Oxido Nítrico Exhalado - Alergomurcia · L-arginina L-citrulina Peroxinitrito Nitrito S-nitrosotioles Nitrotiroxina Aniones superóxido pH SINTESIS DE NO EN LAS VIAS RESPIRATORIAS

1

Dr Quirce GancedoEnero 2006

www.alergomurcia.com

Oxido NOxido Níítrico Exhaladotrico Exhalado

Dr Santiago Quirce Gancedo

Servicio de Alergología

Fundación Jiménez Díaz

Madrid (España)



INFLAMACIÓNBronquitis eosinofílica

HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

BRONCOESPASMO

?

Obstrucción bronquial

Prueba broncodilatadora

Respuesta broncodilatadora ↑

Test metacolina/histamina

Eosinófilos en esputo/BAL

Marcadores de inflamación

alergeno

2



Sangre:Sangre:

• Medida indirecta• Requiere extracción • Manipulación cuidadosa • Consume tiempo• Es caro

Los marcadores de la inflamaciLos marcadores de la inflamacióón pueden n pueden determinarse en:determinarse en:

Lavado BroncoLavado Bronco--alveolar:alveolar:• Agresivo y no apto para la clínica diaria

Esputo inducido:Esputo inducido:• Dificultoso en edad pediátrica



El El ““Marcador idealMarcador ideal”” deberdeberíía:a:

• Determinarse con una técnica sencilla

• Correlacionarse con los demás parámetros del asma

• No ser invasivo

• Resultado de la prueba rápido

• Ser reproducible

• Ser barato

• Evidencia de utilidad clínica

3



•• En 1987, Palmer publica en En 1987, Palmer publica en NatureNature, que el radical , que el radical libre libre óóxido nxido níítrico, podrtrico, podríía ser ida ser idééntico al denominado ntico al denominado EDRF (factor relajante derivado del endotelio), que es EDRF (factor relajante derivado del endotelio), que es un agente humoral lun agente humoral láábil que media en la accibil que media en la accióón de n de algunos vasodilatadores.algunos vasodilatadores.

•• Participa en la regulaciParticipa en la regulacióón de diversas funciones n de diversas funciones celulares y tisulares (el efecto neto depende del celulares y tisulares (el efecto neto depende del balance entre sus funciones fisiolbalance entre sus funciones fisiolóógicas y gicas y fisiopatolfisiopatolóógicas).gicas).

•• En 1991, En 1991, GustafssonGustafsson describe que el aire espirado describe que el aire espirado contiene NO contiene NO



NO

NO sintetasa

L-arginina

L-citrulina

Peroxinitrito Nitrito S-nitrosotioles

Nitrotiroxina

Anionessuperóxido

pHpH

SINTESIS DE NO EN LAS VIAS RESPIRATORIASSINTESIS DE NO EN LAS VIAS RESPIRATORIAS

Prieto L. Alergol Inmunol Clin 2002

4



ORIGEN DEL NO EN EL AIRE EXHALADOORIGEN DEL NO EN EL AIRE EXHALADO

Epitelio de los senos Epitelio de los senos paranasalesparanasales y otras zonas y otras zonas de las vde las víías aas aééreas reas superiores: superiores:

NO Nasal NO Nasal ((ppmppm))

•• NO de origen alveolarNO de origen alveolar

•• NO de la pared de las vNO de la pared de las víías as aaééreas, que difunde por la reas, que difunde por la diferencia de concentracidiferencia de concentracióónn

FEFENONO ((ppbppb o o nlnl/L) /L)



CalvDDNONO

CwCw

CE

VV’’

Alvéolo Bronquio

OXIDO NITRICO EXHALADO OXIDO NITRICO EXHALADO MODELO BICOMPARTIMENTALMODELO BICOMPARTIMENTAL

Jörres et al. Eur Respir J 2000;16:555.

