os.fr la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie Avril 2013 • Volume 10 • n° 87 • 9E os.fr • À savoir La polychondrite atrophiante Du diagnostic à la prise en charge Dr Laurent

la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie Avril 2013 • Volume 10 • n° 87 • 9 E

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À savoir

La polychondrite atrophiante Du diagnostic à la prise en chargeDr Laurent Arnaud, Dr Alexis Mathian,

Pr Zahir Amoura

ComprenDre

Cellules souches mésenchymateuses Quelles perspectives en rhumatologie ?Dr Yves-Marie Pers, Pr Christian Jorgensen

eCho Des Congrès

L’actualité rhumatologique : 58es Journées du Centre viggo petersenPr Philippe Orcel

dossier

L’essentieL sur Le Lupus systémiQue (1re Partie)

Coordonné par le Pr Yannick Allanore

1. Manifestations dermatologiques du lupus : tout pour un diagnostic précis (Pr Camille Francès)

2. Atteintes ostéo-articulaires : quelles particularités et quels traitements ? (Pr Yannick Allanore)

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédacteur : Sébastien Cuvier • Secrétaire de rédaction : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Pro-duction : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Rédacteur graphiste : Elodie Lecomte • Maquette et Illustration : Antoine Orry • Chef de publicité : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne

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sommaireAvril 2013 • Vol. 10 • N° 87

Cette publication comporte un dossier central détachable (12 pages) : “Compte rendu de la 2e journée de rhumatologie interventionelle“Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages)

Crédit de couverture : © DR ????

n à savoir La polychondrite atrophiante Du diagnostic à la prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . p. 98 Dr Laurent Arnaud, Dr Alexis Mathian, Pr Zahir Amoura (Paris)

n comprenDre cellules souches mésenchymateuses Quelles perspectives en rhumatologie ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 106 Dr Yves-Marie Pers, Pr Christian Jorgensen (Montpellier)

n Dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 111

L’essentieL sur Le Lupus systémiQue

(1re partie)

Coordonné par le Pr Yannick Allanore

éditorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 112Pr Yannick Allanore (Paris)

1 n manifestations dermatologiques des lupus pour un diagnostic précis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 113

Pr Camille Francès (Paris)

2 n atteintes ostéo-articulaires Quelles particularités dans le lupus ? Quels traitements ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 119

Pr Yannick Allanore (Paris)

n écho Des congrès L’actualité rhumatologique : 58es Journées du centre viggo petersen, 28-29 mars 2013 un résumé de ce grand rendez-vous . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 124 Pr Philippe Orcel (Paris)

n BuLLetin D’aBonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 117n renDez-vous De L’inDustrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 129

à savoir

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PathogénieLa pathogénie de la PCA est mal connue. L’infiltration du péri-chondre, puis du cartilage, ainsi que des autres tissus atteints par différents acteurs inflammatoires

contrairement à beaucoup d’autres maladies auto-immunes, la mala-die touche autant les hommes que les femmes. Les formes associées à un syndrome myélodysplasique se rencontrent principalement chez les hommes de plus de 60 ans (8).

Manifestations cliniques évocatricesLe tableau clinique typique associe des chondrites, qui ne sont révéla-trices que dans un tiers des cas, mais dont la présence est nécessaire au diagnostic, et d’autres atteintes de fréquence variable. L’évolution de la polychondrite atrophiante se fait par poussées dont le rythme et la sévérité sont extrêmement variables d’un malade à l’autre. Les formes mineures sont relative-ment rares, et la majorité des pa-tients sont porteurs d’une affection durable et invalidante, entraînant un retentissement important sur la qualité de vie.

SigneS générauxLa fatigue est une manifestation fréquente au cours de la PCA, et peut persister en dehors des pous-sées. Une fièvre spécifique est pos-sible, mais sa présence devra avant tout faire rechercher une infec-tion, notamment pulmonaire.

ChondriteS auriCulaireSL’atteinte la plus fréquente et la plus évocatrice de la mala-die est la chondrite du pavillon de l’oreille (90 % des patients au cours de l’évolution) (9). Elle est le plus souvent d’évolution aiguë,

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La polychondrite atrophiante (PCA) est une connectivite rare caractéri-sée par une atteinte inflammatoire du cartilage nasal, auriculaire et la-ryngo-trachéo-bronchique évoluant par poussées. Plus de 600 cas ont été recensés dans les études pu-bliées depuis la description initiale de Jacksch-Wartenhorst en 1923. Les chondrites, atteintes caractéris-tiques de la maladie, ne sont révé-latrices que dans un tiers des cas. Certains tissus non cartilagineux tels que l’œil, le cœur, l’aorte, l’oreille in-terne, le système nerveux et la peau peuvent également être atteints. La PCA peut être isolée ou associée dans près de 30 % des cas à une autre maladie auto-immune, qui doit être systématiquement recherchée. Elle est parfois satellite, notamment chez les patients âgés de plus de 60 ans et de sexe masculin, d’un syndrome myélodysplasique. L’ob-jectif de cette mise au point est de présenter la stratégie diagnostique et thérapeutique utilisée par notre équipe au cours de la PCA.

Introduction

la polychondrite atrophianteDu diagnostic à la prise en charge thérapeutiqueDr Laurent Arnaud*, Dr Alexis Mathian*, Pr Zahir Amoura*

*Service de médecine interne 2, Groupement Hospitalier Pitié-Salpêtrière ; INSERM, UMR-S 945 ; Université Pierre et Marie Curie, UPMC Univ Paris 06, Paris. [email protected]

cellulaires et moléculaires aboutit in fine à la destruction tissulaire. La PCA est associée génétique-ment au HLA-DR4 et -DR6 et HLA-DQA1 et B1 (1), mais n’est pas une maladie héréditaire à propre-ment parler, et le typage HLA n’est d’aucun intérêt diagnostique. Des auto-anticorps dirigés contre le collagène (principalement de type II, mais aussi IX, X et XI) et la ma-trilline-1 ont été mis en évidence chez les patients, mais sont trop peu sensibles et spécifiques pour être utilisés en pratique courante (2, 3). Des lymphocytes T auto-réactifs dirigés contre le collagène ont pu être détectés (4). Certaines cytokines sont augmentées dans le sérum des patients pendant la phase active de la maladie, dont le monocyte chemoattractant pro-tein 1 (MCP-1), le macrophage inflammatory protein 1 beta (MIP-1beta) et l’interleukine-8 (IL-8), ce qui souligne le rôle des macro-phages dans la constitution des lésions (5). L’injection à des rats de matrilline-1, une protéine spé-cifique du cartilage trachéal, re-produit l’atteinte respiratoire de la PCA (6).

ePidéMiologieL’incidence réelle de la PCA est inconnue et probablement sous-estimée, mais serait de l’ordre de 3 à 5 nouveaux cas par million d’habitants par an. La maladie débute habituellement entre 30 et 60 ans, mais les formes à début pédiatrique ou gériatrique sont possibles (7). Classiquement, et

La poLychondrite atrophiante

Rhumatos • Avril 2013 • vol. 10 • numéro 87 99

plus rarement subaiguë ou chro-nique, et peut être uni- ou bilaté-rale. Dans la forme aiguë, le pavil-lon de l’oreille est inflammatoire, tuméfié et douloureux mais l’in-flammation épargne le lobule de l’oreille, qui n’est pas cartilagineux (Fig. 1). Il est indispensable d’exami-ner le conduit auditif externe, car ce dernier peut être obstrué par un œdème inflammatoire ou un col-lapsus du cartilage. La chondrite auriculaire dure de quelques jours à quelques semaines et régresse même sans traitement. Elle ne doit pas être confondue avec de simples phénomènes vasomo-teurs, qui entraînent une rougeur labile de l’oreille, sans douleur et sans tuméfaction. Avec la répé-tition des poussées, la structure cartilagineuse de l’oreille va être progressivement lésée avec perte de la consistance physiologique du cartilage (“oreilles de cocker”) ou à l’opposé survenue d’un épaississe-ment avec déformation fixée (Fig. 2) ou même calcification du cartilage. L’oreille interne peut également être lésée, entraînant une surdité de perception et/ou un syndrome vestibulaire, uni ou bilatéral, d’ap-parition généralement brutale.

ChondriteS naSaleSLa chondrite nasale est moins fréquente que la chondrite au-riculaire (65 % des patients, au cours de l’évolution de la maladie). Dans la forme aiguë, le patient ressent une gêne douloureuse à la racine du nez, c’est-à-dire à la jonction entre l’os et le cartilage nasal, le plus souvent sans signe inflammatoire local. La répétition des épisodes entraîne la destruc-tion progressive du cartilage sep-tal, avec une déformation dite en “selle” ou en “pied de marmite” (Fig. 3). Cette déformation peut aussi survenir de façon indolore et progressive, sans poussée aiguë.

ChondriteS reSpiratoireS L’atteinte de l’arbre respiratoire est plus fréquente chez la femme (10). C’est une cause importante de mortalité au cours de la PCA. Le traitement des épisodes aigus doit être précoce et intensif, les malades devant parfois être hospitalisés en milieu réanimatoire.L’atteinte du larynx se manifeste par une toux sèche, une dyspho-nie voire une aphonie, des cervi-calgies antérieures aggravées par la palpation des structures carti-lagineuses, et plus rarement par un stridor. Une dyspnée laryngée peut être présente dans les formes obstructives. L’atteinte laryngée peut évoluer vers une sténose avec insuffisance respiratoire. Les atteintes du cartilage trachéo-bronchique sont les plus graves. Le diagnostic précoce est parfois difficile car cette atteinte peut être isolée. La chondrite trachéo-bron-chique doit être évoquée devant une toux sèche, une dyspnée et parfois un wheezing. L’atteinte peut prendre le masque trompeur d’un asthme atypique avec un retard diagnostique important, et peut aboutir au collapsus trachéo-bronchique et/ou au rétrécisse-ment de la lumière par épaissis-

sement de la paroi. L’atteinte des grosses voies aériennes se com-plique volontiers d’atélectasie et/ou d’infection bactérienne. En raison du risque accru de perfora-tion, les indications aux endosco-pies, biopsies et intubations seront mûrement réfléchies. Ces gestes à haut risque seront uniquement réalisés par des opérateurs très expérimentés.

Chondrite CoStaleL’atteinte chondro-sternale se manifeste par des douleurs péri-sternales et/ou des douleurs des côtes flottantes, reproductibles à la pression, parfois accompa-gnées d’une tuméfaction locale. Elles sont très évocatrices de la maladie. Le diagnostic de PCA doit également être évoqué devant des manifestations compatibles avec un syndrome de Tietze, en parti-culier lorsque la symptomatologie est récidivante.

figure 1 - aspect typique de chondrite

de l’oreille. le pavillon de l’oreille est

rouge, chaud et tuméfié. l’inflammation

respecte le lobule, qui n’est pas cartila-

gineux. figure 2 - déformation de l’oreille

au cours de la Pca. la répétition des

épisodes de chondrite entraîne une

déformation fixée de l’oreille : les reliefs

normaux ont disparu et l’oreille appa-

raît épaissie. il existe un effondrement

du conduit auditif externe, dont l’orifice

n’est plus visualisé.


à savoir

ManifeStationS ophtalMologiqueSL’atteinte ophtalmologique de la PCA est fréquente (20 à 60 % des patients), et peut précéder l’appa-rition des chondrites de plusieurs années (1). Les manifestations les plus fréquentes sont l’épisclérite (Fig. 4), la sclérite (11, 12). La sclérite est souvent associée à une atteinte extra-ophtalmologique, notam-ment aux chondrites auriculaires ou nasales. Elle peut évoluer vers la perforation du globe oculaire, ou laisser comme séquelle une scléromalacie qui peut aider à poser le diagnostic a posteriori. Les autres atteintes rencontrées sont : les conjonctivites, les kéra-tites simples ou ulcérées (parfois en rapport avec un syndrome de Gougerot-Sjögren associé), et plus rarement les uvéites.

atteinte artiCulaireL’atteinte articulaire est une manifestation fréquente de la PCA (environ 25 % des malades) et fréquemment révélatrice. Il s’agit plutôt d’arthralgies inflam-matoires que d’une oligoarthrite ou d’une polyarthrite à propre-ment parler. Elle touche les petites et les grosses articulations, et est plutôt asymétrique, intermittente et parfois migratrice. Elle n’est

ni érosive, ni nodulaire, ni défor-mante en dehors des cas où la PCA est associée à une polyarthrite rhumatoïde. Une atteinte axiale spécifique, en particulier du rachis cervical ou lombaire, est possible au cours de la PCA. Cependant, l’association avec une authen-tique SPA, devra être évoquée s’il existe des lésions radiologiques compatibles. D’autres manifesta-tions rhumatologiques telles que les tendinites, ténosynovites, ou autres atteintes péri-articulaires sont possibles.

atteinte CardiovaSCulaireL’atteinte cardiaque est obser-vée chez environ 15 % des ma-lades, et survient de façon tardive dans l’évolution de la maladie. Il s’agit le plus souvent d’une insuf-fisance aortique par dilatation de l’anneau. Celle-ci est souvent progressive, et associée à un ané-vrysme de l’aorte thoracique as-cendante. Au cours de la PCA, les anévrysmes siègent la plupart du temps à l’aorte thoracique ascen-dante. L’extension aux gros troncs artériels et à l’aorte abdominale est plus rare. L’atteinte de la valve mitrale est beaucoup moins fré-quente. D’autres atteintes sont décrites : péricardite, bloc de conduction, trouble du rythme.

Plus rarement, il peut exister une vascularite sténosante des gros vaisseaux proche de l’artérite de Takayasu, ou une vascularite des petits vaisseaux. Selon Michet, 5 à 14 % des patients présenteraient une angéite leucocytoclasique cutanée et 10 % une atteinte mi-crovasculaire systémique respon-sable de complications neurolo-giques périphériques et centrales et d’une glomérulonéphrite extra-capillaire. atteinte CutanéeLes manifestations cutanées de la PCA sont multiples et non spécifiques (13). Elles sont plus fréquentes en cas de syndrome myélodysplasique associé. Elles touchent environ un tiers des pa-tients : aphtose buccale, nodules des membres inférieurs, purpura, papules, pustules stériles, phlé-bites superficielles, livédo réticu-laris, ulcérations des membres, né-croses des extrémités, dermatoses neutrophiliques dont le syndrome de Sweet, urticaire et angiœdème (13). Lorsque l’aphtose est impor-tante, certains auteurs ont évoqué l’existence d’une forme de chevau-chement avec la maladie de Behçet dénommées MAGIC syndrome (pour Mouth And Genital ulcers with Inflamed Cartilages).

figure 3 - déformation nasale dite « en selle » ou en « pied de

marmite ». la répétition des épisodes de chondrite du nez

entraîne un effondrement de la cloison nasale. Parfois, cette

déformation peut se constituer à bas bruit et sans douleur.

figure 4 - episclérite au cours de la Pca. l’épisclérite est, avec

la sclérite, une manifestation ophtalmologique fréquente au

cours de la Pca.



atteinte du SyStèMe nerveuxLes atteintes du système ner-veux sont peu fréquentes. Elles sont proches de celles rencontrées dans les vascularites, et concernent surtout le système nerveux central (déficit focal, épilepsie, méningite, rhombencéphalite…).

atteinte rénaleCes atteintes sont rares (moins de 10% des cas) et doivent avant tout faire rechercher un diagnos-tic différentiel tel qu’une vascula-rite systémique, et notamment la granulomatose avec polyangéite. L’atteinte rénale spécifique de la PCA est glomérulaire : proliféra-tion mésangiale simple, gloméru-lonéphrite avec nécrose et proli-fération extracapillaire sans dépôt immun.

