Otras secciones deeste sitio:

☞☞☞☞☞ Índice de este número☞☞☞☞☞ Más revistas☞☞☞☞☞ Búsqueda

Others sections inthis web site:

☞☞☞☞☞ Contents of this number☞☞☞☞☞ More journals☞☞☞☞☞ Search

Artículo:

Osteoporosis

Posición de la Sociedad Mexicana deNutrición y Endocrinología

Derechos reservados, Copyright © 2004:Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, AC

Revista de Endocrinología y Nutrición

NúmeroNumber 3 Julio-Septiembre

July-September 2 0 0 4VolumenVolume 1 2

edigraphic.com

edigraphic.com

Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 12, No. 3Julio-Septiembre 2004

pp 123-163

Osteoporosis

Posición de la Sociedad Mexicana deNutrición y Endocrinología

Alfredo A Reza AlbarAlfredo A Reza AlbarAlfredo A Reza AlbarAlfredo A Reza AlbarAlfredo A Reza Albarrán,* Alma Vrán,* Alma Vrán,* Alma Vrán,* Alma Vrán,* Alma Vergara López, Vergara López, Vergara López, Vergara López, Vergara López, Victoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,Cristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo Porias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllar,,,,,

Rosario Arechavaleta GranellRosario Arechavaleta GranellRosario Arechavaleta GranellRosario Arechavaleta GranellRosario Arechavaleta Granell

INTRODUCCIÓN

La osteoporosis se ha definido como una enfermedadcaracterizada por una disminución en la fortaleza óseaque incrementa el riesgo de fracturas. La fortaleza óseaestá determinada por la densidad mineral ósea y por elestado de la microarquitectura.

A medida que la expectativa de vida de la poblaciónse incrementa, la prevalencia de las enfermedades cró-nico-degenerativas aumenta de manera paralela. La os-teoporosis es una de las condiciones que es muy frecuen-te en la población de edad avanzada y especialmenteen mujeres.

El conocimiento en el campo de la osteoporosis haavanzado considerablemente en la última década y seha acompañado de la incorporación al uso clínico de va-rios tipos de fármacos de utilidad en su manejo.

La Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología es-tablece en este documento una posición que pretende in-troducir los elementos básicos del campo de la osteoporo-sis. El documento se ha dividido en 4 secciones; la primerasección se refiere a la fisiopatogenia de la enfermedad; lasegunda parte hace una revisión del diagnóstico de la os-teoporosis, enfocándose al uso de la densitometría ósea;

el abordaje del estudio de la osteoporosis secundaria setrata en la tercera sección; finalmente, la cuarta secciónse refiere al abordaje terapéutico de la osteoporosis.

El objetivo de este documento de posición es servir deguía inicial a los médicos que tratan pacientes con osteo-porosis y no ser una revisión enciclopédica del tema.

El médico debe conocer que los conocimientos en bio-logía crecen a una velocidad considerable. El grupo deconsenso alienta al médico clínico a tratar de mantenerseactualizado en los campos clínicos relacionados con el tipode enfermedades a las que se enfrenta; la osteoporosises sin duda un ejemplo típico de las áreas cuyo conoci-miento avanza tan rápidamente que coloca al clínico enuna situación difícil ante la abrumadora cantidad de ele-mentos de información a la que se enfrenta; como en elcaso de la atención clínica ante el paciente, el disecar lainformación que recibe para elegir la que puede serle deutilidad y aplicable en su labor diaria es tarea del propiomédico; el éxito en esta tarea seguramente se reflejaráen su práctica clínica.

Alfredo A. Reza AlbarránCoordinador del Grupo de Consenso de Osteoporosis

de la SMNE.

* Coordinador del Grupo.

Correspondencia:E-mail: a_reza_albarran@yahoo.com.mx

Fecha de recepción: 1-Noviembre-2004.Fecha de aceptación: 4-Noviembre-2004.

PPPPPosición de la Sociedad Meosición de la Sociedad Meosición de la Sociedad Meosición de la Sociedad Meosición de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinologíaxicana de Nutrición y Endocrinologíaxicana de Nutrición y Endocrinologíaxicana de Nutrición y Endocrinologíaxicana de Nutrición y Endocrinología

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis124

edigraphic.com

FISIOPATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS

La osteoporosis es una enfermedad que se caracterizapor una disminución en la masa ósea debida a un dete-rioro en la microarquitectura del tejido óseo, con un con-secuente aumento en el riesgo de fractura.

Las 3 alteraciones que pueden conducir a esta enfer-medad ósea son: 1) falla para alcanzar un pico de masaósea óptimo en las fases de formación y consolidaciónóseas, 2) aumento en la resorción ósea y 3) inadecuadaformación ósea (Figuras 1A y 1B). Estas alteraciones sonresultado de influencias genéticas y ambientales y pue-den actuar en las diferentes etapas de la integración dela masa ósea a lo largo de la vida: formación, consolida-ción, mantenimiento y pérdida ósea (Figura 2).

Después de que se ha alcanzado el pico de masa ósea(a los 35 años), existe un relativo equilibrio entre la resor-ción y la formación ósea; a la secuencia de esta actividadósea se le conoce como remodelación. Los cambios en lamasa ósea siempre son secundarios a un desequilibrio entrela resorción y la formación ósea; la osteoporosis se pre-senta cuando la resorción aumenta y/o la formación dismi-nuye y actúan sobre una masa ósea que no alcanzó unnivel óptimo en la fase de formación y consolidación.

Durante los últimos años ha habido importantes avan-ces en el estudio de los mecanismos patogenéticos res-ponsables de la pérdida ósea asociada a la deficiencia deesteroides sexuales y al envejecimiento. Estas condicionesno causan pérdida ósea por iniciar un proceso nuevo, sinoque causan un desequilibrio en el proceso normal de rege-neración ósea; por tanto para explicar la patogénesis dela osteoporosis, es importante primero revisar los princi-pios básicos de la remodelación del tejido óseo.

UNIDAD MULTICELULAR BÁSICA: OSTEOBLASTOSY OSTEOCLASTOS

La resorción de tejido óseo antiguo y su sustitución portejido nuevo es un proceso constante que mantiene laintegridad del esqueleto. Este proceso de remodela-ción se lleva a cabo por la unidad multicelular básica(BMU). Una BMU completamente desarrollada estáformada por un grupo de osteoclastos en el frente, ungrupo de osteoblastos en la retaguardia, un capilarvascular central, suplemento nervioso y tejido conecti-vo asociado. La vida media de la BMU es de 6 a 9meses, por lo que se requiere un suplemento continuode nuevos osteoblastos y osteoclastos de sus respec-tivos progenitores en la médula ósea.

Osteoblastos: Los osteoblastos son células altamentediferenciadas derivadas de células mesenquimatosas,multipotenciales, conocidas como células osteoprogeni-

toras inducibles. Las células precursoras de los osteoblas-tos llegan al tejido óseo por migración de sus osteopro-genitoras del tejido conectivo vecino.1,2

La osteoblastogénesis puede ser inducida por las pro-teínas morfogenéticas óseas (BMPs), que son miembrosde la familia de las proteínas de los factores de transfor-mación del crecimiento β (TGF-β). Las BMPs fueron descu-biertas por su capacidad para inducir formación ósea denovo. Esta acción es una combinación de osteoinducción yosteogénesis. Las BMPs están involucradas en la forma-ción del esqueleto en la vida embrionaria, y en la repara-ción de fracturas durante la vida. Las BMPs estimulan latranscripción del gen que codifica el factor de transcripciónespecífico de osteoblastos conocido como Osf 2 o Cbfa1(core binding factor a1), que a su vez activa genes especí-ficos de los osteoblastos tales como el de la osteopontina,la colágena tipo I y la osteocalcina.3 En resumen, la BPMsinducen la formación de osteoblastos a partir de sus célu-las progenitoras y una vez formados los estimulan paraque sinteticen las proteínas osteoespecíficas.

Factores genéticos

Masa ósea

Estilo de vida

Ingestión de calcioActividad físicaTabaquismo

Formación ósea Resorción ósea

Figura 1A.

Osteoporosis

Baja masa ósea

Pico subóptimode masa

ósea

Disminución en laformación

ósea

Aumento en laresorción

ósea

Factores genéticos Estilo de vida

Figura 1B.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 125

edigraphic.com

Otros factores que pueden estimular la diferenciaciónde los osteoblastos son: el TGF-β, el factor de crecimien-to derivado de plaquetas (PDGF), los factores de creci-miento semejantes a insulina (IGFs), miembros de la fa-milia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y lainterleucina 6 (IL-6).3

Las principales funciones de los osteoblastos son: 1)la secreción de colágena tipo 1 y otras proteínas óseas,2) la mineralización de la matriz orgánica no mineraliza-da conocida como osteoide y 3) los osteoblastos tam-bién regulan el reclutamiento, diferenciación y estimula-ción de los osteoclastos a través de la expresión ysecreción de citoquinas.1-3

Los osteoblastos producen las siguientes citoquinas:

1. factor estimulante de colonias de macrófagos-monoci-tos (M-CSF)

2. factor de diferenciación de osteoclastos (ODF) o RANK-L (ligando del receptor activador del NFκB)

3. osteoprotegerina (OPG)4. interleucina 11 (IL-11), interleucina 6 (IL-6).

El M-CSF se expresa en los osteoblastos de 2 formas,como una proteína secretada soluble y como una proteí-na de superficie celular; ambas formas aumentan su ex-

presión por estímulo de la hormona paratiroidea (PTH).La función del M-CSF es inducir la diferenciación de lascélulas osteoprogenitoras de los osteoclastos en pre-os-teoclastos.

El ligando RANK, producido por los osteoblastos, es unaproteína que se encuentra en la superficie celular, y no unaproteína soluble como podríamos pensar. Este ligando esesencial para la estimulación de la osteoclastogénesis. Sureceptor se encuentra en la superficie de los precursoresde los osteoclastos y en los osteoclastos maduros.

La OPG por el contrario, es un receptor señuelo, esdecir es una proteína de la superfamilia de receptoresdel factor de necrosis tumoral (TNF), pero que en estecaso, a pesar de ser un receptor, no está fija a la mem-brana celular, sino que es soluble.

Interleucinas: los osteoblastos producen interleucinas6 y 11. La IL-6 ha atraído especialmente la atención, en-tre otras cosas porque estimula la hematopoyesis desdeestadíos tempranos, así como la osteoclastogénesis. LaIL-6 sinergiza con la IL-3 la estimulación y el desarrollo delas unidades formadoras de colonias de macrófagos ygranulocitos (CFU-GM) y promueve la formación de losprecursores de los osteoclastos. La IL-6 se produce encantidades nanomolares por células del estroma y porcélulas osteoblásticas en respuesta a la estimulación dehormonas tales como la hormona paratiroidea (PTH), elpéptido relacionado a la hormona paratiroidea y la 1,25-dihidroxi-vitamina D3.1-3

En el cuadro I se resumen el origen, las funciones y lasinfluencias reguladoras de los osteoblastos.

Osteoclastos: Los osteoclastos son células multinuclea-das derivadas de células hematopoyéticas (unidadesformadoras de colonias de macrófagos y granulocitos oCFU-GM) que bajo la dirección del factor estimulante decolonias de macrófagos (M-CSF) pueden diferenciarse oen monocitos-macrófagos o pre-osteoclastos, estos últi-mos se fusionan para formar osteoclastos multinuclea-dos que se encargan de la resorción ósea. Los precurso-res de los osteoclastos llegan al hueso de la circulación.

En el cuadro I se resumen el origen, las diferentes fun-ciones de estas células y las influencias reguladoras a lasque se someten los osteoclastos.

La principal función de los osteoclastos es la resorciónósea y para llevarla a cabo tienen en su superficie recep-tores para algunas de las citoquinas que producen lososteoblastos; uno de los receptores que tiene un papelmuy importante es el RANK. El receptor activador de NFkB(RANK) es expresado en la superficie de los precursoresde los osteoclastos, los monocitos de sangre periférica ytambién por los osteoclastos maduros. La estimulacióndel RANK es esencial para el reclutamiento, diferencia-ción, supervivencia y activación de los osteoclastos. ElRANK activa NFκB (un factor de transcripción) a través de

Figura 2. Fases de integración y pérdida de masa ósea en mujeres.La primera fase o fase de formación termina cuando cierran los cartí-lagos de crecimiento. La segunda fase o fase de consolidación o man-tenimiento termina entre los 30 y 40 años; después inicia la fase depérdida lenta en hombres y mujeres, pero al llegar la menopausia, enla mujer, se inicia una fase de pérdida rápida. La línea delgada es-quematiza la evolución de la masa ósea de una mujer, que por facto-res genéticos y ambientales alcanzó un pico óptimo de masa ósea, detal manera que, en la fase de pérdida rápida que tiene una duraciónde 4 a 8 años, quizá no alcance una masa ósea tan baja que llegue atener riesgo de fractura. La línea gruesa representa el umbral de ries-go de fractura. En la línea punteada se esquematiza la masa ósea deuna mujer que no alcanzó un pico de masa ósea óptimo en sus fasesde formación y consolidación y que por tanto, al llegar a las fases depérdida lenta y rápida, inmediatamente alcanza una masa ósea tanbaja que le representa un riesgo alto de fractura.

Masaósea

100%

1 fasea 2a 3a

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis126

edigraphic.com

mecanismos que incluyen a miembros transductores deseñal de la familia del factor asociado al receptor del TNFo factor de necrosis tumoral.

Unidad multicelular básica (BMU): La formación y la re-sorción ósea pueden ser revisadas como dos procesos in-dependientes, pero en realidad, a través de la BMU, estánestrechamente acopladas tanto estructuralmente como entiempo; la base de este acoplamiento es la interacción célu-la a célula entre los osteoblastos y los progenitores de lososteoclastos. Todavía no se conocen bien los factores res-ponsables del inicio de actividades de una BMU; los osteo-citos que son osteoblastos que han quedado atrapados enla matriz ósea mineralizada, se encuentran en una localiza-ción estratégica que los hace excelentes candidatos para

funcionar como células mecanosensoriales, capaces de de-tectar la necesidad de aumento o reducción de tejido óseoy de reparación de microdaños. Los osteocitos detectan cam-bios en el flujo del líquido intersticial (producido por fuerzasmecánicas) y también detectan cambios en los niveles dehormonas circulantes; en estos casos los osteocitos transmi-ten señales que finalmente pondrán en actividad a la BMUsobre la que también actúan influencias tanto hormonalescomo de las citoquinas locales.4

Un prerrequisito para que haya depósito de huesodurante el proceso de remodelación, es la resorción delhueso pre-existente por los osteoclastos cuya diferencia-ción y actividad depende de los osteoblastos. Los osteo-blastos bajo la influencia de la PTH, la 1,25-dihidroxi-vi-

Cuadro I. Orígenes, tipos, principales funciones y reguladores de las células óseas.

Origen celular Tipo celular y localización Principales funciones Reguladores

Células osteoprogenitoras Osteoblastos (ubicados en Depósito de hueso nuevo; Estimulación del crecimiento:(células mesenquimatosas) las superficies óseas secreción de colágena tipo I GH, IGF-1, FGFstodos los derivados son células y otras proteínas, Inhibición del crecimiento:mononucleares mineralización del osteoide glucocorticoides

depositado

Regulación del reclutamiento, Estimulación de la diferenciación:diferenciación y estimulación BMPsde osteoclastos por expresión Estimulación de la producción deen la superficie o secreción de citoquinas: PTH, calcitriol, IL-1 ycitoquinas (ligando RANK, TNF-α.OPG, M-CSF, IL-11, IL-6)

Osteoblastos en reposo y Regular el flujo de minerales Estimulación de la resorciónosteocitos de superficie entre el líquido óseo y el mineral: PTH(no secretores de proteínas) líquido extracelularubicados en las superficies óseas,incluyendo el endosteo; forman lainterfase entre el líquido óseo y ellíquido extracelular

Osteocitos: osteoblastos Estimulación de la resorciónatrapados en la matriz ósea; se mineral: PTHconectan unos con otros y con lososteoblastos de superficie

Precursores de osteoclastos: Osteoclastos: células Resorción ósea: liberación de Estimulación: citoquinas (L-RANK,(CFU-GM y probablemente multinucleares: reemplazan minerales solubles de cristales OPG, M-CSF, IL-11, IL-6); PTHPBM: mientras los precursores células de superficie de hidroxiapatita por actúa sólo indirectamente víason mononucleares, los y excavan hueso en áreas acidificación e hidrólisis de la movilización de citoquinas de losderivados osteoclásticos llamadas lagunas de Howship matriz orgánica osteoblastosmaduros son siempre Inhibición: CT, estrógenos, IFN-γ,multinucleares IL-18

Abreviaciones: GH: hormona de crecimiento; FGF: factor de crecimiento semejante a insulina; BPM: proteínas morfogenéticas; PTH: hormonaparatiroidea; TNF- α: factor de necrosis tumoral α; L- RANK: ligando RANK o factor de la diferenciación de osteoclastos; OPG: osteoprotegerina;M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos; CFU-GM: unidad formadora de colonias de macrófagos-granulocitos; CT: calcitonina; IFN:interferón; IL: interleucina; PBM: monocitos de sangre periférica.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 127

edigraphic.comtamina D3 y la IL-6 y 11 inician la producción del M-CSFque favorecerá la formación de pre-osteoclastos y éstosse fusionarán para formar los osteoclastos. Los osteo-blastos además expresan en su superficie al ligandoRANK; la interacción del ligando RANK con el RANK, quese encuentra en la superficie de los osteoclastos o de susprogenitores, también es esencial en el reclutamiento,

diferenciación, supervivencia y activación de los osteo-clastos, como ya se mencionó. El aparato resortivo delosteoclasto consiste de un borde ondulado central, quesecreta iones de hidrógeno y enzimas proteolíticas. Laacidificación del tejido óseo disuelve el calcio de la super-ficie ósea y las enzimas proteolíticas se encargan de ladigestión de la matriz de colágena.1-4

Cuadro II. Citoquinas que intervienen en la regulación de la BMU.

Origen Citoquina Células blanco FunciónEstimuladores locales de la resorción ósea

Células mesenquimatosas Ligando-RANK (sinónimos CFU-GM, monocitos de sangre Promueve la interacción célula-célulay osteoblastos ODF, TRANCE, SOFA) periférica, precursores de para reclutar precursores de

osteoclastos y osteoclastos osteoclasto, inducen su diferenciacióny activación al unirse al RANK

Células mesenquimatosas, M-CSF CFU-GM Reclutamiento de células precursoras deosteoblastos, endotelio osteoclastos e induce su diferenciación

Células mesenquimatosas IL-11 CFU-GM Reclutamiento de células precursoras dey osteoblastos osteoclastos e induce su diferenciación

vía prostaglandinas

Macrófagos tisulares y IL-1, TNF-α Células del estroma de la MO, Potentes inductores de resorción óseamonocitos de sangre osteoprogenitoras, vía activación de osteoblastos y porperiférica osteoblastos y osteoclastos acción directa sobre osteoclastos

Macrófagos tisulares, IL-6 Células del estroma de la MO, Reclutamiento de células precursoras demonocitos de sangre osteoprogenitores, osteoclastos, induce su diferenciación yperiférica, células osteoblastos y osteoclastos activación. (está involucrada en elmesenquimatosas, patomecanismo de la enfermedad deosteoblastos y Pagetostoclastos

Células de estroma de la MO Osteoprotegerina (OPG) Células del estroma de la MO Antagoniza la interacción célula a célulay osteoblastos y osteoblastos entre osteoblastos y precursores de

osteoclastos, pues sirve comoreceptor señuelo

Células del estroma de la MO TGF-β y precursor de TGF-β Precursores de osteoclastos Inhibe la proliferación y fusión dey osteoblastos y osteoclastos precursores de osteoclastos, inhibe la

actividad de osteoclastos; lososteoclastos pueden activarprecursores del TGF-β

Células del estroma de la MO IL-18 Precursores de osteoclastos Inhiben la proliferación y fusión de losy osteoblastos precursores de osteoclastos

Células NK y linfocitos T IFN-γ Precursores de osteoclastos Inhibe la proliferación y fusión deprecursores de osteoclastos inducidaspor IL-1 y TNF-α

Abreviaturas: L-RANK: ligando del receptor activador del NkB, TRANCE: citoquina activadora e inductora relacionada al factor de necrosis tumoral;SOFA: actividad del estoma formadora de osteoclastos, RANK receptor activador del NkB, M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos;CFU-GM: unidad formadora de colonias de macrófagos y granulocitos, TNF: factor de necrosis tumoral, IL: interleucina, OPG: osteoprotegerina,TGF: factor de transformación del crecimiento, NK: natural killer, IFN: interferón.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis128

edigraphic.com

La liberación de factores de crecimiento de la matrizósea, durante el proceso de resorción, activa la diferen-ciación de osteoblastos y su función. Los osteoblastosentonces van a producir colágena y otras proteínas comofosfatasa alcalina, osteocalcina y osteopontina. Una vezque se formó la matriz ósea (osteoide) se lleva a cabo sumineralización, en los siguientes 12 a 15 días después desu depósito. En el cuadro II se resumen las citoquinas queintervienen en la regulación de la BMU.2

Los osteoblastos, como ya se mencionó, producen ade-más la osteoprotegerina que tiene propiedades anti-os-teoclastogénicas, esto se debe a su capacidad para ac-tuar como un receptor señuelo, que se une al ligando RANKy bloquea la interacción del ligando con el RANK, evitandoasí la activación del osteoclasto o de sus progenitores. Enla figura 3A se esquematizan estas interacciones.

PATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS

El término osteoporosis primaria se usa para definir labaja masa ósea en la mujer postmenopáusica o en elhombre anciano, en los que no se ha identificado ningúnfactor patogenético diferente al de la deficiencia de es-trógenos, la deficiencia de calcio y la edad. El términoosteoporosis secundaria se usa cuando está presente unmecanismo patogenético específico. Sin embargo en mu-chas ocasiones la aplicación de estos términos puede serdifícil debido a que muchos individuos con osteoporosissecundaria tiene factores genéticos o se encuentran encondiciones relacionadas con el desarrollo de una bajamasa ósea. Como ya se mencionó la osteoporosis es re-sultado de:

1) Falla para alcanzar el pico óptimo de masa ósea. Lacapacidad para alcanzar una masa ósea óptima al fi-nal de las fases de formación y consolidación depen-de principalmente de factores genéticos, aunque tam-bién influyen aspectos del estilo de vida como laingestión de calcio y la actividad física.

2) Aumento en la resorción ósea: la deficiencia de este-roides sexuales, específicamente de estrógenos, es elfactor que más frecuentemente se identifica cuando elaumento en la resorción ósea es el factor causal de laosteoporosis.

3) Inadecuada formación ósea: La cantidad de hueso for-mado durante cada ciclo de remodelación disminuyecon la edad en ambos sexos, así que el envejecimien-to es uno de los factores más frecuentemente relacio-nados con la inadecuada formación ósea.

A continuación revisaremos los factores que se hanrelacionado con mayor frecuencia con el desarrollo de laosteoporosis.

FACTORES GENÉTICOS

Los factores genéticos explican entre el 75 y 80% de lavariación interindividual de la masa ósea.5-7 Estas esta-dísticas están basadas en estudios realizados en geme-los; en estos estudios se demuestra una mayor concor-dancia de la densidad mineral ósea (DMO) entre gemelosmonocigotos, que entre gemelos dicigotos;8 también sepuede observar el peso de los factores genéticos en es-tudios en los que se realiza un análisis de segregación,relacionando la DMO con influencias ambientales en gran-des familias9 y cuando se hacen estudios clínicos en losque se demuestra una DMO baja en hijos de madresosteoporóticas y se comparan con controles.

Todavía no se han definido con exactitud los genesque regulan la masa ósea; los resultados de algunosestudios realizados en grandes familias son consistentescon un modelo en el que la masa ósea está bajo el con-trol de varios genes, con relativamente poco efecto y nonecesariamente bajo el control de pocos genes con ungran efecto.9,11

Los genes que han demostrado una relación con laDMO y que son candidatos para intervenir en el desarro-llo de la osteoporosis son los siguientes:

El gen del receptor de la vitamina D (VDR): En losprimeros estudios realizados se encontraron 3 polimor-fismos comunes del VDR y una correlación entre éstos ylos niveles circulantes de osteocalcina, lo que sugiere quela variación alélica del VDR puede condicionar una varia-ción fisiológica en los niveles de osteocalcina que a suvez, es un reflejo de la actividad de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 sobre los osteoblastos.12,13 En otros estudios14

se encontró relación entre los polimorfismos del VDR y lamasa ósea en gemelos y en otras poblaciones estudia-das, lo que sugiere que la variación alélica del VDR expli-ca cerca del 75% de la contribución genética de la masaósea. Los resultados de estos estudios todavía causancontroversia, pues como en el caso de otras enfermeda-des, las asociaciones genéticas pueden enmascararse porla interacción de factores ambientales como la ingestiónde calcio en la dieta, o bien el polimorfismo identificadopuede estar en desequilibrio de unión y enmascarar asíel efecto de otros genes.

En un estudio realizado en mujeres mexicanas se re-portó un polimorfismo en el exon 2 del gen del VDR, quese relacionó con la DMO. Este polimorfismo da lugar auna isoforma diferente de la proteína del VDR.15 Estepolimorfismo no se ha estudiado en otras poblaciones.

