Origen del hematíe.— basó filo radios de rueda

Sesión del 12 de junio de 1966 *

ANEMIAS HEMOLITICAS EN LA INFANCIA

DR. JUAN SERRADELL CAPDEVILA

Barcelona

Las anemias hemolíticas engloban un verdadero enjambre de ane-mias a las que paulatinamente se van poniendo a cada una su correspon-diente etiqueta, quedando un gran número de ellas sin clasificar.

Con fines didácticos se consideran tres grupos:1. Anemias hemolíticas por defecto primitivo del hematíe.2. Anemias hemolíticas debidas a factores extraglobulares.3. Anemias hemolíticas por la asociación de un defecto globular

y un factor extragobular.Debido a la limitación de espacio prescindiremos del segundo grupo..Para una más perfecta comprensión de las anemias hemolíticas; cree-

mos que es interesante recordar:I. Origen del hematíe.— Tiene origen en el proeritroblasto, cé-

lula de un tamaño de unas 20 micras con un protoplasma intensamente.azul que, en parte, nos recuerda al protoplasma de las células plasmáticas.

El siguiente estadio de maduración es el eritroblasto basó filo en elque observamos una disminución de tamaño (16-19 micras), presentando'un protoplasma azul, pero de coloración menos intensa que el proeritro-blasto. El núcleo nos presenta una cromatina dispuesta en forma de con-glomerados que pueden distribuirse en forma de radios de rueda que le'dan un aspecto característico.

El eritroblasto basófilo sigue madurando pasando a eritroblasto po-licromatófilo, caracterizándose por la aparición de la hemoglobina en su.

Sesión foránea celebrada en la Sala de Conferencias del Instituto Laboral,de Valls.

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protoplasma el cual toma una serie de tonalidades que van del azul-verdea un gris-rosado.

En el núcleo que se reduce de tamaño, su cromatina conserva la dis-posición en forma de radios de rueda.

Una vez saturado de hemoglobina su protoplasma y reducido el ta-maño de su núcleo hablemos ya de eritroblastos acidófilos. El núcleo sereduce paulatinamente hasta que es expulsado por cariolisis o criorrexis;los restos nucleares se denominan corpúsculos de Jolly. Al parecer, la ex-pulsión del núcleo, como lo ha demostrado el microscopio de fases, es laforma más frecuente de maduración. Tras la expulsión del núcleo el eri-troblasto se transforma en reticulocito.

2. Hemoglobinus. — El interés del estudio de las hemoglobinas es-triba en que, gracias al conocimiento de las diferentes clases de hemo-globinas, podemos hoy diagnosticar con seguridad una serie de anemiashemoliticas.

Como sabemos, la hemoglobina está formada de dos fracciones, elferroheno (HEM) y la globina. El ferroheno, en las hemoglobinas de lamisma especie y en muchas otras especies, es siempre el mismo. La frac-ción globina es la que condiciona todas las diferencias, entre los distintostipos de hemoglobinas.

Clasificación de las hemoglobinas. — Humono, en 1960, nos da lasiguiente clasificación: Considera hemoglobinas normales, anómalas ypatológicas.

Este autor considera hemoglobinas anómalas las que funcionan nor-malmente (---= a la Hb A), pero se diferencian de la fib normal en laestructura de su función globinica y con ello algunas de sus propiedades.

A medida que transcurren los arios, en muchas de las hemoglobinasque se consideraban anómalas se han descubierto manifestaciones pato-lógicas, por lo cual en clasificaciones más recientes han pasado a las he-moglohinas patológicas.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINAS HUMANAS

Hb ...PHb ...FHb ... A Hemoglobina del adultoHb ... Al Dominante

( Hb ... A3 RápidaI Bh ... A2 y A4 lentas

Hb D.E.G.I.J.K.L., etc.S.C.H.M.

Hemoglobinas anómalas ...

Hemoglobinas normales ...Hernoglobinas patológicas

La hemoglobina fetal (Hb F) es distinta en sus propiedades de ladel adulto.

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Investigaciones recientes han demostrado la existencia de otra he-moglobina anterior y distinta de la fetal: la Hb P.

En el recién nacido más de las dos terceras partes de la hemoglobi-na circulante es todavía flh F, la cual desaparece a lo largo del primersemestre, siendo patológica su persistencia en el niño por encima de1'5 — 3 por ciento.