Manifestations biologiquesIl n’existe aucun examen biolo-gique ni anticorps permettant de porter avec certitude le diagnostic de PCA. Le syndrome inflamma-toire biologique est fréquent, mais environ 10 % des patients gardent une CRP normale pendant les poussées de la maladie (9). Les anticorps anti-collagène de type II et anti-matrilline-1 n’ont pas d’utilité clinique en raison de leur faible sensibilité et spécificité. Leur recherche n’est donc pas de-mandée en pratique courante. Des anticorps anti-nucléaires, de type homogène ou moucheté sont détectés, après exclusion des cas associés à un lupus ou une connec-tivite mixte, chez environ 10 % des patients (14). Des anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) peuvent être présents dans la PCA (15). Leur présence doit cependant faire évo-quer le diagnostic différentiel de

granulomatose avec polyangéite, surtout si la fluorescence est de type cytoplasmique et qu’il existe des anticorps anti-PR3. La PCA est parfois satellite, no-tamment chez les patients âgés de plus de 60 ans de sexe masculin, d’un syndrome myélodysplasique qui devra être recherché à l’aide de la numération formule sanguine plaquette avec frottis sanguin. Le pronostic vital dépend en général de la maladie hématologique et non de la PCA.

critères diagnostiques de la PcaLe diagnostic de PCA repose sur un faisceau d’arguments. La biop-sie du cartilage n’est pas réalisée en pratique courante car elle n’ap-porte aucun argument décisif. Les critères de Michet, qui permettent d’éviter le recours à la biopsie, sont utilisés actuellement (Tab. 1) (16). Il est important de souligner que la PCA est associée une fois sur trois à une autre maladie auto-immune (polyarthrite rhu-matoïde, spondylarthrite anky-losante, lupus systémique, syn-drome des antiphospholipides, maladie de Behçet, maladies in-flammatoires chroniques de l’in-testin, etc.), mais également à des hémopathies, ou plus rarement des maladies infectieuses (Tab. 2).

diagnostics différentiels

granuloMatoSe aveC polyangéiteLe principal diagnostic différen-tiel est la granulomatose avec polyangéite (anciennement ap-pelée maladie de Wegener), qui doit tout particulièrement être évoquée devant l’existence d’épis-taxis, d’ulcération de la muqueuse nasale, de croûtes ou d’une perfo-ration de la cloison nasale, d’une otite moyenne, d’une sinusite ou d’une mastoïdite. Cette vascula-rite s’accompagne volontiers d’une atteinte pulmonaire sous la forme d’une hémorragie ou de nodules pulmonaires qui n’existent pas dans la PCA. polyarthrite rhuMatoïdeUne polyarthrite avec ou sans sclé-rite fera discuter une polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans la PCA, l’atteinte articulaire n’est ni défor-mante ni érosive et les facteurs rhumatoïdes et les Ac anti-CCP sont négatifs, sauf en cas d’associa-tion de ces deux maladies auto-im-munes.

atteinteS de l’oreilleLes diagnostics différentiels de la chondrite aiguë de l’oreille externe sont les périchondrites infec-tieuses, les traumatismes (rugby-man, boxeur) qui sont générale-ment unilatéraux et n’épargnent

tableau 1 - critères de Michet proposés pour le diagnostic de la polychondrite atrophiante (16).

critères majeurs critères mineurs

Chondrite auriculaire Inflammation oculaire (conjonctivite, kératite, épisclérite, uvéite)

Chondrite nasale Hypoacousie

Chondrite laryngotrachéale Syndrome vestibulaire

Arthrite séronégative

Le diagnostic de PCA peut être retenu quand il existe au moins deux critères majeurs ou un critère majeur et deux critères mineurs.


à savoir

pas le lobule de l’oreille, et les dermatoses (eczéma, psoriasis…) (9). Un diagnostic différentiel fré-quent en pratique courante est la maladie des nodules douloureux récidivants de l’oreille (chondro-dermatitis nodularis chronica he-licis). Dans cette affection de cause inconnue, des nodules générale-ment kératosiques, très doulou-reux à la moindre pression, siègent à la partie supérieure du rebord de l’hélix et sont souvent récidivants.

pour leS ChondriteS naSaleSLes principaux diagnostics diffé-rentiels de la chondrite nasale sont la granulomatose avec polyangéite, la syphilis congénitale, la lèpre, le granulome malin centro-facial, et la sarcoïdose.

atteinteS deS groSSeS voieS aérienneS Elles peuvent faire discuter les autres causes non néoplasiques de sténoses respiratoires : sténoses iatrogène (post-intubation, etc), granulomatose avec polyangéite, sarcoïdose, maladie inflammatoire de l’intestin, amylose, rhinosclé-rome, tuberculose, histoplasmose, aspergillose, anthracofibrose bron-chique et déformation de la trachée en lame de sabre rencontrée chez les patients atteints d’une broncho-pneumopathie chronique obstruc-tive liée au tabac (17).

evolution, Mortalité et causes de Mortalité, PronosticLa PCA est une maladie qui évolue par poussées avec une fréquence et une gravité imprévisibles.

Il n’existe cependant que peu de cas de rémission durable sans traitement. Beaucoup de patients gardent des symptômes entre les poussées. Parmi les causes

principales de décès on retient l’atteinte trachéo-bronchique avec le risque d’infections respiratoires, les atteintes de l’aorte et des valves cardiaques, les vascularites systémiques et les cancers, notamment chez les patients âgés. En 1998, le taux de survie à 8 ans était de 94 % (18). Les séquelles fonction-nelles de la maladie sont souvent importantes : surdité, troubles de l’équilibre, altération de la vision, douleurs chroniques. L’anémie est statistiquement associé à un moins bon pronostic de survie chez les patients âgés (16).

traiteMent de la PcaLe traitement de la PCA demeure largement empirique. Il a pour ob-jectif de diminuer la fréquence et l’intensité des poussées, et de pré-venir la constitution des lésions la-ryngées, trachéales et bronchiques irréversibles.

leS anti-inflaMMatoireS non StéroïdienSLes anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) peuvent être utili-sés dans les formes limitées de PCA comme par exemple les sclérites et les épisclérites où ils peuvent même être utilisés sous forme de collyre. Les AINS peuvent égale-ment être efficaces dans les formes peu sévères de chondrites auricu-laires et nasales, et d’arthrites.

leS gluCoCortiCoïdeSIls sont utilisés pour la très grande majorité des patients (9), et sont souvent remarquablement effi-caces. Ils sont utilisés pour trai-ter les atteintes résistantes aux AINS ou d’emblée dans les formes sévères : atteinte ophtalmolo-gique sévère, atteintes laryngée, trachéale ou bronchique, atteinte cardiaque, atteinte de l’oreille in-terne d’installation récente et vas-cularite systémique. La posologie initiale de prednisone varie entre

tableau 2 - Principales maladies associées.

Maladies auto-immunes • Polyarthrite rhumatoïde• Lupus érythémateux• Syndrome de Gougerot-Sjögren• RS3PE*• Granulomatose avec polyangéite

(maladie de Wegener)• Maladie de Behçet• Syndrome de Churg-Strauss• Polyangéite microscopique• Périartérite noueuse

Maladies inflammatoires de l’intestin • Maladie de Crohn• Rectocolite hémorragique

Endocrinopathies auto-immunes Thyroïdites auto-immunes (Hashimoto, Basedow)

Autres maladies inflammatoires • Spondylarthrite ankylosante• Fièvre méditerranéenne• Cirrhose biliaire primitive• Myasthénie

Tumeurs solides et hémopathies • Myélodysplasies• Lymphomes

Maladies infectieuses • Hépatite C• HIV

Déficits immunitaires Déficit immun commun variable (DICV)

*Remitting, seronegative, symmetrical synovitis with pitting edema



0,25 et 1 mg/kg/jour, en fonction du type d’atteinte à traiter. Le traitement peut être initié, dans les formes où l’efficacité théra-peutique doit être rapide, par des bolus de 500-1 000 mg de méthyl-prednisolone pendant 3 jours. La durée du traitement d’attaque et de la décroissance ultérieure n’est pas codifiée. Le traitement peut parfois être totalement arrêté mais notre habitude est de mainte-nir une prescription de glucocorti-coïdes à faible dose (5-10 mg/j) au long cours pour éviter les rechutes.

leS iMMunoSuppreSSeurSEn l’absence d’essai thérapeutique, le choix de la molécule est empi-rique. Les immunosuppresseurs utilisés dans les formes viscérales graves d’emblée, ou chez les pa-tients cortico-intolérants ou corti-co-dépendants sont classiquement le méthotrexate, l’azathioprine, le cyclophosphamide et la ciclospo-rine. Le mycophénolate mofétil et certaines biothérapies telles que les anti-Tumor Necrosis Factor-al-pha (TNFα), anti-interleukine-1 et anti-récepteur de l’interleukine-6 sont utilisées de façon plus récente (1). Les biothérapies les plus sou-vent rapportées comme efficaces, mais uniquement dans des cas cli-niques, sont les anti-TNFα. L’utili-sation du rituximab a été rapportée comme décevante (19).

autreS traiteMentSPlusieurs autres traitements, n’ayant pas ou peu d’effet immu-nosuppresseur, peuvent avoir une certaine efficacité dans la PCA. La dapsone peut être proposée en traitement de fond des formes non sévères de chondrite auriculaire et nasale et d’arthrite (20). Son efficacité est limitée. La colchicine peut être efficace dans les formes articulaires périphériques peu sévères (18). Plus récemment, des

cas cliniques rapportent l’efficaci-té du léflunomide et des immuno-globulines par voie intraveineuse.

L’atteinte laryngée, trachéale et bronchique peut nécessiter des gestes locaux : infiltration avec des glucocorticoïdes, dilatation mécanique, endoprothèse, tra-chéotomie, résection chirurgicale et reconstruction trachéale (21, 22). Les atteintes valvulaires et aortiques sont traitées chirurgica-lement. Il est préférable d’opérer les patients après avoir obtenu la régression de l’inflammation en général par corticothérapie et/ou traitement immunosuppresseur.

surveillanceNous recommandons une sur-veillance clinique et paraclinique simple tous les 6 mois à 1 an, ou plus fréquemment en cas d’atteinte évo-lutive. La recherche d’une atteinte valvulaire et aortique sera effectuée lors de l’évaluation initiale, puis par exemple tous les 4 à 5 ans. L’atteinte respiratoire sera explorée par radio-graphie du thorax et de façon plus précise par tomodensitométrie des voies aériennes et du thorax (17). La tomodensitométrie montre sou-vent un épaississement et parfois des calcifications des cartilages la-ryngés et trachéaux, qui ne sont pas spécifiques. La muqueuse respira-toire est épaissie. La portion mem-braneuse postérieure est en général épargnée sauf dans les formes évo-luées où l’épaississement peut être circonférentiel. Il est important de demander des acquisitions en inspi-ration et en expiration, avec recons-truction et/ou endoscopie virtuelle, qui permettront d’analyser préci-sément la perméabilité de la filière respiratoire. Pour les explorations fonctionnelles respiratoires, il est important de demander une étude des volumes expirés et inspirés,

qui évalueront le retentissement obstructif de l’atteinte. Les valvu-lopathies seront dépistées et sur-veillées par échographie cardiaque. Les anévrysmes de l’aorte thora-cique peuvent être visibles sur une radiographie du thorax mais c’est le scanner du thorax qui sera l’examen le plus sensible pour le dépistage et la surveillance. Nous avons récem-ment développé un score d’activité (le Relapsing Polychondritis Disease Activity Index) permettant de mesu-rer l’activité de la maladie au cours du suivi (23).

conclusion La PCA est une maladie auto-im-mune rare et durable, parfois satel-lite d’un syndrome myélodyspla-sique, notamment chez les patients âgés de plus de 60 ans et de sexe masculin. Le diagnostic est clinique. Il repose sur l’existence de chon-drites, qui ne sont révélatrices que dans environ un tiers des cas. Le diagnostic différentiel est essen-tiellement la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener). L’atteinte ophtalmologique de la PCA, en particulier les épisclérites et sclérites, n’est pas rare et consti-tue un mode de découverte fréquent de cette maladie. Le traitement de la PCA reste empirique. Les formes mineures pourront être traitées par anti-inflammatoires non sté-roïdiens. Les formes plus sévères seront traitées par corticothérapie par voie systémique. Les formes qui engagent le pronostic vital, les formes dépendantes ou résistantes aux corticoïdes sont une indication à un traitement immunosuppres-seur, dont les modalités d’utilisation restent non codifiées. n

Mots-clés : Polychondrite atrophiante,

chondrite, cartilage

OstéOpOrOse

Les Laboratoires servier communiquent la décision du prAC recommandant une restriction de l’utilisation du ranélate de strontium (protelos®)

D epuis la dernière évaluation de la balance bénéfice/risque

par l’Agence Européenne du Médicament en mars 2012,

Les Laboratoires Servier ont soumis en novembre 2012 un

13e PSUR (Periodic Safety Update Report) incluant de nouvelles

données issues des études cliniques menées dans l’ostéopo-

rose masculine et dans l’arthrose. L’analyse des données dis-

ponibles a soulevé des questions concernant la sécurité car-

diaque de Protelos® et a motivé une réévaluation du rapport

bénéfice/risque du médicament.

Dans cette analyse, une augmentation de l’incidence d’infarc-

tus du myocarde (IDM) a été observée chez les patients traités

par Protelos® (1,7 % vs 1,1 % pour le placebo). Cette augmenta-

tion n’a pas eu d’impact sur la mortalité.

Ce risque d’IDM n’a pas été confirmé dans une étude de cohorte

prospective (incluant plus de 12 000 patientes ostéoporotiques

ménopausées suivies pendant 3 ans), ni dans la surveillance

post-commercialisation (3 402 769 patients-années de traite-

ment), ni dans une étude cas-témoin réalisée avec la base de

données CPRD (Clinical Practice Research Database) chez des

femmes ostéoporotiques traitées en pratique médicale cou-

rante au Royaume-Uni.