También en estudios recientes se sugiere que los poli-morfismos del gen del VDR pueden modificar la respues-ta al tratamiento con calcio oral, con o sin suplementosde vitamina D, con terapia de reemplazo hormonal o conbifosfonatos. Como muestran algunos de estos estudios,

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 129

edigraphic.com

algunos genotipos del VDR se asocian con una mejor res-puesta al tratamiento.16-18

El gen del receptor de estrógenos (ER): Por la rela-ción que existe entre la deficiencia de estrógenos y la

pérdida ósea, el gen del ER(alfa) es uno de los candida-tos más fuertes a participar en la génesis de la osteopo-rosis. Las células óseas tienen receptores tanto ER(alfa)como ER(beta); ER(alfa) media la mayoría de las accio-nes de los estrógenos en hueso, mientras que ER(beta)puede actuar como un antagonista negativo para elER(alfa). Tanto en Estados Unidos, como en Asia y Euro-pa se han reportado asociaciones entre el polimorfismoXbaI y PvuII en el primer intron del gen del ER(alfa) con lamasa ósea;19,20 los mecanismos moleculares por los queestos polimorfismos influyen en la masa ósea no son cla-ros y, como sucede con los estudios del VDR, no es simplecomparar los resultados de los diferentes estudios puesse han realizado en diferentes poblaciones, con pacien-tes de diferentes edades y empleando diferentes sitiosde medición de la DMO.

Cuando se han realizado estudios en hombres tam-bién se ha encontrado asociación entre la masa ósea ylos polimorfismos del gen ER(alfa).21

Cuadro IIIA. Genes candidatos que han sido estudiados enrelación a la masa ósea.

Categoría Gen candidato

Hormonas calciotrópicas VDRy sus receptores ER

AromatasaPTHPTHR1Receptor de calcitoninaReceptor de glucocorticoidesReceptor de sensor de calcio

Citoquina, factores de TGF-β1crecimiento y receptores IGF-I

IL-6IL-1βIL-1RATNFR2BMP-4

Matriz ósea COLIA1OsteocalcinaColagenasaα HS2 glucoproteína

Misceláneos ApoEMTHFRP57 KipHLAPPARγGen Werner Helicase

PTHR1: receptor de PTH tipo 1: IL-1RA: antagonista del receptor dela IL-1, TNFR2: receptor de TNF tipo 2, BMP-4: proteína morfogenéti-ca tipo 4, MTHFR: metilen tetrahidrofolato reductasa.

Figura 3A. Interacción entre reguladores sistémicos y locales de laremodelación ósea.Las líneas sólidas indican estimulación o aumento y la línea punteadaindica inhibición o disminución. Se requiere de un contacto celular di-recto a través del ligando RANK, que como vemos se encuentra ubica-do en la superficie del osteoblasto, con su receptor, que se encuentraen la superficie de las células precursoras de los osteoclastos y en lososteoclastos maduros. La osteoprotegerina (OPG) es sintetizada porel osteoblasto y su síntesis es inhibida por PTH, glucocorticoides y pros-taglandinas.

Precursor del osteoclasto

RANK

Ligando RANK

PTH, PGE,1,25 (OH) DIL-11IL-6, TNFglucocorticoides

2 3

α

PGE

glucocorticoides

2

PTH

OsteoblastoSíntesis y secreciónde ligando RANK OPG

Resorción ósea: el osteoblasto recluta y activa osteoclastos.

Cuadro IIIB. Genes candidatos y sus loci, identificados poranálisis de asociación con enfermedades raras.

Enfermedad Locus Gen

Osteopetrosis/acidosis tubular renal 8q22 Anhidra-sa car-bónica II

Picnodisostosis 1q21 Catepsina K

Enfermedad de Camurati Engelman 9q13 TGFβ1Osteopetrosis autosómica recesiva 11q12 TCIRG1Esclerosteosis/ enfermedad de Van Buchem 17q12 SOSTOsteoporosis-pseudoganglioma 11q12 LRP5Masa ósea alta 11q12 LRP5Osteopetrosis, autosómica dominante 16p13 CLCN7Osteopetrosis, autosómica recesiva 16p13 CLCN7

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis130

edigraphic.com

El gen de la IL-6: También se han descrito asociacio-nes entre varios polimorfismos en el locus de la IL-6, laDMO y el recambio óseo. La mayor parte de los estudiosse han enfocado en el polimorfismo funcional en el pro-motor del gen de la IL-6, que se ha asociado con la masaósea y el recambio óseo. La IL-6 juega un papel impor-tante en el desarrollo de los osteoclastos, tanto que seha sugerido que puede mediar algunos de los efectos delos estrógenos sobre el hueso.19,22

Los genes de la colágena tipo I (COLIA1 y COLIA2):En varios estudios se ha demostrado la asociación positi-va entre el polimorfismo Sp1 del COLIA1, la masa ósea ylas fracturas osteoporóticas. El alelo Sp1 del gen COLIA1se ha asociado en otros estudios con otros fenotipos re-levantes de la osteoporosis, incluyendo pérdida óseapostmenopáusica, geometría del cuello femoral y respues-ta al tratamiento con etidronato. El mecanismo por el cualel polimorfismo Sp1 predispone a osteoporosis se rela-ciona al hecho de que el alelo “s” tiene una alta afinidadpor la proteína Sp1, lo que se asocia a una elevada trans-cripción alelo específica. Estas variantes se acompañan

de aumento en la producción de la cadena alfa I de lacolágena por los osteoblastos cultivados de heterocigo-tos “Ss”, resultando en un aumento en la relación de lascadenas alfa 1/alfa 2. Cuando se realizan pruebas bio-mecánicas de tejido óseo de heterocigotos Ss, se obser-va menor fuerza ósea al compararse con homocigotos SSy una ligera reducción en la mineralización ósea. En resu-men, los datos sugieren que el polimorfismo COLIA1 Sp1es una variante funcional que tiene efectos adversos enla composición ósea y en la fuerza mecánica.5,19

El gen del TGF-βββββ: Se han hecho múltiples estudios conlos alelos de este gen debido a que la displasia óseaesclerótica se debe a una mutación en este gen. Se handescrito varios polimorfismos que también se han rela-cionado con la DMO, el riesgo de fractura y con marca-dores bioquímicos de recambio óseo.5,19

Otros genes: Algunos estudios han relacionado la os-teoporosis con los alelos de la apoliproteína (Apo E). Noqueda claro porqué algunos alelos de la ApoE puedeninfluir en la masa ósea, pero algunos estudios sugierenque puede haber variaciones en la hidroxilación de laosteocalcina indirectamente por efectos en el transportede la vitamina K.

Se han estudiado otros polimorfismos en genes candi-datos y estos se enlistan en el cuadro III.19,23

FACTORES HORMONALES

En esta sección hablaremos especialmente de la deficienciade estrógenos, y sus consecuencias óseas y en otros siste-mas hormonales pero durante el envejecimiento, del que sehablará en la siguiente sección, también ocurren cambioshormonales que serán tratados en ese segmento.

Esteroides sexuales

Entre la cuarta y quinta décadas de la vida tanto el hom-bre como la mujer empiezan a perder masa ósea, en unaproporción de 0.3 a 0.5% por año. Después de la meno-pausia la pérdida ósea aumenta tanto como 10 veces yaunque todavía no se aclara del todo el mecanismo deacción de los estrógenos sobre el esqueleto, es evidenteque su efecto es contundente.

Los esteroides sexuales regulan la formación de os-teoclastos y osteoblastos en la médula, regulando suproducción a través de las citoquinas que son responsa-bles de la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis.Tanto los estrógenos como los andrógenos suprimen laproducción de IL-6 y la expresión de las 2 subunidadesdel receptor de la IL-6 en las células del estroma de lamédula ósea, de la línea osteoblástica. La deficienciade estrógenos resulta entonces en un aumento en laosteoblastogénesis y la osteoclastogénesis; esto causa

Figura 3B. Interacción entre reguladores sistémicos y locales de laremodelación ósea.La osteoprotegerina es un receptor señuelo, que evita la interacciónentre el ligando RANK y su receptor (RANK). Cuando en el osteoblastopredomina la producción de osteoprotegerina se inhibe la resorciónósea. Los estrógenos aumentan la producción de osteoprotegerina.

Precursor del osteoclasto

RANK

Ligando RANK

Estrógenos ydisminución deinhibidores

Osteoblasto

Sintesis y secreciónde OPG

Inhibición de la resorción ósea: el osteoblasto produce osteoprotegerina

Osteoprotegerina oreceptor señuelo

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 131

edigraphic.com

:rop odarobale FDP

VC ed AS, cidemihparG

arap

acidémoiB arutaretiL : cihpargideMsustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c

sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodaboruna aceleración transitoria de la pérdida ósea debido aque la resorción ósea es más rápida que la formación yel hueso nuevo es menos denso que el antiguo. Ade-más el aumento en la remodelación ósea por deficien-cia de esteroides sexuales conduce a anormalidadescualitativas: los osteoclastos van a aumentar la profun-didad de su actividad resortiva produciendo un huesotrabecular biomecánicamente menos competente, puesel número de trabéculas disminuye y están ampliamen-te separadas y desconectadas entre sí. Este aumentoen la profundidad de la erosión ósea se explica porquelos estrógenos actúan sobre el osteoclasto maduro parapromover su apoptosis tanto in vivo como in vitro, portanto, la disminución en el nivel de estrógenos conducea la prolongación de la vida media de los osteoclastos.En contraste con su efecto pro-apoptótico sobre los os-teoclastos, los estrógenos ejercen un efecto antiapop-tótico sobre los osteoblastos y los osteocitos; consecuen-temente, la disminución de estrógenos disminuye la vidamedia de los osteoblastos y aumenta la vida media y laactividad de los osteoclastos. Además al disminuir lavida media del osteocito se produce mayor fragilidaddel esqueleto por alteración de la red mecanosensorialde canalículos-osteocitos presentándose incluso unaacumulación de osteocitos apoptóticos, con aumento enla fragilidad ósea, aun antes de una significativa pérdi-da en la masa ósea, debido a la falta de detección demicrodaño y de reparación ósea.

Los estrógenos también suprimen la producción de TNFy M-CSF; la deficiencia de estrógenos puede aumentar lasensibilidad de los osteoclastos a IL-1. Finalmente, se hademostrado que los estrógenos estimulan la producciónde OPG en células osteoblásticas y, como sabemos, éstatiene una acción anti-osteoclastogénica, de tal maneraque la deficiencia de estrógenos disminuye este efectoprotector3,24-26 (Figura 3B).

Los estrógenos pueden tener además efectos extraes-queléticos, que influyen en el metabolismo del calcio:aumentan la absorción intestinal de calcio, a través delER intestinal y aumentan la conservación renal de calciopor aumentar la reabsorción tubular.

Al igual que los estrógenos, la testosterona reducela resorción ósea; gran parte de su efecto es indirecto através de la aromatización de testosterona a estróge-nos. A diferencia de éstos, la testosterona tiene un mo-desto efecto sobre la proliferación de los osteoblastos.Ambos efectos (estimulación de la proliferación e inhibi-ción de la apoptosis) contribuyen a su efecto en aumen-tar la formación ósea. Además la testosterona actúa endiferentes estadíos de la diferenciación de los osteo-blastos y la acción puede variar dependiendo de la lo-calización esquelética. La testosterona aumenta la apo-sición perióstica de hueso, mientras que los estrógenos

no. Este efecto diferencial puede explicar en parte, por-qué durante la pubertad el hombre consigue una mayormasa ósea. En el hombre la declinación en la funcióntesticular no es tan temprana y tan brusca como en lamujer, por tanto, la pérdida ósea masculina secundariaal déficit de testosterona no representa un problemaserio de salud.

Fase temprana y acelerada de pérdida ósea: Comoya se mencionó, después de la menopausia la pérdidaósea aumenta tanto como 10 veces. Los marcadores derecambio óseo que reflejan resorción ósea aumentan 90%en la menopausia, mientras que los marcadores de for-mación aumentan 45%. Aunque la menopausia induceuna rápida pérdida ósea, parte de la disminución en laDMO que se mide en la densitometría se relaciona a unaumento en el espacio de remodelación inducido por ungran aumento en el número de BMU. La pérdida ósearápida en esta fase aumenta el flujo de calcio óseo alpool extracelular, pero no se produce hipercalcemia pueshay un aumento compensatorio en la excreción urinariade calcio, una disminución en la absorción intestinal y unasupresión parcial en la secreción de PTH.

Es posible que esta fase rápida de pérdida ósea searesultado de una disminución de la percepción del estrésbiomecánico (disminución en el número de osteocitos)inducida por la deficiencia aguda de estrógenos. Si esteconcepto es correcto también es fácil explicar por quéesta fase rápida de pérdida ósea dura solamente de 4 a8 años; cuando la masa ósea ha disminuido a determi-nado nivel, el mecanostato otra vez empieza a sensar elestrés óseo de una forma similar al período premeno-páusico y la pérdida ósea rápida cesa.26

Paratohormona (PTH)

Los receptores de PTH se encuentran en preosteoblas-tos, osteoblastos y osteocitos. La PTH aumenta la proli-feración celular por disminuir la apoptosis de los preoste-oblastos y los osteoblastos, aumentando en formasecundaria el número de osteocitos. La PTH también cam-bia la actividad de los osteoblastos maduros por variosmecanismos; cuando se añade PTH a osteoblastos aisla-dos in vitro, los osteoblastos disminuyen la síntesis decolágena y otras proteínas. In vivo, sin embargo el efectomás obvio de la PTH es aumentar la formación ósea, pro-bablemente por acciones indirectas tales como la estimu-lación de la síntesis de factor de crecimiento tisular seme-jante a la insulina tipo 1 (IGF-1) por las célulasosteoblásticas.

La PTH no tiene receptores en los osteoclastos, es através del M-CSF y el ligando RANK que estimula la os-teoclastogénesis, y la PTH estimula la producción de am-bas proteínas. Además la PTH disminuye la síntesis y se-

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis132

edigraphic.com

creción de la OPG por los osteoblastos, por lo que alestimular por un lado la osteoclastogénesis y por otrodisminuir la síntesis de osteoprotegerina, se obtiene comoefecto final un aumento en la resorción ósea1 (Figura 3A).

Fase tardía y lenta de pérdida ósea. Esta fase seasocia a un progresivo aumento en los niveles de PTH yen los marcadores bioquímicos de recambio óseo. Estaelevación de PTH se debe a un hiperparatiroidismo se-cundario causado por anormalidades extraesqueléticasen la homeostasis del calcio, relacionadas con el enve-jecimiento. Una de estas alteraciones es la disminuciónen la absorción de calcio y especialmente una altera-ción en capacidad para adaptarse a una menor inges-tión de calcio. El envejecimiento también altera la con-servación renal de calcio. Las dos anormalidadesproducen pérdidas de calcio, de tal forma que si no au-menta substancialmente el calcio dietario para compen-sar las pérdidas, aumentará la secreción de PTH paramantener normales los niveles de calcio iónico sérico, aexpensas de resorción de hueso. La hipótesis de quelas pérdidas de calcio son el origen del hiperparatiroi-dismo secundario se apoya con los estudios que de-muestran que aumentar la ingestión de calcio en la post-menopausia, reduce los niveles de PTH sérica y de losmarcadores de recambio óseo en mujeres postmeno-páusicas de edad avanzada.26

La PTH sérica empieza a aumentar en la mujer 10 a 15años después de la menopausia, lo cual es 5 a 10 añosdespués de que ha terminado la fase rápida de pérdidaósea; el aumento en la PTH sérica a lo largo de la vidatambién puede deberse, por lo menos en parte, a unafunción anormal de las paratiroides; las mujeres ancia-nas tienen una secreción de PTH basal y máxima mayora la de las mujeres jóvenes, sin alteración en el umbralde secreción, semejante a lo que se presenta en etapastempranas de la insuficiencia renal asociada a hiperpa-ratiroidismo secundario e hiperplasia de paratiroides; lasalteraciones histopatológicas encontradas en ambos ca-sos también son semejantes.26

También participan otras hormonas en la pérdidaósea, pero como su influencia es más importante du-rante el envejecimiento, las revisaremos en el siguienteapartado.

ENVEJECIMIENTO

La cantidad de hueso formado durante cada ciclo de re-modelación disminuye con la edad en ambos sexos, loque se comprueba histopatológicamente, especialmenteen el hueso trabecular. En las mujeres el recambio óseoestá aumentado tanto por el hiperparatiroidismo secun-dario como por el continuo efecto de la deficiencia deestrógenos.

Algunos cambios en la producción de células óseasen la médula ósea ayudan a explicar la contribuciónen la pérdida ósea del envejecimiento. En humanos seha demostrado una disminución en la osteoblastogé-nesis en la médula ósea; esta disminución se acompa-ña de un aumento en la adipogénesis y en la mielopo-yesis; también disminuye la osteoclastogénesisprobablemente por la reducción de células del estro-ma de la línea osteoblástica, que apoyan la formaciónde osteoclastos. Esto sugiere que el envejecimiento serelaciona con cambios en la expresión de genes quefavorecen la diferenciación de células mesenquimatosasmultipotenciales, que ahora se diferenciarán a adipoci-tos a expensas de osteoblastos.

Existe evidencia de que el receptor γ activador de laproliferación de los peroxisomas (PPARγ) induce la dife-renciación terminal de las células de la médula ósea haciaadipocitos y al mismo tiempo suprime la expresión de ge-nes que promueven la diferenciación terminal a osteoblas-tos. Por tanto existe la posibilidad de que en la senectudaumente la expresión del PPARγ o sus ligandinas.26

Masa muscular: La disminución de la masa muscularque ocurre con el envejecimiento es en parte responsa-ble de la osteoporosis involucional. Algunos estudios handemostrado que la reducción en la actividad física en un34 y 38%, se relacionó con una declinación del 18 y 17%en la masa muscular, en hombres y mujeres respectiva-mente. También se ha demostrado que la disminución enla fuerza del músculo del cuadríceps en una desviaciónestándar, se asocia con un aumento de 3 veces en el ries-go de fractura. Como los esteroides sexuales tienen in-fluencia en la masa muscular, es muy difícil separar losefectos de la masa muscular, de los efectos de la declina-ción en la producción de los esteroides sexuales.24,26

CAMBIOS HORMONALES EN EL ENVEJECIMIENTOQUE MODIFICAN LA MASA ÓSEA

PTH: Los cambios en los niveles de PTH se encuentranreferidos en la sección anterior, como se mencionó, sepresenta un hiperparatiroidismo secundario que es res-ponsable, en gran parte, de la fase lenta de pérdidaósea en la mujer, y también explica en parte la pérdidaósea del hombre anciano.

Vitamina D: La 1,25 dihidroxi-vitamina D3 es necesariapara la absorción intestinal de calcio y fósforo y por tan-to para la mineralización ósea. Esta forma de la vitaminaD también tiene efectos en el esqueleto pues aumenta laproducción de ligando RANK por los osteoblastos, es unpotente estimulador de la formación de osteoclastos encultivos celulares, y a altas concentraciones aumenta lasíntesis de osteocalcina por los osteoblastos e inhibe lasíntesis de colágena.1

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 133

edigraphic.com

Los cambios en la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 que ocu-rren con el envejecimiento también participan en el pro-ceso de pérdida ósea. Las concentraciones de 1,25 dihi-droxi-vitamina D3 y sus metabolitos disminuyen con el pasode la edad; además puede contribuir en este descenso,una deficiencia nutricional de vitamina D, como ocurre enlas poblaciones de ancianos que viven en asilos, que tie-nen una exposición inadecuada a la radiación UV y unanutrición deficiente.

También se ha demostrado que en mujeres ancianasno se observa la misma elevación de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 después de la infusión de PTH, debido a queexiste una reducción en la actividad en la 1 α hidroxilasa,la enzima renal que se encarga de la conversión de la 25hidroxi-vitamina D3 a la 1,25 dihidroxi-vitamina D3.

IGF-I y hormona de crecimiento (GH): Con el enveje-cimiento disminuye la amplitud y frecuencia de secreciónde GH, con disminución en la producción hepática de IGF-I. Los niveles de IGF-I disminuyen 60% en la mujer ancia-na, por lo que es muy probable que esto contribuya auna disminución en la formación del hueso.

Proteína transportadora de esteroides sexuales(SHBG): Mientras que en la mujer la disminución de estró-genos es secundaria a la falla ovárica, en el hombre ladisminución de hormonas es producida por un aumentoprogresivo de la SHBG relacionada con la edad, aunquetambién hay una disminución en la reserva secretora testi-cular que ocurre de una forma muy paulatina. El aumentode SHBG disminuye los niveles de estrógenos y la secre-ción pulsátil de GH y esto disminuye la producción de IGF-I y de IGFBP3 (una de sus proteínas transportadoras), quea su vez promoverá el aumento en la síntesis de SHBGaún más. En la mujer anciana los niveles de SHBG no seelevan como lo hacen en el hombre; esto se debe a que latestosterona disminuye la síntesis de SHBG mientras quelos estrógenos la aumentan. En el hombre al declinar laproducción de testosterona se va incrementando la sínte-sis de SHBG dejando menos testosterona libre.26

Dehidroepiandrosterona (DHEA) y dehidroepiandos-terona sulfatada (DEA-SO4): Estos andrógenos débilesdisminuyen alrededor de un 80% en el envejecimiento.Por el contrario la secreción de cortisol queda constante oincluso aumenta a través de la vida, así es que la rela-ción catabolismo/anabolismo dada por la relación de hor-monas esteroideas adrenales aumenta con la edad, fa-voreciéndose la pérdida ósea.26

FACTORES AMBIENTALES

Pico de masa ósea

La cantidad de tejido óseo en el esqueleto a cualquieredad, es el resultado de la cantidad de hueso ganado

durante el crecimiento, desde la vida uterina hasta lamaduración del esqueleto, y la pérdida de hueso queocurre durante la vida. Muchos factores van a contri-buir en el pico de masa ósea que consiga un individuo.El pico de masa ósea puede considerarse como el bancode tejido óseo, del que vamos a disponer el resto dela vida. Si adquirimos una cuenta sólida de tejido óseo,podremos disponer de ella para contrarrestar la inevi-table pérdida causada por la edad, enfermedades yotras agresiones. En el esqueleto axial el valor pico sealcanza hacia el final de la segunda década de la vida.En el esqueleto apendicular los rangos de edad publi-cados en los diferentes estudios transversales varíadesde los 17 a 18 años de edad, hasta los 35 años deedad.

La cantidad de tejido óseo que se obtiene durante laadolescencia es el principal contribuyente del pico de masaósea.32

Como ya revisamos previamente, los factores genéti-cos son determinantes en la adquisición del pico de masaósea, pero existen otros factores, predominantementeambientales que pueden influir en la magnitud de estaadquisición. Estos factores son la actividad física, la in-gestión de calcio y la nutrición proteico-calórica, el alco-holismo, el tabaquismo y el uso de ciertos fármacos comolos glucocorticoides. Todos van a influir en el proceso deremodelación ósea, sin importar el momento en la vidadel individuo en el que empiezan a intervenir.

Actividad física: El papel de las fuerzas biomecánicas,especialmente la ejercida por la contracción muscular, esdeterminante en el nivel de masa ósea. Como ya mencio-namos previamente, la masa muscular depende tambiénde la influencia de los esteroides sexuales y por esta ra-zón resulta difícil valorar la contribución directa de la acti-vidad física sobre la masa ósea; pero es evidente que lainmovilización, aun en presencia de un sistema hormonalintacto, disminuye la masa ósea. En estudios en los quese compara el efecto de diferentes tipos de deportessobre el hueso, indican que el ejercicio de alto impactoresulta en una mayor ganancia en la masa ósea en ado-lescentes.31 En estudios epidemiológicos en adultos yancianos, se demuestra que una actividad física alta, estáasociada con aumento en la masa ósea y disminución enla incidencia de fracturas; sin embargo en estudios pros-pectivos el ejercicio ha producido efectos muy leves en lamasa ósea. Es probable que un programa apropiado deejercicio disminuya el riesgo de fractura por disminuciónen el riesgo de caídas.25,26

Calcio en la dieta: Uno de los primeros reportes quesugirió una influencia positiva del calcio dietario en elpico de masa ósea, es un estudio realizado en dospoblaciones croatas con una ingestión de calcio sus-tancialmente diferente. La diferencia en la masa ósea

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis134

edigraphic.com

Cuadro IV. Causas secundarias de osteoporosis.

Alteraciones genéticas Estados hipogonádicosEhlers-Danlos Insensibilidad a andrógenosEnfermedades por almacenamiento de glucógeno Anorexia nerviosa/bulimiaEnfermedad de Gaucher Amenorrea del atletaHemocromatosis HiperprolactinemiaHomocistinuria PanhipopituitarismoHipofosfatasia Menopausia prematuraSíndrome de Marfán Sx de Turner y de KleinfelterSíndrome de cabello acerado MenkesOsteogénesis imperfecta Deficiencias nutricionalesPorfiria CalcioSíndrome de Riley-Day MagnesioEstados hipogonádicos Vitamina DAlteraciones endocrinológicas FármacosAcromegalia Anticoagulantes (heparina y warfarina)Insuficiencia adrenal AnticonvulsivantesSíndrome de Cushing Ciclosporinas y tracolimusDiabetes mellitus Drogas citotóxicasHiperparatiroidismo primario y secundario GlucocorticoidesEnfermedad tiroidea Hormona liberadora de las gonadotropinasCirrosis biliar primaria Metrotexate

TiroxinaAlteraciones hematológicas MisceláneosEnfermedad de células falciformes Alcoholismo Escoliosis idiopáticaTalasemia Amiloidosis InmovilizaciónHemofilia Acidosis metabólica crónica Esclerosis múltipleMieloma múltiple Insuficiencia cardíaca congestiva Transplante de órganosLinfomas y leucemias Fibrosis quística Nutrición parenteralMastocitosis sistémica Enfisema SarcoidosisEnfermedades reumatológicas Enfermedad renal terminalArtritis reumatoide Hipercalciuria idiopáticaEspondilitis anquilosante

se hizo francamente evidente alrededor de los 30 añosde edad, lo que indica que el efecto del calcio en ladieta ocurre durante el crecimiento más que en la edadadulta. Algunos estudios epidemiológicos demuestranun aumento en la prevalencia de osteoporosis en re-giones donde la ingestión de calcio es extremadamen-te baja. Las evidencias más convincentes de que elconsumo de calcio influye en la masa ósea, provienede estudios controlados, administrando suplementosde calcio en sujetos jóvenes. Estos estudios demues-tran que los sujetos que recibieron calcio adicional por1 a 3 años tuvieron mayor ganancia de masa óseaque los sujetos control. Todavía no sabemos si los cam-bios conseguidos en la densidad mineral en estos es-tudios se reflejarán en una reducción clínicamente re-levante en el riesgo de osteoporosis.

