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Organocatalizadores bifuncionales derivados de trans-1,2-ciclohexanodiaminas quirales
Pascuala Vizcaíno Milla
IInnssttiittuuttoo ddee SSíínntteessiiss OOrrggáánniiccaa ((IISSOO))
Organocatalizadores bifuncionales derivados de
trans-1,2-ciclohexanodiaminas quirales
Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante
presentada por la Licenciada:
Pascuala Vizcaíno Milla
Alicante, Mayo de 2015
V.º B.º de los Directores
Fdo.: Carmen Nájera Domingo Fdo.: José Miguel Sansano Gil
Catedrática de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Departamento de Química Orgánica
Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante
Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España
Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549
Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]
Organocatalizadores bifuncionales derivados de
ciclohexanodiaminas quirales
Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante
Miguel Sansano Gil
Catedrático de Química Orgánica
mica Orgánica,
03080 Alicante, España
Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549
El diseño de protocolos químicos ambientalmente sostenibles debería
ser el objeto final de cualquier proceso químico. En ocasiones, la búsqueda de
armonía entre el medio ambiente y la química resulta ser un trabajo muy
complicado, aunque nunca imposible. Por ello, debemos ser capaces de
prevenir y reducir posibles efectos ambientales adversos, valiéndonos de la
propia investigación. Para que la investigación pueda seguir su cauce es
necesaria, aunque no suficiente, la financiación por parte de las instituciones,
ya que si no hay inversión, no hay investigación y en consecuencia, no hay
sostenibilidad.
En la siguiente Memoria, se muestra la síntesis de diferentes
organocatalizadores quirales derivados de trans-1,2-ciclohexanodiamina, y su
posterior aplicación en síntesis asimétrica. Además de buscar protocolos
sostenibles (ausencia de especies metálicas, ausencia de disolventes, presencia
de agua, recuperación de la especie catalítica…), se ha intentado en todo
momento tener presente la sencillez a la hora de trabajar (temperaturas de
trabajo moderadas, sin necesidad de atmósfera de argón…).
Este trabajo ha sido co-financiado por el Ministerio de Ciencia e
Innovación (MICINN) (proyectos CTQ2012-20387 y Consolider Ingenio 2010,
CSD2007-00006), Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO)
(proyectos CTQ2013-43446-P y CTQ2014-51912-REDC), Fondos Europeos para
el Desarrollo Regional (FEDER), Generalitat Valenciana (PROMETEO
2009/039 y PROMETEO EOII/2014/017), Gobierno Vasco (GV Subvención IT-
291-07), acciones Marie Curie FP7 de la Comisión Europea via ITN ECHONET
(MCITN-2012-316379), Universidad de Alicante y Universidad del País Vasco.
Prólogo
La siguiente memoria ha sido dividida de la siguiente manera:
Introducción general
Capítulo I
- Antecedentes bibliográficos
- Objetivos
- Discusión de resultados
- Parte experimental
Capítulo II
- Antecedentes bibliográficos
Capítulo II. Parte A
- Objetivos
- Discusión de resultados
- Conclusiones
Capítulo II. Parte B
- Objetivos
- Discusión de resultados
- Conclusiones
- Parte experimental
6
7
En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores
bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que
son accesibles sus dos enantiómeros.
En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas
enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2-
ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico,
HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las
prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido
evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras
unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los
mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos
diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la
reacción aldólica inter- como la intramolecular.
En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la
pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los
mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción
aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas
sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la
propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El
escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo
posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los
resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica
intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos
computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional
de las prolinamidas sintetizadas.
Resumen
8
En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas
enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2-
ciclohexanodiaminas.
En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes
aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando
las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó
que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria
derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de
ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,N-
dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se
obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados
experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos
computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-
aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además
se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una
molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también
se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación
del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la
adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM),
sin que se observara inducción asimética.
Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los
nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria.
Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición
conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico
conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones
en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo.
Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria
derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y
chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.
Resumen gráfico
Introducción general .............................................................................. 15
Organocatálisis ................................................................................................ 17
Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores ................. 23
Capítulo I
Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por
prolinamidas derivadas de trans-1,2-ciclohexanodiamina........... 27
I.1. Antecedentes bibliográficos ............................................................ 29
I.1.1. Reacción aldólica intermolecular ...................................................... 29
I.1.1.1. Prolina como organocatalizador en reacciones aldólicas
intermoleculares ........................................................................................ 32
I.1.1.2. Mecanismo de reacción Houk-List ............................................. 39
I.1.1.3. Organocatalizadores derivados de la prolina empleados
en la reacción aldólica intermolecular .................................................... 42
I.1.2. Reacción aldólica intramolecular ...................................................... 50
I.1.2.1. Prolina como organocatalizador en reacciones aldólicas
intramoleculares ........................................................................................ 50
I.1.2.2. Organocatalizadores derivados de prolina empleados en
la reacción aldólica intramolecular ......................................................... 52
I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente ................................... 57
I.2. Objetivos ................................................................................................ 69
Índice
I.3. Discusión de resultados ................................................................... 71
I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores .................................................. 71
I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares ............................... 74
I.3.2.1. Reacción aldólica intermolecular ................................................ 74
I.3.2.2. Reacción aldólica intramolecular ................................................ 83
I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y
recuperación del organocatalizador .......................................................... 88
I.3.4. Cálculos computacionales (DFT) para la reacción aldólica
intermolecular .............................................................................................. 91
I.4. Conclusiones ......................................................................................... 99
I.5. Parte experimental ............................................................................... 101
I.5.1. General ................................................................................................. 101
I.5.2. Instrumentación .................................................................................. 101
I.5.3. Cromatografía ..................................................................................... 102
I.5.3.1. Espectrometría de masas ............................................................. 103
I.5.4. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores ........... 103
I.5.4.1. Datos experimentales ................................................................... 105
I.5.5. Procedimiento general para la reacción aldólica ............................ 110
I.5.5.1. Reacción aldólica intermolecular cetona-aldehído ................... 110
I.5.5.1.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica
intermolecular cetona-aldehído ............................................................... 110
I.5.5.2. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído............... 111
I.5.5.3. Reacción aldólica intramolecular ................................................ 112
I.5.5.3.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica
intramolecular ............................................................................................ 112
I.5.5.4. Datos experimentales ................................................................... 112
Capítulo II
Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas
primarias derivadas de trans-1,2-ciclohexanodiaminas ................ 121
I.1. Antecedentes bibliográficos ............................................................ 123
II.1.1. Reacción Michael ............................................................................ 123
II.1.1.1. Organocatalizadores empleados en reacciones Michael
intermoleculares de compuestos carbonílicos ....................................... 127
II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael ................................ 131
II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael ..................................... 142
II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael ........................................ 149
Capítulo II. Parte A.
Adiciones conjugadas a maleimidas enantioselectivas ................. 155
II.A.1. Objetivos .......................................................................................... 157
II.A.2. Discusión de resultados .............................................................. 159
II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores .................................................. 159
II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos a maleimidas ... 162
II.A.2.3. Estudios macanísticos para la adición Michael de aldehídos a
maleimidas .................................................................................................... 171
II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas a maleimidas ....... 180
II.A.3. Conclusiones ................................................................................... 183
Capítulo II. Parte B.