Suite à l’audition du 8 avril concernant la sécurité cardiaque de

Protelos®, le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Com-

mittee) a recommandé une modificationde l’indication de Pro-

telos® (traitement de l’ostéoporose sévère chez les femmes

ménopausées à haut risque de fracture et chez les hommes à

risque élevé de fracture), ainsi que l’ajout de mises en garde et

contre-indications supplémentaires (patients avec une maladie

cardiaque ischémique, une artériopathie périphérique, une ma-

ladie cérébrovasculaire, et/ou une hypertension non-contrôlée).

Convaincus que les patients ostéoporotiques nécessitent des

alternatives thérapeutiques aux antirésorptifs, Les Labora-

toires Servier prennent en compte la recommandation du

PRAC et communiqueront activement les bonnes conditions

d’utilisation de Protelos® auprès des Professionnels de Santé

après la décision du CHMP attendue le 25 avril. n

rendez-vous de l’industrie

Comprendre


Définition Des CsMLes CSM se définissent (1, 2) par leurs capacités fonctionnelles de différentiation et se distinguent des cellules souches hématopoïé-tiques par l’expression de mar-queurs mésenchymateux (CD105, CD70, CD90) mais elles n’expri-ment pas CD34, CD45, CD14 monocytaires, ni les marqueurs des cellules T ou B, ni le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II). Les phéno-types décrits sur les CSM n’ont rien de spécifique et on retrouve une hétérogénéité de population CSM au sein de la moelle, avec pour certaines des propriétés multipotentes et pour d’autres un engagement dans une lignée : on parle alors de progéniteurs adi-pocytaires ou chondrocytaires. En revanche, ces cellules souches peuvent soutenir la croissance des progéniteurs hématopoïétiques en sécrétant un certain nombre

de cytokines hématopoïétiques et des facteurs de croissances puis-sants (GM-CSF, IL-7, l’IL-8, IL-11 et les chimiokines telles que SDF-1). L’hétérogénéité de ces cellules pose un obstacle à leur usage thé-rapeutique, il est probable que cer-taines cellules spécialisées avec un phénotype précis seront associées à une réponse biologique diffé-rente (Fig. 1).

sourCes Des CsMLes cellules souches sont des cel-lules progénitrices adultes essen-tiellement isolées de la moelle osseuse, du tissu adipeux et proba-blement présentes dans la plupart des tissus adultes, y compris les muscles, le tissu synovial, le tissu placentaire et, récemment, les dents (3). Ces dernières localisa-tions laissent envisager un recueil


Cellules souches mésenchymateuses

Auto renouvellement

Adipocytes

Ostéoblastes ChondrocytesMyoblastes

Cellules bêta

neurones

?

?

figure 1 - Différenciation des cellules souches mésenchymateuses.

Cellules souches mésenchymateuses

Quelles perspectives en rhumatologie ?

n Les cellules souches mésenchymateuses ou cellules stromales (CSM) sont présentes dans

la moelle osseuse en faible quantité (1/105 cellules mononuclées), ainsi que dans le tissu adi-

peux, synovial et musculaire (1). Leurs fonctions sont nombreuses : synthèse d’une matrice

extracellulaire, tolérance immunologique, développement, inflammation, fibrose. Chacune de

leurs propriétés semblent prometteuses pour envisager de futures applications thérapeutiques

dans de nombreuses pathologies.� Dr Yves-Marie Pers*, Pr Christian Jorgensen*

*Unité d’immunologie clinique et de Thérapeutique des mala-dies ostéo-articulaires, Hôpital Lapeyronie, CHRU Montpellier Correspondance : Christian Jorgensen, Directeur Unité INSERM U844CHU Saint Eloi, 80, rue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 05. Tel : (33) 4 99 63 60 86 - Mail: [email protected]

Cellules souChes mésenChymateuses


plus simple et donc une extension de leur utilisation.

Les CSM sont actuellement à l’étude pour les applications d’ingénierie tissulaire, notam-ment dans les os et la répara-tion du cartilage grâce à leur potentiel à se différencier en différentes lignées telles que les chondrocytes, les ostéo-blastes ou les adipocytes (1).

ProPriétés biologiques Des CsM

Modulation de la réponse iMMuneLes CSM ont des propriétés immu-norégulatrices et immunosuppres-sives, et elles interviennent à la fois au cours de l’immunité innée et adaptative (3-5). Cet effet immuno-suppresseur est lié principalement à la sécrétion de facteurs solubles par les CSM et par contact direct avec les cellules immunitaires. Les CSM acquièrent leurs propriétés immu-nosuppressives après exposition à un environnement inflammatoire. Certaines cytokines sont capables d’activer les CSM comme le TNFα, l’IL-1β ou surtout l’IFNγ (6).

❚ action sur les lymphocytesQuelque soit le statut naïf ou activé du lymphocyte T (LT), les CSM ont un rôle suppresseur sur les LT CD4+ et CD8+ en bloquant leur cycle cellulaire par inhibition de l’expression de la cycline D2. Les CSM provoquent un état d’anergie des LT (réversible par l’intermé-diaire de l’IL-2) responsable d’un effet antiprolifératif. Les cellules NK sont chargées d’éliminer les virus ou les cellules tumorales par cytolyse ou sécrétion de cytokines. Les CSM suppriment leur prolifé-ration induite par IL-2 ou IL-15. Les lymphocytes B (LB) sont également ciblés par les CSM. Celles-ci sont

capables d’inhiber l’activation des LB, leur prolifération et la sécré-tion d’immunoglobulines. Les CSM diminuent le chimiotactisme des cellules B par l’intermédiaire des chimiokines CXCL12 et CXCL13.

❚ effet sur les cellules présentatrices d’antigènesLes cellules dendritiques (DC) sont les principales cellules pré-sentatrices d’antigènes. Les CSM modulent la réponse immune car elles sont capables d’éviter la trans-formation des DC CD34+ en DC matures (grâce à la co-sécrétion d’IL-4 et de GM-CSF) en bloquant leur division cellulaire. Les CSM favorisent également un défaut de présentation antigénique par les DC. Les CSM au contact des DC acquièrent un profil toléro-gène (7) en produisant une grande quantité d’IL-10 et une baisse de la sécrétion d’IL-12. Enfin, les CSM induisent l’expression d’un phénotype T Régulateur (TReg) CD4+CD25+Foxp3+ dans diffé-rents modèles murins (asthme, dia-bète, encéphalite auto-immune...). Au cours d’un modèle de souris avec une greffe cardiaque allogé-nique, les CSM entrainent une aug-mentation de la survie du greffon et une diminution de l’activité Th1.

Ces propriétés suppressives des CSM dépendent non seulement du contact cellulaire mais égale-ment de la sécrétion de molécules régulatrices. Parmi les médiateurs possibles identifiés, indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), l’oxyde ni-trique synthase inductible (iNOS), ainsi que la sécrétion de l’antigène des leucocytes humains (HLA-G), le facteur de croissance (TGFβ), l’in-terleukine 6 (IL-6), la protéine sti-mulant le gène du TNFα (TSG6) ou la prostaglandine E2 (PGE2) ont été proposés pour jouer un rôle, mais les cellules doivent être stimulées par l’IFNγ ou le TNFα (Fig. 2).

CsM et iMMunogéniCitéLes CSM semblent immunopri-vilégiées en raison de la faible ex-pression des molécules du CMH ainsi que des molécules de co-sti-mulation du lymphocyte T (CD80/CD86, CD40). HLA-G semble éga-lement participer à cette tolérance. Ces particularités permettent d’éviter un rejet rapide et une sen-sibilisation immunitaire. Cepen-dant, des rejets de greffe de CSM ont été décrits dans le littérature à long terme (4). Bien que les CSM aient besoin de la stimulation par l’IFNγ (en milieu inflammatoire) pour acquérir ses propriétés immu-nosuppressives, le même stimulus peut avoir des effets opposés sur les CSM. En effet, en cas de faible concentration d’IFNγ ou d’activa-tion par les Toll Like Receptors (TLR), on remarque une augmen-tation de l’expression du CMH II et une stimulation de la prolifération CD4+ n’affectant pas suffisamment l’immunogénicité des CSM (4).

CsM et hoMéostasie tissulaireDans la réparation tissulaire, les CSM n’ont pas un effet direct mais elles stimulent les propriétés régé-nératrices des cellules résidentes.

Progéniteurs

Cellule dendritiques immatures

HLA-G

IDO

PGE2

Progéniteurs

Cellules B

Cellules T

Cellules NK

Cellules Treg

NO

IL-6

figure 2 – Propriétés suppressives des CsM. De

ghannam s. stem cells research and therapy,

2010 (8).


Comprendre

Elles exercent un effet paracrine en réduisant la libération des cyto-kines pro-inflammatoires et en sti-mulant la sécrétion des cytokines anti-inflammatoires. Pour exercer leur rôle de régulation, les cellules mésenchymateuses forment une niche périvasculaire en contact étroit avec les cellules endothé-liales et les ostéoblastes au sein de la moelle osseuse et en étroite relation avec les cellules souches hématopoïétiques et immuni-taires (5, 9). Les CSM agissent en collaboration avec des facteurs endothéliaux (EGF, VEGF, IGF-1, SDF-1, TGFβ, Angiopoietin 1...) pour améliorer leur homing sur les sites lésés. En cas d’inflamma-tion ou d’ischémie localisée, on va constater une attraction des CSM dans la zone lésée (10).

APPliCAtions thérAPeutiques Des CsMLes CSM sont proposées pour les applications d’ingénierie tissulaire des tissus de soutien, notamment dans les os et la réparation du carti-lage grâce à leur potentiel à se diffé-rencier en différentes lignées telles que les chondrocytes ou les ostéo-blastes. D’autre part, les propriétés immunosuppressives et anti-fibro-santes des CSM semblent sédui-santes dans la prise en charge des maladies dysimmunitaires. Cepen-dant, le comportement des CSM in vivo et la sécurité sur le long terme restent encore à déterminer avant leur utilisation plus large dans des applications cliniques. Malgré tout, les CSM sont en cours d’investi-gation dans de nombreuses appli-cations thérapeutiques : maladies auto-immunes (diabète, lupus, sclérose en plaque, maladie de Crohn,..), maladies cardiovascu-laires, régénération des tissus mus-culo-squelettiques et prévention du rejet de greffe (11).

Fin février 2013, en utilisant les termes stem cells injection et im-mune disease, près de 495 essais cliniques étaient actuellement ré-pertoriés sur le site ClinicalTrials.gov dont près de 193 concernaient les maladies dysimmunitaires. La plupart de ces études sont en cours, les résultats ne sont pas encore publiés, mais leur nombre important témoigne de l’intérêt croissant de cette innovation thé-rapeutique.

CsM et réparation Cartilagineuse

❚ principeIl existe 2 façons d’envisager la thérapie cellulaire de l’arthrose : soit le tissue engineering, asso-ciant cellules et biomatériaux, soit l’injection directe de progéniteurs ou de facteurs de croissance sti-mulant les cellules souches endo-gènes présentes dans le cartilage.

❚ expériencesLes CSM peuvent être utilisées comme des cellules progénitrices des chondrocytes pour la régéné-ration du cartilage après stimula-tion par contact intercellulaire et par les facteurs solubles comme le TGFβ (12). Caplan et al. ont mon-tré qu’après implantation de CSM avec une matrice de collagène dans le condyle fémoral, le dispo-sitif régénérait en partie le car-tilage lésé même s’il existait une discontinuité entre les nouveaux tissus et ceux de l’hôte (13).Ceci a conduit à proposer leur injection locale intra-articulaire dans des modèles d’arthrose. Ainsi, un premier travail sur des modèles murins d’arthrose induite par col-lagenase a montré une réduction significative de la synovite, du score de dégradation articulaire et de la perte de protéoglycan (14). Ce bénéfice local a pu être reproduit

dans un modèle plus large d’arth-rose chez le lapin induite par une méniscectomie et une section du ligament croisé. Les cellules ont été retrouvées en local jusqu’à 6 mois après l’injection intra-arti-culaire. Les études de biodistribu-tion et de toxicologie ont montré la sécurité de l’injection de cel-lules mésenchymateuses déri-vées d’adipocytes (ADSC). Enfin, dans un modèle de gros animal, une arthrose expérimentale de la chèvre Alpine peut être prévenue par injection de CSM (15).

Un essai clinique de phase I a pu être initié sur le site de Mont-pellier. Le principe repose sur la réalisation d’une liposuccion, expansion des CSM d’origine adi-pocytaire puis leurs injections lo-cales. Cette étude a obtenu l’agré-ment de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et l’accord du CPP. Cette étude est en cours et les premiers résultats montrent une excellente tolé-rance à l’injection locale (Fig. 3).

CsM et Maladies auto-iMMunesLes capacités immunosuppres-sives des CSM ont été évaluées dans des modèles expérimentaux d’auto-immunité dont l’encépha-lite expérimentale (EAE), le dia-bète, l’arthrite au collagène ou le lupus (16).

❚ lupus systémiqueAinsi, dans la maladie lupique, caractérisée par l’hyperactivité lymphocytaire B, production d’au-to-anticorps sous forme d’anti-nucléaires, anti-ADN et anti-Sm, plusieurs études sont en cours.

• Une première étude pilote chinoise a été publiée portant sur 4 patients traités avec des doses de 1 à 10 millions de cellules par kg (17).

Cellules souChes mésenChymateuses


Deux cas de lupus réfractaire trai-tés avec CSM autologues ont été publiés (18). Ces patients ont subi une injection de CSM de moelle osseuse autologue mais sans béné-fice thérapeutique. Un patient a développé une insuffisance rénale due au lupus. La tolérance des injections était acceptable et les auteurs ont observé une légère augmentation dans la circulation des cellules T régulatrices.

• Plus récemment, en phase I/II, deux études ont été publiées dans la néphrite lupique, l’une à l’aide de CSM allogéniques issues de moelle osseuse (19) sur 15 patients et l’autre avec des CSM dérivées du cordon ombilical (20) sur 16 pa-tients. La plupart des patients ont été améliorés cliniquement et sé-rologiquement, mais le suivi était court et le traitement préalable peut avoir influé sur les résultats.

• Dernièrement, les CSM ont été évaluées chez 35 patients atteints de lupus avec une cytopénie ré-fractaire dont 20 avaient une leu-copénie et 24 une thrombopénie (21). Les auteurs ont constaté une amélioration significative des pa-ramètres hématologiques pour la plupart des patients. La rémission clinique était accompagnée d’une augmentation des Treg et une di-minution des Th17. Deux patients sont décédés au cours de l’étude.

Dans toutes les séries publiées, la faisabilité et la sécurité semblent acceptables, bien que l’efficacité reste une question à résoudre par de grandes études prospectives randomisées, notamment dans la néphrite lupique réfractaire.