La nutrición total y específicamente, la ingestión adecua-da de proteínas y calorías, es importante de varias mane-ras; una deficiencia de vitamina K se asocia con un aumentoen el riesgo de fractura.27 Hay una correlación positiva entre

la grasa corporal, la masa magra y la densidad ósea. Unmecanismo de protección de la densidad ósea en personascon sobrepeso es la conversión de andrógenos adrenales aestrógenos en el tejido adiposo. Otra vía puede ser la dis-minución en la globulina transportadora de hormonas sexua-les, asociada con altos índices de masa corporal. Ademásya se habló de la relación entre la masa muscular y el estrésmecánico en el hueso.1,25,26,28,29

Otros factores del estilo de vida: En la infancia y enla adolescencia pueden presentarse otras influencias que,si bien no son exclusivas de estas etapas, pueden influiren la adquisición del pico de masa ósea. Las horas quetranscurren frente al televisor o la computadora han au-mentado en los últimos años y el tiempo invertido en laactividad física ha disminuido.

Otra influencia importante puede ser la del tabaquis-mo. El uso del tabaco en la adolescencia se asocia conuna DMO reducida. Esta reducción es generalmente mo-derada, sin embargo el tabaquismo iniciado en edadestempranas generalmente continúa y el efecto sobre la

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 135

edigraphic.com

DMO es acumulativo.31 El tabaquismo aumenta el cata-bolismo de los estrógenos.26

Aunque se sabe poco acerca del efecto del uso y abu-so del alcohol en la ganancia de masa ósea, en hombresy mujeres adultos, el exceso de alcohol parece tener unefecto adverso en la preservación de la masa ósea, prin-cipalmente por supresión de la formación ósea. Estosdatos se pueden transpolar al adolescente y se puedeafirmar que el abuso de alcohol tiene un efecto adversoen el desarrollo del esqueleto en los adolescentes.31

Muchos estados patológicos son causa de osteoporo-sis secundaria. Los mecanismos por los que estas enfer-medades conducen a una baja masa ósea son muy varia-dos, pero siempre inciden en algunos de los aspectospreviamente revisados, por ejemplo en la disponibilidadde calcio (disminución en la absorción o aumento en laspérdidas renales), en la disponibilidad o en el metabolis-mo de la vitamina D o bien en la producción de hormonas(esteroides sexuales, PTH, glucocorticoides). Por ejemplola anorexia nerviosa o el ejercicio excesivo resultan enamenorrea hipotalámica, al igual que la hiperprolactine-mia. Obviamente los defectos en las síntesis de colágenay otros trastornos del tejido conectivo afectarán la estruc-tura ósea, al igual que los desórdenes hematopoyéticosafectarán la diferenciación de las células progenitoras encélulas del tejido óseo. En el cuadro IV se enlistan las cau-sas de osteoporosis secundaria.1,32

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

1. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and di-sorders of mineral metabolism. In: Wilson JD, Foster DW, Kro-nengerg HM, Larsen PR (eds). Williams Textbook of Endocrino-logy. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2002: 1303.

2. Kacsoh B. The physiology of bone and the homeostasis ofcalcium and phosphate. In: Kacsoh B, ed. Endocrine Phy-siology. 1st ed. New York: McGraw Hill, 2000: 173.

3. Manolagas SC. Birth an death of bone cells: basic regula-tory mechanisms an implications for the pathogenesis andtreatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000; 21: 115-137.

4. Jilka RL. Biology of the basic multicellular unit and the pa-thophysiology of osteoporosis. Med Pediatr Oncol 2003;41: 182-185.

5. Ralston SH. The genetics of osteoporosis. QJM 1997; 90:247-251.

6. Jouanny P, Guillemin F, Kuntz C et al. Environment and ge-netics factors affecting bone mass. Similarity of bone den-sity among members of healthy families. Arthritis Rheu-matism 1995; 38: 61-67.

7. Kannus P, Palvanen M, Kaprio J et al. Genetics factors andosteoporotic fractures in elderly people: prospective 25year follow up of a nationwide cohort of elderly Finnishtwins. Br Med J 1999; 319: 1334-1337.

8. Kelly PJ, Hopper JL, Macskill GT, Pocock NA, Sambrook PN,Eisman JA. Genetic factors in bone turnover. J Clin Endocri-nol Metab 1991; 72: 808-813.

9. Karasik D, Hannan MT, Cupples LA et al. Genetic contribu-tion to biological aging: The Framingham Study. JournalGerontol 2004; 59A(218-33).

10. Krall EA, Dawson-Hughes B. Heritable and life-style deter-minants of bone mineral density. J Bone Miner Res 1993;8: 1-9.

11. Gueguen R, Jouanny P, Guillemin F, Kuntz C, Pourel J, SiestG. Segregation analysis and variance components analy-sis of bone mineral density in healthy families. J Bone Mi-ner Res 1995; 12: 2017-2022.

12. Morrison NA, Qi JC, Tokita A et al. Prediction of bone densityfrom vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284-287.

13. Peacock M. Vitamin D receptor gene alleles and osteopo-rosis: a contrasting view. J Bone Miner Res 1995; 10: 1294-1297.

14. Eisman JA. Vitamin D receptor gene alleles and osteoporosis:an affirmative view. J Bone Miner Res 1995; 10: 1289-1293.

15. Gross C, Eccleshar TR, Malloy PJ et al. The presence of apolymorphism at the translation initiation site of the vita-min D receptor gene is associated with low bone mineraldensity in postmenopausal Mexican-American women. JBone Miner Res 1997; 12: 1850-1856.

16. Palomba S, Numis FG, Mossetti G et al. Effectiveness ofalendronato treatment in postmenopausal women withosteoporosis: relationship with BsmI vitamin D receptorgenotypes. Clin Endocrinol 2003; 58: 365-371.

17. Kurabayashi T, Tomita M, Matsushita A et al. Associationof vitamin D and estrogen receptor gene polymorphismwith the effect of hormone replacement therapy on bonemineral density in Japanese woman. Am J of Obstet andGynecol 1999; 180: 1115-1120.

18. Deng HW, Li J, Li JL et al. Change of bone mass in postme-nopausal Caucasian women with and without hormonereplacement therapy is associated with vitamin D receptorand estrogen receptor genotypes. Human Genetics 1998;103: 576-585.

19. Ralston SH. Genetic control of susceptibility to osteoporo-sis (The impact of the human genome on endocrinology:special features: perspective). J Clin Endocrinol Metab2002; 87: 2460-2466.

20. Harada S, Rodan GA. Control of osteoblast function andregulation of bone mass. Nature 2003; 423: 349-355.

21. Ongphiphadhanakul B, Rajatanavin R, ChanprasertyothinS et al. Serum oestrariol and oestrogen-receptor gen po-lymorphism are associated with bone mineral density in-dependently of serum testosterone in normal males. ClinEndocrinol 1998; 49: 803-809.

22. Ferrari SL, Garnero P, Emond S et al. A functional polymor-phic variant in the interleukin-6 gen promoter associatedwith low bone resorption in postmenopausal women. Ar-thritis Rheum 1999; 44: 196-201.

23. Cauley JA, Zmuda JM, Jaffe K et al. Apoliprotein E poly-morphism: a new genetic marker of hip fracture risk. TheStudy of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res 1999;14: 1175-1181.

24. Manolagas SC, Jilka RL. Mechanisms of diseases: bonemarrow, cytokines, and bone remodeling emergency in-sights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl JMed 1995; 332: 305-311.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis136

edigraphic.com

25. Raisz LG, Rodan GA. Pathogenesis of osteoporosis. Endo-crinol Metab Clin 2003; 32: 1-8.

26. Riggs LB, Khosla S, Melton L et al. Sex steroids and theconstruction and conservation of the adult skeleton. Endo-cr Rev 2002; 23: 279-302.

27. Luukinen H, Kakonen SM, Pettersson K et al. Strong pre-diction of fractures among older adults by the ratio of ca-raboxylated to total serum osteocalcin. J Bone Miner Res2000; 15: 2473-2478.

28. Semba RD, Garret E, Johnson BA et al. Vitamin D deficien-cy among older women with and without disability. Am JClin Nutr 2000; 72: 1529-1534.

29. Centrella M, Rosen V, Wozney JM et al. Opposing effectsby glucocorticoid and bone morphogenetic protein-2 in fe-tal rat bone cell cultures. J Cell Biochem 1997; 67: 528-40.

30. Canalis E. Inhibitory actions of glucocorticoids on skeletalgrowth. Is local insuline-like growth factor I to blame? En-docrinology 1998; 139: 3041-3042.

31. Mora S, Gilsang V. Establishment of peak bone mass. En-docrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 1-6.

32. Stein E, Shane E, Secondary osteoporosis. Endocrinol Me-tab Clin North Am 2003; 32: 1-9.

DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS

La pérdida de masa ósea es un proceso de envejecimientonormal.1 La osteoporosis “primaria” es la que se presen-ta por pérdida normal de la masa ósea y se debe alenvejecimiento, en la mujer se produce una pérdida adi-cional con la menopausia natural.

La pérdida de la masa ósea puede ser exacerbadapor otras enfermedades o por exposición a medicamen-tos y producen la “osteoporosis secundaria” (Cuadro I).Los factores que producen la osteoporosis secundaria,se encuentran presentes con mucha frecuencia en la mu-jer premenopáusica y en el hombre con osteoporosis.En el hombre la osteoporosis secundaria se encuentrahasta en el 64%. En la mujer postmenopáusica con os-teoporosis las otras condiciones que incrementan la pér-dida de la masa ósea se encuentra hasta en el 30% delos casos.1,2

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

En general la osteoporosis es asintomática. Una de cada3 mujeres mayores de 50 años y uno de cada 8 hombrespresentarán fracturas por osteoporosis en algún momentode su vida.3

Las fracturas vertebrales son las manifestaciones clíni-cas más frecuentes, la sospecha clínica surge frecuente-mente en forma incidental durante la realización de estu-dios radiográficos de tórax. Sólo un 10 al 30% de lasfracturas vertebrales presentan dolor. Las múltiples frac-turas vertebrales producen disminución de la estatura,dolor dorsal crónico, xifosis dorsal progresiva, en los ca-

sos severos produce disminución de la altura toracolum-bar, las costillas llegan hasta las crestas ilíacas, producealteraciones de la configuración corporal, compresiónpulmonar y de órganos abdominales, asociado a disneay trastornos gastrointestinales.3,4

La fractura de cadera (subcapital del cuello femoral,intertrocantérica o subtrocantérica), ocurre en el 15% enla mujer y en el 5% en el hombre mayor de 80 años.4,5 Eltratamiento quirúrgico, la rehabilitación, la prolongada opermanente incapacidad y la elevada morbimortalidadasociada a este tipo de fractura, elevan en gran maneralos costos en la atención médica.5

La fractura distal del radio (fractura de Colles), produ-ce incapacidad funcional temporal, tiene menor morbili-dad y se presenta en forma más temprana en la meno-pausia.5

HISTORIA CLÍNICA Y EXAMEN FÍSICO

El diagnóstico de osteoporosis en la mujer postmenopáu-sica se realiza por exclusión. Una historia clínica completay una exploración física cuidadosas, deben permitir iden-tificar los factores de riesgo de osteoporosis secundariacomo enfermedades subyacentes o la administración demedicamentos (Cuadro I) que incrementan la pérdida demasa ósea, así mismo los factores de riesgo que aumen-tan el riesgo de fracturas1,6 (Cuadro II).

Los estudios de laboratorio básicos con un análisiscompleto de sangre, calcio, fósforo en suero y en orina,depuración de creatinina en orina de 24 horas, pruebasde función hepática y velocidad de sedimentación glo-bular, nos permite realizar una evaluación inicial. Si en-contramos datos clínicos de hipercortisolismo, la deter-minación de cortisol libre urinario y la prueba desupresión con 1 mg de dexametasona puede estar indi-cado.7 Si el calcio está elevado, la determinación de PTH(paratohormona) nos ayuda a distinguir entre hiperpa-ratiroidismo primario si la PTH está elevada e hipercal-cemia por malignidad si la PTH está suprimida.8 Las con-centraciones de PTHrP elevadas, corroboran eldiagnóstico de hipercalcemia humoral maligna.8 La de-terminación sérica de los metabolitos de la vitamina D,nos permite identificar deficiencias nutricionales y nosayuda a complementar el diagnóstico de otras enfer-medades renales o hepáticas. El calcio urinario mayorde 300 mg/24 horas orienta a realizar los estudios dehipercalciuria.9 En los pacientes mayores de 60 años, elhipertiroidismo subclínico y clínico puede acompañarsede taquiarritmias y pérdida de peso, podemos corrobo-

* (Fractura producida por caída de su altura o menos, o por unmínimo traumatismo)

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 137

edigraphic.com

rar el diagnóstico con la determinación de T4 Libre yTSH.10 El mieloma múltiple puede enmascarar una os-teoporosis generalizada, se acompaña de dolor óseo,proteinuria y anemia, las imágenes radiográficas de loshuesos presentan lesiones líticas en “sacabocado”, la

electroforesis en suero y orina y la determinación decadenas ligeras en orina pueden confirmar o excluir eldiagnóstico.11

De acuerdo a la sospecha clínica es necesario corrobo-rar el diagnóstico definitivo con los estudios y procedimien-tos específicos como la biopsia de médula ósea o de híga-do en caso de sospecha de procesos infiltrativos.12,13

El antecedente de historia familiar de fractura de ca-dera en uno de los padres, el antecedente personal defractura por osteoporosis, el tabaquismo (> 20 cigarri-llos al día), la pérdida de peso, las alteraciones visua-les, las caídas frecuentes y la inactividad física incre-mentan el riesgo para fracturas por osteoporosis. Ladeficiencia de las hormonas gonadales se asocia a unadisminución de la densidad mineral ósea (DMO) enambos sexos. La menarca tardía, la menopausia pre-matura y la amenorrea prolongada de cualquier etiolo-gía (más de 12 meses), son fuertes determinantes dela pérdida de masa ósea e incrementan el riesgo defractura.12

Densidad mineral ósea: El análisis densitométrico delcomponente mineral óseo, nos permite:14,15

1. Diagnosticar la osteoporosis antes de la presencia defracturas

2. Predecir el riesgo de fractura3. Monitorizar el tratamiento

La Organización Mundial de la Salud (OMS), ha cate-gorizado la disminución de la densidad mineral ósea (DMO)mediante la desviación estándar (DE) del puntaje T (DMOde mujeres jóvenes normales) más que la densidad óseaabsoluta, esto ha logrado minimizar las diferencias de losdiferentes equipos que determinan la DMO. La distribu-ción del contenido mineral óseo de mujeres adultas sanasde 20 a 39 años de edad (pico de masa ósea) tiene unadistribución que sigue la curva Gausiana, esto permite ex-

Cuadro II. Factores de riesgo para fracturas por osteoporosis.

No modificables Potencialmente modificables

Antecedente de fractura de cadera (padres) Tabaquismo > 20 cigarrillos al díaHistoria personal de fractura osteoporótica Pérdida de peso < 56 kgSexo femenino Disminución de la estatura > 3 cmEdad avanzada Deficiencia de estrógenosDemencia Menopausia < 45 años u ooferectomía bilateralComplexión física delgada y pequeña Amenorrea prolongada (> 1 año)Raza blanca Ingesta baja de calcio

AlcoholismoDisminución de la agudeza visualCaídas frecuentesTratamiento con sedantesInadecuada actividad física

Cuadro I. Causas de osteoporosis secundaria.

1. Enfermedades hereditariasOsteogénesis imperfectaHipofosfatasiaSíndrome de MarfanOsteoporosis familiarEhlers-DanlosHemocromatosis y otras

2. Estados de hipogonadismoSíndrome de Turnery KleinfelterAnorexia nerviosa/bulimiaAmenorrea hipotalámicaHiperprolactinemiaPanhipopituitarismo

3. Enfermedades endocrinasEnfermedad de CushingHiperparatiroidismoHipertiroidismoInsuficiencia adrenalDiabetes mellitus tipo 1Acromegalia

4. E. GastrointestinalesGastrectomíaCirrosis biliar primariaMalabsorciónNutrición parenteral

5. Enfermedades hematológicasMieloma múltipleLeucemia, linfomaMastocitosisHemofiliaTalasemia

6. E. ReumatológicasArtritis reumatoideEspondilitis anquilosante

7. Deficiencias nutricionalesCalcio, vitamina Dy magnesio

8. MedicamentosGlucocorticoidesAnticonvulsivosHeparina y warfarinaQuimioterapiaAnálogos GnRH

9. Otras causasAlcoholismoInmovilización crónicaHipercalciuriaInsuficiencia renal crónicaEnfermedad pulmonarobstructiva c.Esclerosis múltipleSarcoidosis, amiloidosisEmbarazo y lactancia

Stein E, Shane E. Secondary osteoporosis. Endocrinol MetabClin N Am 2003; 32: 115-134.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis138

edigraphic.com

presar la DMO en unidades de DE del promedio o puntajeT. El reporte técnico de la OMS ha definido los conceptosde normalidad, osteopenia y osteoporosis en mujeres post-menopáusicas blancas, mediante la densitometría porDEXA (absorciometría de energía dual de rayos X) en co-lumna, cadera o antebrazo.14-16

Osteoporosis: Densidad ósea inferior a 2.5 DE o máspor debajo del promedio de la mujer adulta joven ( pun-taje T < o igual a - 2.5)

Osteopenia: Densidad ósea entre 1 y 2.5 DE por de-bajo del promedio de la mujer adulta joven ( Puntaje T >- 2.5 y < – 1)

Densidad ósea normal: Densidad ósea 1 DE o másdel promedio de la mujer adulta joven ( puntaje T > oigual a -1)

Osteoporosis establecida: Densidad ósea inferior a2.5 DE por debajo del promedio de la mujer adulta jovenen presencia de una fractura por fragilidad*.

La OMS ha definido la osteoporosis sobre la base delpuntaje T de –2.5 DE porque la prevalencia de osteopo-rosis en la mujer postmenopáusica con este puntaje enalguno de los tres sitios: columna, cadera o antebrazo esdel 30%, muy similar al riesgo de presentar fractura os-teoporótica en alguno de estos sitios en algún momentode la vida. Así el puntaje T se basa en la prevalencia y noen el riesgo de fractura.14,17

El puntaje Z, utiliza la DE por abajo o por arriba delpromedio de la DMO ajustada para edad y sexo en vezde la DMO de las mujeres adultas jóvenes. Usando elpuntaje Z, podríamos sugerir que la osteoporosis no seincrementa con la edad y podríamos realizar diagnósti-cos de DMO “normal” u “osteopenia” en pacientes queya presentan fracturas osteoporóticas. Cuando un pun-taje Z se encuentra a 2 DE o más por debajo del valoresperado para la edad y sexo, sugiere que existen otrosfactores que están incrementando la pérdida de masaósea no atribuidos al envejecimiento normal.14

La densitometría central (columna, cadera o antebra-zo) por DEXA es considerado el “gold standard” para ladeterminación de la masa ósea. Los equipos DEXA másfrecuentemente disponibles son el Hologic, Norland y Lu-nar que emplean en su base de datos diferentes pobla-ciones de normales jóvenes y presentan pequeñas dife-rencias en el promedio y la DE; esto podría modificar elpuntaje T al ser aplicado en otras poblaciones. La IOF(International Osteoporosis Foundation) con el fin de uni-formizar la aplicación en las diferentes poblaciones harecomendado el puntaje T mediante la determinación dela DMO con el densitómetro DXA central empleando labase de datos del estudio NAHNES III (National Healthand Nutritional Examination Survey III) que estudió a más

de 14,000 hombres y mujeres con igual número de blan-cos, negros y mexicano-americanos.14,18

Los aparatos DEXA periféricos, miden la DMO de seg-mentos como el calcáneo, antebrazo, tobillo, el dedomedio. Los estudios periféricos no pueden ser utilizadospara el diagnóstico de osteoporosis ni para la monitori-zación de la evolución o del tratamiento. Reportes porDEXA periférico como “normal” pueden corresponder aosteopenia u osteoporosis por DEXA central. Esta in-consistencia se debe a la falta de estandarización de labase de datos de normales jóvenes en el DEXA periféri-co. Sin embargo al igual que el ultrasonido son estudioscon un menor costo y pueden ser útiles en estudios deescrutinio.14,19

FACTORES QUE PRODUCEN ERROR EN LAINTERPRETACIÓN DE LA DMO

1. Osteomalacia2. Osteoartritis del segmento estudiado3. Calcificación de tejidos blandos4. Laminectomía5. Sobreposición de objetos de metal6. Medios de contraste7. Fracturas previas8. Severa escoliosis9. Extrema obesidad o ascitis

10.Rangos inadecuados de la población de referencia11.Error en la calibración y posición

Una correcta posición en AP de columna y la caderacon rotación interna de la articulación manteniendo laposición del eje femoral es necesaria para una correctaevaluación. Una alternativa para evitar estos artefactosson los estudios en la posición lateral o en la cadera.14,16,20

INDICACIONES PARA LA DENSITOMETRÍA ÓSEA

1. Mujeres mayores de 65 años2. Mujeres jóvenes postmenopáusicas con factores de

riesgo para osteoporosis3. Antecedente de fractura por fragilidad ósea4. Tratamiento con glucocorticoides > 7.5 mg de predni-

sona o más de 3 meses)5. Hiperparatiroidismo primario6. Vigilancia de la respuesta al tratamiento (intervalos

de más de 23 meses)

Criterios de la FDA y la NOF (NationalOsteoporosis Foundation)

En el hombre, las indicaciones de la densitometría óseason controversiales. La IOF (International Osteoporosis

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 139

edigraphic.com

Foundation) y la ISCD (International Society for ClinicalDensitometry), recomiendan los mismos criterios diagnós-ticos establecidos en mujeres postmenopáusicas. El estu-dio de la DMO se recomienda en los hombres mayoresde 75 años, cuando presentan antecedente de fracturapor fragilidad ósea o alguno de los factores de riesgopara osteoporosis (hipogonadismo, alcoholismo, trata-miento con corticoides, hiperparatiroidismo, uso de anti-convulsivos o gastrectomía).21

DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA

La determinación de la DMO con equipos DEXA central yperiféricos ha demostrado que la disminución de la den-sidad mineral ósea incrementa el riesgo de fracturas. Lapérdida de cada DE en la densidad mineral ósea incre-menta el riesgo de fractura al doble en forma indepen-diente del sitio medido.22,23

Además de la pérdida de la masa ósea existen otrosfactores que contribuyen en el incremento del riesgo defractura (Cuadro II).

La edad y el antecedente de fractura por fragilidadson los factores de riesgo independientes para futurasfracturas por osteoporosis.24

MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO

Es la tercera aplicación más importante de la densito-metría ósea. Ya sea la monitorización de la evoluciónde alguna enfermedad como el hiperparatiroidismo pri-mario, o la monitorización de la eficacia del tratamien-to con algún fármaco.14 Sólo la densitometría por eldensitómetro DXA central debe utilizarse para este fin.Las densitometrías periféricas no deben emplearse yaque otros sitios del esqueleto responden pobrementeal tratamiento.

La monitorización del tercio distal del antebrazo pue-de ser útil en la evaluación del hiperparatiroidismo asin-tomático aunque en el último consenso se recomienda laevaluación de la DMO en la columna y cadera. Los pa-cientes en tratamiento con glucocorticoides deben servalorados por DMO antes de los 12 meses.14,23

MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEOEN EL DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS

El hueso es un tejido metabólicamente activo y sufre uncontinuo proceso de remodelación que consiste primeroen una destrucción por activación de los osteoclastos (re-sorción ósea) seguido de la reparación o síntesis de hue-so nuevo por los osteoblastos (formación). Los marcado-res de la remodelación ósea son enzimas o proteínasestructurales sintetizadas por los osteoblastos u osteo-

clastos y liberados al torrente sanguíneo durante la for-mación ósea (marcadores de formación: osteocalcina,fosfatasa alcalina ósea, propéptico carboxi y aminoter-minal del colágeno tipo I) o productos de degradación dela matriz ósea liberados durante la resorción (marcado-res de resorción: hidroxiprolina, fosfatasa ácida resisten-te a tartrato, sialoproteína ósea, enlaces cruzados delcolágeno tipo I).25

Los marcadores de recambio óseo miden la tasa globalde remodelación y proporcionan una información dinámi-ca del estado del proceso de remodelación ósea. Debidoa su variabilidad biológica (ritmo circadiano), así como asu variabilidad analítica, su aplicación clínica es limitada.Estudios prospectivos muestran que el incremento de laresorción ósea se asocia con un incremento del riesgo defracturas vertebrales y no vertebrales.24,25 Los marcadoresde resorción ósea en personas de edad avanzada pue-den ayudar a predecir el riesgo de fracturas.25 La principalaplicación de los marcadores bioquímicos de recambio óseoes vigilar la respuesta al tratamiento, durante el tratamientoantiresortivo pueden predecir precozmente la respuestaal tratamiento y las variaciones en la masa ósea.24,25

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

1. Stein E, Shane E. Secondary osteoporosis. Endocrinol Me-tab Clin N Am 2003; 32: 115-134.

2. Orwoll ES. Osteoporosis in men. Endocrinol Metab Clin NAm 1998; 27: 349-367.

3. Nicholson PT, Haddaway MW, Davie MWJ, Evans SF. Ver-tebral deformity, bone mineral density, back pain, andheight loss in unscreened women over 50 years. Osteopo-rosis Int 1993; 3: 300-318.