Otras adiciones conjugadas enantioselectivas ................................. 185
II.B.1. Objetivo ............................................................................................. 187
II.B.2. Discusión de resultados ............................................................... 189
II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos .................. 189
II.B.2.2. Adición conjugada de cetonas a compuestos carbonílicos
α,β-insaturados ......................................................................................... 192
II.B.3. Conclusiones ................................................................................... 195
II.2. Parte experimental ............................................................................. 197
II.2.1. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores ...... 197
II.2.1.1. Datos experimentales ............................................................... 199
II.2.2. Procedimiento general para la adición conjugada ..................... 203
II.2.2.1. Adición conjugada de aldehídos a maleimidas .................... 203
II.2.2.2. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos ................ 203
II.2.2.3. Datos experimentales ............................................................... 204
Referencias bibliográficas ....................................................................... 209
Publicaciones ................................................................................................ 223
Biografía ......................................................................................................... 241
Introducción general
Organocatálisis
Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores
Introducción general
17
Organocatálisis
La organocatálisis asimétrica es una de las metodologías más
novedosas y versátiles para la preparación de compuestos orgánicos
enantioméricamente enriquecidos. La organocatálisis puede definirse como
“la aceleración de reacciones químicas con una cantidad subestequiométrica
de un compuesto orgánico de peso molecular relativamente bajo que no
contenga ningún átomo metálico”.1 Por extensión, organocatálisis asimétrica2
se reservaría a los procesos conducentes a compuestos enantioméricamente
enriquecidos por acción de un organocatalizador quiral.
El interés de esta metodología es debido a que la organocatálisis ofrece
una serie de ventajas frente al uso de complejos metálicos, tales como ahorro
en costes, tiempo y energía, sencilla manipulación de las reacciones y
minimización de los residuos químicos.3 En cuanto a los organocatalizadores
diremos que en general no son tóxicos, fácilmente sintetizables, estables al aire
y a la humedad (por lo que las reacciones en las que estos se empleen, no
requieren condiciones inertes) y además disponemos de un gran número de
ellos en el mercado (el catálogo de Aldrich tiene más de 200
organocatalizadores comerciales).4 Resulta especialmente importante la total
ausencia de metales en los productos finales de reacción características
importantes en síntesis de fármacos así como de productos agroquímicos, en
donde la presencia de trazas de metales está totalmente restringida.3
Los organocatalizadores tienen dos funciones. Por un lado, se encarga
de activar el nucleófilo o el electrófilo de la reacción (o ambos, denominados
organocatalizadores bifuncionales) y por otro lado son los responsables de
inducir la enantioselectividad del proceso. En cuanto a la activación, el
organocatalizador puede activar al sustrato uniéndose de forma covalente a
éste o no covalente.5 A continuación, se muestran algunos de los
organocatalizadores más empleados clasificados según su modo de activación
(Esquema 1).6
Introducción general
18
Esquema 1. Ejemplos de organocatalizadores quirales clasificados en función de su
modo de activación.
Introducción general
19
Dentro de la unión covalente existen dos grandes familias: las aminas
primarias y las secundarias, cuya catálisis también es conocida como
aminocatálisis, y los carbenos N-heterocíclicos (NHCs). Por otro lado, la
activación de los sustratos por unión no covalente puede ser debida a la
formación de enlaces de hidrógeno −empleando derivados de tioureas y de
ácidos fosfóricos− o bien por interacciones iónicas como son las sales de
amonio derivadas de bases quirales (ej.: derivados de alcaloides de Cinchona)
utilizados como catalizadores de transferencia de fase. Dentro de la
aminocatálisis encontramos cuatro modos de activación diferentes: (a) vía
enamina, (b) vía ión iminio, (c) vía dienamina y (d) vía activación SOMO
(Esquema 2). Además, se está estudiando el empleo de distintas activaciones
combinadas para la obtención de productos de una mayor complejidad
estructural.5
Introducción general
20
Esquema 2. Modos de activación en aminocatálisis: (a) vía enamina, (b) vía ión iminio,
(c) vía dienamina, (d) vía SOMO.
En esta memoria nos centraremos en la activación de sustratos vía
enamina, siendo uno de los modos de activación más utilizados en
organocatálisis.
La activación vía enamina permite la reacción enantioselectiva de la
posición α de aldehídos y cetonas enolizables, con una gran variedad de
electrófilos. A continuación, se muestra el ciclo catalítico de la activación vía
enamina empleando una pirrolidina quiral como organocatalizador (Esquema
3). En primer lugar, sucede la condensación del grupo carbonilo con la amina
para formar el ión iminio A. Seguidamente, uno de los protones ácidos del ión
iminio se elimina por el contraión básico y se forma la enamina nucleofílica B.
La reacción con el electrófilo E regenera el ión iminio C, cuya hidrólisis libera
el producto de reacción y el organocatalizador.5
Introducción general
21
Esquema 3. Ciclo catalítico general para la activación vía enamina.
La reacción enantioselectiva de la enamina con el electrófilo, puede
tener lugar a través de dos vías diferentes. Si el sustituyente de la amina quiral
contiene un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno (un grupo carboxilo,
una amida, tioamida o una amina), el ataque del electrófilo se lleva a cabo de
de manera intramolecular a través de un estado de transición cíclico [modelo
de List-Houk que se verá detallado más adelante; Figura 1, (a)].7 Por otro lado,
si el sustituyente de la amina es voluminoso y carece de grupos dadores de
enlace de hidrógeno, el ataque del electrófilo tiene lugar por el lado opuesto a
dicho grupo, [Figura 1, (b)].
Introducción general
22
Figura 1. Modelos estereoquímicos de la reactividad de la enamina: (a) Modelo List-
Houk, (b) Modelo estérico.
Introducción general
23
Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores
Las 1,2-diaminas son estructuras presentes en una gran variedad de
productos naturales, como aminoácidos no-proteogénicos y alcaloides, así
como en productos farmacológicos, ligandos quirales y reactivos orgánicos.8
Particularmente, la trans-ciclohexano-1,2-diamina asequible comercialmente
en sus dos formas enantioméricas (Figura 2), ha demostrado ser una
estructura privilegiada convirtiéndose en una de las diaminas más empleadas
en la química moderna. Los campos de aplicación de esta molécula engloban
la preparación de catalizadores quirales para síntesis asimétrica,9-13 la síntesis
de receptores supramoleculares,14,15 o la preparación de fases estacionarias
quirales. 16-18
Figura 2. trans-Ciclohexano-1,2-diamina en sus dos formas enantioméricas.
La propia diamina 1, ha sido usada como organocatalizador en síntesis
asimétrica. Wang y col., llevaron a cabo la adición Michael enantioselectiva de
ciclopentanona a chalconas organocatalizada por la diamina (1R, 2R)-1 ó (1S,
2S)-1 obteniendo rendimientos en un intervalo de 43-92%, relaciones
diastereoméricas de 1/1 hasta 99/1 y excesos enantioméricos entre 96-99%
(Esquema 4).19
Introducción general
24
Esquema 4. Adición Michael enantioselectiva de ciclopentanona a chalcona
organocatalizada por (R,R)-1 ó (S,S)-1.
En esta reacción se empleó ácido hexanodioico (HDA) como aditivo
para facilitar la formación de las sales de iminio intermedias. El intermedio
postulado sería el representado en la Figura 3, mediante el cual se plantea una
activación dual de los sustratos vía di-iminio.
Figura 3. Intermedio de reacción propuesto para la adición Michael enantioselectiva de
ciclopentanona a chalcona organocatalizada por 1.
Dicha diamina puede ser empleada también como producto de partida
en la síntesis de nuevos organocatalizadores.20 En la última década, se han
sintetizado un gran número de organocatalizadores quirales. Sin embargo,
obtener un organocatalizador que pueda ser empleado en un amplio rango de
reacciones en las cuales intervengan sustratos de diferente índole, es muy
Introducción general
25
complicado.21 Por lo que, la búsqueda de nuevos organocatalizadores sigue
siendo la fuerza impulsora en la evolución de la organocatálisis.6,22,23
A continuación, se muestran algunos ejemplos de organocatalizadores
derivados de trans-ciclohexano-1,2-diamina 1 como son los derivados de
tioureas (2), sulfonamidas (3 y 4), bencimidazoles (5), guanidinas (6),
prolinamidas (7), derivado de binaftilo (8) así como la N,N-dialquilamina (9)
(Figura 4).