❚ syndrome de gougerot-sjögren (sgs)Les capacités immunosuppres-sives des CSM ont également été évaluées très récemment par

des auteurs chinois dans le SGS. Dans un très beau travail in vivo de souris NOD, Xu J et al. (22) ont confirmé le bénéfice de CSM allo-géniques issues de moelle osseuse sur la modulation de la réponse immunitaire en favorisant la pro-duction des Treg et le switch des lymphocytes vers un profil Th2. Ils objectivent également une ré-duction de la production de Th17 après injection des CSM. Ils ont ensuite confirmé ces résultats par injection de CSM allogéniques, issues de cordon ombilical, sur un panel hétérogène de 24 patients atteints d’un SGS primitif. Onze patients présentaient un syn-drome sec réfractaire et 13 avaient une atteinte systémique du SGS (thrombopénie, anémie, hépa-tite, tubulopathie, pneumopathie interstitielle, entérite et compli-cations neurologiques). Même si les caractéristiques des patients, les traitements associés durant le suivi et l’absence de bras contrôle peuvent être critiquables, il s’agit de la première étude suggérant une efficacité clinique (EVA pa-tient, score d’activité ESSDAI, flux salivaire) des CSM dans le SGS. De

plus, il est très intéressant de noter leur efficacité biologique avec une diminution très nette et rapide de la production des anticorps anti-SSA.

❚ polyarthrite rhumatoïde (pr)Des travaux expérimentaux mon-trant une amélioration de l’in-flammation articulaire dans l’arth-rite expérimentale induite par le collagène suggèrent un bénéfice thérapeutique potentiel dans la PR. Néanmoins, les résultats sont discordants entre les études en fonction du moment de l’injection. L’amélioration clinique est pré-sente uniquement en cas d’in-jection préventive. Ainsi, il a été rapporté qu’une seule injection de CSM primaires empêche l’appari-tion de l’arthrite, ce qui a été asso-cié à une diminution dans le sérum des cytokines pro-inflammatoires et à l’augmentation des Treg (23). Des résultats similaires ont été ob-tenus à partir de cellules souches adipeuses (ADSC) supprimant la réponse des lymphocytes T par l’intermédiaire de l’activation des cellules Treg spécifiques de l’anti-gène. Néanmoins, une injection de

figure 3 – Applications possibles des CsM.


Comprendre

CSM trop tardive majore l’inflam-mation locale par réversibilité des fonctions immunosuppressives des CSM (24). Actuellement, nous ne disposons pas d’étude clinique chez l’homme conduite dans la PR.

❚ autresLes vascularites systémiques et la sclérodermie sont également des pathologies où un bénéfice thérapeutique peut être attendu en raison des effets pro-angiogé-niques et anti-fibrosants médiés par les CSM. Récemment, Keyszer et al. (25) ont rapporté un béné-fice de l’injection de CSM chez des patients ayant une sclérodermie réfractaire. On peut s’attendre prochainement à des études de faisabilité dans ces 2 pathologies auto-immunes.

ConClusions et PersPeCtivesLes CSM possèdent des capacités thérapeutiques prometteuses. Ce-pendant, afin d’optimiser leur uti-

lisation en garantissant la sécurité des patients, il convient de mieux comprendre le devenir des CSM après injection in vivo. Ainsi, les CSM autologues peuvent persister plusieurs mois dans l’organisme. Il est important d’identifier le main-tien de leurs fonctions en parti-culier immunologiques in vivo au sein des tissus cibles. Pour une ap-plication clinique, il est important de définir la posologie optimale des CSM, le nombre d’injection et la nécessité de pré-activer celles-ci par IFNγ. Enfin, il convient de dé-finir le type de CSM le plus efficace (autologue ou allogénique).

La régénération de tissus endom-magés dans différentes situations pathologiques et inflammatoires est un objectif majeur à atteindre dans un proche avenir et cela pourrait se faire à travers une thérapie cellulaire médiée par les CSM. Les CSM semblent être les meilleurs candidats pour la thé-rapie cellulaire des maladies dy-simmunitaires en raison de leurs

propriétés immunologiques. Tou-tefois, la régénération complète est un objectif difficile à atteindre et comprend l’intégration du tissu nouvellement régénéré au sein des tissus receveurs et la récupération d’une capacité fonctionnelle du tissu nouvellement formé.

Enfin, les données récentes montrent que le bénéfice théra-peutique repose également sur les propriétés paracrines médiées par les facteurs sécrétés. Afin de pro-gresser sur les applications théra-peutiques, une collaboration plu-ridisciplinaire est indispensable afin d’optimiser la production des CSM, les doses, le suivi in vivo des cellules injectées et l’identifica-tion fine des mécanismes physio-pathologiques impliqués. n

Mots-clés : Cellules souches mésen-

chymateuses, Définitions, Applica-

tions, rhumatologie, Différenciation,

système immunitaire

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BiBliographie

DOSSIER

L’essentieL sur Le Lupus systémique (1re partie)

Coordonné par le pr yannick Allanore

editorial � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 112


1 manifestations dermatologiques des lupus

pour un diagnostic précis � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 113

Pr Camille Francès (Paris)

2 Atteintes ostéo-articulaires

quelles particularités dans le lupus ? quels traitements ? � � � � p� 119


Au mois de mAi, retrouvez LA deuxième pArtie du dossier :

4 Les auto-anticorps du lupus systémique : quels sont ceux utiles pour le clinicien ? Pr Olivier Meyer (Paris)

5 La néphropathie lupique : que retenir pour le rhumatologue ? Dr Alexandre Karras (Paris)

6 Le risque cardiovasculaire : comment l’évaluer et le prendre en charge ? Pr Yannick allanore (Paris)

© c

réd

it

L’essentieL sur Le Lupus systémique

DO

SSIER


Le lupus systémique est une maladie auto-immune qui prédomine chez la femme et qui débute classiquement à un âge jeune,

en période d’activité génitale. L’évolution cli-nique est difficile à prévoir, elle est marquée par des phases de rémission et de poussée, mais les lésions cumulées peuvent conduire à des compli-cations d’organe graves et grèvent la qualité de vie.

Les dernières données épidémiologiques amé-ricaines à partir du système de santé MEDI-CAID montrent une prévalence du lupus sys-témique de 144/100 000 habitants avec 21,5 % des malades ayant une atteinte néphrologique (prévalence : 301/100 000). Les incidences sont de 23/100 000 personnes-année pour la mala-die et de 7/100 000 personnes-année pour la néphrite. La prévalence est 6 fois plus élevée chez les femmes et environ le double chez tous les groupes ethniques comparés aux Blancs (1). De nombreux tissus peuvent être touchés de façon concomitante ou consécutive. L’atteinte dermatologique est au premier plan et pèse for-tement sur l’identification de la maladie comme en attestent les critères de classification.

Dans une première partie ce mois-ci, le Pr Fran-cès nous éclaire sur les lésions spécifiques, leurs subtilités sémiologiques et leur évolution. Seule une classification rigoureuse aidée parfois d’une biopsie cutanée permettra un traitement adapté.

L’appareil locomoteur est souvent touché et va constituer une entité cutanéo-articulaire rela-tivement fréquente de patients suivis en rhu-matologie. Des données d’imagerie ont changé un peu la vision de l’atteinte articulaire, les ostéonécroses parfois sévères prédominent le tableau osseux. Ces éléments sont ici détaillés dans un chapitre spécifique.

Au mois de mai prochain, vous pourrez retrou-ver la seconde partie de notre dossier. Vous pourrez y lire que le lupus systémique est consi-déré comme le prototype des maladies auto-immunes et que c’est l’une des rares avec une démonstration aussi franche notamment pour la pathogénicité des auto-anticorps produits. Ces tests immunologiques sont aussi très utiles pour classer les patients et tenter d’estimer la sévérité et l’activité de la maladie. Le Pr Meyer fera le point sur ces 2 aspects indépendants mais très importants dans un chapitre dédié.

Quoique franchement amélioré par les progrès de prise en charge et d’utilisation graduée des immunosuppresseurs, le pronostic reste par-fois sombre et le pronostic vital peut être mis en jeu. La forme floride et active expose surtout au risque rénal avec atteinte glomérulaire qu’il faut toujours penser à dépister. Le Dr Karras nous présentera les avancées dans la compré-hension de cette atteinte, les outils d’évaluation et surtout clarifie les approches thérapeutiques.

L’autre risque important est infectieux, mais les formes plus chroniques exposent à un autre risque particulièrement étudié dans cette ma-ladie qui est l’athérome accéléré. Ces résultats bouleversent la prise en charge car ils obligent à prendre en compte le risque vasculaire, ses facteurs de risque tout au long de la maladie et lors des choix thérapeutiques. Les principaux facteurs de risque, leur prise en charge et les particularités du risque cardiovasculaire seront détaillés dans un chapitre spécifique. n

*Université Paris Descartes, Hôpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris

éditoriALpr yannick Allanore*

1. Feldman CH, Hiraki LT, Liu J et al. Epidemiology and socio-demographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis among U.S. adults with medicaid coverage, 2000-2004. Arthritis Rheum 2012. doi: 10.1002/art.37795.

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Les Lésions LupiquesIl n’existe pas de définition précise des lésions lupiques. Le diagnostic de lésion cutanée lupique repose en fait sur un faisceau d’arguments prenant en compte l’aspect clinique des lésions dermatologiques, leur topographie, leur évolution, une histologie compatible, le contexte clinique et immunologique. On dis-tingue les lésions aiguës, souvent contemporaines d’une poussée de lupus systémique, les lésions subai-guës et chroniques dont l’évolution est complètement dissociée d’un éventuel lupus systémique associé. Toutes ces lésions peuvent être associées concomitamment ou successivement chez un même malade.

Lupus érythémateux aigu (Lea)Il est caractérisé cliniquement par un aspect érythémateux, plus ou moins œdémateux ou squameux. Dans la forme localisée, il est situé principalement sur les joues et le nez, en loup, respectant relati-vement les sillons naso-géniens, s’étendant souvent sur le front, les

orbites, le cou dans la zone du dé-colleté. L’œdème, parfois impor-tant, peut gêner l’ouverture des yeux. La topographie en loup n’est pas synonyme de lupus érythéma-teux aigu car les lupus érythéma-teux subaigus et chroniques ont également un tropisme pour cette localisation.

Dans la forme diffuse, il prédo-mine généralement sur les zones photoexposées, réalisant une éruption plus ou moins diffuse. Sur le dos des mains, les lésions

lupiques atteignent surtout les zones interarticulaires à l’opposé des lésions cutanées de la derma-tomyosite qui prédominent en regard des articulations.

Les lésions buccales de lupus aigu sont érosives, tantôt bien suppor-tées, tantôt très douloureuses, gênant l’alimentation. Elles sont souvent associées à une atteinte rénale.

Figure 2 - Lésion annulaire de lupus

érythémateux subaigu.

Figure 1 - erythème œdémateux en loup

de lupus érythémateux aigu.

1 Manifestations dermatologiques des lupus

Pour un diagnostic précis

n Les manifestations dermatologiques observées dans le lupus systémique sont variées, souvent

d’une grande aide diagnostique. Aussi est-il fondamental d’en faire un diagnostic précis. Schéma-

tiquement, ces manifestations peuvent être classées en trois groupes : les lésions lupiques, les

lésions vasculaires, les manifestations non-lupiques et non-vasculaires.� Pr Camille Francès*

*Service de Dermatologie-Allergologie, Hôpital Tenon, Paris


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Toutes ces lésions régressent rapi-dement sans cicatrice avec le trai-tement du lupus systémique.

Lupus érythemateux subaigu (Les)Cliniquement, le LES se mani-feste initialement par des lésions érythémateuses évoluant soit vers une forme annulaire soit vers une forme psoriasiforme. Dans la forme annulaire, les lésions ont des contours polycycliques à bor-dure érythémato-squameuse ou vésiculo-croûteuse avec un centre hypopigmenté grisâtre parfois couvert de télangiectasies. Dans la forme psoriasiforme, les lésions ressemblent à un psoriasis car rouges, recouvertes de squames épaisses. Les deux formes peuvent être associées chez un même ma-lade. Quelle que soit la forme, les lésions cutanées ont une topogra-phie évocatrice du fait d’une distri-bution prédominant dans la moitié supérieure du corps, surtout sur les zones photoexposées avec une atteinte grossièrement symétrique du visage, du cou, du décolleté, des épaules, de la face d’extension des bras, du dos des mains. L’exten-sion sur le tronc est possible avec

respect fréquent de la face interne des membres supérieurs, des ais-selles et des flancs. L’atteinte des membres inférieurs est rare. La régression des lésions est plus ou moins rapide, sans cicatrice no-table ; des troubles pigmentaires (hypo- ou hyperpigmentation) peuvent persister cependant une année. Ce type de lupus cutané est associé significativement à la pré-sence d’un type particulier d’anti-corps anti-noyaux appelé anti-corps anti-Ro ou anti-SSA.

Lupus érythémateux chronique (Lec)Il regroupe le lupus discoïde, le lupus tumidus, le lupus à type d’engelures, le lupus profond ou panniculite lupique.

❚ Lupus discoïdeDans sa forme classique, le lupus discoïde réalise des plaques bien limitées associant 3 lésions élé-mentaires : 1) Erythème ou rougeur de type congestif surtout net en bordure, parcouru de fines télangiectasies ; 2) Squames plus ou moins épaisses s’enfonçant en clou dans les orifices folliculaires pouvant donner un aspect de piqueté blanc, râpeux au toucher ;3) Atrophie cicatricielle prédo-

minant au centre des lésions sou-vent dépigmenté, parfois tatoué de télangiectasies et de tâches pig-mentées.

Les lésions, souvent multiples et symétriques, sont surtout locali-sées sur les zones photoexposées, notamment au visage sur l’arête du nez, les pommettes, les régions temporales et l’ourlet des oreilles. Les zones non-exposées sont en fait souvent atteintes, en particu-lier les sourcils, les paupières, le conduit auditif ou le cuir chevelu. Ainsi, des plaques du cuir chevelu existent-elles dans 60 % des cas, isolées dans 10 %, laissant après guérison une alopécie cicatricielle définitive.

❚ Dans le lupus discoïde disséminéLes lésions sont plus diffuses at-teignant le tronc et les membres. Sur les membres, les lésions sont observées préférentiellement sur les zones traumatisées comme les coudes ou sur les extrémités. L’at-teinte périunguéale ou pulpaire est souvent confondue avec une vas-cularite, parfois à l’origine de dys-trophies unguéales pseudo-liché-niennes. Elle est très invalidante. Les lésions buccales sont générale-ment blanches, simulant un lichen.

Figure 3 - Lésion érythémateuse et atro-

phique de lupus discoïde.

Figure 4 - Livédo ramifié d’un syndrome antiphospholipide associé au lupus.