4. Melton U, Chrischiller EA, Cooper C et al. How many wo-men have osteoporosis? J of Bone Mineral Research 1992;7: 1005-1010.

5. Eddy D, Jhonston C, Cummings SR et al. Osteoporosis re-view of the evidence for prevention, diagnosis, and treat-ment and cost-effectiveness analysis. Osteoporosis Int1998; 8 (suppl 4): S1-80.

6. Christodoulou C, Cooper C. What is osteoporosis? PostgradMed J 2003; 79: 133-138.

7. PriceNJ, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosisand differential diagnosis of Cushing´s syndrome and pseu-docushing state. Endocr Rev 1998; 19: 647-672.

8. Potts JT. Hyperparathyroidism and other hypercalcemicdisorders. Advan Inter Med 1996; 41: 165-196.

9. Zerwekh JE, Reed-Gitomer BY, Pak CY. Pathogenesis ofhypercalciuric nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin N Am2002; 31: 869-884.

10. Harper KD, Weber TL. Secondary osteoporosis. EndocrinolMetab Clin N Am 1998; 27: 325-348.

11. Kapadia SB. Multiple mieloma: A clinicophatologic study of 62consecutively autopsied cases. Medicine 1980; 59: 380-392.

12. Prior JC, Vigna YM, Schechter MT et al. Spinal bone loss andovulatory disturbances. N Engl J Med 1990; 323: 1221-1227.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis140

edigraphic.com

Cuadro I. Causas secundarias de osteoporosis.

Causas endocrinas Síndrome de CushingHipogonadismo (primario o secundario)HipertiroidismoHiperparatiroidismoHipocalcitoninemiaHiperprolactinemiaDiabetes tipo 1Acromegalia

Fármacos CorticosteroidesHeparinaExceso de hormonas tiroideasAntiepilépticos (difenilhidantoinato, carbamazepina)Ciclosporina AMetotrexateAnálogos de GnRH (leuprolide)Litio

Otras enfermedades Enfermedades gastrointestinales¿Cirrosis biliar primaria?Enfermedades inflamatorias del intestino (enteritis regional)Sprue heliacoEstado postgastrectomíaEnfermedades del tejido conectivoArtritis reumatoideLupus eritematoso sistémicoEspondilitis anquilosanteNeoplasias y enfermedades medularesMieloma múltipleMastocitosis sistémicaEnfermedades linfo y mieloproliferativasEnfermedades pulmonaresEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaTuberculosis pulmonarFibrosis quísticaCáncer pulmonarHemocromatosisEnfermedades congénitasOsteogénesis imperfectaHomocistinuriaSíndrome de Ehler-DanlosSíndrome de MarfánSíndrome de MekesAnemias congénitas (talasemias, células falciformes)Enf. Por almacenamiento de glucógeno, hipofosfatasia

Factores genéticos y “ambientales”Historia familiarRaza (caucásica, asiática)Factores nutricionalesAnorexia nerviosaIngesta baja de calcioDeficiencias vitamínicasConsumo excesivo de alcohol o caféConsumo excesivo de proteínas animalesTabaquismoEjercicio excesivo o inactividad física¿Embarazo y lactancia?Intoxicación por cadmio

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 141

edigraphic.com

13. Chines A, Pacifici R, Avioli LA et al. Systemic mastocytosispresenting as osteoporosis: A clinical and histomorphome-tric study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 140-144.

14. Miller PD. Bone mineral density-clinical use and applica-tion. Endocrinol Metab Clin N Am 2003; 32: 159-179.

15. Kanis JA and teh WHO Study Group. Assessment of frac-ture risk and its application to screening for postmenopau-sal osteoporosis: a synopsis of the WHO report. Osteopo-rosis Int 1994; 4: 368-81.

16. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of frac-ture risk. Lancet 2002; 359: 1929-1936.

17. Cummins S, Black D, Nevitt M et al. Bone density al varioussites for prediction of hip fracture. The study of osteoporo-tic fractures research group. Lancet 1993; 341: 72-75.

18. Faulkner KG, Roberts L, McClung M. Discrepancies in nor-mative data between Lunar and Hologic DXA systems.Osteoporosis Internat 1996; 6: 432-436.

19. Picard D, Couturier M, Rosentall L et al. Peripheral bonemass, a helpful tool for the diagnosis of osteoporosis inareas where central DXA is not available. J Bone MinerRes 2001; 16: S341.

20. Writing Group for the ISCD Position Development Confe-rence. Position statement: executive summary. The WritingGroup for the International Society for Clinical Densitome-try (ISCD) Position. Development Conference. J Clin Densi-tom 2004; 7: 7-12.

21. Orwoll ES. Osteoporosis in men. Endocrinol Metab Clin NAm 1998; 27: 349-367.

22. Miller PD, Siris ES. Barret-Conner E et al. Prediction of frac-ture risk in postmenopausal Caucasian women with peri-pheral bone densitometry: evidence from the NationalOsteoporosis Risk Assessment (NORA). J Bone Miner Res2002; 17: 2222-2230.

23. Cumming SR, Bates D, Black DM. Clinical use of bone densi-tometry. JAMA 2002; 288: 1889-1897.

24. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Oglesby AK, De Late CE. Tenyear probabilities of osteoporotic fractures according to BMDand diagnosis threshold. J Bone Miner Res 2001; 16: S194.

25. Seibel MJ. Biochemical markers of bone remodeling. En-docrinol Metab Clin N Am 2003; 32: 83-114

26. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC et al. Markers of boneresorption predict hip fractures in elderly women. The EPI-DOS study. J Bone Miner Res 1996b; 11: 1531-1538.

OSTEOPOROSIS SECUNDARIA

Existen diversos padecimientos que pueden produciruna disminución de la densidad de masa ósea. Entreellos hay enfermedades metabólicas, endocrinas,neoplásicas, traumáticas, infecciosas, vasculares, con-génitas, genéticas1 y por medicamentos (Cuadro I). Laforma más común de osteoporosis secundaria es ladebida al uso de corticosteroides. Con cierta frecuen-cia ocurre una forma de osteoporosis primaria asocia-da a una forma secundaria.

Cabe comentar que es común que el médico y el pacien-te hagan caso omiso de la probable ocurrencia de la osteo-

porosis asociadas a estas patologías, aún cuando están in-formados de ello, por lo que se requiere hacer un mejor usode la información acerca de la prevención y el tratamiento.2

OSTEOPOROSIS POR CORTICOSTEROIDES

El exceso de corticoides es de origen endógeno o exóge-no. El síndrome de Cushing puede ser la primera eviden-cia clínica, antes de descubrir la afección ósea, que comomanifestación produzca fracturas evidentes (periféricas)o dolor secundario al aplastamiento vertebral e irritaciónde las raíces nerviosas.

La causa más frecuente de osteoporosis por excesode corticoides es el de fuente exógena, por uso de este-roides sistémicos a largo plazo, como en los casos deenfermedades reumáticas (artritis reumatoide, lupus eri-tematoso sistémico, esclerosis múltiple, etc.), granuloma-tosas, respiratorias, dérmicas, neurológicas y en pacien-tes trasplantados.3,4 La afección ósea también se presentaen aquellos pacientes que reciben esteroides vía inhala-da, que suponen un menor efecto sistémico.5

Se reconoce que los efectos a corto y largo plazo deltratamiento con corticoides en neonatos, niños y adultos,incluyen la osteoporosis profunda y el síndrome de Cushingy otros trastornos metabólicos y psicológicos.6

La susceptibilidad individual es muy variable ya que lapérdida de mineral óseo puede darse en algunos condosis tan pequeñas como las llamadas “fisiológicas” (porejemplo, prednisona 5 a 7.5 mg/día) o no ocurrir con do-sis altas de corticoides. En la mayoría, la pérdida ósea esrápida (de hasta 15%) en los primeros 3 a 6 meses detratamiento.7

Suele afectar más al hueso trabecular que al cortical.Más de la tercera parte de los pacientes tratados concorticosteroides a largo plazo tienen fracturas vertebra-les, y existe un riesgo mayor de 50% de fractura de ca-dera que en los pacientes controles.

La fisiopatología de la osteoporosis por corticoides in-cluye la inhibición de actividad y reclutamiento de los os-teoblastos, disminución del depósito de minerales y dis-minución del ancho de las trabéculas con aumento de laresorción ósea.8 Los niveles de osteocalcina sérica se re-ducen tan pronto se inicia el tratamiento con corticoides(con dosis tan bajas como 2.5 mg de prednisona) y per-manecen así en tanto dure el tratamiento. Puede pre-sentarse hiperparatiroidismo secundario y aumentar laresorción ósea dado que los glucocorticoides reducen laabsorción intestinal de calcio, aumentan su eliminaciónurinaria y pueden reducir el número de receptores celula-res de 1,25(OH)2D. Además los corticosteroides puedendisminuir los niveles circulantes de estradiol o testostero-na por inhibición de la glándula suprarrenal y probable-mente por efecto directo sobre el ovario y el intestino, así

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis142

edigraphic.com

como sobre la secreción de GnRH, además de tener efec-tos negativos sobre la secreción de GH, IGF-1 y TGF-β.8

Los principios del tratamiento para la osteoporosis porcorticoides son similares a los de la osteoporosis postme-nopáusica. Es importante limitar la dosis y la duración deltratamiento con corticoides y pueden ser útiles los esque-mas de días alternos de administración. Los pacientes quetoman corticoides deben recibir suplementos de calcio arazón de 1.2- 1.5 g por día y vitamina D en dosis de 800 Upor día. En lo posible debe promoverse la actividad físicapara evitar la pérdida ósea por inmovilización. El uso debifosfonatos puede preservar la masa ósea. La terapiahormonal de reemplazo puede ser apropiada para lasmujeres postmenopáusicas que usan corticoides, exceptoen contraindicaciones como lupus eritematoso sistémico.

Algunos pacientes son candidatos para el uso de agen-tes anabólicos que estimulen la actividad osteoblástica.Los estudios del tratamiento con PTH han demostrado unaumento en la masa ósea en pacientes con varios tras-tornos reumatológicos. El uso de tiazidas puede dismi-nuir la hipercalciuria.

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Aunque la enfermedad ósea clásica en el hiperparatiroi-dismo primario es la osteítis quística fibrosa, tambiénpuede ocurrir una desmineralización generalizada sin os-teítis. Con frecuencia se encuentra una pérdida generali-zada sobre todo en hueso cortical,9 con aumento en latasa de fracturas de la porción distal del antebrazo.

HIPOCALCITONINEMIA

La calcitonina, secretada por las células C de la tiroidesproduce una inhibición directa de la degradación del hue-so, sin embargo su importancia fisiológica permanece in-cierta. Algunos autores han demostrado una reducciónde masa ósea en pacientes tiroidectomizados, con la pro-babilidad que la deficiencia de osteocalcina juegue unpapel en el incremento de la resorción ósea.10 En estospacientes se ha encontrado osteopenia y valores de cal-cio y PTH en percentilas más bajas que en pacientes con-troles, con marcadores de osteoformación menores yaumento de los marcadores de resorción.

HIPERTIROIDISMO

En el hipertiroidismo y en el uso excesivo de hormonastiroideas, se encuentra aumentado el recambio óseo, conreducción de la duración del ciclo de remodelación y acor-tamiento del período de formación ósea, ocurriendo inclu-so una hipercalcemia leve en el 10% de los pacientes, conelevación de marcadores de formación y resorción ósea.

En los pacientes que reciben supresión de TSH por car-cinoma tiroideo bien diferenciado, se ha observado afec-ción de la masa ósea sólo cuando la TSH está completa-mente suprimida (TSH < 0.2 mIU/mL).11

HIPOGONADISMO

Los estados hipogonádicos están asociados con osteo-porosis. Esto incluye los trastornos gonadales primarioscomo el síndrome de Turner y de Klinefelter, y las fallasgonadales secundarias como en el hipopituitarismo portumores, falla hipofisiaria primaria o hipotalámica. Estaúltima puede estar asociada a la amenorrea inducida porestrés o ejercicio excesivo como en las corredoras, baila-rinas de ballet o gimnastas. Cabe mencionar que en laspacientes que realizan ejercicio, sin cambios en la esferagonadal, existe incremento de la masa ósea.12

Cuando hay deficiencia de estrógenos en mujeres jó-venes, se presenta una pérdida rápida y profunda demasa ósea, incluyendo aquellas pacientes que recibentratamiento con agonistas de hormona liberadora degonadotropina.13 También se observa una pérdida rápi-da en las pacientes con amenorrea inducida por ejerciciointenso. En las pacientes con anorexia nerviosa, la pérdi-da de masa ósea está relacionada a la amenorrea, acom-pañante, pero no se corrige totalmente con el tratamien-to con estrógenos, lo que indica la importancia de factoresnutricionales y quizá genéticos.

Aproximadamente 30% de los hombres mayores de60 años desarrollan hipogonadismo, caracterizado porniveles bajos de testosterona libre. En ellos la ocurrenciade osteoporosis es parte probable del cuadro clínico.14

Existen otras probables causas de hipogonadismo secun-dario, como la hemocromatosis, que afecta mediante estemecanismo la densidad del hueso.

HIPERPROLACTINEMIA

Como la hiperprolactinemia suele asociarse con infertili-dad e hipogonadismo, el manejo también debe conside-rar estos problemas concomitantes y el aumento en elriesgo de osteoporosis.15 Se sugiere que haya incluso unefecto negativo directo de la prolactina en el hueso, in-dependiente de la presencia de hipogonadismo. En laspacientes con microadenomas no tratados asociados conamenorrea u oligomenorrea, se debe dar tratamiento conun anticonceptivo oral que contenga estrógenos.

DIABETES TIPO 1

Se ha encontrado una reducción en la masa ósea en lospacientes con diabetes tipo 1. Esto puede detectarse a los2 o 3 años del inicio evidente de la diabetes. Es común la

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 143

edigraphic.com

hipercalcemia, pero los niveles de PTH y los metabolitosde la vitamina D generalmente son normales. Sin embar-go se han reportado cambios sutiles en algunos pacientesque sugieren una deficiencia relativa de metabolitos devitamina D y posiblemente una malabsorción de calcio.1 Ladeficiencia de insulina puede reducir la formación de hue-so por medio de la disminución de la síntesis de colágenopor los osteoblastos. El control estricto de la glucosa mejo-ra la hipercalciuria y la reabsorción tubular de fosfato.

No se observa una reducción de masa ósea equiva-lente en los pacientes diabéticos tipo 2.

ACROMEGALIA

En el paciente con acromegalia la osteoporosis está rela-cionada en parte con el estado hipogonádico concomitan-te. Los niveles séricos elevados de GH, probablemente através de IGF-1, provocan un incremento del recambio óseo,predominantemente en el hueso cortical. En las radiogra-fías se encuentra una formación de hueso perióstico nuevoy un aumento del diámetro anteroposterior característicoen los cuerpos vertebrales, con formación evidente de os-teofitos. Si no hay hipogonadismo, es poco común la afec-ción del hueso trabecular.12 La hiperfosfatemia, que es ca-racterística de la acromegalia, probablemente resulta dela estimulación de la reabsorción renal de fosfato, induci-da por la hormona de crecimiento. La GH también estimu-la la producción de 1,25(OH)2D y la absorción de calcio, loque puede conducir a hipercalciuria.

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

La osteogénesis imperfecta es una enfermedad heredi-taria de los huesos, que ocurre en 1 a 20,000 nacidosvivos. Esta puede diagnosticarse por una biopsia de pielseguida de cultivo de fibroblastos y análisis de colágeno.También está disponible una prueba de sangre para di-versos fenotipos. Hay formas de la enfermedad (tardía)que no manifiesta anormalidades hasta etapas tardíasde la vida. Otras características fenotípicas pueden in-cluir escleróticas azules, arcos seniles, y trastornos den-tales y de la audición.15 La desaparición de la protecciónde las hormonas sexuales en la menopausia puede cau-sar un segundo pico en la incidencia de fracturas en lasmujeres con la enfermedad. Estas mujeres pueden bene-ficiarse de la terapia de reemplazo hormonal (TRH).

OTROS TRASTORNOS GENÉTICOS

Algunos trastornos genéticos que implican defectos en lasíntesis o en la ligadura cruzada del colágeno, puedenasociarse con osteoporosis. Estos incluyen la homocisti-nuria, el síndrome de Ehler-Danlos, el síndrome de Mar-

fan y el síndrome de Mekes. Las anemias congénitas quecausan hiperplasia de médula ósea como las talasemiasy la anemia de células falciformes, frecuentemente seacompañan de osteoporosis. Las enfermedades por al-macenamiento de glucógeno, la hipofosfatasia, hemo-cromatosis y la disautonomía familiar (como el síndromede Riley-Day) se asocian con osteoporosis.

MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS

El mieloma múltiple con frecuencia se asocia a osteopo-rosis generalizada. Las fracturas espinales por aplasta-miento, dolor de espalda y la desmineralización difusavista en las radiografías muchas veces son las caracterís-ticas clínicas iniciales de la enfermedad. La producción decitoquinas (IL-1, IL-6, FNT), que activan los osteoclastos ydisminuyen la actividad osteoblástica, puede mediar ladesmineralización. También puede ocurrir osteoporosisdifusa como resultado de la infiltración de la médula óseapor células de carcinoma de otros tipos de cáncer.1

En la mastocitosis sistémica se produce un recambio óseoacelerado. Se piensa que la proliferación anormal de mas-tocitos produce heparina, aunque no se ha excluido la pro-babilidad de participación de otros mediadores como his-tamina. Debido a sus diversas presentaciones (como laurticaria pigmentosa), el diagnóstico puede retardarse.

DISCRASIAS SANGUÍNEAS

La osteoporosis representa una causa importante de mor-bilidad en los pacientes adultos con talasemia mayor.16

La patogénesis en la talasemia es multifactorial e incluyeexpansión de la médula ósea, disfunción endocrina y so-brecarga de hierro. Factores genéticos adicionales comoel polimorfismo del gen COLIA 1, parece tener un rol im-portante en el desarrollo de una baja masa ósea. Hay unaumento de la función osteoclástica y una disminución dela función octeoblástica. Se ha reconocido recientementela vía del activador de receptor de factor nuclear kappa-B (RANK)/ligando RANK (RANKL)/osteoprotegerina (OPG),como el mediador dominante de la proliferación y activa-ción de los osteoclastos.15

Los niños con hemofilia severa tienen un riesgo alto depérdida de masa ósea, debido a la inactividad física y lainfección por hepatitis C. La artropatía hemofílica es unfactor importante. Esto implica un riesgo de osteoporosisen etapas posteriores, por lo que se recomienda la bús-queda intencionada.17

EMBARAZO Y LACTANCIA

Se ha asociado un tipo específico y raro de osteoporosis conel embarazo y lactancia, que puede asociarse a fracturas.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis144

edigraphic.com

El embarazo y la lactancia son períodos en los que elcalcio pasa de la madre al feto y al infante. Sin embargo,en el embarazo mecanismos compensadores incluyen unaumento de la absorción del calcio y posiblemente unincremento en la secreción de calcitonina. No se sabe siesto mismo ocurre durante la lactancia, pero la masa es-quelética materna puede aumentar durante el embara-zo, preparándose para las demandas de la lactancia. Lanuliparidad y la lactancia prolongada son conocidos comofactores de riesgo para osteoporosis. Cuando se presen-ta osteoporosis por lactancia y embarazo, se ha sugeri-do una deficiencia de 1,25(OH)2D, dado que no hay evi-dencia de aumento de recambio óseo. Sin embargo esteestado suele ser autolimitado y no ocasionar fracturas,aún con embarazos subsecuentes.

Las mujeres con dolor de espalda durante o inmedia-tamente posterior a embarazo, son sospechosas de os-teoporosis postparto.18 Generalmente el diagnóstico estardío, si se hace. Los criterios comunes incluyen dolor deespalda, fracturas vertebrales, ocurrencia tardía en em-barazo, pérdida de peso, lactancia, madres con osteo-porosis, densidad de masa ósea baja, osteopenia pre-existente y alguna recuperación de masa ósea con losaños.

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL

Existen varias enfermedades gastrointestinales asocia-das a osteoporosis u osteomalacia, debido a la malab-sorción de vitamina D o de calcio. En el caso de malab-sorción de calcio, se produce hiperparatiroidismosecundario que conduce a osteopenia u osteoporosis. Sihay trastornos en la absorción, metabolismo o circulaciónenterohepática de metabolitos de vitamina D, puede pro-ducirse osteomalacia. El predominio de uno u otro esta-do depende de la severidad de la malabsorción.

La gastrectomía subtotal, principalmente la tipo Billro-th II, está asociada a desarrollo de osteomalacia y os-teoporosis en 5 a 10% de los casos, años después de lacirugía. El mecanismo es la deficiente absorción de calcio,como ocurre en la aclorhidria y la edad avanzada, conestimulación de producción de PTH.

El papel de la deficiencia de lactosa, con intolerancia ala leche y la deficiencia de calcio resultante, también pue-den ser factores para el desarrollo de osteoporosis, sinembargo, esto permanece controversial.19 En muchos ca-sos con diagnóstico de osteoporosis “idiopática”, se hademostrado estados de malabsorción subclínicos comoenteropatía por gluten y sprue.

En enfermedades que afectan el intestino, por in-flamación o daño como en la enteritis regional o la ci-rugía de yeyuno-íleon proximal, puede producirse os-teomalacia u osteoporosis dada la malabsorción de

calcio o vitamina D. Los esteroides usados para el tra-tamiento, pueden sumarse al efecto. En la enferme-dad intestinal inflamatoria crónica la prevalencia deosteoporosis es de 15%, con predominio en sujetosmayores y con peso bajo.20 En la enfermedad celiacaatípica, es frecuente encontrar osteoporosis en pacien-tes jóvenes.21

ENFERMEDAD HEPÁTICA OBSTRUCTIVA

La enfermedad hepática obstructiva crónica puede in-terferir con la circulación enterohepática de los metabo-litos de la vitamina D y predisponer al paciente a osteo-malacia. La osteoporosis está más asociada a cirrosisbiliar primaria, al producirse una disminución en la for-mación de hueso, y aumento en los ciclos de remodela-ción, aunque en otros estudios no se ha encontrado talrelación.22

ENFERMEDADES REUMÁTICAS

La pérdida de masa ósea en la artritis reumatoide es unhallazgo frecuente, ya sea en forma periarticular o gene-ralizada. La osteoporosis generalizada está relacionadacon pérdida en etapas tempranas (AR juvenil), pero quepuede acentuarse por la postmenopausia. La reducciónde la actividad física, la duración de la enfermedad sonfactores que impactan la pérdida ósea. Cuando hay acti-vidad de la AR, se liberan citoquinas que pueden incre-mentar la pérdida ósea. El tratamiento con corticoidesestá obviamente involucrado en la afección de la masaósea y se conocen los efectos nocivos del uso prolonga-do de metotrexate o ciclosporina A.

La osteoporosis se encuentra en 12 a 25% de los pa-cientes con lupus eritematoso sistémico (LES). En la fi-siopatología se encuentran implicados el hiperparatiroi-dismo secundario, la insuficiencia renal, la protección ala luz solar, la inmovilización por artritis, amenorrea, me-nopausia precoz, hipoandrogenismo, corticoterapia y laactividad de la propia enfermedad. Los principales fac-tores asociados con la pérdida de masa ósea son laedad y el mayor daño causado por la enfermedad.23 Envarios estudios, no se encuentra relación entre el usode esteroides en LES, con la osteoporosis, a pesar deque los marcadores bioquímicos de resorción ósea au-mentaron.23,24

La espondilitis anquilosante es una enfermedad infla-matoria crónica en la que ocurre una osificación local yanquilosis en la columna. Datos recientes aseveran quela osteoporosis difusa causa fragilidad ósea en este es-tado. La pérdida ósea es predominante en la columna ypueden causar fracturas vertebrales, con morbimortali-dad en el curso tardío de la enfermedad.25

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 145

edigraphic.com

TRASTORNOS PULMONARES

En pacientes con problemas pulmonares como cáncer,tuberculosis y sarcoidosis, se encontró disminución de ladensidad de masa ósea, con afección más profunda enlos pacientes con cáncer,26 tal vez debido también a losproblemas concomitantes. Los pacientes con tuberculosistuvieron mayor afección ósea que los casos clasificadoscomo enfermedades palomares no específicas.

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructivacrónica (EPOC), se encuentra comúnmente pérdida dedensidad ósea, pero puede ser subclínica, con incremen-to de marcadores de ruptura de colágeno y mediadoresinflamatorios.27 y la pérdida es mayor en relación a laseveridad de la EPOC. En los pacientes con fibrosis quís-tica, se presentan deformidades vertebrales en 26.7%,con ligero predominio en varones. La densidad ósea es-tuvo relacionada con el peso, volumen espiratorio forza-do (FEV1), pubertad y dosis acumulativas de esteroides.28

OTROS MEDICAMENTOS

HEPARINA

La administración crónica de heparina en cantidadesmayores a 15,000 U diarias, por 6 meses o más, se haasociado con el desarrollo de osteoporosis y aumento deocurrencia de fracturas. Los cambios pueden detenerseal interrumpir el tratamiento.29 Se sabe que la heparinaactiva la resorción ósea por lisosomas y también puedeinhibir la formación ósea.