HEMOGLOBINAS PATHemoglobina S. —

células falciformes.Hemoglobibna C.

gravedad moderada. Estico diferencial con la t

Hemoglobina E. —los homocigócitos.

Hemoglobina D. —de benignidad.

Hemoglobina M.dad cardiorrespiratoria.

CONCEPTOS ELEMENTALES DE GEIndTICA.Los caracteres hereditarios constituyen el genotipo. El huevo del

cual se derivan estos caracteres hereditarios está formado por la uniónde dos gametos; es decir, en este caso por el óvulo y el espermatozoide.

Cada gameto, en su forma haploide, sólo contiene la mitad de cromo-somas de una célula normal.

Cada cromosoma, a su vez, está constituido por una serie lineal degenes, los cuales se suponen formados por moléculas de ácido desoxirri-bonucleico, que está formado por dos largas cadenas paralelas compues-tas de azúcar y de un grupo fosfático; cadenas que se enroscan de ma-nera elicoidal sobre un eje común. Estas dos cadenas están ligadas entresí por una serie de pares de bases que, a su vez, están unidas por unpuente de hidrógeno.

Cada gen, formado por un millar de pares de bases, aproximada-mente, difiere del gen vecino por el orden en que se suceden las cua-tro bases.

Los cromosomas se nos presentan en parejas. Si un individuo tieneel mismo gen en cada cromosoma del par es homocigötieo, y si lo tienedistinto es heterocigötico. Estos pares de genes, uno de cada cromoso-ma del par, son los que determinan un carácter; no obstante hay carac-teres que dependen de varios genes. Un gen será dominante cuando susola presencia en el cromosoma determina un carácter. Un gen serárecesivo cuando para ejercer su acción deba estar presente en los doscromosomas del par.

En las enfermedades que se trasmiten en forma de herencia domi-

OL6GICAS.La forma homocigótica da lugar a la anemia de

— En los homocigóticos aparece una anemia decaracterístico el hallazgo de dianocitos (diagnós-alasemia).Se presenta en forma de anemia leve incluso en

Clínicamente se presenta con las características

— Produce una cianosis congénita, con normali-Es hereditaria de carácter dominante.

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nante, si se casa un enfermo con una persona sana (fig. 1) la mitad desu descendencia será enferma y la otra mitad sana. En el caso de quese casen dos personas enfermas, las tres cuartas partes de sus hijos su-frirán la enfermedad y sólo la cuarta parte sera sana.

AA

Aa

Aa

Aa

Fig. 1

La mayoría de sujetos afectados son heterocigóticos; es decir, con-tienen un gen normal y otro patológico.

En la esferocitosis la mayoría de autores consideran que el estado,homocigótico es incompatible. con la vida.

Vamos a estudiar las posibilidades de transmisión de una enferme-dad hereditaria recesiva.

Sea el gen patológico (a). En la figura 2, núm. 2. Matrimonio deuna persona sana AA con un heterozigótico Aa portador del gen a pato-lógico, Tenemos un 50 por ciento de portadores y un 50 por ciento desanos.

Fig. 2


En el (núm. 3) observamos las consecuencias del matrimonio entredos portadores, cuyo resultado será el siguiente: una cuarta parte, o seael 25 por ciento, serán portadores y otra cuarta parte afectos de la enfer-medad.

Si un sujeto afecto de la enfermedad se casa con un sano (n.° 4),toda la descendencia será sana aparentemente, pero portadores del genpatológico.

El matrimonio entre un portador y un enfermo tiene como conse-cuencia una descendencia en la cual la mitad están enfermos y la otramitad son portadores de la enfermedad, y finalmente dos enfermos quecontraigan matrimonio todos sus hijos serán enfermos.

Herencia ligada al sexo. — Los genes ligados al sexo son transpor-tados por el cromosoma X.

Teóricamente pueden nacer hembras hemofílicas si una mujer con-ductora se casa con un varón hemofílico. En la literatura sólo se co-nocen dos matrimonios que reúnan estas características y sus hijos na-cieron normales, lo cual hace sospechar que el gen de la hemofilia sealetal en combinación homocigótica.

Como comentario a lo anteriormente expuesto, creernos que mu-chos de los abortos cuya etiología no es muy clara valdría la pena deestudiarlos en el aspecto genético.