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❚ Le lupus tumidus Le lupus tumidus réalise un ou plusieurs placards nettement saillants, pouvant ressembler à de l’urticaire, de teinte un peu plus foncée, rouge-violacée, à bords nets comme tracés au compas, de consistance œdémateuse. Cer-taines lésions sont déprimées en leur centre et peuvent prendre un aspect annulaire. Les lésions sont principalement localisées au visage, et à la partie supérieure du tronc avec une distribution pré-dominant sur les zones photoex-posées, témoignant d’une grande photosensibilité. Elles dispa-raissent sans cicatrice.

❚ Le lupus à type d’engelures Il est caractérisé par sa localisa-tion (extrémités des doigts et or-teils, oreilles, nez, mollets, talons, coudes, genoux), et son aspect clinique simulant des engelures. Il doit être évoqué devant des en-gelures persistant en dehors de la saison froide.

❚ La panniculite lupiqueLa panniculite lupique ou lupus érythémateux profond se ma-nifeste par des nodules ou des plaques infiltrées de taille variable, parfois douloureuses. La peau en regard est normale ou rouge, par-fois siège de lésions de lupus dis-coïde. L’évolution se fait vers une lipoatrophie cicatricielle permet-tant un diagnostic rétrospectif. Les lésions siègent préférentiel-lement sur le tiers supérieur des bras (face postéro-interne), les joues ou les cuisses.

Diagnostic Des Lupus érythémateux cutanésEvoqué sur la clinique, le diagnos-tic de lupus érythémateux cutané peut être confirmé par l’examen anatomopathologique d’une biop-sie cutanée en peau lésée. Il existe

des lésions épidermiques et der-miques avec hyperkératose, atro-phie du corps muqueux, lésions de dégénérescence des kératino-cytes basaux, épaississement de la membrane basale et infiltrat lymphocytaire dermique composé essentiellement de lymphocytes CD4. Des variations importantes existent suivant chaque forme de lupus.

❚ Les différentes variantes• Dans le LES, les lésions de dégé-nérescence des kératinocytes sont parfois très intenses et non limi-tées à la couche basale. Le carac-tère haut situé des nécroses kéra-tinocytaires explique le diagnostic de toxidermie, parfois porté par l’anatomopathologiste en dehors du contexte clinique. L’hyperké-ratose est discrète. L’infiltrat est peu abondant, périvasculaire et périannexiel. • Dans le lupus discoïde, l’hy-perkératose est marquée, de type orthokératosique, formant des bouchons cornés dans les orifices folliculaires ; l’infiltrat dermique est plus important, périannexiel pouvant s’étendre dans le derme profond d’où l’évolution cicatri-cielle. • Dans le lupus tumidus, l’épi-derme est souvent normal sans dermite d’interface. L’infiltrat dermique lymphocytaire est su-perficiel et profond, de disposition périvasculaire et périannexiel avec des dépôts interstitiels de mucine. • L’aspect histologique du lupus à type d’engelures est proche de celui du lupus discoïde avec une hy-perkératose moins importante. Il diffère de celui des engelures du fait de l’absence de spongiose, d’œdème dermique important et de localisa-tion périeccrine de l’infiltrat. • Au cours de la panniculite existe inconstamment un aspect de lupus discoïde dans le derme

et l’épiderme. Plus en profondeur, dans l’hypoderme, est noté un in-filtrat lobulaire composé de lym-phocytes, de plasmocytes et d’his-tiocytes, des débris nucléaires, des dépôts fibrinoïdes, une nécrose hyaline des adipocytes, une hya-linisation des septa. Des foyers de calcification sont parfois présents.

❚ etude en immunofluorescenceL’étude en immunofluorescence directe d’une lésion lupique met en évidence des dépôts d’immu-noglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complément (C1q, C3) à la jonction dermo-épidermique dans 80 à 90 % des cas de lupus dis-coïde, 70 % des cas de panniculite lupique et 60 % des cas de LES. Ces dépôts ne sont pas spécifiques de la maladie lupique ; ils peuvent être observés dans certaines rosa-cées, les dermatomyosites et chez 20 % des sujets normaux en peau saine exposée. L’immunofluo-rescence cutanée directe en peau saine n’a aucun intérêt pour le dia-gnostic d’une atteinte systémique lorsqu’existe une atteinte derma-tologique.

association au Lupus systémique (Ls)Tous les types de lupus cutanés peuvent être associés à un LS. Tou-tefois la fréquence de cette asso-ciation est très variable selon le type de lupus. Ainsi plus de 90 % des malades avec un LEA ont ou auront un LS. Environ la moitié des malades avec des lésions de LES ont ou auront un LS, géné-ralement sans atteinte viscérale sévère. Seulement 10 à 20 % des malades avec un LEC ont ou au-ront un LS. Il n’existe pas de cri-tère prédictif formel du risque évolutif vers un lupus systémique ; ce risque est plus élevé en cas de lupus discoïde disséminé. La présence isolée d’anticorps anti-


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noyaux, fréquente dans toutes ces formes, est insuffisante pour par-ler de lupus systémique.

traitement Des Lupus cutanés (1, 2)Le traitement des lupus cutanés varie en fonction du type. Les LEA, le plus souvent associés à une forme systémique, ne justi-fient d’aucun traitement particu-lier. Les LES et LEC justifient d’un traitement spécifique qui est une urgence esthétique en cas de lupus discoïde du fait du risque de cica-trice et d’alopécie définitive.

❚ protection solaireQuel que soit le type de lupus cuta-né, une protection solaire est in-dispensable. Aussi l’utilisation de la photoprotection externe doit-elle être large et systématique. La meilleure protection est vesti-mentaire ; cependant du fait de la nécessité psychologique de mener une vie la plus normale possible, le recours aux écrans solaires est pratiquement systématique. Les écrans avec indices les plus élevés contre les spectres les plus larges (UVB, UVA et visible) sont à utili-ser de préférence en cas de lupus cutané. Ces indices ne prennent pas en compte le maintien de la protection après immersion ou su-dation d’où la nécessité de répéter régulièrement les applications au cours de la journée. Le maquillage, (fond de teint et poudre) qui peut être appliqué sur l’écran solaire augmente la protection, plus facile à conseiller chez la femme.

❚ DermocorticoïdesLes lupus cutanés de taille limi-tée sans aucune manifestation de lupus systémique peuvent être traités localement. Les dermocor-ticoïdes sont alors le traitement de première intention ; ils sont à éviter sur le visage en applications

prolongées du fait d’un risque atrophique important. Le tacro-limus topique (Protopic®) à 0,1 % 2 fois par jour n’a pas cet inconvé-nient ; il serait surtout efficace sur les lupus tumidus et subaigus.

❚ antipaludéens

Chloroquine et hydroxycholoriquineDès que les lésions cutanées de lu-pus sont plus étendues, un traite-ment systémique est souhaitable ; les antipaludéens de synthèse (APS) sont le traitement de pre-mière intention, essentiellement l’hydroxychloroquine (HCQ) et la chloroquine (CQ) aux doses de 6,5 mg/kg/j pour l’HCQ et de 4 mg/kg/j pour la CQ. L’HCQ est souvent préféré à la CQ du fait d’une toxicité oculaire discrète-ment inférieure. Il faut attendre 3 mois avant d’affirmer son ineffi-cacité. Les intolérances digestives sont améliorées par l’absorption des comprimés au milieu des re-pas ; les toxidermies (exanthèmes maculo-papuleux, pustulose exan-thématique, vascularites, DRESS, Lyell…) sont rares ; elles justifient une exploration allergologique en centre spécialisé. En cas d’inef-ficacité, il est indispensable de contrôler les taux sanguins d’HCQ pour s’assurer de la bonne obser-vance du traitement ; en effet 10 % des patients souffrant d’un lupus cutané ont des taux sanguins très bas incompatibles avec une prise régulière (3). Dans une étude sur 300 cas, l’efficacité du traitement était statistiquement corrélé avec le taux sanguin d’HCQ. L’intérêt d’augmenter la dose quotidienne d’HCQ en cas de taux sanguins relativement bas (≤ 750 ng/ml) est en cours d’évaluation. Un pour-centage similaire de non-obser-vance a été retrouvé dans les lupus systémiques avec un risque accru

de poussées lupiques chez les su-jets ayant un taux bas d’hydroxy-chloroquine (4, 5).

En cas d’inefficacité, le rempla-cement de l’HCQ par la CQ peut permettre de contrôler les lésions cutanées dans environ 7 à 10 % des cas. En cas d’inefficacité de la chloroquine, l’attitude thérapeu-tique dépend du pays, du choix du malade et des habitudes de pres-cription du médecin.

QuinacrineAux Etats-Unis et dans de nom-breux pays européens, l’insuffi-sance de réponse des lupus cuta-nés à la CQ ou à l’HCQ conduit à associer la quinacrine (100 mg/j) à la CQ ou à l’HCQ. La quinacrine n’a théoriquement pas de toxicité oculaire mais une toxicité hémato-logique avec risque d’anémie cen-trale ; elle donne un teint jaunâtre souvent mal toléré.

❚ thalidomideEn France, du fait d’une indispo-nibilité de la quinacrine, le traite-ment systémique de 2e intention après les APS est généralement le thalidomide du fait d’une effi-cacité remarquable, malgré ses nombreux effets secondaires. Il ne s’agit le plus souvent que d’un traitement suspensif d’où la né-cessité d’un traitement d’entre-tien à la dose minimale efficace. Rappelons qu’il est plus prudent de maintenir l’HCQ du fait de son rôle antiagrégant et d’associer sys-tématiquement 100 mg d’aspirine pour le risque thrombotique (6), important chez les fumeurs du fait de l’athérosclérose sous-jacente.

❚ méthotrexateEn cas de lupus cutané résistant aux antipaludéens, après échec ou contre-indication ou intolérance du thalidomide, le traitement est


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totalement empirique. Le mé-thotrexate est utilisé souvent en 2e ligne dans les autres pays euro-péens et anglosaxons. En France, ce médicament nous semble beau-coup moins efficace sur les lésions cutanées de lupus que le thalido-mide. Il est utilisé en 3e ligne thé-rapeutique après les APS et le tha-lidomide.

❚ autres traitementsEn cas d’échec du méthotrexate, les rétinoïdes peuvent être prescrits dans les formes hypertrophiques de lupus discoïde, les lupus subai-gus réfractaires et les formes de lupus cutanés chroniques asso-ciées à des lésions lichéniennes. La dapsone est recommandée en cas de panniculite, de lupus subaigus avec ulcérations buccales. Dans les formes multirésistantes, les immu-nosuppresseurs de type myco-phénolate mofétyl ou le myco-phénolate de sodium peuvent être essayés. Les indications du lénalidomide, de l’ustékinumab, des immunoglobulines intravei-neuses, de la photochimiothé-rapie extracorporelle relèvent encore de la recherche clinique. Il n’est pas recommandé de traiter les lupus subaigus par la salazopyrine du fait de la fréquence des effets se-condaires ; ce médicament ne peut être tenté que chez des malades avec lupus discoïde sans atteinte systémique ayant le phénotype acétyleur rapide.

Quel que soit le traitement choisi, dès la rémission clinique obtenue, il est souhaitable de le diminuer pour maintenir la dose minimale efficace qui per-met d’éviter la récidive.

Lésions vascuLairesEn dehors des acrosyndromes et des œdèmes angioneurotiques,

elles sont secondaires à une at-teinte inflammatoire (vascularite) ou thrombotique des vaisseaux cutanés. Un diagnostic précis est indispensable étant donné les conséquences thérapeutiques totalement opposées d’où le re-cours fréquent à la biopsie cuta-née. Celle-ci permettra également d’éliminer un lupus discoïde des doigts, souvent interprété clini-quement comme une vascularite. La mise en évidence d’une throm-bose impose la recherche d’anti-corps antiphospholipides.

LivéDoAutrefois considéré comme une manifestation de vascularite lu-pique, le livédo est en fait statisti-quement associé au cours du lupus à des manifestations thrombo-tiques, notamment ischémiques cérébrales et à la présence d’anti-corps antiphospholipides. Ce livé-do est habituellement diffus, non infiltré, à mailles fines non fer-mées formant des cercles incom-plets (livedo racemosa ou livédo ramifié), localisé sur les membres et surtout le tronc.

uLcères De jambes Des ulcères de jambes sont obser-vés chez 3 % environ des malades ayant un lupus systémique. Ils imposent de pratiquer un doppler artériel et veineux des membres inférieurs ainsi qu’une biopsie des bords pour en comprendre le mécanisme, vascularite ou plus souvent thrombose profonde ou superficielle. Leur fréquence est en effet incontestablement plus élevée en présence d’anticorps antiphospholipides allant de 5 à 39 %.

urticaire et œDème De quinckeDes lésions d’urticaire ou d’œdème de Quincke sont notées dans 4 à

13 % des grandes séries de lupus systémique, correspondant in-constamment histologiquement à une vascularite. La présence d’an-ticorps anti-C1q est fréquente sans être constante ni spécifique.

nécroses cutanées extensivesLeur début est volontiers bru-tal avec un purpura nécrotique laissant rapidement place à une plaque noire bordée d’un liseré rouge foncé témoignant de leur évolutivité. Elles sont localisées sur les membres, le visage ( joues, nez, oreilles) ou les fesses. La biop-sie de la bordure objective aisé-ment des thromboses multiples.

autres Lésions vascuLairesD’autres lésions vasculaires peuvent survenir au cours d’un LEAD. Certaines sont de méca-nisme incertain car non-biop-siées. Il en est ainsi de l’érythème palmaire et des télangiectasies périunguéales, observés chez 10 à 15 % des malades avec lupus systé-mique.

Les lésions purpuriques (rouge-foncé), infiltrées plus ou moins né-crotiques peuvent correspondre à une vascularite ou à des throm-boses.