Se piensa que el tratamiento con heparina de bajopeso molecular tiene menos efectos adversos en el hue-so.29

La warfarina reduce los niveles de osteocalcina en hue-so.

QUIMIOTERÁPICOS

El uso de agentes quimioterápicos como metotrexato yotros antimetabolitos, se han asociado con el desarrollode osteoporosis. La ciclosporina A reduce la remodela-ción ósea.3 El metrotexato también produce un efecto dedisminución del recambio óseo, con baja formación deosteoide.

En el caso de trasplantes e inmunosupresión, la intro-ducción o inducción de protocolos usando Campath 1-Hha permitido disminuir las dosis promedio usadas de in-hibidores de calcineurinas y casi evitar el uso de esteroi-des,3 sin embargo, deberá estudiarse si los resultados acorto plazo serán válidos a largo plazo, lo que permitirálas consecuencias asociadas al uso de estos inhibidorescomo diabetes, osteoporosis y nefrotoxicidad.

ANTICONVULSIVANTES

El uso de difenilhidantoína se asocia con un síndrome deosteomalacia, relacionado al incremento en el metabolis-mo de la vitamina D en el hígado. Se ha reportado unpequeño efecto semejante con fenobarbital. La fenitoínay la carbamazepina pueden tener un efecto directo enlas células óseas, produciendo osteopenia, sobre todoen la región de la cadera, relacionado a un aumento dela formación y resorción ósea.

FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES

De todos conocidos, los factores de riesgo para osteopo-rosis se designan así porque su presencia aumenta laprobabilidad de ocurrencia de la desmineralización ósea.

El tabaquismo acelera la depuración del estradiol, através de la 2-hidroxilación hepática, lo que reduce susniveles séricos disponibles, además las fumadoras tie-nen una tendencia a presentar la menopausia antes quelas no fumadoras. El tabaquismo parece tener un efectoindependiente negativo sobre la masa ósea.

El cadmio puede causar osteomalacia y osteoporosis,y estos efectos pueden estar asociados a neuropatía porcadmio.30 Existe una relación dosis-respuesta entre laexposición y la prevalencia de osteoporosis.

En un estudio con mujeres mayores de 65 años, los nive-les séricos bajos de vitamina B-12 (menores a 280 pg/mL)se asociaron a una mayor pérdida de hueso en la cadera,pero no en el calcáneo.31 En un estudio con adolescentes,las bajas concentraciones de cobalamina, a juzgar por lasconcentraciones de ácido metilmalónico, se asociaron conuna disminución en la densidad ósea, principalmente enadolescentes sometidos a dieta macrobiótica durante losprimeros años de vida.32 Las concentraciones bajas de zinc(< 11.3 micromol/L) estuvieron asociadas a osteoporosisen cadera y vértebras en hombres.33

Se ha encontrado una asociación entre el consumoexcesivo de alcohol y el desarrollo de osteoporosis, alcausar una malabsorción de calcio o vitamina D, secun-daria a enfermedad pancreática o hepática y puede in-hibir la absorción de calcio directamente. Esto tambiénpuede producir hipercalciuria debido a un efecto renaldirecto. Los malos hábitos alimentarios de los alcohóli-cos, frecuentemente se asocian a un bajo consumo decalcio. Las alteraciones en el funcionamiento del hígado,pueden producir anomalías en el metabolismo de la vita-mina D, con niveles reducidos de 25(OH)D y 1,25(OH)2D.La secreción o función de PTH puede estar alterada di-rectamente por el alcohol o indirectamente por una hipo-magnesemia concomitante. Además la función gonadalestá afectada con frecuencia en los alcohólicos, con unaproducción deficiente de testosterona en los hombres.34

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis146

edigraphic.com

El alcohol parece ejercer un efecto tóxico depresivo enla función osteoblástica. Se ha demostrado una reduc-ción en la masa esquelética, sobre todo en hueso trabe-cular. La osteomalacia, habitualmente ocurre en los ca-sos de malnutrición severa. En los alcohólicos sin otraenfermedad, hay una reducción profunda de la forma-ción y la resorción, lo cual sugiere un efecto directo delalcohol en las células óseas.

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

1. Becker KL. Osteoporosis. En: Becker KL. Principles and prac-tice of endocrinology and metabolism. Nueva York, Lippin-cot. 2001: 456-467.

2. Sharts-Hopko NC, Smeltzer S. Perceptions of women withmultiple sclerosis about osteoporosis follow-up. J NeurosciNurs 2004; 36(4): 189-94, 199.

3. Selvaggi G, Weppler D, Tzakis A. Liver and gastrointesti-nal transplantation at the University of Miami. Clin Transpl2003: 255-66.

4. Boots JM, Christiaans MH, Van Hooff JP. Effect of immuno-suppressive agents on long-term survival of renal trans-plant recipients : focus on the cardiovascular risk. Drugs2004; 64(18): 2047-73.

5. Scanlon PD, Connett JE, Wise RA, Tashkin DP, Madhok T,Skeans M, Carpenter PC et al. The lung health study re-search group. Loss of bone density with inhaled triamcino-lone in lung health study II. Am J Respir Crit Care Med 2004.

6. Raff H. Neonatal dexamethasone therapy: short- and long-term consequences. Trends Endocrinol Metab 2004; 15(8):351-2.

7. Saag KG. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporo-sis. South Med J 2004; 97(6): 555-8.

8. Reza A. Osteoporosis por esteroides. En: PAC Endocrino-1, Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, AC.México; Intersistemas, 2001: 92-94.

9. Khan A. Primary hyperparathyroidism. Diagnosis and ma-nagement. Endocr Pract 1997; 3(1): 22-26.

10. Cappelli C, Cottarelli C, Cumetti D, Agosti B, Gandossi E,Rizzoni D et al. Bone density and mineral metabolism incalcitonin-deficiency patients. Minerva Endocrinol 2004;29(1): 1-10.

11. Chen CH, Chen JF, Yang BY, Liu RT, Tung SC, Chien WY et al.Bone mineral density in women receiving thyroxine suppres-sive therapy for differentiated thyroid carcinoma. J FormosMed Assoc 2004; 103(6): 442-7.

12. Kudlac J, Nichols DL, Sanborn CF, DiMarco NM. Impact ofdetraining on bone loss in former collegiate female gym-nasts. Calcif Tissue Int 2004.

13. Reza A. Osteoporosis secundaria. En: PAC Endocrino-1,Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, AC. Méxi-co; Intersistemas, 2001: 88-91.

14. Hijazi RA, Cunningham GR. Andropause: Is androgen re-placement therapy indicated for the aging male? Annu RevMed 2004.

15. Fraga A, Cons F. Causas varias de osteoporosis secunda-rias. En: Fraga Antonio, Medina Francisco, Cons Fidencio

eds. Avances en osteoporosis. México; Corporativo Inter-médica, 1998: 6-18.

16. Voskaridou E, Terpos E. New insights into the pathophy-siology and management of osteoporosis in patients withbeta thalassaemia. Br J Haematol 2004; 127(2): 127-39.

17. Barnes C, Wong P, Egan B, Speller T, Cameron F, Jones Get al. Reduced bone density among children with severehemophilia. Pediatrics 2004; 114(2): e177-81.

18. Babbitt AM. Post-pregnancy osteoporosis (PPO). J ClinDensitom 1998; 1(3): 269-74.

19. Enattah N, Valimaki VV, Valimaki MJ, Loyttyniemi E, Sahi T,Jarvela II. Molecularly defined lactose malabsorption, peakbone mass and bone turnover rate in young finnish men.Calcif Tissue Int 2004.

20. Schulte CM. Bone disease in inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 4: 43-9.

21. Puri AS, Garg S, Monga R, Tyagi P, Saraswat MK. Spec-trum of atypical celiac disease in North Indian children. In-dian Pediatr 2004; 41(8): 822-7.

22. Boulton-Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD.Fracture risk of women with primary biliary cirrhosis: noincrease compared with general population controls. Ali-ment Pharmacol Ther 2004; 20(5): 551-7.

23. Pineau CA, Urowitz MB, Fortin PJ, Ibanez D, Gladman DD.Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: factors as-sociated with referral for bone mineral density studies,prevalence of osteoporosis and factors associated withreduced bone density. Lupus 2004; 13(6): 436-41.

24. Korczowska I, Olewicz-Gawlik A, Hrycaj P, Lacki J. The effectof long-term glucocorticoids on bone metabolism in syste-mic lupus erythematosus patients: the prevalence of itsanti-inflammatory action upon bone resorption. Yale J BiolMed 2003; 76(2): 45-54.

25. El Maghraoui A. Osteoporosis and ankylosing spondylitis.Joint Bone Spine 2004; 71(4): 291-5.

26. Anónimo. Bone mineral density in some lung diseases. ProblTuberk Bolezn Legk 2004; (7): 45-7.

27. Bolton CE, Ionescu AA, Shiels KM, Pettit RJ, Edwards PH,Stone MD et al. Associated loss of fat free mass and bonemineral density in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2004.

28. Rossini M, Del Marco A, Dal Santo F, Gatti D, Braggion C,James G, Adami S. Prevalence and correlates of vertebralfractures in adults with cystic fibrosis. Bone 2004; 35(3):771-6.

29. Bussey H, Francis JL. Heparin Consensus Group. Heparinoverview and issues. Pharmacotherapy 2004; 24(8 Pt 2):103S-107S.

30. Jin T, Nordberg G, Ye T, Bo M, Wang H, Zhu G et al. Osteo-porosis and renal dysfunction in a general population expo-sed to cadmium in China. Environ Res 2004; 96(3): 353-9.

31. Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, Cummings SR. Low serumvitamin B-12 levels are associated with increased hip boneloss in older women: a prospective study. J Clin EndocrinolMetab 2004; 89(3): 1217-21.

32. Dhonukshe-Rutten RA, Van Dusseldorp M, Schneede J, DeGroot LC, Van Staveren WA. Low bone mineral density andbone mineral content are associated with low cobalaminstatus in adolescents. Eur J Nutr 2004.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 147

edigraphic.com

33. Hyun TH, Barrett-Connor E, Milne DB. Zinc intakes and plas-ma concentrations in men with osteoporosis: the RanchoBernardo Study. Am J Clin Nutr 2004; 80(3): 715-21.

34. Standridge JB, Zylstra RG, Adams SM. Alcohol consumption:an overview of benefits and risks. South Med J 2004; 97(7):664-72.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

La frecuencia con la que vemos en nuestra práctica clínicafracturas asociadas a osteoporosis va en aumento, pro-bablemente como consecuencia del envejecimiento progre-sivo de nuestra población. Los sitios más comunes de frac-tura por osteoporosis son la cadera, el antebrazo y lasvértebras; estas lesiones alteran en forma importante lacalidad de vida de las personas, y los costos para el trata-miento de la fractura y de sus consecuencias son muy al-tos.1,20 Es indispensable que el médico de primer contactosea capaz de seleccionar el tratamiento más adecuadopara prevenir o tratar la osteoporosis en cada paciente enparticular, con la finalidad de disminuir la incidencia de frac-turas asociadas a una densidad ósea disminuida.

La mejor evidencia científica disponible, debe servir comoguía en el tratamiento del paciente. En la jerarquía de laevidencia, se encuentran en el nivel más alto los buenosmeta-análisis, que tienen su base en ensayos clínicos con-trolados que ocupan el siguiente peldaño. Más abajo seencuentran los estudios observacionales que tienen unmenor grado de certeza, y por último la opinión de exper-tos.2,19 En la actualidad contamos con evidencia sobre eltema, que si bien no responde completamente a todas laspreguntas que se pueden formular al respecto (y pode-mos por lo tanto considerarla insuficiente), es indispensa-ble como guía para el tratamiento de la osteoporosis.

CALCIO

De todas las estrategias disponibles para la prevenciónde la osteoporosis, el calcio es la más simple y la menoscara, sin embargo, a pesar de que se trata de un nu-triente esencial con toxicidad mínima, no se encuentrafuera de controversia.3

La mejor fuente de calcio está en los alimentos, parti-cularmente en la leche y el yogurt, que además de serlas mejores y más económicas fuentes de calcio de ladieta, tienen la ventaja de contener proteínas, potasio,magnesio y fósforo, que también contribuyen a la saludósea, ya sea directa o indirectamente.4,5 La ingesta decalcio que se considera óptima ha sido estimada por losInstitutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Uni-dos18 como sigue: 800 a 1,000 mg al día durante la in-fancia; 1,200 a 1,500 mg al día de los 12 a los 24 años;1,000 mg al día desde los 25 años hasta el tiempo de la

menopausia o la edad de 65 años y 1,500 mg al díadespués de cualquiera de estas dos condiciones. Paraalcanzar estas metas sugeridas, generalmente es nece-sario utilizar suplementos de calcio.

La absorción neta de calcio (definida como la diferenciaentre la ingesta oral y la pérdida del ion por las heces),promedia en adultos jóvenes aproximadamente el 10%de la cantidad ingerida. De la cantidad absorbida, se pier-de todavía la mitad por vía renal o por la piel.5 Además,existen factores que afectan en forma importante la con-servación de calcio, por ejemplo el estado estrogénico; yaque la absorción intestinal y la reabsorción tubular renalde calcio disminuyen después de la menopausia y puedenregresar a niveles premenopáusicos con terapia estrogé-nica de reemplazo.6 También se ha informado7,8 que la dis-minución progresiva en la conservación de calcio que suce-de en hombres de edad avanzada, está relacionada auna disminución en el nivel de estrógenos endógenos. Éstey otros factores hormonales y dietéticos, son determinan-tes de los efectos que pueden obtenerse sobre la densi-dad mineral ósea en diferentes pacientes a los que se lesadministran suplementos de calcio por vía oral.

En un meta-análisis de estudios en los que se utiliza-ron suplementos de calcio para la prevención de la os-teoporosis postmenopáusica,9 se seleccionaron por sucalidad metodológica, 15 ensayos clínicos controlados quecubrieron los criterios de selección, entre los que se inclu-yeron: estudios en mujeres mayores de 45 años con au-sencia de menstruación por un mínimo de 6 meses, querecibieron como tratamiento un mínimo de 400 mg decalcio al día, durante por lo menos un año. Los ensayosclínicos controlados sumaron en total 1,806 pacientes, delas que 953 recibieron suplementos de calcio.

En 5 de los estudios10-14 se consideró la presencia defractura como uno de los posibles desenlaces. El riesgorelativo (RR) encontrado en el meta-análisis indicó unatendencia no significativa hacia la reducción de fracturasvertebrales en el grupo de calcio (RR 0.77, intervalo deconfianza –IC- al 95% 0.54 -1.09, p = 0.14). Los dos es-tudios10,13 en los que se reportaron fracturas no vertebra-les tuvieron muy pocos eventos, por lo que el intervalo deconfianza que resultó al mezclar los datos fue muy am-plio: RR 0.86, IC al 95% 0.43 -1.72, p = 0.66.

Al analizar los efectos sobre la densidad mineralósea (DMO) corporal total, en el meta-análisis de los15 estudios incluidos, se encontró que hubo un mayorefecto (que fue estadísticamente significativo) en losestudios de prevención primaria con respecto a los es-tudios de prevención secundaria, así como también conpequeñas dosis de calcio con respecto a las dosis más

* Diferentes formas y dosis en los diferentes estudios.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis148

edigraphic.com

altas. Sin embargo, el efecto sobre DMO en columnalumbar a dos años de seguimiento, fue mayor en aque-llas pacientes que utilizaron dosis más altas de calcio.También se analizaron los efectos del suplemento decalcio sobre DMO en cadera y en radio distal, encon-trándose también una tendencia favorable. Llama laatención en los resultados del meta-análisis que el efec-to de los suplementos de calcio sobre la DMO en co-lumna lumbar en los estudios que tuvieron tres y cua-tro años de seguimiento fue menor que en aquellosestudios en los que el seguimiento fue sólo por uno ydos años. En todos los sitios analizados después dedos años de seguimiento, la diferencia en las densida-des óseas entre los grupos con calcio y placebo fuecomo máximo de un 2%.

Los autores concluyen que existe un relativamente pe-queño, pero posiblemente importante efecto del suplemen-to de calcio sobre la DMO en mujeres postmenopáusicas.La inferencia de que el calcio aumenta la densidad ósease ve fortalecida por la consistencia de los hallazgos en los4 sitios de medición (cadera, columna lumbar, radio distaly corporal total), y se debilita porque hubo una gran pér-dida de seguimiento en la mayoría de los estudios y por laheterogeneidad de los resultados. La magnitud en la re-ducción del riesgo de fractura utilizando sólo suplementosde calcio, permanece como una pregunta abierta todavía.

Con respecto a este punto, existen tres estudios quehan informado un efecto significativo de la monoterapiacon calcio en la incidencia de fracturas, dichos estudiosfueron incluidos en el meta-análisis pero por sus pobla-ciones pequeñas y la baja incidencia de fracturas, los re-sultados no alcanzaron significado estadístico al anali-zarse en forma conjunta. En el estudio de Reid,11 hubo 2fracturas sintomáticas en las 38 pacientes que recibieroncalcio y 9 fracturas en las 40 pacientes que recibieronplacebo (p = 0.04). Chevalley,10 estudió mujeres sanasde edad avanzada (72 años en promedio), durante 18meses. Hubo 11 fracturas vertebrales en las 25 pacien-tes del grupo placebo y 11 también en las 54 pacientesque recibieron calcio (p < 0.05). Recker,12 encontró unareducción de 45% en la incidencia de fracturas vertebra-les en pacientes con una fractura preexistente.

La importancia de usar calcio junto con otros agentesactivos en el tratamiento de la osteoporosis, fue sugeridoinicialmente en el estudio de Davis y colaboradores,15 enel que las mujeres postmenopáusicas a las que se les ad-ministró terapia de reemplazo hormonal (TRH) sola, expe-rimentaron el efecto esperado sobre el hueso, mientrasque aquellas a las que se les administró calcio solo, tuvie-ron un mínimo efecto que fue de significado marginal. Lacombinación de ambos agentes tuvo un efecto sustancial-mente más grande sobre el hueso que la TRH sola. Des-pués, en un meta-análisis16 se encontró el mismo aumento

del efecto de la TRH al agregar calcio al tratamiento. Honka-nen,17 en un estudio epidemiológico realizado en Finlan-dia, demostró que mientras la TRH sola o la ingesta dedosis altas de calcio en forma aislada redujeron la inciden-cia de fractura de Colles en un 30%, la combinación deambos agentes redujo el riesgo en un 70%.

En todos los estudios realizados con bifosfonatos y ra-loxifeno se han utilizado suplementos de calcio y en algu-nos casos, cantidades pequeñas de vitamina D. Sin em-bargo, dado que no se ha incluido un grupo control sintratamiento y no se han realizado variaciones sistemáticasen la ingesta de calcio y vitamina D en esos estudios, no esposible saber con certeza, qué tanto contribuyó el calcioen la ganancia de hueso reportada con estos agentes.5

VITAMINA D

La vitamina D se produce en el ser humano por una reac-ción fotosintética cutánea, en la que los rayos ultravioletadel sol convierten el 7-dehidrocolesterol en previtamina D3y después en colecalciferol o vitamina D3, que es transfor-mada en el hígado a 25(OH)D3 y después es hidroxiladaen la posición 1α, para convertirse en 1,25(OH)2D3 (calci-triol). La hormona paratiroidea y la hipofosfatemia sonestímulos para la síntesis de calcitriol; a su vez, esta sus-tancia estimula la absorción intestinal de calcio y para ha-cerlo actúa como una hormona.5 El calcitriol es considera-do la forma activa de la vitamina D, responsable de regularel transporte activo de calcio a nivel intestinal, sin embar-go, parece que la concentración de 25(OH)D también jue-ga un papel,21 e incluso, estudios recientes han demostra-do una mejor correlación entre los niveles de 25(OH)D ensuero y la eficiencia de absorción de calcio que entre calci-triol en suero y absorción de calcio.22

La ingesta recomendada de vitamina D es de por lomenos 200 UI por día hasta la edad de 50 años (siempreque exista una exposición adecuada a la luz del sol), 400UI por día de los 50 a los 70 años y de 600 a 800 UI pordía en mayores de 70 años.24 240 mL de leche contienenaproximadamente 100 UI de vitamina D y 300 mg decalcio elemental.

En un meta-análisis realizado por Papadimitropoulosy colaboradores,23 se revisaron en forma sistemática losestudios que cubrieron los siguientes criterios: que susparticipantes fueran mujeres mayores de 45 años conausencia de menstruación por 6 meses como mínimo, queel grupo tratado recibiera más de 400 UI diarias de algu-na forma de vitamina D o alguna forma de dihydroxivita-mina D, que tuvieran como seguimiento mínimo un año,que los resultados se reportaran con evidencia de fractu-ras demostradas por rayos X o densidad mineral óseamedida en g/cm o g/cm2; además de que el estudio estu-viera diseñado como ensayo clínico controlado.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 149

edigraphic.com

Se encontró una gran variabilidad en los diseños delos estudios, que se pueden agrupar de la siguiente ma-nera:

A) Vitamina D* + suplemento de calcio* vs dieta normalB) Vitamina D* sola vs dieta normalC) Vitamina D* + suplemento de calcio* vs suplemento

de calcioD) Vitamina D* sola vs suplemento de calcio*.

Veinticinco estudios de 83, cubrieron los criterios arri-ba mencionados. Los 25 estudios sumaron en total unapoblación de 4,017 pacientes que recibieron alguna for-ma de vitamina D y 4,017 pacientes control. En 10 de losestudios se empleó alguna forma de vitamina D están-dar, en 14 se utilizó vitamina D hidroxilada y en un estu-dio se utilizaron ambas (vitamina D estándar e hidroxila-da) en un grupo, en comparación con un grupo control.

De los 25 estudios elegibles, en 8 (1,130 pacientes entotal), se midió el efecto de la vitamina D sobre fracturasvertebrales; en todos excepto uno de los estudios se utili-zó vitamina D hidroxilada. Como resultado del análisis delos 8 estudios, se observó una disminución del RR de frac-tura vertebral de un 37% (RR 0.63, IC al 95% 0.45-0.88, p< 0.01). Al separar a la población en estudio en dos gru-pos, dependiendo del tipo de vitamina D utilizado, sola-mente el grupo de vitamina D hidroxilada (970 pacientes,7 estudios), alcanzó significancia estadística: RR 0.64, IC al95% 0.44-0.92, p = 0.02. Dado que la vitamina D están-dar se utilizó solamente en un estudio (160 pacientes), eltamaño de la muestra pudo haber influenciado los resul-tados, ya que el intervalo de confianza es muy amplio: RR0.33, IC al 95% (0.01-8.05), p = 0.49.

En seis estudios (6,187 pacientes en total), se evaluóel efecto de la vitamina D sobre las fracturas no verte-brales. Los estudios en los que se utilizó vitamina D es-tándar contaron con una población más grande que aque-llos en los que se utilizó vitamina D hidroxilada (5,399 vs788 pacientes). El resultado del meta-análisis de los 6estudios, sugiere una reducción del riesgo relativo del23%, pero el intervalo de confianza rebasa la unidad: RR0.77 (0.57-1.04), p = 0.09. Al separar a la población enestudio en dos grupos, el resultado del grupo tratadocon vitamina D estándar es muy similar al de la poblacióntotal (RR 0.78, IC al 95% 0.55-1.09, p = 0.15), y comopodría esperarse, el resultado del grupo tratado con vi-tamina D hidroxilada tiene un intervalo de confianza muyamplio (RR 0.87, IC al 95% 0.29-2.59, p = 0.8).

Al analizar los efectos de la vitamina D sobre la densi-dad mineral ósea, se encontró que la vitamina D hidroxi-lada tuvo efectos estadísticamente significativos en to-dos los sitios para todas las dosis que fueron superioresa 0.43 microgramos por día. El efecto de la vitamina D

estándar sobre la densidad mineral ósea fue consisten-temente mucho más pequeño y no alcanzó significadoestadístico.

En cuanto a los efectos colaterales y toxicidad, el RRde descontinuar el tratamiento por síntomas de efectosadversos o anormalidad en las pruebas de laboratoriofue 1.37 (IC al 95% 1.01-1.88, p = 0.05). Los resultadosfueron similares cuando se analizó al grupo que recibióvitamina D estándar con respecto al grupo que tomó vi-tamina D hidroxilada.

Los autores concluyen que las inferencias de los resul-tados de este meta-análisis son muy limitadas por la va-riabilidad en los diseños de los estudios, las debilidadesmetodológicas en los estudios primarios y la inconsistenciade los resultados de los mismos. Consideran que la vitami-na D probablemente reduce las fracturas vertebrales, perosu impacto sobre fracturas no vertebrales es incierto. Ade-más, el impacto relativo de los diferentes preparados devitamina D sobre la incidencia de fracturas y el grado devariabilidad de los efectos de la vitamina D en diferentespoblaciones es extremadamente incierto.

De los estudios incluidos en el meta-análisis, particular-mente dos son interesantes. En uno de ellos,25 se estudia-ron más de 3,000 mujeres mayores de 69 años que vivíanen asilos y que fueron aleatorizadas para recibir placeboo 1.2 g de calcio elemental más 800 UI de vitamina D aldía. Las concentraciones basales de 25 (OH)D eran bajasy se normalizaron en el grupo tratado con la combinación.A 18 meses de seguimiento, hubo menos fracturas no ver-tebrales (32% menos) y menos fracturas de cadera (43%menos) en las pacientes que recibieron tratamiento acti-vo, ambos resultados fueron estadísticamente significati-vos. La densidad ósea en el fémur proximal aumentó 2.7%en las pacientes que recibieron tratamiento activo y dismi-nuyó 4.6% en el grupo placebo (p < 0.001). Al finalizar elestudio (3 años de tratamiento), se encontró una disminu-ción en la probabilidad de fracturas no vertebrales de 24%y las de cadera tuvieron una reducción de 29% en las pa-cientes que recibieron tratamiento activo (ambos resulta-dos estadísticamente significativos).