Figura 4. Organocatalizadores más representativos derivados de trans-ciclohexano-1,2-
diamina.
Introducción general
26
Los organocatalizadores 524-26y 627 han sido sintetizados en nuestro
grupo de investigación siendo empleados posteriormente en reacciones
enantioselectivas, concretamente en adiciones conjugadas con muy buenos
resultados (ver Capítulo II).
I.1. Antecedentes
I.1.1. Reacción aldólica intermolecular
I.1.2. Reacción aldólica intramolecular
I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente
I.2. Objetivos
I.3. Discusión de resultados
I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores
I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares
I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y
recuperación del organocatalizador
I.3.4. Cálculos computacionales (DFT) para la reacción aldólica
intermolecular
I.4. Conclusiones
I.5. Parte experimental
Reacciones aldólicas enantioselectivas
catalizadas por prolinamidas derivadas de
trans-1,2-ciclohexanodiaminas y pirimidina
Capítulo I
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
29
I.1. Antecedentes bibliográficos
I.1.1. Reacción aldólica intermolecular
La reacción aldólica fue descubierta por Wurtz en 1872,28 siendo una de
las transformaciones más útiles en el campo de la química orgánica. Este
proceso involucra a un compuesto carbonílico enolizable, dador 10, que
reacciona con un compuesto carbonílico con carácter electrofílico, aceptor 11.
Esta reacción conduce a compuestos β-hidroxicarbonílicos conocidos como
aldoles 12 (Esquema 5).29
Esquema 5. Reacción aldólica.
Puede llevarse a cabo en presencia de ácidos de Lewis (AL) o de bases
de Brønsted (BB) [Esquema 5, (a)]. Cuando este aldol sufre deshidratación
para formar el compuesto carbonílico α,β-insaturado, la reacción se conoce
como condensación aldólica.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
30
Por otro lado, a reacción aldólica enantioselectiva puede llevarse a cabo
vía enamina, activación nombrada anteriormente en la Introducción general,
utilizando para ello aminas secundarias quirales [Esquema 5, (b)].
En el caso de la reacción aldólica intermolecular, existen dificultades en
el modo de activación debido a la similitud de los reactivos de partida (13 y
15). El catalizador debe ser capaz de activar selectivamente a la especie
nucleofílica 13, para que sea la especie activada 14 la que ataque al electrófilo
15 y obtener finalmente el producto deseado 18. Cualquier inconveniente en
alguno de estos pasos puede dar lugar a productos secundarios, como podría
ser el resultado de autocondensación o dimerización 17, disminuyendo la
eficacia del proceso. El aducto 16 no puede actuar como dador, y por lo tanto
no es capaz de formar el producto de autocondensación con el sustrato 15
(Esquema 6).30
Esquema 6. Aspectos quimioselectivos en la reacción aldólica.
Es importante elegir un aldehído aceptor que no pueda de manera
inmediata formar la enamina con la especie catalítica, como podría ser un
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
31
aldehído sin átomos de hidrógeno en la posición α (aromáticos y α,α,α-
trisustituidos) y por otro lado, emplear como dador una especie con bajo
carácter aceptor, siendo la acetona un buen ejemplo. Otro problema que nos
podemos encontrar es la reversibilidad de la reacción, necesitando
normalmente altas concentraciones de los productos de partida, así como el
uso de uno de ellos en exceso.30
Además de las dificultades nombradas hasta ahora, también se
observan otros problemas de carácter diastereo-, regio- y enantioselectivos
(Esquema 7).31 Por lo que el desarrollo de métodos catalíticos que evitan la
producción estequiométrica de subproductos, es muy importante para este
tipo de reacciones.32
Esquema 7. Reacción aldólica asimétrica y sus problemas de selectividad.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
32
I.1.1.1. Prolina como organocatalizador en reacciones aldólicas
intermoleculares
La L-prolina 19 es un α-aminoácido cíclico que forma parte de las
proteínas de los seres vivos. Se trata de un aminoácido no esencial, sintetizado
directamente a partir de la cadena pentacarbonada del ácido glutámico. Es el
único aminoácido proteinógeno que presenta una amina secundaria, en lugar
de una amina primaria, por lo que el grupo amino de su estructura tiene un
pKa más elevado y en consecuencia, una mayor nucleofilia (Figura 5).33
Figura 5. Estructura de la L-prolina.
La primera reacción aldólica intermolecular catalizada por L-prolina fue
descrita por List y col., en el año 2000 (Esquema 8).34 Se empleó un 20-30%
molar de catalizador 19 y como disolvente una mezcla 4/1 de DMSO/ acetona,
para obtener los aldoles 21 como producto final.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
33
Esquema 8. Reacción aldólica intermolecular catalizada por L-prolina.
Cuando se emplearon aldehídos tanto alifáticos ramificados como
aromáticos, se observan valores altos de enantioselectividad y de rendimiento.
En cambio con aldehídos alifáticos no ramificados, se obtuvieron valores
moderados aún tras optimizar dicha reacción con el objeto de evitar productos
secundarios de autocondensación.35 A pesar del bajo rendimiento y la modesta
enantioselectividad, se trató de una reacción simple realizada bajo condiciones
suaves. Esta metodología fue empleada por List y col. para completar la
síntesis de (S)-ipsenol 22, una feromona sexual de determinados escarabajos
que viven en las cortezas de distintas clases de pinos. Otros aldoles
procedentes de la acetona han sido usados para la síntesis de derivados del
ácido 4-hidroxipipecólico 2336 y del ácido carboxílico 24, empleado este último
para la preparación de epotilona. 37
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
34
En 2001, la reacción aldólica intermolecular catalizada por prolina se
extendió a otro tipo de cetonas nucleofílicas (Esquema 9).35,38
Esquema 9. Otras cetonas en la reacción aldólica intermolecular catalizada por L-
prolina.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
35
Los sustituyentes en la posición α de la cetona, pueden afectar en gran
medida en la regio- y estereoselectividad de la reacción. En la mayoría de los
aldoles 27 (Esquema 9), se encuentra favorecida la obtención del
diastereoisómero de configuración anti frente al sin. Para cetonas cíclicas sólo
es posible la formación de la enamina con configuración E [Figura 6, (ET)],
siendo el grupo RS menor que RL. Por lo que el acercamiento del aldehído a la
enamina, hace aumentar la diastereoselectividad del proceso.39
Figura 6. Estado de transición (ET) propuesto para la reacción aldólica intermolecular
catalizada por L-prolina.
Las condiciones de reacción originarias empleadas por Barbas III [20%
molar catalizador, 0.1 M sustrato limitante, disolución 1/4 (cetona/DMSO)
como medio de reacción, temperatura ambiente durante 1-2 d] para la síntesis
del aldol (a)40 (Esquema 9) fueron modificadas por Hayashi, quien trabajó en
ausencia de disolvente aumentando el rendimiento, la diastereoselectividad y
la enantioselectividad.41
El uso de 2-butanona, con dos sustituyentes distintos unidos al grupo
carbonilo, proporcionó sólo el producto lineal, aunque con rendimientos y
excesos enantioméricos moderados [Esquema 9, (e) y (f)].40
List empleó la hidroxiacetona,42 usando prácticamente las mismas
condiciones de reacción que Barbas-III. Se observa la formación de los aldoles
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
36
ramificados [Esquema 9, (g-i)], con valores mayores en diastereoselectividad
para los productos obtenidos a partir de aldehídos α,α-dialquilsustituidos, y
menores para los aldehídos aromáticos y aldehídos alifáticos no sustituidos en
posición α.