ManiFestations non Lupiques non vascuLairesLes manifestations non lupiques non vasculaires forment un groupe hétéroclite de manifesta-tions dermatologiques préféren-tiellement observées au cours des lupus. Certaines sont fréquentes telle l’alopécie alors que d’autres sont rares comme le lupus bulleux.

aLopécieDans le lupus systémique, il ne


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s’agit pas d’une alopécie cicatri-cielle secondaire à des lésions lupiques mais d’une chute diffuse des cheveux (effluvium télogène) contemporaine des poussées ou survenant 3 mois après, pouvant donner un cuir chevelu clairsemé, disparaissant progressivement après traitement. Ailleurs, les che-veux sont fins et fragiles, facile-ment cassés. Il peut exister alors une bande de cheveux d’un demi-centimètre de longueur (cheveux lupiques) en bordure du cuir che-velu (front, tempes).Cette alopécie régresse complète-ment avec le traitement.

maLaDie buLLeuse auto-immuneEncore appelée lupus bulleux,

cette affection se manifeste clini-quement par des bulles de petite taille, parfois regroupées en bou-quets, apparaissant en peau saine sur les zones exposées et non exposées, disparaissant sans cica-trice et sans grain de milium. La biopsie cutanée permet de faire le diagnostic. Les lésions bulleuses disparaissent habituellement avec la dapsone.

anetoDermieLes lésions d’anétodermie res-semblent à une peau de raisin, vi-dée de son contenu. Sur la biopsie cutanée, le tissu élastique a disparu. Le nombre et la taille des lésions sont excessivement variables. Elles sont surtout localisées sur le cou et la moitié supérieure du tronc et des

bras. Au cours du lupus, ces lésions sont constamment associées à la présence d’anticorps antiphospho-lipides.

concLusionL’analyse rigoureuse des lésions dermatologiques observées au cours des lupus au besoin complé-tée par une biopsie cutanée permet un diagnostic précis indispensable avant de proposer un traitement adapté. Les lésions des mains sont plus souvent d’origine lupique que liées à une vascularite. n

1. Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus : update of therapeutic options. Part 1. J Am Acad Dermatol 2011 ; 65 : e179-93.2. Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus : update of therapeutic options. Part II. J Am Acad Dermatol 2011 ; 65 : e195-213.3. Frances C, Cosnes A, Duhaut P et al. Low blood concentration of hy-droxychloroquine in patients with refractory cutaneous lupus: a French multicenter prospective study. Arch Dermatol 2012 ; 148 : 479-84.4. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z et al. Low blood concentration

of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacer-bations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 3284-90.5. Costedoat-Chalumeau N, Galicier L et al ; on behalf of Group PLUS. Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus: results of a French multicentre controlled trial (PLUS Study). Ann Rheum Dis 2013 in press.6. Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarials agents in SLE. Nat Rev Rhumatol 2012 ; 8 : 522-33.

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mots-clés : Lupus, Lésions dermatologiques,

Diagnostic, traitements

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Atteintes ArticulAires

Fréquence et présentationLa fréquence des arthrites au cours du lupus varie au cours des séries mais elle toujours élevée, de l’ordre de 70 à 95 %. Il s’agit souvent d’une manifestation inau-gurale, les douleurs sont souvent vives. Contrairement à d’autres aspects de la maladie, il ne semble pas y avoir d’influence de l’ethnie sur la présence d’arthrite (1).

La présentation habituelle en cas de poussée est une polyarthrite symétrique touchant plutôt les pe-tites articulations dont les mains (MCP, IPP et IPD ; Fig. 1) même si l’atteinte peut être diffuse. La dou-leur est constante mais les gonfle-ments sont habituellement moins marqués que dans la polyarthrite rhumatoïde. Par contre, une com-posante locale érythémateuse est

classique ainsi qu’un dérouillage matinal. Classiquement, les arth-rites du lupus sont non défor-mantes et non érosives.

Des tendinites (environ 10 % selon les séries), ténosynovites voire exceptionnellement des ruptures tendineuses ont été rapportées. Les tendons d’Achille, péri-patellaires et des mains semblent les plus ex-

posés mais des épicondylites et fas-ciites plantaires sont aussi rappor-tées. Il est parfois difficile de savoir si cette atteinte est réellement liée à une poussée inflammatoire de la maladie ou à des phénomènes liés par exemple aux corticothérapies qui sont parfois données à fortes doses dans cette affection et il faut toujours évoquer également le risque infectieux (1).


2 Atteintes ostéo-articulairesQuelles particularités dans le lupus ?

Quels traitements ?

n Les arthrites sont une manifestation classique du lupus systémique, faisant partie tant des cri-

tères de classification de la maladie que des critères d’activité. Toutes les articulations peuvent

être touchées même si les mains et les genoux sont les atteintes électives. Les structures

tendineuses péri-articulaires peuvent également être le siège d’une inflammation. Les ostéoné-

croses peuvent également être source de douleurs articulaires et de handicap locomoteur. Les

traitements sont basés sur des stratégies anti-inflammatoires et immunosuppressives.

� Pr Yannick Allanore*

*Université Paris Descartes, Hôpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris

Figure 1 - Polyarthrite distale bilatérale et symétrique avec réaction érythémateuse.


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Les déFormationsAlors que les atteintes articulaires sont habituellement non érosives au cours du lupus, il est toutefois classique de pouvoir observer des déformations articulaires des mains sous la forme de mains de Jaccoud, qui résultent d’une laxité capsulaire et ligamentaire avec sub-luxation articulaire (2) (Fig. 2 et 3). L’évolution est classique-ment lentement progressive. Les lésions peuvent impliquer des dé-viations ulnaires mais aussi des cols de cygne et des pouces en Z. La prin-cipale particularité sémiologique est la réductibilité de la déformation ce qui l’oppose au coup de vent cubi-tal de la polyarthrite rhumatoïde. L’atteinte est également décrite aux pieds. La fréquence serait de l’ordre de 5 % selon les séries et certains travaux ont suggéré une fréquence plus élevée en cas de syndrome de chevauchement et en présence des anticorps anti-RNP, mais aussi de syndrome de Sjögren associé et également une prévalence qui aug-mente avec la durée de la maladie.

erosions et positivité des anti-ccpCertains patients développent toutefois des érosions et le terme “rhupus” a été proposé pour les malades qui répondraient aux définitions à la fois de lupus systé-mique et de polyarthrite rhuma-toïde (2). La présentation articu-laire avec des synovites marquées (clinique ou en imagerie) et des déformations est au premier plan ; habituellement, il y a moins de complications systémiques du lupus, donc moins d’atteinte ré-nale. Un autre trait distinctif est l’existence habituelle d’un syn-drome inflammatoire biologique incluant une CRP élevée, ce qui est inhabituel au cours du lupus classique. Sur le plan immuno-logique, la présence des auto-

anticorps anti-CCP est un autre élément de différenciation et une positivité doit guider vers une analyse articulaire détaillée. Les tests immunologiques classiques qui permettent de détecter les anti-CCP sont basés notamment sur une réactivité anti-citrulline mais il existe des anti-CCP qui n’ont pas cette dépendance. Une série de 335 malades lupiques a permis de montrer que 17 % étaient positifs pour les anti-CCP. Toutefois, les formes avec

déformations ou érosions étaient associées à des titres plus élevés des anti-CCP “classiques” ou à des anti-CCP ayant une dépen-dance antigénique vis-à-vis de la citrulline alors que les malades lupiques sans atteinte “structu-rale” avaient plutôt des anti-CCP indépendants de la citrulline. Ce type de tests déjà développés par exemple dans les hépatites auto-immunes pourraient aider à iden-tifier précocement les malades à risque structural.

Figure 2 - Aspect de mains de Jaccoud.

Figure 3 - Aspect de main de Jaccoud à gauche sans lésion structurale et aspect de

coup de vent cubital avec érosions multiples dans le cadre d’une polyarthrite rhuma-

toïde à droite.


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intérêt de L’échographie et de L’irm dans L’évaLuationL’échographie, comme dans la poly-arthrite rhumatoïde, apporte beau-coup pour apprécier finement l’état articulaire et péri-articulaire. Une série récente à partir de 108 malades consécutifs a montré : 42/108 (39 %) atteintes articulaires et 44/108 (41 %) atteintes tendineuses (les 2 concomitantes, 22/108 ; 20 %) (5). Le sous-groupe de 8 malades avec Rhupus, avait, comme attendu, beaucoup de lésions inflammatoires (87 %) et d’érosions (87 %), alors que les malades avec déformations de type Jaccoud (n = 6) avaient moins fréquemment des signes inflamma-toires (50 %) et d’érosions (17 %), et étaient proches des malades qui ne correspondaient à aucun de ces 2 sous-types (n = 94 ; 37 % avec si-gnaux inflammatoires et 21 % d’éro-sions). Ces résultats confortent la classification entre forme érosive de type Rhupus, forme déformante de type Jaccoud et forme ne répondant pas à ces 2 sous-types. Le Doppler était plus souvent positif chez les malades classés actifs selon le score d’activité BILAG et le signal était plus marqué sur les articulations que sur les tendons. Quelques tra-vaux en IRM tendent à conforter ces données avec l’observation plutôt de capsulite et de ténosynovite œdé-mateuse au cours du Jaccoud mais sans érosion osseuse (6). Les cas avec érosions étaient plutôt associés à d’authentiques synovites évoca-trices de Rhupus.

existence d’une sacro-iLiite Lupique ?Quelques travaux ont suggéré qu’une sacro-iliite pourrait être associée au lupus. Des données plus récentes tendent à infirmer cette hypothèse. Par exemple, dans une série non-contrôlée de 192 malades (89 % de femmes, âge moyen de 36 ans et durée moyenne

de la maladie de 10 ans), si 10 % disaient souffrir de rachialgies d’al-lure inflammatoire, une sacro-iliite de grade III ou plus était observée chez 6 % des cas (IC 95 % : 3-9 %) et des signes d’ostéite pubienne chez 6 % (IC 95 % : 3-10 %) (7). Le carac-tère non contrôlé ne permet pas de trancher mais ces données tendent à écarter une composante axiale inflammatoire au cours du lupus systémique.

queL traitement adopter ?Le traitement des atteintes arti-culaires a pour but principal de diminuer les douleurs, l’inflam-mation, de préserver la fonction locomotrice et ainsi la qualité de vie. L’absence de lésions struc-turales dans la grande majorité des cas conduit à une approche diffé-rente de celle appliquée dans la polyarthrite rhumatoïde.

❚ antalgiques et anti-inflammatoiresAinsi les antalgiques, anti-inflam-matoires non stéroïdiens et gestes locaux par infiltration de corti-coïdes sont privilégiés.

❚ corticoïdesDans les formes récidivantes, il est classique d’utiliser de faibles doses de corticoïdes (≤ 10 mg/j d’équiva-lent prednisone) si possible tem-porairement (8).

❚ hydroxychloroquineDans ces dernières formes, un traitement de fond est en général institué et il est basé en premier lieu sur l’hydroxychloroquine qui est assez efficace sur l’atteinte arti-culaire et très efficace sur les ma-nifestations cutanées qui peuvent être concomitantes.

❚ méthotrexate et immunosuppresseursDans les cas avec arthralgies ou

arthrites marquées, récidivantes, justifiant des traitements anti-inflammatoires rapprochés, le méthotrexate est une option qui a démontré son efficacité pour réduire le nombre de poussées et l’utilisation des corticoïdes (9). Les autres immunosuppresseurs tels le mycophénolate mofétyl ou l’azathioprine semblent avoir une efficacité articulaire mais sont utilisés dans cette indication pour d’autres complications. Le rituximab n’a pas montré son efficacité dans des essais randomi-sés évaluant des cas de lupus avec ou sans atteinte rénale (10) ce qui contraste avec les nombreuses sé-ries ouvertes, mais limite actuelle-ment son utilisation. L’abatacept a été étudié dans le lupus non rénal mais n’a pas démontré son effica-cité et exposait à certains effets in-désirables ; il faut toutefois noter que le sous-groupe avec arthrite tendait à s’améliorer en analyse secondaire (11). Le bélimumab quant à lui a obtenu récemment une indication avec rembourse-ment dans le lupus actif avec auto-anticorps positifs. Le sous-groupe ayant une meilleure réponse reste toutefois à définir et l’effet sur les scores musculo-squelettiques in-clus dans l’analyse globale n’était positif que sur certains indices, sans démonstration franche et univoque d’efficacité (12).

Atteintes osseusesLe tissu osseux peut être touché au cours du lupus, principalement sous la forme d’ostéonécroses mais également d’une ostéopathie fragilisante.

ostéonécrosesLes ostéonécroses touchent sur-tout les pièces osseuses épiphy-saires des fémurs et des humérus (Fig. 4) avec des atteintes des têtes


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fémorales et humérales mais aussi des condyles fémoraux et humé-raux, des plateaux tibiaux, des os du carpe (Fig. 5), voire de l’astragale. Elles peuvent être asymptoma-tiques, découvertes systématique-ment lors d’une IRM faite parfois pour une autre raison. Sinon, elles engendrent une douleur essen-tiellement articulaire en raison de leur localisation. La douleur est souvent aiguë, d’aggravation rapide et plutôt mécanique, un retard diagnostique de quelques mois est classique. Les fréquences varient beaucoup entre les séries mais les formes symptomatiques semblent de l’ordre de 10 % dans les cohortes les plus grandes. Une étude en IRM systématique de formes sévères toutes traitées par corticoïdes à fortes doses a mon-tré des nécroses chez 32 malades (44 %), avec une distribution sou-vent multifocale et une prédomi-nance aux genoux (13). Une étude nationale au Japon a permis de recenser 1 502 cas de nécrose des têtes fémorales : une corticothéra-pie générale (51 %) et l’alcoolisme (31 %) étaient les 2 facteurs les plus associés. Le lupus était cependant la maladie la plus associée parmi les cas liés à une corticothérapie : 31 % des cas, viennent ensuite le syndrome néphrotique (6 %), les myopathies inflammatoires, le purpura thrombopénique idiopa-thique, l’asthme, les maladies in-flammatoires ophtalmologiques ; la polyarthrite rhumatoïde était rare (1 %) (14).

des Formes pédiatriques pLus à risqueLa forme pédiatrique a été iden-tifiée par certains comme très à risque. Une étude prospective de 302 malades avec rhumatismes inflammatoires (dont 173 avec lupus) recevant une corticothéra-pie a porté sur un suivi en IRM des

hanches et genoux à 1 an. L’inci-dence est plus élevée au cours du lupus en comparaison des autres maladies (37 vs 21 %, P = 0,001). Les adolescents et adultes ainsi que les hommes avaient un risque plus élevé, de même que les ma-lades recevant une dose de plus de 40 mg/j (15). Une étude de préva-lence en IRM portant sur 169 ma-lades, tous traités par corticoïdes, a montré des signes de nécrose en imagerie sur 260 des 676 articula-tions (38 %). En stratifiant selon l’âge et séparant les groupes pé-diatriques (< 15 ans), adolescents (15-20 ans) et adultes (> 20 ans), les prévalences étaient respective-

ment de 6 %, 49 % et 41 % des arti-culations (16).

Des cas sont rapportés en dehors de toute corticothérapie. Globa-lement, des atteintes vasculaires, des perturbations lipidiques, de l’hémostase, une thrombophilie avec ou sans anti-phospholipides semblent être des situations aug-mentant le risque. Cependant, ces situations reflètent souvent une activité forte de la maladie qui peut alors appeler une corticothé-rapie, et il est ainsi difficile de faire la part des choses entre activité de la maladie, facteurs de risque et corticothérapie.

Figure 4 - ostéonécroses évoluées des têtes fémorales et humérales conduisant à des

arthroplasties.

Figures 5 - ostéonécrose du semi-lunaire.


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des traitements préventiFs possibLes ?Aucun traitement préventif n’a démontré son efficacité, les bis-phosphonates et les anti-coa-gulants ont fait l’objet d’études préliminaires. Une fois la nécrose identifiée, une mise en décharge est recommandée pour limiter les contraintes mécaniques et essayer de préserver les surfaces articu-laires. Des antalgiques simples sont en général suffisants. Des stratégies de traitement local avec forage et plus ou moins injections de moelle osseuse ou ostéo-induc-teurs ont été rapportées sans dé-monstration à ce jour. Les formes évoluées conduisent à des arthro-plasties (Fig. 4) discutées selon le handicap, sans pronostic différent des arthroplasties réalisées dans d’autres contextes.