En otro estudio,26 se incluyeron pacientes de edadavanzada y de ambos sexos, que fueron distribuidos alazar para recibir 500 mg/día de calcio más 700 UI devitamina D o placebo por tres años. Los cambios en ladensidad ósea corporal total, en cuello femoral y en co-lumna fueron de 1% aproximadamente, a favor de lospacientes que recibieron tratamiento activo, la mayor di-ferencia se observó durante el primer año de tratamien-to. Hubo 12.9% de fracturas no vertebrales en el grupoplacebo y 5.9% en el grupo de tratamiento activo; es dellamar la atención la diferencia con respecto a los resul-tados del estudio comentado previamente. Es probableque las notables diferencias que existen en las respues-

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis150

edigraphic.com

tas al tratamiento con calcio y vitamina D en diferentesestudios, sean explicados por lo menos en parte, por lasgrandes diferencias que existen en los niveles basalesde vitamina D y en la ingesta de calcio en las distintaspoblaciones que fueron objeto de análisis.23

La importancia relativa del calcio y la vitamina D, fue ana-lizada por Peacock,27 en un estudio en el que individuosmayores de 60 años fueron aleatorizados para recibir 19mmol de calcio, 15 microgramos de vitamina D o placebo.La ingesta de calcio basal promediaba más o menos 15mmol/día y con el suplemento se alcanzó una ingesta deaproximadamente 34 mmol/día. El grupo placebo perdiómasa ósea en cadera total en una tasa de aproximada-mente 0.5% por año, mientras que el grupo suplementadocon calcio mantuvo estable su densidad ósea en los 4 añosque duró el estudio. La vitamina D sola tuvo un resultadointermedio entre el placebo y el calcio solo, con una pérdidapromedio de casi 0.4% por año. Cabe hacer mención, quelos valores basales de 25(OH)D en promedio se encontra-ban dentro del rango normal, aunque quizá no en el nivelóptimo. Es decir, cuando se agregó vitamina D extra a losindividuos que tenían deficiencia importante de calcio el re-sultado en conservación de hueso fue menos efectivo querepletar de calcio a los individuos con marginalmente ade-cuados niveles de vitamina D.

ESTRÓGENOS

La deficiencia de estrógenos es considerada uno de losprincipales factores que predisponen a la osteoporosis,y está claro que es el principal factor en la patogenia dela osteoporosis postmenopáusica, donde condiciona unaumento en la frecuencia de activación y un desbalanceentre la resorción y la formación óseas. Por años, los ex-pertos recomendaron terapia de reemplazo hormonal(TRH) como medida de primera línea para prevenir pér-dida de hueso cortical y trabecular en las mujeres post-menopáusicas. Los ensayos clínicos controlados propor-cionan fuerte evidencia de que la TRH previene la pérdidade hueso tanto cortical como trabecular. Sin embargo, laevidencia con que se cuenta sobre la reducción de fractu-ras de cadera con TRH consiste básicamente en estudiosde casos y controles y en estudios de cohortes.28

Actualmente contamos con evidencia de que los estró-genos juegan un papel crítico en regular el metabolismoóseo en los hombres. La inquietud que comenzó con lassorprendentes observaciones de los varones deficientesen aromatasa o en receptor α para estrógenos, ha sidoapoyada por una gran cantidad de estudios en animalesy en humanos que claramente demuestran que los estró-genos regulan la reabsorción y la formación de hueso enhombres y tienen efectos importantes sobre la densidadmineral ósea, esto último encontrado en estudios trans-

versales y longitudinales. Los andrógenos parecen tam-bién tener cierto impacto sobre el metabolismo óseo enlas mujeres, su principal efecto (en ambos sexos), lo ejer-cen sobre el aumento del tamaño del hueso y el estímulode la formación ósea, con algunos efectos sobre la inhibi-ción de la resorción. Aún así, si bien los andrógenos pare-cen ser importantes para el metabolismo del hueso en lasmujeres, no juegan el papel central que tienen los estró-genos en regular la función esquelética en ambos sexos.29

En un meta-análisis reciente,28 se incluyeron 57 ensa-yos clínicos controlados, 47 eran estudios de prevencióny 10 fueron estudios de tratamiento de osteoporosis. Loscriterios de inclusión fueron: que los estudios compara-ran TRH (estrógenos solos o combinados con progesti-nas) contra placebo. La TRH se podía dar junto con su-plementos de calcio y vitamina D siempre y cuando elgrupo control recibiera los mismos suplementos; el segui-miento mínimo debía ser de un año y los desenlaces deinterés debían incluir la evidencia radiológica de fractu-ras en vértebras, muñecas o cadera, o la densidad mine-ral ósea medida en g/cm o g/cm2 en columna lumbar, an-tebrazo o cuello femoral.

Cinco de los 57 estudios incluían datos sobre fracturasvertebrales. Cuatro de los 5 estudios tuvieron resultadossimilares: un efecto positivo de la TRH sobre las fracturasvertebrales, pero con intervalos de confianza muy am-plios y no fueron estadísticamente significativos. Al anali-zar los datos de los 5 estudios (3,385 pacientes en to-tal), se estimó una reducción del riesgo relativo de 34%en fracturas vertebrales en las pacientes que recibieronTRH (RR 0.66, IC al 95% 0.41-1.07).

Seis estudios investigaron el efecto de la TRH sobrefracturas no vertebrales (5,383 pacientes); el resultadodel análisis conjunto de estos estudios indicó una reduc-ción en el riesgo relativo de 13% en fracturas no verte-brales (RR 0.87, IC al 95% 0.71-1.08).

Al analizar los datos de los 57 estudios, el resultadosobre densidad mineral ósea fue estadísticamente signi-ficativo en todos los sitios, a favor de la TRH. Después deun año, el porcentaje de cambio en la densidad ósea fue5.4% mejor en la columna lumbar y 3% y 2.5% mejor enantebrazo y cuello femoral respectivamente, en el grupocon TRH con respecto al grupo control. Después de 2 añosde tratamiento, el porcentaje de cambio a favor de TRHaumentó en aproximadamente 1.5% en todos los sitios,con diferencias en la densidad ósea de 6.8% en columnalumbar, 4.5% en antebrazo y 4.1% en columna vertebral.

Cuando se analizó la información por subgrupos; al con-siderar los estudios de prevención y tratamiento por sepa-rado, el porcentaje de cambio en la densidad ósea fue tam-bién mejor con TRH después de 1 año en todos los sitiosmedidos (resultados estadísticamente significativos), y nue-vamente el efecto fue más grande en la columna lumbar.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 151

edigraphic.com

En los estudios de prevención después de 1 año deintervención ya sea con estrógenos solos o en combina-ción con progestinas, el porcentaje de cambio en la den-sidad ósea fue de 4.9% en columna lumbar (IC al 95%3.7-6.02), 3% en antebrazo (IC 2.29-3.74) y 2.3% en cuellofemoral (IC 0.8-3.69), todos a favor de TRH.

Los resultados de la TRH en los estudios de tratamien-to analizados en conjunto fueron los siguientes: el por-centaje de cambio en la densidad ósea a 1 año fue de:7.7% (IC 4.86-10.54) en columna lumbar, 3.3% (IC 0.35-6.19) en antebrazo y 3.5% (0.74-6.19) en cuello femo-ral; aunque como se puede observar los intervalos deconfianza fueron mucho más amplios que en el grupo deestudios de prevención.

Los resultados fueron similares a dos años de seguimiento,con el porcentaje de cambio en la densidad ósea significati-vamente mejor con TRH en todos los sitios, tanto para pre-vención como para tratamiento; el porcentaje de cambio encolumna lumbar a dos años fue 6.98% (IC 5.53-8.43) en elgrupo de prevención y 5.65% (IC 4.37-6.94) en el grupo detratamiento; en antebrazo fue 4.53% (IC 3.68-5.36) en pre-vención y no existen datos disponibles en el grupo de trata-miento; en cuello femoral el porcentaje de cambio en ladensidad ósea fue 4.07% (IC 3.3-4.84) en prevención y 4.7%(IC 3.04-6.36) en el grupo de tratamiento.

Cuando se compararon los resultados de los estudios enlos que se utilizaron estrógenos solos con aquellos en losque se utilizaron estrógenos más progestinas, no hubo dife-rencias significativas a un año de seguimiento. Cuando seconsideran ambos grupos por separado, el porcentaje decambio en la densidad ósea en estudios de prevención, fuemejor con TRH en todos los sitios (resultados estadística-mente significativos), con un mayor efecto en columna lum-bar. Los efectos de la TRH fueron consistentemente más gran-des en 1 a 3% durante el segundo año en los estudios deprevención, la única excepción fue el grupo de estrógenossolos en el que a nivel de cuello femoral, sólo se observó unincremento moderado del primero al segundo año de trata-miento (de 2.86 a 3.03%).

En los estudios de tratamiento en los que se utilizaronestrógenos combinados con progestinas, el porcentajede cambio en la densidad ósea fue significativamentemejor a nivel de la columna lumbar con TRH después de 1y dos años de tratamiento. Se cuenta con muy pocos es-tudios de tratamiento para evaluar el efecto de los es-trógenos solos.

Efecto dosis–respuesta. Se analizaron tres grupos deacuerdo a la cantidad de estrógenos utilizada: dosis baja(equivalente a 0.3 mg de estrógenos equinos conjuga-dos), dosis media, y dosis alta (equivalente a 0.9 mg deestrógenos equinos conjugados), y se encontró una clararelación dosis respuesta en cada uno de los sitios en quese midió la densidad ósea (columna lumbar, antebrazo y

cuello femoral), a dos años de seguimiento. El efecto fuemayor con la dosis alta de estrógenos comparado con ladosis baja (8% vs 3.9% en columna lumbar, 4.5% vs 3.1%en antebrazo y 4.7% vs 2% en cuello femoral).

Cuando se analizó por separado el tipo de preparadode estrógeno (parches, estradiol o estrógenos equinosconjugados), no se encontraron diferencias significativasen la densidad ósea.

Existen otros reportes de revisiones sistemáticas de laterapia de reemplazo hormonal en el tratamiento y pre-vención de fracturas, como la de Torgerson y Bell-Syer,30

quienes incluyeron en su meta-análisis 14 estudios, delos cuales 8 fueron eliminados de la revisión sistemáticacomentada en los párrafos anteriores, por que se identi-ficaron problemas en la metodología empleada. Torger-son y Bell-Syer encontraron una reducción significativa enel RR de fracturas vertebrales de un 33% (IC al 95% 0.45-0.98) y una reducción en el RR de fracturas no vertebra-les de un 27% (IC al 95% 0.56-0.94). A pesar de que losresultados son diferentes a los comentados arriba, la ten-dencia en la reducción de los riesgos relativos de fractu-ras está en la misma dirección, las diferencias en los re-sultados pueden ser explicadas por las diferencias en eltamaño de la muestra de la población analizada.

Por lo antes descrito, el beneficio de los estrógenos so-bre la densidad ósea y sobre el riesgo de fracturas existe,sin embargo, el problema actual se centra en otros aspec-tos, principalmente relacionados con la seguridad. Despuésde la publicación del estudio HERS,31 las recomendacionespara el tratamiento de reemplazo hormonal han cambia-do. El HERS fue un estudio doble ciego, aleatorio y contro-lado con placebo diseñado para investigar si el tratamien-to combinado de estrógenos más progestinas (0.625 mgde estrógenos equinos conjugados más 2.5 mg de me-droxiprogesterona), tenía algún efecto en la prevenciónsecundaria de la enfermedad cardiovascular. Se estudia-ron más de 2,700 mujeres postmenopáusicas con historiade cardiopatía isquémica, el seguimiento fue de 4.1 años.Hubo más eventos coronarios en el grupo de tratamientoactivo durante el primer año de seguimiento, aunque esaevidencia se revirtió en el sentido opuesto durante los años4 y 5 de tratamiento y, al analizar los resultados de todoel seguimiento, no se encontraron diferencias en los even-tos cardiovasculares en ambos grupos. Tampoco hubo di-ferencias entre los grupos en la incidencia de enfermedadcerebrovascular.

En el estudio WHI, en el brazo de estrógenos másprogestinas,36 se encontró un aumento en el riesgo deenfermedad cardíaca coronaria con respecto a place-bo, pero en el brazo de estrógenos solos,35 no hubodiferencias en la incidencia de enfermedad cardíaca co-ronaria entre el grupo con tratamiento activo y el grupoplacebo. En otro ensayo clínico controlado se encontra-

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis152

edigraphic.com

ron resultados similares a los del estudio HERS.32 Otrosestudios,33-35 han detectado un aumento en el riesgo deeventos vasculares cerebrales en el grupo tratado conestrógenos, ya sea combinados con progestinas o so-los, en pacientes postmenopáusicas sanas34,35 o en mu-jeres con antecedente de un evento vascular cerebralde tipo isquémico.33

Otro punto de preocupación en cuanto al uso de TRH alargo plazo, se centra en el aumento del riesgo de cáncerde mama. El WHI,36 demostró un aumento en el riesgo decáncer de mama invasivo en el brazo de tratamiento conestrógenos más progestinas después del cuarto año detratamiento. En el brazo de estrógenos solos (estrógenosequinos conjugados), no se observó este aumento en elriesgo de cáncer de mama,35 sino más bien, una posiblereducción en el riesgo de cáncer de mama que requiere deuna mayor investigación. También se encontró en el grupotratado con estrógenos más progestinas, un posible au-mento en el riesgo de cáncer de ovario invasivo.37

Con toda esta evidencia, no se recomienda actualmenteel uso de TRH para la prevención o tratamiento de enfer-medades crónicas en mujeres postmenopáusicas y su usose está limitando a las mujeres que presentan síntomasasociados a la menopausia,38 en estos casos se recomien-da utilizarla por el menor tiempo posible. Para el trata-miento a largo plazo de la osteoporosis, se debe consi-derar el uso de otras medidas terapéuticas que hanprobado ser eficaces.

RALOXIFENO

El clorhidrato de raloxifeno, derivado del benzotiofeno,es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos(SERM, de sus siglas en inglés). Los SERM son agentesno hormonales que se unen con una alta afinidad al re-ceptor de estrógenos y desencadenan efectos estróge-no-agonistas sobre el hueso y lípidos, además de efec-tos antagonistas sobre el endometrio y la mama. Losefectos agonistas son menores en magnitud de los lo-grados con los estrógenos.39,40

En un meta-análisis,39 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados en los que se hubiera comparado raloxifenovs placebo en mujeres postmenopáusicas, que tuvierandisponibles datos sobre incidencia de fracturas o estu-dios de densidad ósea y que tuvieran por lo menos 1año de duración. Los grupos de tratamiento y controlpodían o no haber recibido suplementos de calcio y/o vi-tamina D. Se incluyeron 7 estudios, 4 eran estudios detratamiento y 3 fueron estudios de prevención.

Al analizar el porcentaje de cambio en la densidad ósea;la columna lumbar, el cuerpo total y la cadera combinadamostraron efectos significativos a favor de raloxifeno en to-dos los años examinados y el antebrazo combinado mostró

beneficio con raloxifeno a los dos años de tratamiento (p <0.01). El cambio más favorable en la densidad ósea ocurrióa nivel de la columna lumbar, donde se encontró una dife-rencia promedio en la DMO de 1.82 (IC al 95% 1.50-2.14, p< 0.01) a 1 año de tratamiento con raloxifeno, y de 2.51 (ICal 95% 2.21-2.82, p < 0.01) a dos años de tratamiento; enambos casos el tamaño de la muestra fue de más de 6,000pacientes. Se observaron más grandes efectos sobre ladensidad ósea a 2 años de tratamiento con respecto a unaño, como podría esperarse con terapia antiresortiva, sinembargo, el incremento en la densidad ósea con raloxifenoes menor de la que se ha observado con otras terapiasantiresortivas, como TRH o bifosfonatos.

Con respecto a las fracturas, por diferencias muy gran-des en el tamaño de la muestra de los dos estudios queevaluaron este desenlace (más de 7,000 pacientes en uncaso y 143 pacientes en el otro), así como una duraciónmuy diferente de ambos estudios (1 y 3 años), no pudohacerse un análisis adecuado de los datos en forma con-junta, por lo que no hay resultados del meta-análisis enese sentido.

El estudio MORE (múltiples desenlaces de la evaluaciónde raloxifeno),41 evaluó el riesgo de fractura en 7,705mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Las mujeresfueron aleatorizadas a recibir placebo a 60 ó 120 mg deraloxifeno al día. Todas las mujeres recibieron suplemen-tos de calcio y vitamina D. Después de 36 meses de trata-miento, el riesgo de nuevas fracturas vertebrales fue me-nor en los dos grupos que recibieron raloxifeno, con un RRde 0.7 (IC al 95% 0.5-0.8) con la dosis de 60 mg y un RRde 0.5 (IC 0.4-0.7) con la dosis de 120 mg. Aunque el ries-go absoluto fue casi 4 veces más alto en las mujeres queya tenían fracturas vertebrales, la reducción del riesgo conraloxifeno fue significativa en mujeres con y sin fracturasvertebrales pre-existentes (RR 0.7 y 0.5 respectivamentepara la dosis de 60 mg). No hubo diferencias en la inci-dencia de fracturas en los grupos de 120 mg y 60 mg deraloxifeno. Después de 4 años, la reducción del riesgo defracturas vertebrales se mantuvo, con un RR de 0.64 en elgrupo tratado con 60 mg de raloxifeno.

Hubo pocas fracturas no vertebrales, con una inciden-cia a 3 años de 9.3% en el grupo placebo y 8.5% en elgrupo de raloxifeno. Se encontró una reducción del 10%en el RR en el grupo con raloxifeno que no alcanzó signi-ficado estadístico (RR 0.9; IC al 95% 0.8-1.1).

En el meta-análisis,39 el riesgo de descontinuar el medi-camento como resultado de efectos adversos, en los 3 estu-dios que contaban con datos al respecto (n = 8295), fue de1.15 (IC al 95% 1-1.33, p = 0.05). Para otros efectos adver-sos, el RR para bochornos fue de 1.46 (IC 1.23-1.74, p >0.01). Hubo un incremento significativo en la incidencia detrombosis venosa profunda en el brazo de Raloxifeno delestudio MORE (R 3.51, IC 1.44-8.56, p < 0.01).

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 153

edigraphic.com

Efectos del raloxifeno fuera del esqueleto

En el estudio MORE,41 se encontró una reducción signifi-cativa en la incidencia de cáncer de mama invasivo com-parado con placebo después de 3 años de tratamiento,el resultado fue confirmado después de 4 años de trata-miento,42 con un RR 0.28, IC al 95% 0.17-0.46, es decir lareducción del riesgo a 4 años fue del 72%. El raloxifenoredujo el riesgo de cáncer de mama invasor positivo areceptores de estrógeno en un 84% (RR 0.16, IC 0.09-0.30), pero no tuvo efecto sobre cáncer de mama nega-tivo a esos receptores. Este SERM no aumenta el grosordel endometrio medido por ultrasonido y no aumenta laincidencia de hiperplasia endometrial en las biopsias.40

El raloxifeno ocasiona una disminución dosis dependienteen el colesterol total y LDL (cerca del 11% con la dosis de60 mg), sin cambios significativos en el colesterol de HDL ylos triglicéridos. Disminuye el nivel de fibrinógeno sin cam-bios en la concentración del inhibidor del activador del plas-minógeno. En el estudio MORE, después de 4 años detratamiento, el raloxifeno redujo significativamente el nú-mero de eventos cardiovasculares en mujeres con alto ries-go de enfermedad cardiovascular, sin que hubiera efectossignificativos en la cohorte total.

Lasofoxifeno y bazedoxifeno son otros moduladoresselectivos de los receptores estrogénicos que están enfases de investigación avanzada y que probablementepronto se encuentren disponibles como una herramientamás en el tratamiento de la osteoporosis.

BIFOSFONATOS

Los bifosfonatos son análogos sintéticos y estables del piro-fosfato, con potentes efectos sobre el metabolismo del hue-so. El efecto primario de estos agentes es la supresión de laresorción ósea mediada por osteoclastos e indirectamentedisminuyen la actividad osteoblástica. Varios bifosfonatosestán actualmente en uso clínico para el manejo de la os-teoporosis y otros se encuentran en desarrollo clínico.43

Mecanismo de acción

Los bifosfonatos son medicamentos antiresortivos. Seunen a la superficie del hueso en sitios de remodelamientoactivo y alteran la actividad osteoclástica. Causan la inhi-bición del reclutamiento o la diferenciación de los precur-sores de osteoclastos e inducen apoptosis. El resultadoes una disminución en la tasa a la que las nuevas unida-des de remodelamiento óseo son activadas con una dis-minución en la cantidad de trabajo de resorción ósea encada unidad de remodelamiento. Indirectamente y máslentamente, la función de los osteoblastos y la formaciónde hueso son disminuidas.

Alendronato

El alendronato sódico, fue desarrollado como una herra-mienta para reducir fracturas vertebrales y no vertebra-les en mujeres postmenopáusicas. Este bifosfonato, nodaña la mineralización ósea a las dosis en que inhibe enforma máxima la resorción ósea.

En un meta-análisis,44 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados que compararon mujeres postmenopáusicasque recibieron alendronato por más de un año con muje-res que no lo tomaron, además los estudios debían tenerdatos disponibles sobre incidencia de fracturas o densi-dad mineral ósea. Se analizaron en total 11 estudios quesumaron 12,855 mujeres de las cuales 5,561 recibieronplacebo. Dos estudios eran de prevención y 9 estabanenfocados al tratamiento.

Cuando se analizó el efecto del alendronato sobre frac-turas vertebrales, el RR de este tipo de lesión con unadosis de 5 mg al día o mayor, fue de 0.52 (IC al 95%0.43-0.65), resultado que fue consistente en todos losestudios incluidos para este análisis (8 en total). La re-ducción del riesgo de fractura fue similar en estudios deprevención (RR 0.45, IC al 95% 0.06-3.15) y en los estu-dios de tratamiento (RR 0.53, IC al 95% 0.43-0.65).

Al examinar el riesgo de fracturas no vertebrales, enel grupo tratado se encontraron efectos significativamentemás pequeños con dosis de alendronato de 5 mg al díaen comparación con las dosis de 10 a 40 mg/día, en to-das las categorías de fracturas no vertebrales. En las dosisde 10 a 40 mg/día, el efecto en cada categoría fue simi-lar, con riesgos relativos que van de 0.45 a 0.57. Se ob-servó una reducción no significativa en el riesgo de frac-turas no vertebrales en el único estudio de prevenciónque fue incluido en el análisis para este rubro (RR 0.79,IC al 95% 0.28-2.24) y una reducción significativa en elriesgo de fractura no vertebral cuando se analizaron enconjunto los datos de los 5 estudios que conformaron elgrupo de tratamiento (RR 0.49, IC al 95% 0.36-0.67). Elriesgo relativo de fractura de cadera, en la población detodos los estudios incluidos que tomó una dosis diaria dealendronato de 5 mg o más, disminuyó en un 37% (RR0.63, IC al 95% 0.43-0.92, p = 0.02).

Cuando se enfocó el análisis en los efectos sobredensidad ósea, se encontró que todos los sitios estu-diados (antebrazo, cadera, columna lumbar y cuerpototal), tuvieron una significativa respuesta positiva altratamiento con alendronato (p < 0.01), pero se en-contraron consistentemente efectos mayores con lasdosis más altas de alendronato, en comparación conla dosis de 5 mg/día; también se observó un mayorefecto con un mayor tiempo de tratamiento en colum-na lumbar, antebrazo y cadera (la duración de los es-tudios incluidos fue de 2 a 4 años). La magnitud de los

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis154

edigraphic.com

efectos fue similar en estudios de prevención y de tra-tamiento, excepto en el caso de la densidad ósea cor-poral total, en el que, el mayor efecto se observó enestudios de prevención.

En columna lumbar se observó el mayor efecto del alen-dronato sobre la DMO. Con dosis de 5 mg al día, el por-centaje de cambio en la DMO con respecto a placebo ados o tres años de tratamiento fue de 5.81% (IC al 95%5.32-6.29, p < 0.01); con dosis de 10 a 40 mg, a dos o 3años de tratamiento el cambio fue de 7.48% (6.12-8.85, p< 0.01). Le sigue en magnitud, el efecto en cadera combi-nada, con porcentaje de cambio de 3.37% (3.05-3.69, p= 0.04) a 2 años con dosis de 5 mg, y de 4.24% (3.45-5.02, p = 0.05) a dos años con dosis de 10 a 40 mg.

Al analizar la información combinada de 9 estudios conrespecto a los efectos adversos, el RR de descontinuar elmedicamento por efectos secundarios, con la dosis de 5 mgde alendronato por día o más fue de 1.15 (IC al 95% 0.93-1.42), resultado que fue muy consistente en todos los estu-dios. El RR para descontinuar el medicamento por efectosadversos gastrointestinales fue de 1.03 (0.81-1.30).

Los autores del meta-análisis concluyen que su estu-dio confirma que el alendronato reduce en forma impor-tante el RR de fracturas vertebrales y no vertebrales; paraestas últimas, el efecto fue mayor con dosis de alendro-nato de 10 mg/día o mayores. Con respecto a la DMO, elfármaco a dosis de 10 a 40 mg/día, aumenta sustancial-mente la densidad ósea. Llama la atención (por lo bajo),el RR de 1.15 para descontinuar el tratamiento por efec-tos adversos. Reconocen que una limitación de los estu-dios es que tienden a incluir participantes más sanos ycon pocas co-morbilidades (en algunos estudios se ex-cluyeron pacientes con historia de enfermedad péptica oenfermedad gastrointestinal activa), por lo que los resul-tados no pueden generalizarse a la práctica clínica yaque un meta-análisis no proporciona información definiti-va acerca de la toxicidad de la droga.