También se ha descrito el uso del derivado de la dihidroxiacetona 2,2-
dimetil-1,3-dioxan-5-ona.43-45 En 2005, Enders y Grondal encontraron que la
síntesis selectiva de estos anti-aldoles podía ser utilizada para la preparación
de derivados de azúcares con enantioselectividad elevada seleccionando el
aldehído de partida apropiado. Por ejemplo, el aldol (j) (Esquema 9) es un
derivado protegido de la L-ribulosa. Un trabajo previo de Barbas III y col.
mostró que si se llevaba la reacción a cabo empleando la dihidroxiacetona
desprotegida, se obtenían buenos valores en diastereoselectividad aunque los
aldoles finales eran racémicos.46
La elección del nucleófilo y del electrófilo es muy importante para la
obtención de buenos resultados. Un ejemplo de ello, es el estudio realizado
sobre la estereoselectividad en la reacción entre la ciclohexanona con
isobutiraldehído o con benzaldehído, llevado a cabo en 2003 por el grupo de
List.7 Emplearon cálculos computacionales (Teoría del Funcional de la
Densidad, DFT) para predecir la relación de estereoisómeros que se
obtendrían en ambas reacciones, siendo dichas predicciones posteriormente
comparadas con resultados experimentales. Los resultados mostraban una
gran concordancia entre los valores teóricos y los experimentales (Esquema
10).
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
37
Esquema 10. Comparación entre los datos experimentales y teóricos obtenidos para los
productos 32 y 33.
Es importante señalar que los cálculos DFT se basaron en el estado de
transición del modelo de Houk, del cual se hablará más tarde, y los
experimentos se llevaron a cabo usando las condiciones estándar [20%
volumen ciclohexanona/DMSO y 30% molar de L-prolina 19]. Además de la
concordancia existente entre los datos teóricos y experimentales, se observa
una mayor estereoselectividad (en esas condiciones) si se emplea como
electrófilo isobutiraldehído, en lugar de benzaldehído.
Por otro lado, la L-prolina también se ha empleado como catalizador en
la reacción aldólica intermolecular entre aldehídos. Existen dos versiones:
autocondensación o dimerización (empleando un único aldehído) o reacción
aldólica cruzada. La dificultad de esta reacción se encuentra en la versión
cruzada, cuando uno de los aldehídos debe actuar como electrófilo y el otro
como nucleófilo. El electrófilo debe ser no enolizable o generar una enamina
poco reactiva.39
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
38
La primera reacción entre aldehídos la llevó a cabo Jørgensen en 2002.47
Empleando un 50% molar de L-prolina 19, los aldoles (a) y (b) (Esquema 11)
fueron aislados con muy buena enantioselectividad, aunque en el caso del
aldol (c) resultó ser racémico. En cuanto al aldol (d), se aisló como una baja
diastereoselectividad y una moderada enantioselectividad.
Esquema 11. Reacción aldólica intermolecular cruzada de aldehídos catalizada por L-
prolina.
En el mismo año, Northrup y MacMillan publicaron un trabajo
excepcional aplicable a la reacción aldólica cruzada.48 Usando 2 eq. del
nucleófilo y una adición lenta de este sobre el electrófilo, se obtuvieron aldoles
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
39
con rendimientos y enantioselectividades excelentes (Esquema 11, e-g),
empleando tan solo un 10% molar de L-prolina. La diastereoselectividad fue
moderada con aldehídos alifáticos no sustituidos en posición α y excelente con
aldehídos α,α-dialquilsustituidos. Como se puede observar, el aldol e
(Esquema 11) es obtenido como resultado de la autocondensación o
dimerización de propanal.
I.1.1.2. Mecanismo de reacción Houk-List
Existen varios modos de activación mediante los cuales la molécula de
L-prolina es capaz de ejercer su actividad catalítica,49 bien por catálisis
bifuncional, vía catión iminio o vía enamina (Figura 7).
Figura 7. Posibles modos de activación de la L-prolina.
La molécula de L-prolina se comporta imitando el mecanismo de las
aldolasas tipo I en la naturaleza,50 en el cual el grupo amino de la lisina activa
el nucleófilo mediante la formación de la enamina, mientras que la parte ácida
activa al electrófilo, siendo este último aspecto esencial en el control
estereoquímico.
El mecanismo aceptado para este proceso catalítico, (conocido como
mecanismo de Houk-List),7,34,51 comienza con la formación de la enamina (A),
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
40
seguido por la adición al grupo carbonilo (B), finalizando con la hidrólisis del
ión iminio (C) dando lugar a los aldoles 21 (Esquema 12).
Esquema 12. Mecanismo de Houk-List para la reacción aldólica intermolecular
catalizada por L-prolina.
La etapa de adición presenta una barrera energética similar a la
formación de la enamina, por lo que, dependiendo de las condiciones de
reacción así como de los sustratos empleados en la misma, será una u otra la
etapa que limite la velocidad. Los estudios cinéticos realizados por Armstrong
y Blackmond, indicaron que bajo las condiciones de reacción estudiadas el
paso limitante era la adición al grupo carbonilo.52
Un mecanismo alternativo fue propuesto por Seebach y Eschenmoser
en 2007 (Esquema 13).53 Los autores proponen la aparición de las bien
conocidas oxazolidinonas intermedias, formadas partir de la prolina y
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
41
aldehídos ó cetonas, en las mezclas de reacción donde actúan como especies
parasitarias. El mecanismo comienza con la formación de la oxazolidinona (A)
por condensación de la L-prolina 19 con la cetona 10. Tras la formación
regioselectiva de la enamina, tiene lugar la adición del electrófilo por la cara
Re para generar la oxazolidinona (C). Finalmente, la hidrólisis proporciona el
producto deseado 37.
Esquema 13. Mecanismo de la reacción aldólica intermolecular catalizada por L-
prolina propuesto por Seebach y Eschenmoser.
Este mecanismo difiere del propuesto por Houk-List en que la etapa
principal se desencadena por el proceso de γ-lactonización y no por la
activación del componente electrófilo por parte del catalizador. Es evidente
que este último modelo es sólo aplicable a catalizadores que posean un grupo
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
42
ácido carboxílico libre como la L-prolina, ya que este es indispensable para la
posible formación de la oxazolidinona.39
I.1.1.3. Organocatalizadores derivados de la prolina empleados en la reacción
aldólica intermolecular
Mejorar los resultados con determinados sustratos, evitar la formación
de oxazolidinona, reducir los tiempos de reacción, emplear cargas menores en
catalizadores así como de cetona dadora o la baja solubilidad de la L-prolina
en los medios de reacción, son algunas de las causas por las que se ha
despertado el interés de muchos científicos por sintetizar organocatalizadores
derivados de la prolina (Figura 8).
El diseño de nuevos organocatalizadores se ha centrado en la
introducción de grupos funcionales capaces de formar enlaces de hidrógeno
con las especies dadoras, y mejorar de esta manera la posible doble activación
por parte del catalizador. En ocasiones, la necesidad por parte del electrófilo
de disponer un par de electrones libres para la formación del enlace de
hidrógeno, supone una limitación. Una posible solución para dicho problema
sería, en lugar de incorporar un grupo ácido que pueda actuar de donante en
un enlace de hidrógeno, incorporar grupos que aporten impedimentos
estéricos y de esta manera favorecer la estereoselectividad del proceso 49
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
43
Figura 8. Catalizadores derivados de L-prolina y 4-hidroxiprolina.
En el año 2004, nuestro grupo de investigación se inició en el diseño de
nuevos organocatalizadores derivados de la prolina. Se partió de
prolinamidas obtenidas a través de la unión de una diamina quiral binaftílica,
llamada binam [(Sa)- ó (Ra)-1,1'-binaftil-2,2'-diamina] fácilmente asequible y
con simetría C2, con la prolina a través de un enlace amídico. Se designaron
como binam-prolinamidas (Figura 9). Nuestro grupo,54 y a la vez los de
Gryko55 y de Benaglia,56 encontraron simultáneamente que la combinación
productiva era (S)-prolina y (S)-binam, o los correspondientes enantiómeros,
para la reacción aldólica intermolecular de cetonas alifáticas con aldehídos.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
44
Figura 9. Catalizadores derivados de Binam y prolina.