ANEMIAS QUE DEPENDEN DE UN DEFECTO ERITROCITAMO.

COMO sabemos, el hematíe normal tiene una vida media de 125días. Cuando hay una alteración corpuscular hereditaria, la superviven-cia queda reducida a unos 20 días, pongamos por ejemplo.

Se puede comprobar que la causa de la anemia es eritrocitaria in-yectando hematíes enfermos marcados con cromo a personas sanas;estos viven lo mismo que en su organismo de origen, o sea pocos días.

Drepanocitosis. — Entre nosotros, por haber sido descubiertas dosfamilias, una en Extremadura y otra en Canarias, con tara drepanod-tica, ha aumentado el ' interés de esta anemia hemolítica. Es una ane-mia que se transmite hereditariamente de forma dominante autosómica.

Si el niño recibe la tara drepanocítica de un solo progenitor; esdecir, es heteroCigótico y el otro gen del par tiene hemoglobina normal,no presentará síntomas clínicos patológicos, si bien la presencia de he-moglobina anormal quedará reflejada por el Sickling Test y la electro-foresis. El Sickling Test puede ser practicado mediante cámara húmedao sustancias reductoras tales corno el metabisultito sódico. Para queaparezca la enfermedad el niño debe heredar de ambos padres la Hb S.

Clínicamente presenta los siguientes síntomas: palidez, ictericia yesplenomegalia que se caracteriza esta última por ser moderada al prin-


cipio y que con el tiempo se reduce de tamaño pudiendo incluso, en elniño mayorcito, ser apenas palpable. Estos síntomas son debidos a lahemolisis.

Pueden presentar síntomas en diferentes órganos; así, en pulmónpuede presentar una neumonía, en la piel úlceras localizadas princi-palmente en las piernas, etc.

Diagnóstico. — La anomalía del eritrocito y la presencia de hemo-globina S nos lo darán.

Tratamiento. — No hay un tratamiento medicamentoso verdade-ramente eficaz.

Enfermedad de Minkoski Chau fart. — Es una anemia hemolíticahereditaria de carácter dominante; por consiguiente la mitad de los hi-jos de estos enfermos estarán afectos de esta enfermedad. Los hijossanos engendrarán hijos sanos.

Como síntomas de la hemolisis tendremos:La anemia que es constante, junto con una coloración subictérica

da a estos niños un aspecto característico; es decir, una palidez cerea.La ictericia en general es discreta y en algunos casos puede faltar.La esplenomegalia es de todos los síntomas el más constante; es

lisa, indolora, pero puede ser dolorosa en las crisis hemolíticas.Debemos recordar los cuadros de dolor abdominal agudo que pue-

den provocar las crisis de hemolisis, que nos obligarán a hacer el diag-nóstico diferencial con las enfermedades abdominales agudas; es decir,con el abdomen agudo.

La presencia de úlceras en las piernas, antes se consideraba pa-tognomónico de la esferocitosis.

Los niños afectos de esta anemia pueden presentar turricefalia ymalformaciones en las extremidades.

Hay una forma muy interesante en Pediatría y es la que se presen-ta bajo la forma de ictericia neonatal. La ictericia aparece dentro delas 24 horas de vida y puede ser de una intensidad moderada confun-diéndola con la mal llamada fisiológica o, al contrario, ser tan intensaque obligue a una exanguino-transfusión.

El hígado y el bazo pueden ser no palpables en el recién nacido.La esplenomegalia no aparece hasta las semanas siguientes o meses.

CUANDO FALTAN LOS ANTECEDENTES FAMILIARES ES MUY DIFÍCIL ELDIAGNOSTICO.

Signos hemáticos. — Anemia normocrómica nunca hipocrómica.Fragilidad globular: la curva de hemolisis empieza a 6-8 g. por mil enlugar de alrededor de 4-6 por mil. Microesferocitosis: el diámetro me-


dio en el frotis seco es de 6'4 micras, y el espesor es de 2'6 micras enlugar de 2 micras que es el normal. Reticulocitos: del 10 al 20 por cien-to es un signo importante pero no específico. Mielograma: presenta un40 al 70 por ciento de eritroblastos en diferentes estadios de madura-ción, no presentando atipias celulares.