En otro estudio,45 se administró alendronato en dosisdiaria y se comparó con una sola dosis total a la semana,como resultado se observó el mismo efecto sobre la den-sidad ósea y sobre la tasa y patrón de recambio óseo enambos grupos.

Ravn reportó que una dosis de Alendronato de 5 mgal día administrada por 4 años, protegió a las mujerespostmenopáusicas jóvenes de la pérdida de densidadósea, pero no se observó efecto sobre la incidencia defracturas en esta población de bajo riesgo.46,47

Se ha estudiado también el efecto del alendronato enhombres con baja densidad ósea. Orwoll,48 estudió hom-bres con puntaje T < -2 y los trató con 10 mg de alendro-nato 1 vez al día por 2 años y los comparó con un grupoplacebo. Observó un aumento en la DMO en la cadera yla columna y una disminución en la incidencia de fracturas

vertebrales en los pacientes tratados. El efecto fue simi-lar en hombres con y sin deficiencia de andrógenos.

En otro estudio, se reportó que hombres y mujeres entratamiento con glucocorticoides que recibieron 5 ó 10mg/día de alendronato durante dos años, tuvieron unapreservación de la densidad ósea y una disminución enla aparición de nuevas fracturas vertebrales.49

Risedronato

Es un bifosfonato de tercera generación que disminuyeel riesgo de fractura vertebral y no vertebral en mujerespostmenopáusicas.

En un meta-análisis,50 se incluyeron estudios aleatoriza-dos, controlados con placebo, de mujeres postmenopáusi-cas tratadas con risedronato, en los que estuvieran dispo-nibles datos sobre densidad ósea e incidencia de fracturasdespués de un seguimiento mínimo de 1 año. Ocho estu-dios fueron elegidos para el análisis, de ellos, 6 eran estu-dios de tratamiento y dos fueron estudios de prevención.

El RR de los resultados combinados de los 5 estudiosque reportaron como uno de sus desenlaces fracturasvertebrales (todas las dosis combinadas), fue de 0.64(IC al 95% 0.54-0.77, p < 0.01). Los resultados fueronconsistentes a través de todos los estudios. Cuando serestringió el análisis a los pacientes que recibieron 5 mgde risedronato, se observó un RR muy similar al del aná-lisis con todas las dosis: RR 0.62, IC al 95% 0.51-0.76.

En siete estudios se reportó como un desenlace fractu-ras no vertebrales. Los datos combinados de estos estu-dios para todas las dosis al término del seguimiento mos-traron un RR de 0.73 (IC al 95% 0.61-0.87, p < 0.01). Unavez más, cuando se restringió el análisis a los pacientesque recibieron la dosis de 5 mg, el resultado fue muy simi-lar al que se obtuvo con todas las dosis (RR 0.68, IC al 95%0.53-0.87). Las dosis utilizadas en los estudios fueron 2.5mg/día, 5 mg/día, 2.5 mg en forma cíclica o 5 mg en formacíclica (dosis diaria por dos semanas de cada mes).

Cuando se analizó el efecto sobre la DMO, se encon-tró que el risedronato obtuvo efectos positivos sobre elporcentaje de cambio en la DMO de la columna lumbar yel cuello femoral. La dosis de 5 mg/día demostró mejorefecto que la dosis de 2.5 mg/día o las administracionescíclicas de 2.5 y 5 mg/día, tanto en la columna lumbarcomo en el cuello femoral. El porcentaje de cambio en laDMO a favor de risedronato en columna lumbar en 1.5 a3 años de tratamiento fue de 4.54% (IC 4.12-4.97, p <0.01) y en cuello femoral fue de 2.75% (2.32-3.17, p <0.01), ambos resultados con la dosis de 5 mg/día.

Los ocho estudios incluidos proporcionaron datos sobreefectos adversos. El RR para descontinuar el tratamientopor cualquier causa fue de 0.94, IC al 95% 0.80-1.1; paradescontinuarlo por efectos gastrointestinales fue de 0.97

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 155

edigraphic.com

(0.90-1.04), por esofagitis 0.91 (0.70-1.18). Hacen la acla-ración los autores que en los estudios con este bifosfonatono se excluyeron pacientes con enfermedad gastrointesti-nal pasada o actual, como sucede en otros estudios.

El impacto de risedronato sobre la reducción de fractu-ras vertebrales y no vertebrales en mujeres de bajo riesgosin osteoporosis, aún no ha sido establecido. En un estu-dio, realizado en mujeres postmenopáusicas tempranascon masa ósea normal,51 el tratamiento con 5 mg/día derisedronato por dos años normalizó el recambio óseo yocasionó un incremento en la DMO de 5.7% en la columnalumbar y 5.4% en la cadera comparado con placebo.

Se ha demostrado la similitud en los efectos de unadosis cada semana de 35 mg de risedronato con respec-to a una dosis diaria de 5 mg en mujeres postmenopáu-sicas.52 En pacientes en tratamiento con glucocorticoidesse ha encontrado una preservación o aumento en la den-sidad ósea y una disminución importante en la incidenciade fracturas vertebrales con este bifosfonato.53

Etidronato

Fue el primer bifosfonato evaluado para el tratamientode la osteoporosis. Se administra en un régimen cíclicointermitente de 400 mg al día por dos semanas cadatres meses (el uso continuo provoca alteración en la mi-neralización de hueso nuevo). Se han encontrado los si-guientes resultados en estudios en los que se ha utiliza-do este agente: un aumento en la densidad ósea encolumna lumbar y en cuello femoral, así como una dismi-nución en la incidencia de fracturas vertebrales, especial-mente en pacientes de alto riesgo. También previene lapérdida de hueso en mujeres postmenopáusicas jóvenesy en hombres y mujeres que se encuentran en tratamien-to con glucocorticoides.43

Otros bifosfonatos

El pamidronato, se utiliza por vía intravenosa (30 mg cada2 a 3 meses) y está aprobado para el tratamiento de laenfermedad de Paget y la hipercalcemia asociada amalignidad. No está aprobado su uso por vía oral en Es-tados Unidos por que se asoció con una alta incidenciade complicaciones esofágicas en ese país.

El ibandronato ha demostrado que su uso a dosis de2.5 mg/día por vía oral o en un régimen intermitente de20 mg cada tercer día por 13 dosis cada tres meses,aumenta la DMO en cadera y columna y disminuye elriesgo de fracturas vertebrales.43 Se encuentra en fase IIIde investigación una nueva preparación de ibandronatoque puede administrarse cada tres o 4 semanas.65 Se haintentado también una administración intravenosa de 2mg cada tres meses.

El ácido zoledrónico es un aminobifosfonato muy po-tente, aprobado para el tratamiento (por vía intravenosa)de pacientes con hipercalcemia asociada a malignidad. Estáen estudio su aplicación clínica en osteoporosis. En un en-sayo clínico se encontró que el ácido zoledrónico aumentala DMO en 4.3 a 5.1% en la columna lumbar y 3.1 a 3.5%en la cadera después de un año de tratamiento en muje-res postmenopáusicas con osteoporosis. Los investigado-res administraron el fármaco cada 3, 6 ó 12 meses y en-contraron que la frecuencia de la dosis no afecta losresultados. El ácido zoledrónico está actualmente en faseIII de investigación, para el desarrollo de una dosis intra-venosa anual para el tratamiento de la osteoporosis, seestán realizando grandes estudios clínicos para evaluar laseguridad de esta alternativa.65

Indicaciones para su administración por vía oral

Todos los bifosfonatos son muy pobremente absorbidosen el tracto gastrointestinal y se adhieren con avidez alalimento, a otros medicamentos (especialmente a lassales de calcio) y aún a bebidas como el café. Si se to-man con los alimentos o después de ellos se limita subiodisponibilidad. Por estas razones, deben tomarse conel estómago vacío (de preferencia al levantarse), con 240mL de agua sola, debe evitarse la ingestión de otrasbebidas o alimentos por los menos durante 30 a 60 mi-nutos después de tomar el bifosfonato. Para minimizar elreflujo y los probables efectos secundarios gastrointesti-nales, el paciente no debe acostarse durante por lo me-nos 30 minutos después de tomar la dosis.

Efectos secundarios de los bifosfonatos

Los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes efec-tos secundarios atribuidos al uso de bifosfonatos. Los amin-obifosfonatos (especialmente el alendronato), se ha aso-ciado a esofagitis y úlceras esofágicas; se han reportadoincluso casos de sangrado gastrointestinal, perforación oestenosis esofágica. En la práctica clínica, los síntomas gas-trointestinales superiores ocurren en el 20 a 30% de lasmujeres que reciben alendronato.43 La administración apro-piada de la dosis minimiza la frecuencia de estos efectoscolaterales. Los bifosfonatos deben ser descontinuados enlos pacientes que experimenten síntomas gastrointestina-les significativos, persistentes, o que van empeorando enforma progresiva.

Los pacientes con trastornos de la motilidad esofági-ca, los que tienen estenosis en este órgano o los que sonincapaces de permanecer de pie después de tomar ladosis, no son buenos candidatos para el tratamiento conbifosfonatos que contengan nitrógeno.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis156

edigraphic.com

Náusea y diarrea son efectos colateralesinfrecuentes en pacientes que reciben etidronato

El tratamiento continuo con etidronato causa acumulaciónde osteoide no mineralizado, disminución en la mineraliza-ción ósea y otros hallazgos histológicos sugerentes de os-teomalacia; las manifestaciones clínicas de ello son doloróseo y fracturas. Estas alteraciones no se han observadocon la administración cíclica de etidronato en forma inter-mitente ni con los más nuevos y potentes bifosfonatos usa-dos a las dosis recomendadas clínicamente.

Una de las principales inquietudes con el uso de losbifosfonatos potentes es el potencial daño en la calidaddel hueso, por supresión excesiva de los mecanismos dereparación normales del esqueleto, o por la posibilidadde ocasionar envejecimiento o mineralización ósea exce-siva. Sin embargo, el tratamiento hasta por cinco añoscon risedronato y 7 años con etidronato y alendronatono se han asociado con evidencia clínica de daño óseo.54

Alteraciones en el metabolismo mineral

Los bifosfonatos pueden ocasionar hipocalcemia y eleva-ción de los niveles de hormona paratiroidea, generalmen-te leves y no se asocian a síntomas, a menos que lospacientes tengan deficiencia de vitamina D u osteomala-cia. Los bifosfonatos no deben ser administrados a pa-cientes con hipocalcemia o a aquellos en los que la inges-ta de calcio o vitamina D sean inadecuados hasta queestos problemas se hayan corregido.

Reacciones de fase aguda

Los más potentes bifosfonatos usados por vía parente-ral, se han asociado a una reacción de fase aguda mani-festada por fiebre, mialgias y linfopenia que tiene unaduración de varios días. Generalmente ocurre con la apli-cación inicial pero no con las dosis subsecuentes.

Otros efectos

Pueden ocurrir: inflamación de estructuras oculares (iritis,uveitis, conjuntivitis), alteraciones dermatológicas leves ygraves, manifestaciones alérgicas, y alteración de laspruebas de función renal y hepática. Los síntomas y ha-llazgos son generalmente leves (excepto en la adminis-tración de bifosfonatos a dosis altas por vía intraveno-sa), y desaparecen cuando el tratamiento se descontinúa.

CALCITONINA

La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 ami-noácidos, producida por las células parafoliculares de la

glándula tiroides. La secreción de calcitonina es estimula-da por niveles altos de calcio en plasma. No juega unpapel significativo en la regulación del calcio en indivi-duos normales. La capacidad de la calcitonina de dismi-nuir los niveles de calcio sérico está asociada a una inhi-bición de la actividad osteoclástica.55

La calcitonina de salmón es aproximadamente 40 a50 veces más potente que la calcitonina humana y es laque más se ha utilizado en el tratamiento de la osteopo-rosis. Antes se aplicaba mediante una inyección, peroahora está disponible en una fórmula para administra-ción intranasal que proporciona 25 a 50% de la actividadbiológica de la dosis administrada parenteralmente (200UI de calcitonina nasal podrían ser equivalentes a 50 UIde la calcitonina inyectable).56 Aunque el desarrollo deanticuerpos a calcitonina se ha demostrado hasta en el20% de la población incluida en diferentes estudios,57 elsignificado clínico o biológico de estos anticuerpos no hasido establecido y la presencia de ellos no parece afec-tar la eficacia del fármaco.55 Hay también preocupaciónde que la exposición prolongada a la calcitonina podríaregular a la baja los receptores a calcitonina en los os-teoclastos, lo que podría permitir a estas células recupe-rarse de la acción supresiva de la calcitonina. Se reco-mienda la administración intermitente para evitarresistencia clínica.

En un meta-análisis,56 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados de por lo menos un año de duración, en mu-jeres postmenopáusicas en las que se hubiera utilizadocalcitonina en comparación con placebo o suplementosde calcio y/o vitamina D, que en sus desenlaces contarancon datos de DMO o incidencia de fracturas.

En total 30 artículos n = 3,993, fueron incluidos en elanálisis. Con excepción de dos estudios, todos los demásse realizaron con calcitonina de salmón. Dieciséis estu-dios fueron clasificados como estudios de tratamiento,13 como estudios de prevención y uno como estudio deprevención y tratamiento.

Cuando se investigó el efecto sobre fracturas verte-brales, se encontró que en 4 estudios se reportó estedesenlace (n = 1,404). Los resultados del análisis combi-nado reveló un riesgo relativo de 0.46 (IC al 95% 0.25-0.87, p = 0.02); sin embargo, cabe hacer la aclaraciónque influyen mucho en el resultado tres estudios muypequeños (n = 45, 164 y 87) en los que se sugierengrandes efectos del tratamiento con calcitonina (RR de0.52 con un IC de 0.23-1.16, 0.23 con un IC de 0.07-0.72y 0.27 con un IC de 0.10-0.73 respectivamente); en dosde esos estudios la reducción de fracturas vertebralesfue estadísticamente significativa con el tratamiento. Elcuarto estudio (estudio de prevención de recurrencias defracturas por osteoporosis, PROOF), fue mucho más gran-de y en él se encontró un significado limítrofe (con el aná-

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 157

edigraphic.com

lisis de todas las dosis estudiadas): RR 0.79, IC 0.62-1.00,p = 0.05.57

El PROOF, fue un estudio a 5 años, multicéntrico, do-ble ciego, aleatorizado, sobre la eficacia de la calcitoninade salmón en spray nasal en pacientes con antecedentede 1 a 5 fracturas vertebrales, que tuvieran un puntaje Ten la DMO en columna lumbar < -2. De las 1,255 muje-res postmenopáusicas que originalmente fueron aleato-rizadas (edad promedio 68 años), 817 tuvieron el ante-cedente de fractura vertebral. Las pacientes fueronaleatorizadas a spray nasal con placebo o a una de tresdosis de calcitonina de salmón en spray: 100, 200 ó 400UI/día. Todas las pacientes recibieron suplementos de1,000 mg de calcio elemental y 400 UI de vitamina D mássu ingesta habitual de calcio (con el suplemento, el pro-medio de ingesta diaria de calcio fue de 1,800 mg). Seobservó una alta tasa de descontinuación del tratamien-to a lo largo del seguimiento (59%), pero fue similar através del tiempo en los diferentes grupos. 62% de lospacientes completaron 3 años de seguimiento. Se encon-tró una reducción significativa de 36% en fracturas verte-brales con las dosis de 200 UI/día, con un RR comparadocon placebo de 0.64 (p = 0.03). No hubo efecto dosisrespuesta. Cuando se incluye en el análisis a todas laspacientes (tomando también a las que no tenían antece-dente de fractura pero que tuvieron un seguimiento igual),hubo una reducción significativa de 33% en el riesgo defractura vertebral (p = 0.03) con la dosis de 200 UI en elaño 3 que se mantuvo hasta el año 5.

Los resultados de los 3 estudios que reportan comodesenlace fracturas no vertebrales son similares a lo arri-ba descrito. El análisis combinado,56 muestra un RR de0.52 que no alcanza significancia estadística (IC al 95%0.22-1.23, p = 0.14). 2 de los estudios son pequeños yuno de ellos reporta un efecto grande y significativo (RR0.25, IC 0.10-0.65, n = 164) y el otro sugiere un buenefecto pero no alcanza significado estadístico (RR 0.60,IC 0.08-4.31, n = 72). Sin embargo el estudio más gran-de, el PROOF, muestra un efecto mucho más modestodel tratamiento que no es estadísticamente significativo(RR 0.80, IC 0.59-1.09, n = 1,245, P = 0.16).

Cuando se estudia el efecto sobre la DMO, se observaque la dosis utilizada o el tiempo de seguimiento (1, 2 y3 a 5 años), no influencian en forma importante la mag-nitud del efecto.

Se encontró una diferencia promedio en la DMO encolumna lumbar de 3.74%, (IC 2.04-5.43, p < 0.01),favorable en forma significativa al grupo tratado concalcitonina con más de 250 UI por semana. Para el cuellofemoral se encontró un efecto grande pero no significa-tivo (diferencia promedio en la DMO 3.8%, IC -0.32 a7.91, p = 0.07) con la dosis de más de 350 UI por sema-na. El antebrazo combinado mostró una diferencia pro-

medio en la DMO de 3.02% con una dosis mayor de 350UI por semana (IC 0.98-5.07, p < 0.01). Los resultadosde los 3 estudios que examinaron el impacto de la calci-tonina sobre la DMO corporal total, muestran resultadosdiscordantes. Las dosis de 94 UI/semana y 700 UI/sema-na no tienen efecto, mientras que la dosis de 233 UI/semana mostró un gran efecto (diferencia promedio enla DMO de 8%, IC 6.89-9.11, n = 68, p < 0.01).

Los estudios en los que se utilizó la vía nasal para laadministración de la calcitonina, tuvieron un efecto signifi-cativamente más pequeño sobre la columna lumbar queaquellos en los que se utilizó la vía subcutánea o intramus-cular (diferencia 7.09, IC 2.91-11.28, p < 0.01). El uso dia-rio de la calcitonina tuvo un efecto significativamente másgrande en cuello femoral con respecto al uso en formaintermitente (diferencia 5.33, IC 0.69-10.97, p = 0.03).

Los autores concluyen que la magnitud del impacto dela calcitonina sobre las fracturas vertebrales y no verte-brales es incierto. Los estudios más pequeños muestrangrandes efectos, mientras que en el estudio más grandeel efecto es modesto, pero este último estudio tuvo unapérdida en el seguimiento cercana al 50% lo que haceque sus resultados sean menos confiables. La calcitoninaaumenta la DMO en columna y antebrazo combinado,pero nuevamente el único estudio grande (PROOF), re-vela substancialmente un efecto menor que el reportadopor otros estudios más pequeños (diferencia promedioen DMO en columna lumbar 0.71) y los estudios metodo-lógicamente más fuertes demuestran un efecto más pe-queño que los estudios más débiles.

No se ha demostrado que la calcitonina de salmón enspray nasal sea efectiva para reducir la pérdida de hue-so en la menopausia temprana.55

Trovas58 estudió la eficacia de 200 UI/día de calcitoninade salmón por vía nasal durante 1 año en 28 hombres conosteoporosis idiopática de 27 a 74 años de edad. Todosrecibieron 500 mg/día de suplementos de calcio. Hubo unincremento significativo en la DMO de 7.1% + 1.7% en elgrupo que recibió calcitonina, comparado con el aumentode 2.4% + 1.5% en el grupo placebo (p < 0.05). Hubo unincremento no significativo en la DMO en cuello femoral.

Varios estudios en los que se ha utilizado calcitoninade salmón nasal e inyectable han sugerido un papel po-tencial en la prevención y tratamiento de la pérdida óseaen columna lumbar en pacientes tratados con glucocorti-coides. No hay datos sobre la reducción del riesgo defractura en estos casos.55

Efectos analgésicos de la calcitonina

La calcitonina de salmón utilizada por vía nasal o intramus-cular, ha probado ser analgésica para el dolor agudo porfractura vertebral, el dolor crónico por la misma causa y el

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis158

edigraphic.com

tumor ocasionado por metástasis óseas o enfermedad dePaget. El efecto analgésico de la calcitonina nasal se con-sigue en una semana o menos (medido por escala visualanáloga) y se observa una disminución en la dosis demedicamentos analgésicos hacia el día tres de tratamien-to.55 El mecanismo por el cual ocurre la disminución del dolorno se conoce, pero parece ser debido a un efecto central.

Dosis y efectos colaterales

La dosis de calcitonina inyectable es de 50 a 100 UI pordía o cada tercer día, administradas por vía subcutáneao intramuscular. El uso de la calcitonina inyectable se velimitado por los efectos colaterales: náusea con o sin vó-mito, reacciones locales en el sitio de la inyección y enro-jecimiento de la cara y manos, además del inconvenientede la inyección. La magnitud de los efectos colaterales esdosis dependiente.

La dosis recomendada de calcitonina en spray nasales de 200 UI por día. La experiencia clínica ha demostra-do que los efectos colaterales son mínimos. En el estudioPROOF, el más grande de aquellos en los que se ha utili-zado esta preparación, consisten sólo en un aumento sig-nificativo en la incidencia de rinitis y una disminución sig-nificativa en la incidencia de cefalea.

OTRAS ALTERNATIVAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS

El mecanismo a través del cual actúan las opciones detratamiento para la osteoporosis descritas hasta estemomento, es antirresortivo. Estos medicamentos aumen-tan la densidad ósea por que permiten la formación dehueso mientras se inhibe la resorción. El aumento en ladensidad ósea es variable dependiendo del sitio y delfármaco administrado, pero generalmente es menor de10% a tres años.

Existen otros agentes que estimulan directamente laformación de hueso, por lo que se llaman anabólicos ytienen el potencial de aumentar la masa ósea en un gra-do mayor que los antirresortivos y por lo tanto podríanreducir más el riesgo de fractura.59

FLUORURO

El fluoruro de sodio fue el primer agente anabólico inves-tigado en osteoporosis postmenopáusica. Ha estado dis-ponible en Europa por décadas pero no ha sido aproba-do en los Estados Unidos para osteoporosis. Los estudiosaleatorizados controlados con placebo en los que se uti-lizó fluoruro de sodio en dosis relativamente altas (75mg al día) fueron desalentadores.60 A pesar de un au-mento importante en la DMO, el fluoruro no se asoció

con una disminución en el riesgo de fracturas vertebra-les. Se observó un posible aumento en el riesgo de frac-turas no vertebrales y hubo efectos gastrointestinalesgraves además de un síndrome doloroso en extremida-des inferiores como efectos colaterales comunes.

Estudios clínicos subsecuentes con una dosis más baja yfórmulas de liberación prolongada, han sido más alentado-res.59 Pak y colaboradores,61,62 estudiaron el efecto del fluo-ruro de sodio de liberación prolongada a dosis de 25 mgdos veces al día. Hubo un incremento significativo en la masaósea y una reducción significativa en la incidencia de fractu-ras vertebrales. Con esta fórmula y dosis, el incremento enla DMO fue de un 3 a un 6% por año. No hubo aumento enla incidencia de fracturas no vertebrales y se observaronposibles efectos benéficos a nivel del hueso cortical.

Otra fórmula de fluoruro, el monofluorofosfato (dis-ponible en Europa), ha tenido resultados promisorios,utilizado a dosis bajas similares a las anteriores.59

El fluoruro se ha utilizado en combinación con agentesantirresortivos. La combinación puede ser útil, pues elagente anabólico estimula la formación de hueso mien-tras el antirresortivo limita el efecto catabólico y amboscontribuyen así a un aumento en la DMO.

En un estudio se utilizó fluoruro con terapia de reem-plazo hormonal a mujeres postmenopáusicas sanas du-rante 96 semanas y se observó un aumento en la DMOde la columna lumbar de 11.8%, efecto mayor del queocurrió con cualquiera de los agentes por separado. Es-tán en proceso estudios grandes que investigan la com-binación de fluoruro con bifosfonatos.

El fluoruro por lo tanto, es potencialmente un eficazagente en el tratamiento de la osteoporosis y tiene laventaja de ser relativamente barato. Sin embargo, senecesitan más datos sobre la eficacia de este productoen la prevención de fracturas. Es importante comentarque, dado que el fluoruro aumenta la formación de hue-so, el paciente en tratamiento con este agente necesitaposiblemente un aporte de calcio mayor que el habitual;es necesario suplementar con calcio y vitamina D paraevitar un estado de hiperparatiroidismo secundario.

ESTRONCIO

El estroncio es un catión divalente que parece tener par-ticipación en el proceso de mineralización ósea. Las pro-piedades anabólicas incluyen un desacoplamiento delremodelamiento óseo con aumento de la formación dehueso y disminución de la resorción.63,64 El mecanismo através del cual actúa, parece ser la estimulación de laproliferación de osteoblastos e inhibición de la formaciónde osteoclastos, posiblemente a través de la regulaciónde la diferenciación celular del hueso.59 El estroncio seutilizó ampliamente en la década de los 50 en el manejo

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 159

edigraphic.com

de la osteoporosis, sin embargo, cayó en desuso por quese observaron defectos en la mineralización del hueso einhibición de la síntesis de calcitriol.64 Estos efectos ad-versos posiblemente se debieron a dietas deficientes encalcio y a la dosis de estroncio utilizada.