La reacción entre acetona, 2-butanona y ciclohexanona con distintos
aldehídos aromáticos (Esquema 14), se llevó a cabo utilizando
dimetilformamida (DMF) a 25 °C ó DMF/H2O a 0 °C, llegando a obtener
rendimientos del 99%, excesos diastereoméricos del 83% y excesos
enantioméricos del 93% obteniendo los aldoles 51 (R = H, Me) y anti-52.
Además este catalizador pudo ser recuperado, con un rendimiento del 85%,
del medio mediante simple extracción ácido/base, pudiendo ser reutilizado
hasta dos veces sin pérdida de actividad catalítica.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
45
Ar H
O45 (10% molar)
DMF/H2O, 0 ºCo DMF, t.a.
O
O
R
Ar
O
R
OH
O
Ar
OH
49
29
50
52
R = H, Me51
Cat.
Esquema 14. Reacción aldólica intermolecular catalizada por 45.
También mostró una elevada actividad en la reacción de α-alcoxi
cetonas con aldehídos aromáticos (Esquema 15) para dar mayoritariamente la
mezcla de regioisómeros anti/sin-53 (R = OMe, OTBMS, OBn). Los excesos
diastereoméricos dependían de la naturaleza del sustituyente R, obteniéndose
siempre como producto mayoritario el compuesto iso-53, llegando a alcanzar
excesos enantioméricos de hasta el 99%. Otro nucleófilo que se utilizó para
llevar a cabo la reacción aldólica intermolecular fue α-hidroxiacetona
(Esquema 15), llevando a cabo la reacción en DMSO a 25°C. Se consiguieron
mayoritariamente los aldoles anti-53 (R = OH) con excesos enantioméricos de
hasta 85%.57
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
46
Esquema 15. Reacción aldólica intermolecular entre α-alcoxi cetonas ó α-
hidroxiacetona y aldehídos aromáticos catalizada por 45.
Ya que en algunos casos las reacciones catalizadas por prolinamidas se
aceleran en presencia de un ácido carboxílico, se estudió este efecto en la
reacción aldólica entre p-nitrobenzaldehído y acetona, empleando el
catalizador 45 (Figura 9). De entre los ácidos probados, el ácido benzoico fue
el que dio mejores resultados. La adición de un 20% molar de ácido benzoico
en dicha reacción, usando DMF/H2O (1/1) provocó, con respecto a la reacción
en ausencia de disolvente, un descenso en el tiempo de reacción (de 3 d a 1 d)
manteniéndose los rendimientos (de 99% a 98% ee) y valores de
enantioselectividad (de 79% a 76% ee).58
La combinación del catalizador 45 (10% molar) y ácido benzoico (20%
molar) hizo posible el empleo de cetonas menos reactivas como nucleófilo. De
este modo, la reacción entre α-(metilsulfanil)acetona (R = SMe) y p-
nitrobenzaldehído se llevó a cabo tanto en DMF/H2O como en H2O,
obteniéndose como producto mayoritario el compuesto iso con un excelente
exceso enantiomérico del 93%. Estas mismas condiciones de reacción fueron
empleadas con α-alcoxi cetonas (R = OMe, OTBMS, OBn), obteniéndose
resultados similares que sin empleo de ácido, pero de nuevo en menores
tiempos de reacción (3-24 h).59
Cuando se llevó a cabo la reacción de α-cloroacetona (Esquema 16) y
diferentes aldehídos aromáticos catalizada por 45 (10% molar) y ácido
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
47
benzoico (20% molar), se obtuvo como producto mayoritario el isómero anti-
55 (27-96% rendimiento, 50-98% ed y 40-97% ee). Estos aldoles resultaron muy
inestables cuando se purificaron por columna cromatográfica, de modo que se
transformaron en los correspondientes trans-epóxidos.60
Esquema 16. Formación de α,β-epoxicetonas por reacción aldólica y posterior
desplazamiento SN2.
Existen varias características determinantes que hacen a las
prolinamidas el grupo más empleado como derivados de prolina. En primer
lugar, la facilidad de preparación a partir de prolina. En segundo lugar, el
enlace amida proporciona compuestos muy estables y por lo tanto robustos,
existiendo la posibilidad de recuperar dicho organocatalizador. Finalmente, el
protón del grupo amido es lo suficientemente ácido como para activar al
electrófilo mediante enlaces de hidrógeno.61 A continuación, se muestran
algunos ejemplos de prolinamidas clasificadas en función de la amina
utilizada para su síntesis, empleadas en la reacción aldólica intermolecular de
acetona como sustrato dador y p-nitrobenzaldehído como aceptor (Figura 10).
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
48
Figura 10. Prolinamidas usadas como organocatalizadores en reacciones aldólicas.
En 2005, Chimni y col.62 publicaron el empleo del derivado de prolina 56
en forma de bromhidrato y en presencia de agua (Figura 10). Para llevar a
cabo la reacción aldólica intermolecular entre acetona y p-nitrobenzaldehído,
fue necesario el empleo de un 20% de organocatalizador así como un exceso
de acetona. Desafortunadamente, los resultados obtenidos con dicha
prolinamida eran peores que los obtenidos con la prolina. Gryko63,64 empleó el
organocatalizador 57 (Figura 10) para mejorar los resultados obtenidos para la
reacción entre acetona y p-nitrobenzaldehído, consiguiendo un aumento del
exceso enantiomérico pero disminuyendo el rendimiento de la reacción.
En cuanto a la enantioselectividad, se consiguieron mejores resultados
cuando se emplearon prolinamidas derivadas de 2-aminoalcoholes primarios.
En 2003, Gong y Wu publicaron el uso de un 20% molar de la prolinamida 58
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
49
(Figura 10). La enantioselectividad que se obtuvo fue bastante buena, pero el
rendimiento no lo fue tanto aún incluso empleando acetona como disolvente.65
Por otra parte, Singh y col. consiguieron una enantioselectividad del 99% con
un 20% molar del catalizador 59.66
Las prolinamidas derivadas de prolina y aminas quirales son un grupo
importante de organocatalizadores ampliamente estudiados en la reacción
aldólica intermolecular (Figura 10). El organocatalizador 60, sintetizado por
Xiao en 2007, fue empleado con una carga del 20% molar usando además
acido acético como aditivo con un 71% de rendimiento y un 66% de exceso
enantiomérico.67 La reacción tuvo lugar en disolución de salmuera con 10
equivalentes de acetona durante 39 h. En 2009, Da y su grupo de
investigación, publicaron el uso del catalizador 61. Usando solamente un 1%
molar de 61 y 2,4-dinitrofenol como aditivo, también en un 1% molar como
aditivo (Figura 10) se consiguió un 94% de exceso enantiomérico después de
24 h.68
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
50
I.1.2. Reacción aldólica intramolecular
Las reacciones aldólicas intramoleculares pueden ser clasificadas
dependiendo del modo de enolización del aldol dador en: aldolización
enolendo, aldolización enolexo o aldolización transanular (Esquema 17).30
Debido a la gran cantidad de publicaciones recogidas en la bibliografía, en
esta sección solo nos centraremos en la más importante, la aldolización tipo
enolendo.
Esquema 17. Modos de aldolización intramolecular.
I.1.2.1. Prolina como organocatalizador en reacciones aldólicas
intramoleculares
En 1950, Peter Wieland y Karl Miescher trabajando en Ciba Geigy
describieron la primera síntesis racémica de la cetona 62 que ahora cobra sus
nombres.69
En los años 1970s dos grupos independientes, en Schering AG y en
Hoffmann-la-Roche, descubrieron la versión asimétrica utilizando L-prolina
como catalizador en aldolizaciones intramoleculares. Esta fue la primera
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
51
reacción organocatalítica asimétrica de uso práctico en química orgánica
sintética (Esquema 18).70-73 Hajos y Parrish descubrieron que en las
condiciones indicadas, las cetonas 63 y 64 daban lugar a los aldoles 65 y 66
que, tras deshidratación catalizada por ácido, daban lugar a los productos de
condensación respectivos 67 y 62 [Esquema 18, (a)]. Bajo las condiciones de
Eder, Sauer y Wiechert [Esquema 18, (b)], el producto de condensación fue
aislado directamente cuando la misma ciclación fue llevada a cabo en
presencia de ácido perclórico (HClO4) como cocatalizador.