Quelques travaux ont rapporté un sur-risque d’ostéoporose, parfois

fracturaire. Plusieurs facteurs de risque ont été objectivés ou sont suspectés : la corticothérapie, la carence en vitamine D possible-ment favorisée par les précautions vis-à-vis du soleil, la réduction d’activité physique, la ménopause précoce induite par certains im-munosuppresseurs, l’inflamma-tion chronique et les atteintes d’organe signant une maladie sévère (17). Il n’y a pas de recom-mandations spécifiques concer-nant les traitements préventifs et curatifs mais l’âge et le statut hor-monal seront des éléments clés à prendre en compte pour toute décision thérapeutique.

conclusionLes atteintes articulaires sont fré-quentes au cours du lupus. Elles s’expriment souvent en cas de poussées générales de la maladie. Il faudra précisément évaluer les

manifestations concomitantes pour décider du traitement car il faut toujours viser une la dose la plus juste de corticoïdes et ce trai-tement par voie générale doit être limité dans les formes purement cutanéo-articulaires. Des traite-ments épargneurs en corticoïdes sont également disponibles. Les corticoïdes sont aussi impliqués dans le risque osseux dont les os-téonécroses des têtes fémorales ou humérales sont l’expression classique. n

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9. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the ran-domized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evalua-tion of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010 ; 62 : 222-33.10. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of sys-temic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, explo-ratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arth-ritis Rheum 2010 ; 62 : 3077-87.11. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE et al. Efficacy and safety of beli-mumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a rando-mised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011 ; 377 : 721-31.12. Oinuma K, Harada Y, Nawata Y et al. Osteonecrosis in patients with sys-temic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment. Ann Rheum Dis 2001 ; 60 : 1145-8.13. Fukushima W, Fujioka M, Kubo T et al. Nation wide epidemiologic sur-vey of idiopathic osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Relat Res 2010 ; 468 : 2715-24. 14. Shigemura T, Nakamura J, Kishida S et al. Incidence of osteonecrosis as-sociated with corticosteroid therapy among different underlying diseases: prospective MRI study. Rheumatology (Oxford) 2011 ; 50 : 2023-8.15. Nakamura J, Saisu T, Yamashita K et al. Age at time of corticosteroid administration is a risk factor for osteonecrosis in pediatric patients wit-hsystemic lupus erythematosus: a prospective magnetic resonance ima-ging study. Arthritis Rheum 2010 ; 62 : 609-15.16. Bultink IE. Osteoporosis and fractures in systemic lupus erythemato-sus. Arthritis Care Research 2012 ; 64 : 2-8.

BiBliographie

mots-clés : lupus systémique, Atteintes ostéo-

articulaires, traitements

écho des congrès


L’ostéocyte, au centre des débatsCette cellule est redécouverte depuis quelques années. Emmu-rée dans la matrice osseuse, elle a été longtemps ignorée, négligée. L’ostéocyte a pourtant un rôle phy-siologique capital de “mécanosen-seur”, permettant d’orchestrer la séquence de remodelage osseux. Il est une cible de développements thérapeutiques prometteurs, vi-sant notamment la sclérostine. Il pourrait aussi jouer un rôle impor-tant dans le vieillissement du car-tilage du fait de sa situation stra-tégique dans l’os sous-chondral, à l’interface os-cartilage.

Bisphosphonates et fractures sous-trochantériennesUn point détaillé sur les fractures atypiques sous-trochantériennes, à partir d’une dizaine de travaux

épidémiologiques récents, a permis de mettre en avant le rôle primor-dial d’un traitement prolongé par bisphosphonates, même si les mé-canismes pathogéniques ne sont pas connus. Le risque augmente après 8 ans de traitement, ce qui a modifié récemment notre conduite pratique.

supplémentation en vitamine DLa revue des nouvelles récentes en pathologie osseuse a mis en avant des travaux, souvent provocateurs ou polémiques, issus de grandes revues de médecine interne et sur plusieurs articles concernant le calcium et la vitamine D : méta-analyse soulignant que la préven-tion des fractures non vertébrales nécessitait un apport quotidien minimum de 800 UI de vitamine D3, bonne sécurité de l’administra-tion des suppléments en vitamine D, absence d’effet de la vitamine D sur l’incidence des infections des

voies aériennes ni sur les symp-tômes ou l’évolution de la gonar-throse dans des études originales d’intervention, augmentation de la mortalité d’origine vasculaire artérielle en cas d’apports excessifs (> 1 400 mg/j) ou très insuffisants (< 600 mg) en calcium, diminution du risque d’hyperparathyroïdie en cas d’apports en calcium supérieurs à 1 g/jour.

ostéolyse tumoraleL’efficacité des bisphosphonates et du dénosumab pour prévenir et traiter les complications associées à l’ostéolyse tumorale, notam-ment aux métastases osseuses de cancers solides, a été analysée, en particulier à la lumière d’une revue Cochrane très récente. Cette efficacité démontrée doit être mise en perspective avec les risques de ces traitements. Les principaux concernent des baisses de calcémie, transitoires et rarement sympto-matiques après les injections de

L’actualité rhumatologique : 58es Journées du centre Viggo

Petersen, 28-29 mars 2013Un résumé de ce grand rendez-vous

n Résumer ces 2 journées en quelques pages… mission impossible, tellement

le contenu est riche et dense, tellement les sujets abordés sont variés ! Cette

année, les communications, toujours focalisées sur des sujets d’actualité, ont

été regroupées par thèmes et non panachées sur l’ensemble des deux jour-

nées. Cet exercice est délicat, pas toujours apprécié des auditeurs d’après les

premières réactions “à chaud” et laisse de toute façon une large place à la

variété.� Pr Philippe Orcel*

*Chef du service de rhumatologie, CHU Lariboisière, Paris

58es journées du Centre Viggo Petersen


dénosumab et surtout le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Ce risque, important dans cette situation de traitement, impose des mesures préventives et de sur-veillance, ainsi qu’une inter-action étroite avec les spécialistes de la ca-vité buccale. Une autre communi-cation a souligné l’intérêt poten-tiel du dénosumab dans la prise en charge de certaines tumeurs osseuses à cellules géantes. Dans certains cas, lorsqu’une résection chirurgicale s’avère impossible ou très lourde, un traitement par dénosumab semble avoir l’intérêt de diminuer considérablement le volume tumoral, perspective pro-metteuse pour certains patients.

un gros PaVé de médecine interne

malaDie De hortonLa maladie de Horton est encore ca-pable de livrer des secrets, notam-ment dans le domaine physiopa-thologique. Depuis que je fréquente les services de médecine, j’entends parler d’une possible origine infec-tieuse de cette artérite giganto-cellulaire des grosses artères… Des travaux récents, mais non encore publiés, évoquent l’implication possible d’une nouvelle bactérie, répondant au nom gracieux et fa-cile à retenir de Burkholderia pseu-domallei-like, ce qui ne change pas la prise en charge actuelle. Des don-nées de travaux immunologiques suggèrent aussi le rôle physiopa-thologique central de la cellule den-dritique adventitielle, d’une polari-sation Th1 et Th17 des lymphocytes T recrutés, de l’absence d’expan-sion des lymphocytes Treg et d’un rôle des récepteurs Toll-like, dont l’expression différentielle par les parois des grosses artères pourrait rendre compte de la répartition de prédilection des atteintes sur

l’aorte descendante et ses branches à destinée encéphalique.

amylose alL’amylose AL est la conséquence de dépôts de chaînes légères d’im-munoglobulines sous forme de fibrilles dans différents organes. Les cibles responsables de la mise en jeu du pronostic vital sont le rein et le cœur. Le diagnostic his-tologique reste fondé sur la mise en évidence des dépôts par le Rouge Congo. Le rhumatologue peut être concerné par des atteintes variées : canal carpien, polyarthrite, dépôts intramusculaires, fragilité osseuse avec fractures. Le pronostic reste mauvais, mais les progrès des stratégies de traitement et la prise en charge en centre de ré-férence ont amélioré la médiane de survie, actuellement de 5 ans.

malaDie à igg4La maladie à IgG4 est une maladie multiorganes de présentation pseu-do-tumorale associée à une aug-mentation de production d’IgG4. Les manifestations touchent prin-cipalement le pancréas et les voies biliaires, les ganglions, les glandes salivaires et lacrymales, le rein. Le diagnostic est histologique et le trai-tement repose en 1re intention sur une corticothérapie à forte dose. Mais où est le rhumatologue dans cette maladie…? Certes, il n’existe pas d’atteinte articulaire décrite, mais cette atteinte systémique peut mettre en valeur les compétences internistes de notre spécialité !

htap Des connectivitesL’HTAP des connectivites con-cerne principalement la scléro-dermie systémique (SSc), dont elle assombrit considérablement le pronostic, et le lupus, où elle a généralement des conséquences moins sévères. La médiane de sur-vie de l’HTAP associée à la SSc est

de 12 mois. Des facteurs de risque ont été identifiés (femmes ayant une SSc diagnostiquée en post-mé-nopause et évoluant depuis plus de 10 ans, avec une atteinte cutanée li-mitée mais un Raynaud sévère, des ulcérations digitales et télangiecta-sies multiples, une diminution de la DLCO sans pneumopathie infil-trante), qui doivent servir pour un dépistage précoce visant à orienter les patients vers une stratégie thérapeutique adaptée dans un centre de référence.

lupus systémiqueLe traitement du lupus systémique (LES) reste l’affaire d’une prise en charge spécialisée, individualisée, adaptée à la présentation clinique et au terrain de chaque patient. Hy-droxychloroquine et cortisoniques y gardent une place centrale, à côté des immunosuppresseurs dans les formes les plus sévères, notam-ment neurologiques et rénales. Des traitements biologiques ont émer-gé ces dernières années : de façon un peu provocante, les deux bio-thérapies utilisées dans le LES sont opposées, soulignant leur place mal définie : le rituximab a des indica-tions, mais pas d’AMM alors que le belimumab a une AMM… mais pas d’indication ! D’autres thérapeu-tiques biologiques ciblées sont en cours de développement.

virus hépatite cL’infection chronique par le vi-rus de l’hépatite C est fréquente et concerne en France près de 250 000 personnes. Elle doit être connue du rhumatologue car elle est responsables de manifestations qui peuvent mener les patients à nous consulter : arthralgies, myal-gies, neuropathies, syndrome sec, fatigue chronique… La présence d’une cryoglobulinémie mixte est une caractéristique fréquente et importante pour le diagnostic : elle

écho des congrès


est la conséquence d’une stimula-tion lymphocytaire B entretenue par la réplication virale. Ceci a des conséquences importantes pour le traitement : l’éradication virale est la première étape indispen-sable, faisant maintenant appel à une association ribavirine et Peg-interféron α. Une immunomo-dulation par une faible dose d’in-terleukine 2 pourrait apporter une efficacité supplémentaire chez cer-tains patients. Par contre, les corti-coïdes, immunosuppresseurs clas-siques et rituximab ne devraient plus être utilisés que dans certaines formes particulièrement sévères et menaçantes, en milieu très spé-cialisé. Le mot de la fin concernait la fatigue chronique : dans certains cas, il faut savoir penser au virus C car un traitement adapté est sus-ceptible d’améliorer la qualité de vie de ces patients.

sans oubLier Les rhumatismes infLammatoires

le rôle Du taBacLe tabac joue un rôle central comme facteur d’environne-ment associé à la PR. Cette asso-ciation est maintenant bien connue mais ses mécanismes pathogé-niques et conséquences cliniques sont de mieux en mieux connus. Le tabac induit l’expression et l’activa-tion dans le poumon de l’enzyme PAD qui catalyse la citrullination et permet donc la production de protéines citrullinées et, par là, d’anticorps de type ACPA. Ce mé-canisme est amplifié par le déve-loppement, favorisé par le tabac, de follicules lymphoïdes tertiaires dans les parois bronchiques, les-quels contribuent à cette produc-tion d’anticorps. Le tabac est aussi un facteur de mauvais pronostic des PR ACPA-positives, peut-être

avec un phénotype plus érosif, et avec une moins bonne réponse aux traitements de fond, y com-pris biologiques. De plus, le tabac aggrave bien sûr la sur morbidité et surmortalité cardiovasculaire déjà influencées négativement par la maladie elle-même. Au delà de la PR, il semble que d’autres rhu-matismes inflammatoires puissent être aussi la cible du rôle néfaste du tabac : cela a été suggéré récem-ment pour la SpA, dont le mauvais pronostic serait plus fréquent chez les fumeurs.

microBiote intestinalLe microbiote intestinal peut être assimilé à un véritable organe, par-ticipant à la digestion, aux apports énergétiques, mais aussi à l’édu-cation du système immunitaire et à la défense vis à vis des entéro-pathogènes. Un déséquilibre du microbiote intestinal a été associé il y a plusieurs années aux mala-dies inflammatoires chroniques intestinales (MICI : maladie de Crohn, RCH). Des travaux plus récents suggèrent un rôle dans les arthrites : tout a commencé par la démonstration dans des modèles d’arthrites inflammatoires de la présence, au sein du microbiote digestif normal, de bactéries pro-inflammatoires et de bactéries tolérogènes, protégeant contre le développement d’une arthrite. Les données cliniques sont encore par-cellaires et préliminaires. Quant à l’impact thérapeutique, il reste en-core du domaine de l’imaginaire…!

impact sur le foieLe foie est, à de multiples titres, une cible chez les patients atteints de PR. Les atteintes spécifiques existent (hyperplasie nodulaire régénérative), aux côtés d’atteintes auto immunes touchant les hépa-tocytes (hépatites auto-immunes) ou les voies biliaires (cirrhose

biliaire primitive, cholangites auto-immunes). Ces diagnostics doivent rester d’élimination : devant une cytolyse ou une cholestase chez des patients atteints de PR, il faut d’abord penser à une toxici-té médicamenteuse, à une stéa-tose, à une hépatite virale.

une Pincée de microcristaux

autour Des traitements De la goutteParmi les pathologies microcris-tallines, la goutte est actuellement au centre des débats d’actualité. A côté des progrès des connaissances physiopathologiques, l’améliora-tion de l’évaluation par l’imagerie et les avancées thérapeutiques sont également significatives. La prise en charge de l’hyperuricémie reste focalisée sur l’allopurinol en 1re intention mais le fébuxostat et la pégloticase doivent mainte-nant être intégrés à nos stratégies thérapeutiques. Le fébuxostat est un inhibiteur non-purinique de la xanthine oxydase : il a l’avantage de pouvoir être utilisé en cas d’intolé-rance à l’allopurinol et chez les pa-tients avec une insuffisance rénale modérée (clairance > 30 ml/min). La pégloticase, uricase pégylée, agit non pas en amont de l’accumula-tion d’urate mais en aval, favorisant sa dégradation en allantoïne. Son efficacité a été évaluée dans 2 essais multicentriques contre placebo chez des patients ayant une goutte tophacée en échec ou avec une contre indication de l’allopurinol. Ce produit induit un pourcentage significatif de réponse biologique (diminution de l’uricémie) et cli-nique (disparition des tophus, amélioration de la qualité de vie et des douleurs), avec une bonne tolérance d’ensemble, le principal effet secondaire étant une réaction