El ranelato de estroncio es un agente que consiste endos átomos de estroncio estable y una molécula orgáni-ca (ácido ranélico). Los datos pre-clínicos promisorios so-bre el ranelato de estroncio en el tratamiento de la os-teoporosis, dirigieron a 4 estudios a mediados de los años90. En dos estudios de titulación de dosis que involucra-ron más de 500 mujeres en un período de dos años, elestroncio aumentó la DMO de la columna lumbar en unaforma dependiente de la dosis.64

Recientemente Meunier,63 reportó la eficacia del ranela-to de estroncio para prevenir fracturas vertebrales en unestudio fase III, en el que aleatoriamente asignó a 1,649mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y con el ante-cedente de por lo menos una fractura vertebral, a recibir 2g/día de ranelato de estroncio por vía oral o placebo duran-te tres años. Se dieron suplementos de calcio y vitamina D alos dos grupos, antes y durante el estudio. Se observaronmenos fracturas vertebrales en el grupo con estroncio conrespecto al grupo placebo, con una reducción en el riesgode 49% en el primer año de tratamiento (RR 0.51, IC al 95%0.36-0.74, p < 0.001) y 41% después de los tres años delestudio (RR 0.59, IC al 95% 0.48-0.73, p < 0.001). Sobre labase de estos resultados, necesitamos tratar 9 pacientes(IC 6-14) con ranelato de estroncio por 3 años para prevenirque uno tenga una fractura vertebral.

A los 36 meses de seguimiento, la DMO en la columnalumbar, ajustada para el contenido de estroncio, mostróun incremento sobre el valor basal de 6.8% en el grupotratado y una disminución de 1.3% en el grupo placebo (p< 0.001); estos cambios corresponden a una diferenciaen la DMO relacionada al tratamiento de 8.1%. Se obser-vó también un aumento de la DMO en la cadera total y enel cuello femoral de 8.6% y 7.2%, solamente que, con res-pecto a estos datos no se cuenta en el reporte con el valorajustado para el contenido de estroncio. Ninguna de lasbiopsias de hueso realizadas en 20 pacientes a los 24, 36y 48 meses mostraron datos de osteomalacia ni cualquiersigno de un defecto de mineralización.

No hubo diferencias entre los grupos en la incidenciade eventos adversos serios. La diarrea fue el evento ad-verso gastrointestinal más frecuente (ocurrió en el 6.1%del grupo de estroncio y en 3.6% del grupo placebo, p =0.02), sin embargo este efecto desapareció después delprimer trimestre de tratamiento. Las concentraciones decalcio fueron ligeramente más bajas y las de fósforo másaltas, en el grupo de estroncio con respecto al grupo con-trol a los tres meses de seguimiento, tiempo después delcual se presentó una meseta. Hubo una ligera reducción

en los niveles de hormona paratiroidea a los 6 meses deseguimiento en ambos grupos.

En conclusión, el ranelato de estroncio ha demostradopropiedades anabólicas y es un agente promisorio en eltratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Losdatos recientes apoyan su eficacia y seguridad. Por suefecto inhibitorio de la resorción, no puede clasificarsecomo un agente anabólico puro, sino como una drogaúnica con actividad doble sobre el hueso.59 La eficacia delranelato de estroncio para reducir el riesgo de fracturasno vertebrales a la dosis de 2 g/día, está siendo evalua-do actualmente en un estudio que involucra más de 5,000mujeres. Los análisis preliminares muestran una reduc-ción del 16% en el riesgo de fracturas periféricas y 41%de reducción en el riesgo de fracturas de cadera.64

HORMONA PARATIROIDEA (PTH)

A pesar de que la secreción continua de PTH (como laque ocurre en hiperparatiroidismo primario) da lugar auna respuesta catabólica en el esqueleto, cuando la hor-mona es administrada en forma intermitente y a dosisbaja, tiene propiedades anabólicas, predominantemen-te sobre hueso esponjoso.59

La teriparatida (o PTH humana recombinante 1-34),es una proteína de 34 aminoácidos obtenida por inge-niería genética; una forma sintética de PTH que ha sidoaprobada para el tratamiento de la osteoporosis en Es-tados Unidos y Europa. Se utiliza en inyecciones diariaspor vía subcutánea.67 Se encuentra en estudio una molé-cula de PTH humana recombinante de 84 aminoácidos(todos los aminoácidos de la molécula nativa de PTH).

La PTH ha sido estudiada como monoterapia en mu-jeres postmenopáusicas con osteoporosis. El estudiomás grande al respecto, probó la administración dia-ria de 20 ó 40 microgramos (µg) de PTH humana 1-34por vía subcutánea en 1,637 mujeres con osteoporosispostmenopáusica. Fue un ensayo aleatorizado y con-trolado con placebo. El seguimiento promedio fue de21 meses. Con las dos dosis de PTH, la DMO en lacolumna lumbar aumentó de un 10 a 14% y a nivelfemoral se observó un aumento del 3% en la densidadósea. Al comparar con placebo, la PTH redujo el riesgode una o más nuevas fracturas vertebrales en un 65%con la dosis de 20 µg y en un 69% con la dosis de 40µg. Se redujeron también en un 35 y 40% respectiva-mente, las nuevas fracturas no vertebrales. Ocurrieronen forma poco frecuente náuseas, mareos, calambresy cefalea en el grupo tratado, además de un incre-mento sostenido en el calcio sérico por encima del va-lor normal en el 3% del grupo con dosis de 20 µg y enel 11% del grupo con 40 µg. No aumentó la incidenciade hipercalciuria o litiasis.66

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis160

edigraphic.com

En un ensayo clínico controlado, se incluyeron 437 hom-bres con osteoporosis idiopática o por hipogonadismoque fueron aleatorizados a placebo o PTH humana 1-34a dosis de 20 ó 40 mg al día, durante un año. A los 12meses, la DMO en la columna lumbar, había aumentadosignificativamente en los grupos con tratamiento en un6% y 9% respectivamente. Además, se observó una re-ducción del 50% en el riesgo de fracturas vertebrales enun período de seguimiento adicional de 18 meses, des-pués de la descontinuación de la PTH.59

Se han realizado algunos estudios en los que se han com-parado la combinación de PTH y estrógenos contra un gru-po control que recibe estrógenos únicamente; se ha encon-trado un mayor aumento en la DMO en columna y caderaen las pacientes con tratamiento combinado con respecto aaquellas que han utilizado estrógenos solos. En uno de es-tos estudios, se incluyeron pacientes en tratamiento crónicocon gluco-corticoides, encontrándose hallazgos similares.

Como los bifosfonatos y la PTH tienen mecanismos deacción diferentes, se ha propuesto que sus efectos enosteoporosis puedan ser aditivos. Sin embargo, en ungran ensayo clínico en el que se utilizó PTH (1-84) másalendronato (en forma simultánea) en mujeres postme-nopáusicas, se demostró que los efectos no fueron aditi-vos. Además, en un estudio en hombres se encontró queel alendronato afectó la capacidad de la PTH (1-34) paraincrementar la DMO. La combinación de alendronato yPTH, aparentemente no tiene mayor efecto que el que sepuede obtener con cualquiera de los agentes por sepa-rado, por lo que no se recomienda su uso.68 Se ha eva-luado también el efecto secuencial de ambos agentes,en un ensayo aleatorizado y controlado en el que 66mujeres con osteoporosis postmenopáusica fueron trata-das por un año con placebo o con dosis variables de PTHhumana, seguido por un año de tratamiento con alen-dronato en todos los sujetos. Después de un año en tra-tamiento con alendronato, las mujeres que recibieron lasdosis más altas de PTH, incrementaron la DMO de la co-lumna hasta en un 14.6% y las mujeres que recibieronplacebo durante el primer año, observaron un aumentodel 7% después del segundo año (efecto del alendrona-to solo). El cambio en la DMO de la columna durante elsegundo año de tratamiento no fue diferente entre am-bos grupos, por lo que aparentemente la PTH no impideel efecto del alendronato administrado en forma secuen-cial, más bien los efectos parecen ser aditivos.59 Además,en algunos estudios se ha encontrado que al retirar eltratamiento con PTH y continuar con un antirresortivo, sepuede mantener el hueso ganado con la PTH. Es posibleque al retirar el tratamiento con ésta última, pueda ocu-rrir una reducción en la masa ósea si un fármaco antirre-sortivo no está presente. Se necesitan más estudios parapoder esclarecer adecuadamente estos puntos.

Una de las preocupaciones sobre el uso de PTH comoagente anabólico en osteoporosis, es que pueda ocurrirpérdida de hueso cortical, lo que podría colocar a los si-tios ricos en este tipo de hueso en riesgo de fractura. Sinembargo, los estudios de pacientes con osteoporosis tra-tados con PTH en los que se han realizado biopsias dehueso, han demostrado por histomorfometría efectosanabólicos en hueso cortical,59 y se ha demostrado tam-bién una reducción sustancial en el riesgo de fractura delesqueleto no vertebral en el estudio de Neer y colabora-dores,66 estos hallazgos hacen poco probable que la PTHadministrada en forma intermitente pueda ejercer efectocatabólico sobre hueso cortical.

Recientemente se reportó en un estudio muy pequeño,69

que la proteína relacionada a hormona paratiroidea (PTH-rP), incrementa en una forma similar a la PTH la densidadmineral ósea en mujeres postmenopáusicas, aparentemen-te con menos efectos secundarios de los que ocurren conPTH. También la PTH-rP parece incrementar la formación óseasin afectar la resorción, mientras que la PTH estimula tantola formación como la resorción ósea. Se requieren grandesestudios clínicos para poder afirmar estos hallazgos, sinembargo esta molécula representa otra línea de investiga-ción en el tratamiento de la osteoporosis.

El efecto sobre el hueso de la PTH utilizada en formaintermitente es anabólico, por lo tanto, es importante re-cordar que es necesario un adecuado suplemento de cal-cio y vitamina D cuando se utilice esta opción terapéutica.

Hemos revisado las diferentes opciones terapéuticasdisponibles para la osteoporosis. Los efectos de los dife-rentes fármacos han sido analizados con respecto a la re-ducción del riesgo de fractura (que es el punto importanteen el tratamiento de la osteoporosis) y también con res-pecto al aumento en la DMO. Esta última, es una herra-mienta frecuentemente utilizada para medir la efectividaddel tratamiento, sin embargo, aunque predice el riesgo defractura en pacientes no tratados, existe desacuerdo en-tre los expertos sobre su capacidad de predecir el riesgode fractura en los pacientes tratados.65 Debemos conside-rar por ejemplo, que a pesar del gran efecto positivo delfluoruro sobre la DMO en la columna lumbar, no existe unagran reducción demostrada en el riesgo de fractura, y dehecho, se ha encontrado con este fármaco una tendenciaa incrementar el riesgo de fractura no vertebral. Se haexplorado,70 la relación entre la DMO y el riesgo de fractu-ra a través de un análisis de regresión, utilizando los da-tos de las revisiones sistemáticas ya comentadas y de losgrandes ensayos clínicos controlados con diferentes anti-rresortivos y con PTH. Con respecto a las fracturas verte-brales, se investigó si había relación con el porcentaje decambio obtenido en la DMO de la columna lumbar. Parafracturas no vertebrales, se investigó la posible relacióncon el porcentaje de cambio en la DMO corporal total, de

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 161

edigraphic.com

columna lumbar, de cadera y antebrazo. Debido al impac-to negativo del fluoruro sobre la calidad del hueso, se re-pitieron los análisis incluyendo y excluyendo los datos delos estudios con fluoruro. Por el diferente mecanismo deacción de la PTH con respecto a las otras opciones, tam-bién se repitieron los análisis incluyendo y excluyendo losestudios con esta hormona.

Con respecto a las fracturas no vertebrales, cuando losestudios con fluoruro fueron omitidos, no se encontró unarelación significativa entre DMO en cualquiera de los sitiosanalizados y las fracturas. La inclusión de los estudios confluoruro mostró una relación significativa entre la DMO enla columna lumbar y las fracturas no vertebrales, pero enla dirección opuesta a la que se podría anticipar (a mayorefecto positivo del tratamiento sobre la DMO, menor lareducción del RR de fracturas no vertebrales). La inclusiónde los estudios con fluoruro, dio como resultado una rela-ción significativa entre la DMO del antebrazo y el RR defractura no vertebral, esta vez en la dirección anticipada.

Cuando se analizó la relación entre DMO de la columnay la reducción del riesgo de fractura vertebral, omitiendolos datos con fluoruro, se encontró una fuerte y significati-va relación inversa entre DMO y riesgo de fractura verte-bral. Si se incluye el fluoruro, no se muestra esta relaciónsignificativa entre ambos parámetros. Después, se realizóun análisis de regresión para determinar que tan bien pue-de predecir una reducción en el riesgo relativo de fracturavertebral, el efecto sobre la densidad ósea de cada unode los fármacos (calcio, vitamina D, risedronato, etidrona-to, calcitonina, raloxifeno, TRH). El alendronato contribuyeen gran medida a los datos del grupo total, lo que nopermite una predicción robusta de los resultados de esteagente en el análisis de regresión, por eso no se conside-ra por separado. Todos los otros fármacos mostraron unafuerte concordancia entre las reducciones en el riesgo re-lativo obtenido en estos análisis de regresión y la reduc-ción del riesgo relativo obtenido en los diferentes meta-análisis. Los autores concluyen con estos resultados que laDMO parece ser inútil para predecir el impacto del trata-miento sobre las fracturas no vertebrales. Con respecto alriesgo de fracturas vertebrales, la reducción en el riesgo,sin cambios en la DMO, puede ser difícil de explicar (comoen el caso del calcio y la vitamina D). Una explicación po-tencial podría ser, que la masa y estructura ósea se man-tienen en los grupos tratados, mientras que existe unapérdida en la estructura en los grupos control, aún en au-sencia de cambios en la DMO.70

¿Qué tan largo debe ser el tratamiento?

No existe evidencia sólida al respecto. Tampoco se sabecon certeza cuanto tiempo permanecen los efectos despuésde suspender el tratamiento. Los estudios de los medica-

mentos con los que disponemos actualmente, apoyan porlo menos un tratamiento de 3 a 4 años. Cummings,65 espe-cula que un tratamiento demasiado largo con antiresortivospodría ser deletéreo para el hueso. En algunos estudios seha encontrado que los efectos del tratamiento de la osteo-porosis pueden durar incluso años después de que el pa-ciente abandona un fármaco administrado por un largo pla-zo. Se necesitan estudios que analicen específicamente estepunto para tener una respuesta satisfactoria al respecto.

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

1. Schurch MA, Rizzoli R, Mermillod B et al. A prospective stu-dy on socioeconomic aspects of fracture of the proximalfemur. J Bone Miner Res 1996; 11: 1935-42.

2. Guyatt GH. Evidence-based management of patients withosteoporosis. J Clin Densitom 1998; 1: 395-402.

3. Cumming R, Cummings S, Nevitt M et al. Calcium intake andfracture risk: results from the study of osteoporotic fractu-res. Am J Epidemiol 1997; 145: 927-35.

4. Hannan MT, Tucker KL, Dawson-Hughes B et al. Effect ofdietary protein on bone loss in elderly men and women:the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res2000; 15: 2504-12.

5. Heaney RP, Weaver CM. Calcium and vitamin D. EndocrinolMetab Clin N Am 2003; 32: 181-94.

6. Heaney RP. Estrogen-calcium interactions in the postme-nopause: a quantitative description. Bone Miner 1990;11: 67-84.

7. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ. A unitary model for involu-tional osteoporosis: estrogen deficiency causes both TypeI and Type II osteoporosis in postmenopausal women andcontributes to bone loss in aging men. J Bone Mineral Res1998; 13: 763-73.

8. Falahati-Nina A, Riggs BL, Atkinson EJ et al. Relative contri-butions of testosterone and estrogen in regulating boneresorption and formation in normal elderly men. J Clin In-vest 2000; 106: 1553-60.

9. Shea B, Wells G, Cranney A et al. VII. Meta-analysis of cal-cium supplementation for the prevention of postmenopau-sal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 552-9.

10. Chevalley T, Rizzoli R, Nydegger V et al. Effects on calciumsupplements on femoral bone mineral density and verte-bral fracture rate in vitamin-D-replet elderly patients. Os-teoporosis Int 1994; 4: 245-52.

11. Reid IR, Ames RW, Evans MC et al. Effect of calcium supple-mentation on bone density in postmenopausal women. NEngl J Med 1993; 328: 460-64.

12. Recker R, Hinders S, Daves M et al. Correcting calcium nu-tritional deficiency prevents spine fractures in elderly wo-men. J Bone Miner Res 1996; 11: 1961-6.

13. Riggs BL, O´Fallon MW, Muhs J et al. Long term effects ofcalcium supplementation on serum parathyroid hormonelevels, bone turnover, and bone loss in elderly women. JBone Miner Res 1998; 13: 168-74.

14. Hansson T, Roos B. The effect of fluoride and calcium onspinal bone mineral content: a controlled, prospective (3years) study. Calcif Tissue Int 1987; 40: 315-7.

Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis162

edigraphic.com

15. Davis JW, Ross PD, Johnson NE et al. Estrogen and calciumsupplement use among Japanese-American women: effectsupon bone loss when used singly and in combination. Bone1995; 17: 369-73.

16. Nieves JW, Komar L, Cosman F et al. Calcium potentiatesthe effect of estrogen and calcitonin on bone mass; reviewand analysis. Am J Clin Nutr 1998; 67: 18-24.

17. Honkanen RJ, Alhava E, Saarikoski S et al. Interaction ofcalcium and HRT in the prevention of bone loss and fractu-res in early postmenopausal women. J Bone Miner Res1999; 14 (suppl 1): S181.

18. NIH Consensus Conference. Optimal calcium intake. JAMA1994; 272: 1942-8.

19. Häuselmann HJ, Rizzoli R. A comprehensive review of treat-ments for postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int2003; 14: 2-12.

20. The osteoporosis methodology group and the osteoporo-sis research advisory group. Meta-analyses of therapiesfor postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23 (4): 496-507.

21. Heaney RP, Barger-Lux MJ, Dowell MS et al. Calcium ab-sorptive effects of vitamin D and its major metabolites. JClin Endocrinol Metab 1997; 82: 4111-6.

22. Devine A, Wilson SG, Dick IM et al. Effects of vitamin Dmetabolites on intestinal calcium absorption and bone tur-nover in elderly women. Am J Clin Nutr 2002; 75: 283-8.

23. Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B et al. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preven-ting osteoporosis in postmenopausal women. EndocrineReviews 2002; 23 (4): 560-9.

24. Heaney RP. Nutritional factors in osteoporosis. Annu RevNutr 1993; 13:287-316.

25. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F et al. Vitamin D3 and cal-cium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl JMed 1992; 327: 1637-42.

26. Dawson-Hughes B, Harris S, Krall E, Dallal GE. Effect ofcalcium and vitamin D supplementation on bone density inmen and women 65 years of age or older. N Engl J Med1997; 337: 670-6.

27. Peacock M, Liu G, Carey M et al. Effect of calcium or 25OHvitamin D3 dietary supplementation on bone loss at thehip in men and women over the age of 60. J Clin EndocrinolMetab 2000; 85: 3011-9.

28. Wells G, Tugwell P, Shea B et al. V. Meta-analysis of theefficacy of hormone replacement therapy in treating andpreventing osteoporosis in postmenopausal women. En-docrine Reviews 2002; 23 (4): 529-39.

29. Khosla S, Bilezikian JP. The Role of estrogens in men andandrogens in women. Endocrinol Metab Clin N Am 2003;32: 195-218.

30. Torgerson DJ, Bell-Syer SEM. Hormone replacement the-rapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001; 285:2891-7.

31. Hulley S, Grady D, Furberg C et al. Randomized trial ofestrogen plus progestin for secondary prevention of coro-nary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280: 605-13.

32. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan B et al. Effectsof estrogen replacement on the progression of coro-

nary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343:522-9.

33. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN et al. A clinical trial ofestrogen-replacement therapy after isquemic stroke. N EnglJ Med 2001; 345: 1243-9.

34. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limancher L et al (WHIInvestigators). Effect of estrogen plus progestin on strokein postmenopausal women: the Women´s Health Initiati-ve: a randomized trial. JAMA 2003; 289 (20): 2673-84.

35. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al (WHI steeringcommittee). Effects of conjugated equine estrogen in post-menopausal women with hysterectomy: the Women´sHealth Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291(14): 1769-71.

36. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investi-gators. Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women: principal results from theWomen´s Health Initiative Randomized Controlled Trial.JAMA 2002; 288: 321-33.

37. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM et al (WHI Investiga-tors). Effects of estrogen plus progestin on gynecologiccancers and associated diagnostic procedures: theWomen´s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290(13): 1739-48.

38. Kim C, Kwok Y. Decision analysis of hormone replacementtherapy after the Women´s Health Initiative. Am J ObstetGynecol 2003; 189: 1228-33.

39. Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N et al. IV. Meta-analysisof raloxifene for the prevention and treatment of post-menopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 524-8.

40. Fontana A, Delmas P. Selective estrogen receptors mo-dulators in the prevention and treatment of postmeno-pausal osteoporosis. Endocrinol Metab Clin N Am 2003;32: 219-32.

41. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al. Reduction of ver-tebral fracture risk in postmenopausal women with os-teoporosis treated with Raloxifene. JAMA 1999; 282:637-45.

42. Cauley JA, Norton L, Lippman LE et al. Continued breastcancer risk reduction in postmenopausal women treatedwith raloxifene: 4-year results from the MORE trial. BreatCancer Res Treat 2001; 65: 125-34.

43. McClung MR. Bisphosphonate. Endocrinol Metab Clin N Am2003; 32: 253-71.

44. Cranney A,Wells G, Willan A et al. II Meta-analysis of alen-dronato for the treatment of postmenopausal women.Endocrine Reviews 2002; 23 (4): 508-16.

45. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G et al. Therapeutic equi-valence of alendronate 70 mg once-weekly and alendro-nate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging(Milano) 2000; 12: 1-12.

46. Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD et al. Alendronate andestrogen-progestin in the long-term prevention of boneloss: four-year results from the early postmenopausal in-tervention cohort study. A randomized controlled trial. AnnIntern Med 1999; 131: 935-42.

47. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA et al. Alendrona-te in early postmenopausal women: effects on bone mass

Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 163

edigraphic.com

during long-term treatment and after withdrawal. J ClinEndocrinol Metab 2000; 85: 1492-7.

48. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al. Alendronate for thetreatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343:604-10.

49. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD et al. Two-year effects ofalendronate on bone mineral density and vertebral fractu-re in patients receiving glucocorticoids; a randomized, do-uble-blind, placebo controlled extension trial. ArthritisRheum 2001; 44: 202-11.

50. Cranney A, Tugwell P, Adachi J et al. III. Meta-analysis ofrisedronate for the treatment of postmenopausal osteo-porosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 517-23.

51. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ et al. Risedronate in-creases bone mass in an early postmenopausal popula-tion : two years of treatment plus one year of follow-up. JClin Endocrinol Metab 1998; 83: 396-402.

52. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy andtolerability of risedronate once a week for the treatmentof postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002; 71:103-11.

53. Wallach S, Cohen S, Reid DM et al. Effects of risedronate treat-ment on bone density and vertebral fracture in patients oncorticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85.

54. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al. Skeletal benefits ofalendronate : 7-year treatment of postmenopausal osteo-porotic women. Phase III osteoporosis treatment studygroup. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3109-15.

55. Silverman SL. Calcitonin. Endocrinol Metab Clin N Am 2003;32: 273-84.

56. Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N et al. VI. Meta-analysis ofcalcitonin for the treatment of postmenopausal osteopo-rosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 540-51.

57. Chesnut CH, Silverman SL, Andriano K et al. Prospective,randomized trial of nasal spray calcitonin in postmenopau-sal women with established osteoporosis; the PROOF stu-dy. Am J Med 2000; 109: 267-76.

58. Trovas GP, Lyritis G, Galanos A et al. A randomized trial ofnasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteo-porosis: effects on bone mineral density and bone mar-kers. J Bone Miner Res 2002; 17: 521-7.

59. Rubin MR, Bilezikian JP. New anabolic therapies in osteo-porosis. Endocrinol Metab Clin N Am 2003; 32: 285-307.

60. Riggs BL, Hodgson SF, O´Fallon WM et al. Effect of fluoridetreatment on the fracture rate in postmenopausal womenwith osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 802-9.

61. Pak CY, Sakhaee K, Adams-Huet B et al. Treatment of post-menopausal osteoporosis with slow-release sodium fluo-ride: final report of a randomized controlled trial. Ann In-tern Med 1995; 123: 401-8.

62. Pak CY, Zerwekh JE, Antich PP et al. Slow-release so-dium fluoride in osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11: 561-4.

63. Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. The effects of Stron-tium Ranelate on the risk of vertebral fracture in womenwith postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: 459-68.

64. Fuleihan GE. Strontium Ranelate- A novel theraphy for os-teoporosis or a permutation of the same. N Engl J Med2004; 350: 504-6.

65. Fisher W J, Cummings S R, Greenspan S. New treatmentsfor growing scourge of brittle bones. Annals of Intern Med2004; 140(2): 153-6.

66. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR et al. Effect of para-thyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineraldensity in postmenopausal women with osteoporosis. NEngl J Med 2001; 344: 1434-41.

67. Deal C. The use of intermittent human parathyroid hormo-ne as a treatment for osteoporosis. Curr Rheumatol Rep2004; 6(1): 49-58.

68. Doggrell SA. Does the combination of alendronate andparathyroid hormone give a greater benefit than eitheragent alone in osteoporosis? Expert Opin Pharmacother2004; 5(4): 955-8.

69. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C et al. Short term,high-dose parathyroid hormone-related protein as a ske-letal anabolic agent for the treatment of postmenopausalosteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 569-75.

70. Guyatt GH, Cranney A, Griffith MS et al. Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosisand the relationship between bone density and fractures.Endocrinol Metab Clin N Am 2002; 31: 659-79.