O
O
O
L-Pro (3% molar)
DMF, t.a., 20h100%
O
OOH
p-TsOHO
OPhH
(a)
L-Pro (3% molar)
DMF, t.a., 72h52%
p-TsOH
PhH
(a)
(b) L-Pro (47% molar), 1N HClO4
L-Pro (47% molar), 1N HClO4
MeCN, 80 ºC, 20 h, 87%
MeCN, 80 ºC, 20 h, 87%
63 65 67 cetona HP
O
O
O
OH
O
O
64 66
O
O
62 cetona WM
(a) 93% ee(b) 93% ee
(a) 74% ee(b) 71% ee
(b)
Esquema 18. Reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW).
Ambos grupos observaron que el producto de ciclación 67, conocido en
la actualidad como cetona Hajos-Parrish (HP), daba valores superiores en
enantioselectividad (93%) que la cetona 62, conocida como Wieland-Miescher
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
52
(WM) (71-74%).En la actualidad, esta reacción aldólica intramolecular es
conocida como reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW).
A pesar de los buenos resultados que se obtuvieron en esta reacción, el
hecho de que no se conociera el mecanismo de la reacción con exactitud,
provocó que la aplicabilidad de la L-prolina como catalizador permaneciera
sin explorar desde entonces. No fue hasta 2001, cuando se propuso un estado
de transición cíclico que involucraba la formación de la enamina intermedia,
explicada a través del modelo de Houk basado en cálculos DFT (Figura 11).7,51
Figura 11. Estado de transición para la reacción HPESW propuesto por Houk.
I.1.2.2. Organocatalizadores derivados de prolina empleados en la reacción
aldólica intramolecular
Tanto la cetona WM como la cetona HP, han sido empleadas en la
síntesis total de numerosos productos naturales, especialmente terpenos y
esteroides.74-77 Por ejemplo, Danishefsky utilizó la cetona WM como precursor
en la síntesis total del taxol.77 Por otra parte, Shair inició la síntesis de la
cortistatina A comenzando por la cetona HP (Figura 12).78 Por ello muchos
científicos han intentado mejorar el protocolo para la obtención de este tipo de
moléculas a escala de laboratorio, para posteriormente aplicarlo en la
industria.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
53
Figura 12. Aplicaciones de las cetonas WM ó HP en síntesis totales.
En 1997 Barbas III mostró que el anticuerpo 38C2 68 (Figura 13) no solo
tenía efecto en la adición tipo Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona a metil
vinil cetona (MVK), sino también en la reacción aldólica intramolecular
obteniendo enantioselectividades excelentes.79 Sin embargo, debido a su
elevado coste así como su elevado peso molecular, este no se consideró un
método muy adecuado para la obtención del compuesto 62. En 2000, el mismo
autor retomó el estudio de la prolina así como de otras aminas capaces de
catalizar ambas reacciones (adición tipo Michael y aldólica intramolecular) en
un solo paso.80 Sin embargo, no se mejoraron los resultados obtenidos con la
prolina. No fue hasta 2005, cuando el grupo de investigación de Davies
describió el uso del β-amino ácido (1R,2S)-cispentacina 69 (Figura 13), con el
cual se consiguió un 86% ee para la cetona WM.81,82 Por otra parte un derivado
de la trans-1,2-ciclohexanodiamina 70 fue empleado por Morán y col.,
consiguiendo excelentes resultados.83
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
54
Figura 13. Organocatalizadores empleados para la síntesis enantioselectiva de la cetona
WM.
Tanto la prolinotioamida 71 como la prolinamida 72 (Figura 13) fueron
sintetizadas en nuestro grupo de investigación, usándolas posteriormente en
diversas reacciones aldólicas intermoleculares enantioselectivas así como en la
reacción HPESW. El átomo de hidrógeno del grupo NH presenta una mayor
acidez en las tioamidas que en las amidas, así la acetamida tiene un pKa de
25,5 y la tioacetamida de 18,5. Consecuentemente, se favorece la formación de
enlaces de hidrógeno más fuertes que con las prolinamidas. Por ello, se
prepararon prolinotioamidas derivadas de (1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol y de
(R)-2-aminoindano, y se ensayaron junto con las amidas. Estas reacciones se
llevaron a cabo tanto en ausencia de disolvente como en presencia de agua y
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
55
de ácido benzoico (5% molar), concluyendo que la prolinotioamida derivada
de (R)-2-aminoindano 71 era la que mejores resultados proporcionaba.
Además, fue posible recuperar el organocatalizador por extracción con ácido
clorhídrico 3 M y reusarlo después de una simple recristalización.84,85
Por otra parte, se preparó un nuevo catalizador bifuncional 72 que
tuviera binam como soporte de una unidad de prolina en forma de
prolinamida , y la otra unidad fuera un grupo sulfonamida, es decir N-tosil-
(S)-binam-L-Pro.86 Con anterioridad, en este mismo capítulo se habló de este
tipo de catalizadores, designados como binam-prolinamidas (Figura 9). Este
último catalizador se utilizó también en la reacción aldólica intermolecular,
aunque el aspecto más novedoso fue su destacada actividad en la versión
intramolecular. La reacción se llevo a cabo en ausencia de disolvente, con un
1% molar de ácido benzoico y a temperatura ambiente. Los buenos resultados
obtenidos con este último catalizador bifuncional, se aplicaron a la síntesis de
diferentes cetonas con rendimientos de 53-93% y excesos enantioméricos de
84-97%. Además, tanto la síntesis del organocatalizador 72 como la reacción
HPESW para la preparación de la cetona WM se llevaron a cabo a escala de
gramos. Fue en un procedimiento de “one-pot” de dos pasos a partir de la
adición tipo Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona a metil vinil cetona en
presencia de Et3N, seguida de la adición del catalizador para que se produjera
la reacción aldólica intramolecular. Así se obtuvo dicha cetona de WM con un
rendimiento del 85 % y un exceso enantiomérico del 97%.87,88 Este protocolo
fue empleado por el grupo de Bonjoch89 para iniciar la primera síntesis total
del producto natural (-)-anominina 75, un diterpeno fúngico que se obtiene
del esclerocio del hongo Aspergillus nomius y que muestra varias aplicaciones
de potencial interés en el ámbito terapéutico (Esquema 19).
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
56
Esquema 19. Síntesis de la dicetona 74, intermedio de síntesis de la (-)-anominina 75.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
57
I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente
Como hemos visto hasta ahora, los problemas surgidos al emplear
prolina en la reacción aldólica (largos tiempos de reacción, alta carga de
catalizador, baja solubilidad de la prolina en medios orgánicos…) y sus
moderados resultados, han estimulado el diseño de moléculas derivadas de
prolina como organocatalizadores y el estudio de nuevas condiciones de
reacción. Emplear ácido como aditivo para conseguir acelerar la reacción, usar
agua como disolvente o como aditivo e incluso no emplear disolvente, se
aproxima a un proceso más sostenible.