à la perfusion contrôlée par un trai-tement symptomatique (antihis-taminique, corticoïdes). D’autres molécules sont en cours de déve-loppement : lesinsurad (urico-surique par inhibition de URAT1), BCX4208 (hypouricémiant par inhibition de l’enzyme PNP)… Les modalités de traitement des accès aigus goutteux sont également re-visités avec de nouvelles modalités d’utilisation de la colchicine, l’avè-nement des inhibiteurs de l’IL1 dans cette indication (anakinra, canakinumab). L’éducation thé-rapeutique, enfin, doit prendre une place croissante dans ces stratégies d’optimisation.

imagerieL’imagerie de la goutte et des arthropathies microcristallines a été bouleversée par l’introduction de l’échographie depuis une dizaine d’années. Outre l’intérêt de faciliter la localisation d’un épanchement, l’échographie permet d’évoquer un accès microcristallin devant un aspect dit de “tempête de neige”, de faire un diagnostic de goutte devant un double contour, de visualiser des calcifications méniscales ou cartilagineuses en “mottes” en cas de CCA, d’affirmer la présence de tophus, de chercher des érosions. L’imagerie des tophus goutteux peut aussi faire appel au scanner à double énergie qui permet de distinguer tissu mou, dépôt de cal-cium et dépôt d’urate : il s’agit plu-tôt pour l’instant d’une technique de recherche.

quiD Des cristaux Dans l’arthrose ?Les microcristaux calciques ont-ils un rôle dans l’arthrose ? Cette ques-tion polémique continue de faire débat. Ou bien, en d’autres termes : qui est l’œuf et qui est la poule… ! Si la présence de calcifications car-tilagineuses est favorisée par le

vieillissement mais aussi par le dé-veloppement de l’arthrose, elles sont aussi identifiées au sein de cartilages sains de sujets jeunes… Ces calcifica-tions, essentiellement composées de cristaux de pyrophosphate de calcium (comme la CCA) et de phos-phate de calcium basique (comme dans le rhumatisme à apatite) sont identifiées dans les articulations arthrosiques et sont capables, dans des modèles expérimentaux, d’in-duire des altérations chondrocy-taires telles que celles observées au cours de l’arthrose. Dans des études épidémiologiques, leur présence est associée à une destruction plus sévère du cartilage chez les arthro-siques. Ces données ont récemment abouti à l’élaboration d’un modèle de “stress microcristallin” au cours de l’arthrose.

encore un zeste d’arthrose !

traitements méDicauxLes traitements médicaux de l’arthrose sont marqués soit par une efficacité insuffisante (ampleur d’effet du paracétamol de 0,14, très faible) soit par des risques impor-tants (plus de 15 000 morts par an aux USA avec les AINS…), ce qui souligne la nécessité de dévelop-per de nouvelles approches. Les thérapeutiques biologiques ciblées suscitent, dans ce domaine aussi, beaucoup d’intérêt. Après l’échec d’approches visant à inhiber les voies de cytokines pro inflam-matoires (IL1, TNFα), le Nerve Growth Factor (NGF) semble pro-metteur, malgré un développement un peu chaotique. Un anticorps monoclonal anti-NGF améliore la douleur et la fonction chez des patients atteints de gonarthrose sé-vère. Il reste à trouver l’explication et la parade pour les arthropathies évolutives et destructrices ayant

conduit à une arthroplastie totale rapide chez certains des patients de cette étude…

arthroplastie De hancheL’arthroplastie totale de hanche (PTH) reste le traitement de choix des coxarthroses évoluées et invalidantes. Le choix de la pro-thèse et de la voie d’abord dépend du chirurgien, de sa pratique, de ses habitudes, de facteurs liés au patient ou à la structure de soins. L’engouement récent suscité par les voies dites « mini-inva-sives » ou dites « anatomiques » doit être relativisé au regard de la pression marketing dont elles font l’objet par contraste avec les données objectives qui sug-gèrent des avantages modestes… La prise en charge globale et coordonnée du patient est probablement un facteur de réussite plus important, pre-nant en compte à la fois des ob-jectifs d’efficience (amélioration de la durée de séjour), mais aus-si des objectifs qualitatifs, tels que la satisfaction de patients et des personnels. L’améliora-tion considérable de la prise en charge anesthésique a contribué à réduire la mortalité mais aussi la morbidité péri opératoire des arthroplasties grâce notamment à une évaluation soigneuse des facteurs de risque liés au patient, déterminants dans l’incidence des complication graves ou fa-tales.

clichés pour la coxarthroseL’imagerie de 1re intention de la coxarthrose est simplissime ! Dans la plupart des cas, 3 clichés suffisent : bassin de face debout et les deux faux-profils, en étant vigi-lant sur ce dernier. Il doit en effet prendre les 2 hanches, permettant sur les clichés de voir le faux profil de l’une et le “contre faux profil” de

écho des congrès


l’autre et ainsi d’avoir une explora-tion de la totalité de l’interligne depuis la corne antérieure jusqu’à la corne postérieure. En cas de doute, un arthroscanner avec test anesthésique par injection de na-ropéine peut s’avérer utile. L’IRM n’a pas de place dans cette straté-gie.

arthrose lomBaireArthrose… aussi lombaire… avec des traitements physiques à ne pas négliger ! Ces traitements repré-sentent une classe thérapeutique à part entière même si se posent encore beaucoup de questions sur leur efficacité et leur stratégie d’utilisation. Des essais thérapeu-tiques ont validé le recours aux exercices physiques (kinési-thérapie, yoga, tai-chi) pour les lombalgies persistantes ou chro-niques, en soulignant l’importance des exercices d’étirements et de renforcement, d’une adaptation individuelle et d’une supervision. En cas de mauvais pronostic, des interventions pluridisciplinaires plus lourdes et plus coûteuses peuvent être envisagées.

toxicité Du paracétamolSi le paracétamol reste le pivot inamovible des traitements antal-giques, ses risques toxiques doivent être bien connus pour être préve-nus. Il peut être -rarement- respon-sable de réactions d’hypersensibili-té, de cytopénies, d’une interaction avec les AVK. Il peut être -plus fré-quemment- associé à des cytolyses hépatiques, une augmentation de la toxicité digestive des AINS, un déclenchement de crises d’asthme, une aggravation d’une HTA, un développement de néphropathies chroniques. Il est donc important de bien peser son indication, de respecter la posologie maximale et de surveiller pression artérielle, transaminases et fonction rénale.

fLoriLège… !

psoriasisLe rhumatisme psoriasique inté-resse le rhumatologue, il est donc utile de connaître aussi les avan-cées dans le domaine dermatolo-gique sur cette maladie. Les nou-veautés concernent la description d’une atteinte hépatique spécifique et quelques données physiopatho-logiques et thérapeutiques. La cho-langite neutrophilique, identifiée initialement chez 50 % des patients ayant des poussées de psoriasis pustuleux généralisé, a été récem-ment décrite au cours du rhuma-tisme psoriasique. Les anomalies hépatiques chez ces patients ne doivent donc pas être trop hâtive-ment attribuées à une toxicité mé-dicamenteuse… Dans l’immense famille des interleukines, la 17 et la 36 semblent avoir un rôle clé dans la pathogénie des lésions cutanées. Cette dernière, apparentée à l’IL1, est impliquée dans la réaction inflammatoire dans les kératino-cytes mais son effet est modulé par un antagoniste soluble naturel qui empêche sa liaison au récepteur membranaire. La mutation inhibe l’action de l’IL36-RA et augmente donc la réaction inflammatoire médiée par l’IL36. Il pourrait donc s’agir d’une cible thérapeutique po-tentielle, encore lointaine. D’autres émergent : ustékinumab (anticorps dirigé contre la sous-unité p40 des interleukines 23 et 12), apremilast (inhibiteur de la phosphodiesté-rase 4), tofacitinib (inhibiteur de la Janus kinase) et, plus récemment, 3 anticorps dirigés contre l’IL17. Ceux ci semblent avoir le taux de réponse le plus important : près de 3 patients sur 4 blanchis de leur atteinte cutanée psoriasique.

pyoDerma gangrenosumLe pyoderma gangrenosum est une dermatose neutrophilique

ulcérative associée à de nom-breuses affections que peuvent croiser les rhumatologues : hé-mopathies, gamma pathies mo-noclonales, entérocolopathies inflammatoires, connectivites et maladies auto-inflammatoires. Il est donc important pour nous de le connaître et de savoir le recon-naître. Parmi les manifestations auto-inflammatoires associées, le syndrome PAPA (Pyogenic Arth-ritis, Pyoderma, Acné), maladie rare autosomique dominante, comportant une atteinte articu-laire destructrice associée à une hyperproduction d’IL1 et souvent améliorée par les anti- IL1.

inhiBiteurs De la pompe à protonsLes inhibiteurs de la pompe à pro-tons (IPP) sont largement pres-crits, en particulier par les rhuma-tologues du fait de l’utilisation des AINS dans notre pratique. Ils sont utiles dans leurs indications diges-tives, mais peuvent avoir des effets secondaires systémiques parfois graves : infections digestives (no-tamment à Clostridium difficile), colites microscopiques (parfois sévères, mais rares), augmenta-tion du risque de fracture (bien documenté dans quelques études épidémiologiques récentes), néph-ropathies interstitielles aiguës (sévères, mais rares), lupus induits et interactions médicamenteuses diverses… Il est donc toujours important de bien respecter les recommandations pour éviter les abus de prescription !

lésions Du BasketteurLes joueurs de basket-ball sont souvent la cible de lésions trauma-tiques des membres inférieurs, le plus souvent entorses de cheville par glissade ou mauvaise récep-tion d’un saut. Les autres lésions des membres inférieurs sont aussi



fréquentes : genoux (enthésite de la pointe de rotule, lésions ménis-cales, syndrome rotulien), fractures de fatigue autour de la cheville, traumatismes musculaires, lésions tendino-aponévrotiques (plantaire, Achille). Aux membres supérieurs, les lésions traumatiques des doigts, du poignet ou de l’épaule sont les plus fréquentes. Elles sont la source prin-cipale du recours à la chirurgie chez le basketteur.

fasciite plantaireLa fasciite plantaire, bien connue du rhumatologue de par sa fré-quence, fait l’objet de développe-ments thérapeutiques récents : les ondes de choc n’ont jamais démon-tré une efficacité convaincante et devraient être abandonnées, peut-être remplacées dans le futur par des injections locales de PRP (plasma riche en plaquettes) voire de botox, à condition que leur effi-cacité soit validée. N’oublions pas

pour le moment nos bons vieux traitements à l’ancienne !

fiBromyalgieLa fibromyalgie reste une énigme, même si “on avance”… ! Depuis 2007, de nouveaux critères ont été proposés par l’ACR, mais ils restent critiqués et peu utilisés… Ceux du CEDR, critères simplifiés de triage clinique reposant sur un ques-tionnaire simple (questionnaire FIRST), semblent plus séduisants. Cette affection reste donc un dia-gnostic d’élimination qui impose d’écarter d’autres affections dou-loureuses diffuses. Les traite-ments sont maintenant enca-drés par des recommandations de l’EULAR.

concLusionVoilà pour ce survol superso-nique… Si vous souhaitez en savoir plus, approfondir certains sujets,

rendez-vous à l’automne pour la parution du 50e volume de l’Ac-tualité Rhumatologique (Edition

Elsevier Masson), dont les textes reprennent en détail le contenu de ces communi-cations : bonne lecture ! (Et si

vous l’avez raté, vous pouvez encore vous procurer le 49e volume illustré ci-contre). n

Prochain rendez-vous : jeudi 3 et vendredi 4 avril 2014 à la Maison de la chimie à Paris pour les 59e Journées Annuelles du Centre Viggo Petersen

mots-clés : congrès, traitements, Prise en charge,

recherche, données, etudes

Polyarthrite rhumatoïde

l’actualité rhumatologique 2013 avec twiga à Paris

t wiga, la girafe de bataille

contre la polyarthrite rhu-

matoïde de GenHotel (www.

genhotel.com), créée par

l’artiste Yves-Henry (www.

yves-henry.com), est venue à

la Maison de la Chimie, près

de l’esplanade des Invalides à Paris les 28 et 29 mars 2013.

Elle était invitée aux 58es Journées annuelles du Centre Vig-

go-Petersen, organisées par les services de Rhumatologie des

hôpitaux Lariboisière et Bichat à Paris. Elle y a rejoint les orga-

nisateurs, les Pr Philippe Orcel et Thomas Bardin du Centre

Viggo-Petersen de l’hôpital Lariboisière, le Pr Marcel-Francis

Kahn, ancien Chef du service de Rhumatologie de l’hôpital

Bichat à Paris, présent depuis l’origine et le Pr Philippe Dieudé,

ancien membre de GenHotel-Evry-EA3886, nouveau Chef de

ce service à la suite du Pr Olivier Meyer. Plus de 1 000 rhuma-

tologues français ou francophones bénéficient chaque année

de l’enseignement de ces journées en y assistant et via le livre

détaillant chaque intervention. La présence de Twiga à cette

manifestation a permis d’augmenter la notoriété auprès des

Rhumatologues français de la Campagne des 100 000 contre

la polyarthrite rhumatoïde, menée par GenHotel avec le sou-

tien de la Société Française de Rhumatologie, l’Association

Française des Polyarthritiques et le Comité d’Education en

Santé de la Pharmacie Française. n

inflammation articulaire

neogil® complément nutritionnel contre l’inflammation articulaire

n utrivercell a annoncé la mise à disposition de Neogil®,

complément destiné aux patients atteints d’inflamma-

tion articulaire en cas de crise aigüe ou en prévention de l’ap-

parition des crises, en complément du traitement habituel. Il

contient une haute teneur en polyphénols de plantes, à base

de malvidine (pigment de la peau du raisin rouge) et de propio-

lis, composés pouvant avoir des effets anti-inflammatoires. Il

pourrait être préconisé aux personnes susceptibles de déve-

lopper ce type de pathologies : personnes en surpoids, diabé-

tiques, sportifs… n

rendez-Vous de L’industrie

Documents

os.fr la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie Avril 2013 • Volume 10 • n° 87 • 9E os.fr • À savoir La polychondrite atrophiante Du diagnostic à la prise en charge Dr Laurent