Diagnóstico. — Hay dos elementos negativos muy importantes:a) No se descubren anticuerpos eritrocitarios (test de Coombs negati-vo). b) No se descubre ninguna hemoglobina anormal.

El problema más dramático se nos presenta en las ictericias neo-natales y su diagnóstico diferencial con las incompatibilidades fetoma-ternales. Las de tipo Resus se eliminan fácilmente con un test de Co-ombs negativo. Pero una incompatibilidad ABO es más difícil y a vecesprecisa una prueba de Munk Andersen que, si bien no es específica, esde gran valor y consiste en que los hematíes afectos del niño se agluti-nan en un medio donde haya dextran.

En un recién nacido afecto de ictericia pensaremos, además de locorriente en: autoglutinina fría, septicemia, sífilis, hepatitis viral, toxo-plasmosis, inclusión citomegálica, síndromes oclusivos.

Eliptocitosis. — Es una anomalía familiar hereditaria. Esta alte-ración morfológica, que en sí es banal, puede constituir la única anor-malidad. Se puede presentar en dos formas: una con discreta hemolisisque es compensada por la medula ósea no apareciendo anemia; otracon h.emolisis y anemia.

Enfermedad de Cooley. — Vamos a describir con cierto detalleesta enfermedad y a continuación presentaremos unas microfotografíasde un caso estudiado conjuntamente con el Dr. COMA FABRÉS y no pu-blicado. Generalmente se presenta en niños de 2 a 8 arios.

Es una enfermedad con predominio en los países mediterráneos yde carácter hereditario, transmitiéndose de forma dominante. El estadohomocigótico produce la forma mayor y el heterocigótico la menor ymínima. El gen Th o talasémico actúa, - sobre todo, impidiendo la nor-mal formación de A. En las formas heterocigóticas esto daría lugara un aumento de la Hb A2. A los homocigóticos un gran incrementode la Hb F.

Actualmente se consideran dos subgrupos: la beta talasemia o ta-lasemia clásica, y la alfa talasemia donde el gen anormal produce unainhibición de las cadenas alfa.

Los comienzos son insidiosos: palidez, apatía, dolor en hipocondrioizquierdo, febrícula. La palidez es el síntoma más llamativo, que seacompaña de pigmentación alrededor de los ojos y en el dorso de lasmanos. Bazo palpable e hígado en general palpable.

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Esqueleto: Cráneo: adelgazamiento de la cortical, ensanchamien-to del diploe, aspecto de cepillo, y un síntoma muy precoz que es se-ñalado por DURANDO y GRASSI o sea hiperostosis de la base del cráneo.En el tórax, además de la cardiomegalia, puede haber ensanchamientode los arcos costales. Las extremidades presentan intensa osteoporosisque condicionan la facilidad con que estos enfermos presentan fracturas.

Cuadro hematológico. — Morfológicamente presentan tres tipos decélulas: células en Diana, anulocitos y poiquilocitos. Ninguna de lastres formas son patognomónicas de la enfermedad de Cooley. Tienenvalor diagnóstico las tinciones citoquímicas del hierro y del glucógeno,que nos permiten detectar eritrocitos y eritroblastos con hierro en suinterior, lo que presupone la incapacidad de estas células para su utili-zación. Estas coloraciones pueden llegar a tener un valor en el diag-nóstico diferencial de algunas anemias carenciales de los niños, quemorfológicamente tienen un parecido a la talasemia, pero a diferenciade la enfermedad de Cooley no presentan sideroblastos ni eritroblastoscon granulos de PAS positivos.

Otros síntomas básicos: resistencia a las soluciones salinas aumen-tadas, aumento de la hemoglobina A2 y F, el mielograma presenta granaumento de los eritroblastos.

Talasemia menor. — Es una enfermedad de Cooley muy atenuaday se caracteriza por: a) Los afectos son heterocigóticos. b) Gran aumen-to de hemoglobina A2.

Talasemia mínima. — Prácticamente asintomática. Para diagnosti-car un portador del gen talasémico hay un dato muy constante que esel aumento de la resistencia osmótica. El aumento de la hemoglobi-na A2 puede faltar.

Vamos ahora a describir un caso de anemia de Cooley visto con-juntamente con el Dr. COMA FABRÉS.