De nuevo, la primera reacción sin disolvente que se llevó a cabo fue
empleando L-prolina como catalizador, pero no tuvo lugar con una agitación
convencional sino empleando un molino de bolas (Esquema 20).90-92
Generalmente, esta técnica93-95 es usada en la molienda de minerales y sólidos
obteniendo un sólido dividido en finas partículas. Esta metodología ayuda a
realizar una mezcla eficiente entre catalizador y reactivos. Los mejores
resultados se consiguieron usando 1 eq. de cetona y un 10% molar de L-
prolina. Además, empleando esta misma técnica se estudió el comportamiento
de la L-prolina como catalizador en ausencia de disolvente, para esta misma
reacción.96 Se observó una relación no lineal entre el exceso enantiomérico de
de la L-prolina y el producto final, siendo los resultados obtenidos similares a
los conseguidos en disoluciones DMSO, donde la L-prolina se encuentra a
concentraciones superiores de 0.1 M.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
58
Esquema 20. Reacción aldólica intermolecular aldehído-cetona catalizada por L-prolina
en ausencia de disolvente.
El mismo proceso se llevó a cabo también empleando la agitación
magnética convencional. En este caso, se necesitó un pequeño exceso de
nucleófilo, un 30% molar de catalizador 19 y una pequeña cantidad de agua (5
eq.) para conseguir resultados comparables (24-96 h, 67-89% rendimiento,
74/26-93/7 rd, 96-99% ee), aunque los tiempos de reacción fueron elevados. En
ocasiones emplear un molino de bolas en lugar de la agitación convencional,
ayuda a disminuir los tiempos de reacción (de 24-96 h a 5-36 h).97,98
Estas condiciones de ausencia de disolvente también fueron aplicadas a
la reacción aldólica cruzada entre aldehídos, obteniendo muy buenos
resultados (Esquema 21). En este caso se empleó un 10% molar de prolina, sin
necesidad de adicionar agua. Los productos de reacción finales, 1,3-dioles 79,
son obtenidos tras la reducción in situ con NaBH4,98 siendo el producto
mayoritario anti-79.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
59
Esquema 21. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por L-
prolina en ausencia de disolvente.
Del Amo y col., llevaron a cabo la reacción aldólica intermolecular entre
p-nitrobenzaldehído y ciclohexanona en presencia de sales de guanidinio 80
(10% molar) como aditivo, obteniendo mejores resultados en cuanto a
diastereoselectividad y enantioselectividad respecto a la reacción sin presencia
de esta sal (empleando 15% molar de 19, 94% de conversión y 56% de
enantioselectividad para el aldol anti). Empleando estas condiciones de
reacción, se trabajó con diferentes cetonas y aldehídos obteniéndose buenos
resultados (70-92% de rendimiento, 76/26-95/5 rd y 74-99% ee). Es importante
señalar que la reacción se llevó a cabo sin agitación, necesitando elevados
tiempos de reacción (20 d).99 Estas mismas condiciones fueron utilizadas en la
reacción aldólica entre α-cloroacetona y diferentes aldehídos aromáticos
(Esquema 22), obteniéndose buenos resultados. Sin embargo, cuando se
intentaron preparar las α,β-epoxicetonas empleando los aldoles anti-54
obtenidos, se obtuvieron bajos rendimientos y bajas enantioselectividades.100
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
60
Esquema 22. Reacción aldólica en ausencia de disolvente entre α-cloroacetona y
diferentes aldehídos aromáticos catalizada por L-prolina.
El catalizador bifuncional 72 [(S)-Binam-L-Pro-sulfo] fue empleado en la
reacción aldólica intramolecular, como se habló en la sección anterior
(I.1.2.2.).86,87,88 Los excelentes resultados obtenidos empleando dicho
organocatalizador en ausencia de disolvente, fueron aplicados en la primera
etapa de la síntesis total de la anominina, como también se ha citado
anteriormente (Esquema 19).89 El catalizador 45 [(S)-Binam-L-Pro], del cual se
habló en la sección I.1.1.3., también fue empleado en la reacción aldólica
intermolecular en ausencia de disolvente empleando tres protocolos
diferentes: agitación convencional, agitación convencional con previa
disolución en THF y posterior evaporación del disolvente (método de
predilución),101 y empleo de molino de bolas. Los mejores resultados en
términos de velocidad de reacción, diastereoselectividad y enantioselectividad
se alcanzaron usando los dos primeros métodos y un 5% molar de 45 en
presencia de un 10% molar de ácido benzoico, usando solamente 2
equivalentes de cetona pudiendo trabajar a 0 °C con una relación 94/6 de
diastereoisómeros, excesos enantioméricos de hasta 86% y rendimientos de 45-
86%. Normalmente, cuando se emplea el método de pre-dilución se aumentan
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
61
el tiempo de reacción pero se consiguen elevadas enantioselectividades,
siendo un método imprescindible cuando ambos reactivos de partida (dador y
aceptor) se presentan en estado sólido como en el caso del aldol (d) (Esquema
21). Estas condiciones de reacción fueron extendidas a cetonas α-
funcionalizadas, como α- hidroxi, α-alcoxi, α-cloro, α-fluoro y α-metilsulfonil
acetona como nucleófilo, dando lugar como producto mayoritario el anti-aldol
con muy buenos resultados para la mayoría de ellos (74-86%, 1/1-86/14 rd, 16-
86% ee). Ambas prolinamidas, 45 y 72, fueron útiles también en la reacción
aldólica cruzada entre propanal y p-nitrobenzaldehído a 0 °C, dando lugar en
su mayoría a los isómeros anti como productos de reacción con buenos valores
de enantioselectividad (38-92%) y rendimientos de moderados a buenos (20-
96%).86,102,103
El diastereoisómero 81 [(S)-Binam-D-Pro], en lugar de 45 [(S)-Binam-L-
Pro], combinado con un 100% molar de ácido cloroacético fue empleado en la
reacción aldólica directa entre α-cetoésteres 83 como electrófilos y cetonas α-
funcionalizadas 82 como nucleófilo (5 eq.) bajo condiciones quasi en ausencia
de disolvente. Se obtuvieron como producto mayoritario, los γ-ceto-α-
hidroxiésteres 84 con excesos enantioméricos superiores a 92% (Esquema
23).104
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
62
Esquema 23. Reacción aldólica de α-cetoésteres y cetonas en ausencia de disolvente
catalizada por 81.
Cuando se utilizó el catalizador 72 en la reacción aldólica
intermolecular sin disolvente, se consiguieron los mejores resultados usando 2
eq. de cetona, 5% molar de 72 en presencia de ácido benzoico a 0 °C. La
adición de una pequeña cantidad de agua (de 3 a 7 eq.) al medio de reacción
permitió incrementar las velocidades de reacción.86 Los resultados obtenidos
con la prolinamida 72, fueron mejores que los obtenidos tanto con L-prolina
como con la prolinamida 45 (Tabla 1).
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
63
Tabla 1. Reacción aldólica intermolecular catalizada por 19, 45 y 72 en ausencia de
disolvente.
El uso de organocatalizadores inmovilizados para llevar a cabo la
reacción aldólica105,106 puede facilitar la recuperación del organocatalizador del
medio de reacción y su empleo posterior en un nuevo ciclo catalítico. En
nuestro grupo de investigación se continuó trabajando con el
organocatalizador 72, con el cual se habían conseguido los mejores resultados
tanto para la reacción aldólica inter- como intramolecular. Este fue
inmovilizado en diferentes soportes poliméricos así como en gel de sílice,
empleando diferentes estrategias para ello (Figura 14). Esto fue debido a la
imposibilidad de recuperar éste, tras el ciclo catalítico, por extracción ácido
base como en el caso de la prolinamida 45. Los nuevos organocatalizadores
86-88 fueron empleados en la reacción aldólica intermolecular entre cetona-
aldehído, con muy buenos resultados [Figura 14, (a)] así como en la reacción
aldólica entre propanal y p-nitrobenzaldehído [Figura 14, (b)].107,108,109 Todos
ellos fueron recuperados y empleados posteriormente en nuevos ciclos
catalíticos, sin pérdida de actividad catalítica.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
64
Figura 14. Organocatalizadores soportados derivados de binam-L-Pro-sulfanamida
empleados en la reacción aldólica en ausencia de disolvente.