5



DETERMINACION DE NO EXHALADODETERMINACION DE NO EXHALADO

3NO + O3 3NO2 + fotónCámara reacción

Bombavacío

Generadorozono

Tubofotomultiplicador

Sensoresflujo y presión

Computadora

Paci

ente

NO

exh

alad

o

Toma muestreo

ANALIZADOR QUIMIOLUMINISCENCIAANALIZADOR QUIMIOLUMINISCENCIANO nasal

L. Prieto



OXIDO NITRICO EXHALADO OXIDO NITRICO EXHALADO NORMATIVA PARA DETERMINACIONNORMATIVA PARA DETERMINACION

•• KharitonovKharitonov et al. et al. EurEur RespirRespir J 1997; 10: 1683.J 1997; 10: 1683.

•• AmericanAmerican ThoracicThoracic SocietySociety. . AmAm J J RespirRespir CritCrit

CareCare MedMed 1999,160: 2104. 1999,160: 2104.

•• ATS/ERS. ATS/ERS. AmAm J J RespirRespir CritCrit CareCare MedMed 2005; 171: 2005; 171:

912912--930. 930.

6



TTÉÉCNICA DE MEDICICNICA DE MEDICIÓÓN DE LA FEN DE LA FENONO

• Inspirar hasta TLC o próximo• Exhalación lenta. Desde la TLC con flujo constante contra resistencia.

> 5 cmH2O para mantener elevado elvelo del paladarPresiones > 20 cmH2O son molestas

• Recomendaciones ATS y ERS 2005:flujo 50 ml/sespiración durante 6 s (o 4 s en niños)



OXIDO NITRICO EXHALADO OXIDO NITRICO EXHALADO METODOS PARA DETERMINACIONMETODOS PARA DETERMINACION

•TECNICA ON-LINE:

ExhalaciExhalacióón directa al trazador.n directa al trazador.

•TECNICA OFF-LINE:

Recogida en balones Recogida en balones MylarMylar para determinacipara determinacióón n posterior.posterior.

7



05

101520253035404550

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

05

101520253035404550

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

NO

(ppb

)N

O (p

pb)

Tiempo (segundos)

DETERMINACION DE NO EXHALADO DETERMINACION DE NO EXHALADO INFLUENCIA DEL FLUJOINFLUENCIA DEL FLUJO

250 ml/s250 ml/s

50 ml/s50 ml/s



MODIFICACIONES DE NO EXHALADO MODIFICACIONES DE NO EXHALADO INDIVIDUOS SANOSINDIVIDUOS SANOS

AUMENTANAUMENTAN DISMINUYENDISMINUYEN

L-argininaEnalaprilLechuga, espinacas (2h)NO y NO2 ambientalFormaldehídoInfecciones respiratoriasContaminación ambientalP. bronquial manitolEndotoxinasSalino hipertónico

CafeínaManiobras espirométricasEjercicio físicoCiclo menstrualHábito tabáquicoExp. pasiva tabacoIngestión de alcoholInducción de esputo

8



MODIFICACIONES DE NO EXHALADO MODIFICACIONES DE NO EXHALADO PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA

INCREMENTOINCREMENTO REDUCCIONREDUCCION

AsmaRinitis alérgicaPoliposis nasalInf. resp. víricasBronquiectasiasTos crónica + HRBBronquiolitis obliteranteEsclerosis sist. sin EPIFibrosis pulm. idiopáticaTBC activaCáncer de pulmónSarcoidosisEPOC (?)

Tos crónica sin HRBFibrosis quísticaDiscinesia ciliar primariaEsclerosis sist con HTPHipertensión p. primariaDistrés respir. adulto

L. Prieto



Enfermedades que influyen en el valor de FEEnfermedades que influyen en el valor de FENONO

Enfermedades no respiratoriasEnfermedades no respiratorias

↑↑↑↑ Insuficiencia renal crInsuficiencia renal cróónicanicaCirrosis hepCirrosis hepááticaticaSSííndrome ndrome hepatohepato--pulmonarpulmonarL.E.S.L.E.S.S. de S. de SjSjööegrenegren

↓↓↓↓ IngestiIngestióón de alcohol en los asmn de alcohol en los asmááticosticosInsuficiencia cardiaca moderada y graveInsuficiencia cardiaca moderada y graveEsclerosis sistEsclerosis sistéémica con hipertensimica con hipertensióón pulmonarn pulmonar