RESUMEN DE LA HISTORIA CLÍNICA:

Antecedentes fisiológicos: Parto normal.Antecedentes patológicos: Su desarrollo fue precario en su primera infancia,

caracterizándose por su falta de vivacidad y una gran palidez. Al ario de vida lenotaron que teía "mucho vientre" y que su palidez iba adquiriendo un color ama-rillento. Consultado un facultativo, les informó que le encontraba el "bazo inflama-do". Fue tratada sintomáticamente. A los 4 arios empezó a presentar epistaxis derepetición y a empeorar de su estado general, por lo cual un facultativo les indicóla necesidad de practicar una esplenectomía con lo que mejoró.

Antecedentes familiares: Su padre tuvo, en 1941, un episodio de ictericia. Dela exploración de la niña señalamos como más importante los siguientes síntomas:


Fig. 3

En sangre periférica: anisopoiquilocitosis, anulocitos, dianocitos y algún esqui-zocito.

Medula ósea: Predominio de eritroblastos.Examen radiológico de cráneo: Nos muestra el síntoma señalado por DURANDO

Fig. 4


y GRASSI, o sea hiperostosis de la base del mismo, así como la típica imagen de "ce-pillo" (fig. 3). Es digno de señalar la facies mongólica de la niña (fig. 4).

Los padres de niños afectos de talasemia mayor son portadores del gen tala-sémito y deben ser advertidos del riesgo, o mejor dicho, la posibilidad de que vuelvaa presentarse la enfermedad en su descendencia futura. Teóricamente y en un nú-mero muy elevado de hijos la proporción es de 25 por ciento enfermos y un 50 porciento portadores.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ENZIMOPRIVAS.

Desde que SHARPEY SCHATER, en 1934, dijo que el hematíe no eramás que una gota de líquido coloreado encerrado en una envoltura de-licada, hasta que se ha demostrado que en él se verifica un verdaderoy complejo trabajo químico que va desde el ciclo de Deembeden Ma-yerhoff hasta el ciclo de las pentosas fosforadas, ha transcurrido un in-tervalo de tiempo en el cual se han descubierto una serie de alteracio-nes enzimáticas de las cuales vamos a citar las más importantes.

Anemia por déficit de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa. — Puedepresentarse en tres formas.

a) Crisis hemolítica aguda que puede ser provocada por: 1) Dro-gas. Siendo descubierta esta anemia enzimopriva cuando se trataba lamalaria con primoquina. Posteriormente se ha demostrado que otrassustancias también pueden desencadenar crisis hemolíticas como ocurrealgunas veces con la vitamina K, el PAS, etc. 2) Favismo. LOHR y WA-LLER V LARIZA demostraron que el favismo era debido a un defectode G-'6-PDH.

b) Anemia aguda congénita no esferocítica. Puede cursar con cri-sis hemolíticas espontáneas y por ingestión de drogas e infecciones.

c) Anemia hemolítica neonatorum. En las anemias neonatales queno se evidencia incompatibilidad sanguínea ni otra anormalidad hema-tológica o general responsable del cuadro, se precisa hacer un test dediagnóstico enzimático que nos puede dar la solución.

Anemia por déficit de glutation reducido. — Fue señalada porLOES PiuNs, caracterizada por tres hechos fundamentales: a) Tasa muybaja de glutation reducido. b) Actividad normal de G-6-PDH. c) Trans-misión en forma recesiva.

Anemias con orinas negras. — Aquí lo peculiar es un cuadro deanemia hemolítica con orinas negras, debido a la eliminación de me-sobilifuschina. Afecta a lactantes pequeños. Hay macrocitos, poiquilo-citos y ovalocitos. Tras la incubación de los hematíes con la fenilhidra-cida aparecen abundantes cuerpos de Heinz. Son normales las propor-ciones de glutation. y G-6-PDH.


Anemia hemolitica por la hemoglobina de Zurich. — Este tipo deanemia hemolítica contiene una hemoglobina anormal que con la fe-nilhidracida produce cuerpos de inclusión de Heinz en abundancia. Noexiste déficit enzimático ni inestabilidad de glutation. La proporciónde la hemoglobina de Zurich es de 25 por ciento del total o más. Dichahemoglobina emigra por electroforesis entre la Hb F y la S. La acciónde las sulfamidas puede producir una crisis hemolítica grave con apa-rición en los hematíes de un cuerpo de inclusión único y voluminoso.Se transmiten hereditariamente de un modo dominante.

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