Tabaquismo crTabaquismo cróónico: nico: ↓↓ la FEla FENONOInhalaciInhalacióón aguda de humo de tabaco: n aguda de humo de tabaco: ↑↑ la FEla FENONO

9



Contribuyen a la variabilidad de la FEContribuyen a la variabilidad de la FENONO::

En relaciEn relacióón con el procedimienton con el procedimiento::

•• Contener el aliento previamente a la exhalaciContener el aliento previamente a la exhalacióón n •• Intervalos entre determinaciones Intervalos entre determinaciones •• Variaciones del flujo espiratorioVariaciones del flujo espiratorio

Factores propios del pacienteFactores propios del paciente::•• No hay relaciNo hay relacióón entre la FEn entre la FENONO y la edad, sexo, la talla y la edad, sexo, la talla y los valores basales del FEVy los valores basales del FEV11..



Contribuyen a la variabilidad de la FEContribuyen a la variabilidad de la FENONO::

Factores propios del pacienteFactores propios del paciente::

•• Maniobras respiratorias Maniobras respiratorias

•• Calibre de la vCalibre de la víía aa aéérea rea

•• Alimentos y bebidasAlimentos y bebidas

•• TabaquismoTabaquismo

•• InfecciInfeccióón n

10



Comportamiento del ENO en Alergia respiratoriaComportamiento del ENO en Alergia respiratoria

•• Los atLos atóópicos, apicos, aúún n asintomasintomááticos, tienen valores ticos, tienen valores de FEde FENO NO superiores a los de la superiores a los de la poblacipoblacióón generaln general

•• SegSegúún Franklin la FEn Franklin la FENO NO aumenta con la edad y aumenta con la edad y paralelamente al nparalelamente al núúmero de mero de positividadespositividades de las P.C. frente de las P.C. frente a alergenosa alergenos((Franklin P J, Franklin P J, ““A A communitycommunity studystudy ofof exhaledexhaled

NitricNitric Oxide in Oxide in healtyhealty childrenchildren””AmAm J J RespirRespir CritCrit CareCare MedMed 1999; 159:691999; 159:69--73)73)



RINITIS ALRINITIS ALÉÉRGICARGICA

•• Los pacientes con R.A. Los pacientes con R.A. tienen valores de FEtienen valores de FENONOsuperiores a los de los superiores a los de los controlescontroles

•• En los pacientes polEn los pacientes políínicos nicos los valores de la FElos valores de la FENONO se se duplican en la estaciduplican en la estacióón n polpolíínicanica

•• Los valores de la FELos valores de la FENONO son son mayores en aquellos mayores en aquellos pacientes con HRB (test de pacientes con HRB (test de metacolina +)metacolina +) Henriksen AH. Eur J Respir 1999; 13:301-306

11



•• La determinaciLa determinacióón de FEn de FENONO y el esputo inducido (>3% y el esputo inducido (>3% eosineosinóófilos) tienen mayor rentabilidad en el filos) tienen mayor rentabilidad en el diagndiagnóóstico de asma que los tests convencionalesstico de asma que los tests convencionales

•• En los pacientes con asma los valores de FEEn los pacientes con asma los valores de FENONO se se elevan en una exacerbacielevan en una exacerbacióón de su enfermedad, an de su enfermedad, aúún en n en aquellos pacientes bajo tratamiento con corticoides aquellos pacientes bajo tratamiento con corticoides inhaladosinhalados

•• La disminuciLa disminucióón de los valores de la FEn de los valores de la FENONO se se correlacionaban con los aumentos de la FEVcorrelacionaban con los aumentos de la FEV11 de los de los pacientes tras el tratamiento con corticoides pacientes tras el tratamiento con corticoides sistsistéémicosmicosSmith AD et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; Lanz MJ. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; Baraldi E. J Pediatr 1997; Arlich A. Eur Respir J 1999; Crater SE. Am J Respir Crit Care Med 1999

ASMA BRONQUIALASMA BRONQUIAL



RELACIRELACIÓÓN ENTRE LAS CONCENTRACIONES DE ENO Y N ENTRE LAS CONCENTRACIONES DE ENO Y LA INTENSIDAD DE LOS SLA INTENSIDAD DE LOS SÍÍNTOMAS DE ASMA NTOMAS DE ASMA


12



Relación entre las concentraciones de ENO y los parámetros de función pulmonar



Relación entre las concentraciones de ENO y la HRB


13



CorrelaciCorrelacióón de los valores de la FEn de los valores de la FENONO con con otros marcadores de la inflamaciotros marcadores de la inflamacióónn

• Las publicaciones existentes preferentemente comparan las cifras de FENO con marcadores en esputo.

• Marcadores en sangre:

• EosinofiliaSe correlaciona tanto en cifras absolutas como porcentuales, en pacientes no tratados con corticosteroidesSilvestri M, Eur Respir J 1999 13:321-326



14



Influencias farmacolInfluencias farmacolóógicas en la FEgicas en la FENONO

FFáármacos antiinflamatoriosrmacos antiinflamatorios

•• Los Los corticoidescorticoides, tanto sist, tanto sistéémicos como inhalados, micos como inhalados, son capaces de disminuir las cifras de FEson capaces de disminuir las cifras de FENONO, para , para algunos autores, de forma dosis dependiente.algunos autores, de forma dosis dependiente.

•• El El montelukast montelukast disminuye tambidisminuye tambiéén las cifras de NO, n las cifras de NO, manteniendo este efecto de forma independiente de manteniendo este efecto de forma independiente de que los pacientes estuvieran o no recibiendo que los pacientes estuvieran o no recibiendo tratamiento con corticoides inhaladostratamiento con corticoides inhalados

•• La La teofilina teofilina es capaz de inhibir la produccies capaz de inhibir la produccióón de NO n de NO en cen céélulas de sangre periflulas de sangre periféérica de asmrica de asmááticos. ticos.



Otros fOtros fáármacosrmacos

•• Los Los agonistas agonistas ββ22--adrenadrenéérgicosrgicosno actno actúúan sobre la produccian sobre la produccióón n de NO, pero al variar el calibre de NO, pero al variar el calibre de la vde la víía aa aéérea pueden rea pueden apreciarse aumentos de la FEapreciarse aumentos de la FENONOuna hora despuuna hora despuéés de su s de su administraciadministracióónn

•• Los Los ββ22--adrenadrenéérgicos de accirgicos de accióón n prolongadaprolongada no alteran los no alteran los valores de ENOvalores de ENO

15



MODIFICACIONES DE NO EXHALADO MODIFICACIONES DE NO EXHALADO ASMATICOSASMATICOS

INCREMENTOINCREMENTO REDUCCIONREDUCCION

Alergenos inhaladosExposición naturalSalbutamol

Esteroides inhaladosEsteroides oralesMontelukastReceptor IL-4Omalizumab

No efecto:SalmeterolTeofilinaZafirlukast



Aparatos de medición

16





Oxido Nítrico Exhalado

• Diagnóstico de asma• Respuesta a terapia antiinflamatoria• Control de la enfermedad• Predicción de exacerbaciones• Cumplimiento del tratamiento

17



Técnica• Sentado• Sin pinza nasal• Antes de la espirometría• 1 hora en ayunas• Tener en cuenta los broncodilatadores• Puede variar con ritmo circadiano• No fumar una hora antes• Evitar ejercicio intenso 1 hora antes• Tres mediciones; SOLO UNA CON NIOXMINO®



18



Echar el aire

3

Coger aire con el filtro desechable

2

Vaciar pulmones

1

Ver los resultados o guardarlos en la tarjeta

4



19



Documents

Oxido Nítrico Exhalado - Alergomurcia · L-arginina L-citrulina Peroxinitrito Nitrito S-nitrosotioles Nitrotiroxina Aniones superóxido pH SINTESIS DE NO EN LAS VIAS RESPIRATORIAS