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
65
Por otra parte, son muchos los ejemplos mostrados hasta aquí, en los
que se puede ver el uso de agua como aditivo o incluso como disolvente. Este
hecho refleja el empeño por parte de la comunidad científica en emular la
naturaleza, y de esta manera acercarse cada vez más a una química más
sostenible.110 Cuando se usa agua como único medio de reacción se pueden
distinguir tres tipos de reacciones: en la superficie del agua (on water), en agua
(in water) y en presencia de agua (in presence of water).111 Cuando la reacción
tiene lugar en la superficie de agua, se genera una emulsión en el medio de
reacción.112 Si la reacción se lleva a cabo en agua, los reactivos deberán estar
disueltos homogéneamente en esta y en presencia de agua, las reacciones
tienen lugar en una fase orgánica concentrada existiendo agua en una segunda
fase.113 Otro aspecto que hay que tener en cuenta cuando se habla de
reacciones en presencia de agua, es la cantidad adicionada de ésta ya que si se
adicionan cantidades estequiométricas ó en muy pequeña proporción, no se
puede considerar como medio de reacción sino como aditivo.
En 2006, dos grupos independientes publicaron la reacción aldólica en
presencia de agua sin emplear ningún disolvente orgánico. Los trabajos
presentados por Hayashi114 y Barbas III115 mostraban una elevada
enantioselectividad en la reacción aldólica entre ciclohexanona y p-
nitrobenzaldehído, en presencia de agua y empleando organocatalizadores
derivados de la L-prolina 89 y 90 (Figura 15). El organocatalizador 71,
sintetizado en nuestro grupo, también ha sido empleado en la reacción
aldólica intermolecular entre la ciclohexanona y p-nitrobenzaldehído tanto en
presencia de agua [Figura 15, (a)] como en ausencia de disolvente [Figura 15,
(b)], usando 4 y 2 equivalentes de cetona, respectivamente. Con el empleo de
este organocatalizador, trabajar en ausencia de disolvente aporta valores de
diastereo- y enantioselectividad similares a si se emplea agua como medio de
reacción.110
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
66
Figura 15. Reacción aldólica intermolecular en presencia de agua catalizada por
derivados de L-prolina.
El papel que juega el agua en la reacción ha sido aclarado por
Armstrong y Blackmond (Esquema 24).116 En su trabajo se demuestra que la
adición de agua disminuye la velocidad de reacción desplazando el equilibrio
existente entre el aldehído 20 y el ion iminio A hacia dicho aldehído. Además,
se evita la formación de productos no deseados como oxazolidinona 87 y la
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
67
oxazolona 88 resultante de la descarboxilación de A, aumentando
consecuentemente el rendimiento de la reacción.
Esquema 24. Presencia de agua en el ciclo catalítico de la reacción aldólica
intermolecular catalizada por L-prolina.
En este punto, y teniendo en cuenta los antecedentes expuestos hasta
aquí, así como las investigaciones realizadas en nuestro grupo de
investigación se procede a dar un paso más hacia adelante.
Pensando en que el único organocatalizador, sintetizado por nosotros,
que muestra actividad catalítica para ambas versiones de la reacción aldólica
es 72 [(S)-Binam-L-Pro-sulfo], no es posible recuperarlo si no es tras su
inmovilización en diferentes soportes, se creyó necesario el diseño de un
nueva prolinamida que fuese recuperable por extracción ácido-base del medio
de reacción. Se pensó en la síntesis de un nuevo organocatalizador
Capítulo I. Antecedentes bibliográficos
68
multifuncional capaz de llevar a cabo tanto la reacción aldólica inter- como
intramolecular en ausencia de disolventes, escogiendo como posibles
candidatos para tal objeto derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina.
Además, dicha diamina es asequible comercialmente en sus dos formas
enantioméricas: en uno de los grupos amino se podría anclar una unidad de
prolina obteniendo la correspondiente prolinamida (encargada de formar la
posible enamina en presencia del nucleófilo, cetona) y en el otro grupo amino
se introduciría una unidad de 2-pirimidilo (cuya posible función será activar
mediante enlaces de hidrógeno a la especie electrofílica, aldehído).
Presumiblemente, este tipo de prolinamida podría ser recuperada por
extracción ácido-base y posteriormente ser reutilizada en un nuevo ciclo
catalítico (Figura 16).
Figura 16. Nuevo organocatalizador multifuncional candidato para realizar reacciones
aldólicas enantioselectivas.
Capítulo I. Objetivos
69
I.2. Objetivos
Teniendo en cuenta los antecedentes descritos, se propusieron los
siguientes objetivos:
1. Sintetizar nuevos organocatalizadores quirales bifuncionales
derivados de la trans-ciclohexano-1,2-diamina 1, portadores de una
unidad de prolinamida y otra de 2-aminopirimidina.
2. Emplear dichos organocatalizadores en reacciones aldólicas
enantioselectivas en ausencia de disolvente e intentar recuperarlos
del medio de reacción, para aproximar nuestros procesos de síntesis
a los principios de la “Química Verde”.
3. Estudiar el mecanismo de reacción, empleando para ello cálculos
computacionales teóricos para explicar los resultados
experimentales obtenidos.
Capítulo I. Discusión de resultados
71
I.3. Discusión de resultados
I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores
Para iniciar la síntesis de los organocatalizadores quirales de trabajo, se
empleó como producto de partida la comercialmente asequible trans-1,2-
ciclohexanodiamina 1. Se prepararon la amina primaria 90, la prolinamida 91
y la prolinatioamida 92 (Esquema 25).
Esquema 25. Organocatalizadores derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina.
Para que la sustitución nucleofílica aromática de la 2-cloropirimidina
tuviera lugar de manera selectiva, se empleó un grupo protector Boc (terc-
butoxicarbonilo) en la trans-1,2-ciclohexanodiamina (Esquema 26). Así, el
monoclorhidrato de 1 se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo
obteniéndose el derivado 89, con un 50% de rendimiento.117 A continuación,, el
Capítulo I. Discusión de resultados
72
compuesto 89 se trató con 2-cloropirimidina bajo reflujo de isopropanol en
presencia de trietilamina (Et3N) durante 36 h. Finalmente, se desprotegió la
amina empleando ácido trifluoroacético (TFA). De esta manera, se obtuvo el
organocatalizador 90 con un rendimiento del 65%. Siguiendo la misma
metodología se sintetizó su enantiómero (S,S)-90.
Esquema 26. Síntesis de los organocatalizadores 90.
Para la obtención del organocatalizador 91 (Esquema 27), se hizo
reaccionar N-Boc-L-Pro 93 con cloroformiato de etilo en presencia de Et3N,
seguido de la adición del organocatalizador 90 a temperatura ambiente.
Finalmente se llevó a cabo la desprotección empleando TFA, obteniéndose 91
con un rendimiento global del 54%. Utilizando los enantiómeros (R,R)-90 y
(S,S)-90, fueron sintetizados los diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91,
respectivamente. Sus diferentes propiedades físicas se han manifestado tras la
síntesis de ambos ya que el diastereoisómero (R,R,S)-91 se aisló como sólido
blanco mientras que (S,S,S)-91 como aceite amarillo.
Capítulo I. Discusión de resultados
73
Esquema 27. Síntesis de los organocatalizadores 91.
Con el objetivo de aumentar la acidez del grupo NH unido al grupo
carbonilo, perteneciente a la prolinamida 91, fue sintetizada la
prolinatioamida 92. Previo a la etapa de desprotección del compuesto 91, se
llevó a cabo la transformación del grupo amida en tioamida empleando para
ello el reactivo de Lawesson (Esquema 28). En este caso sólo se sintetizó la
prolinotioamida (R,R,S)-92, obteniendo un rendimiento global del 33%.
Esquema 28. Síntesis del organocatalizador 92.
Capítulo I. Discusión de resultados
74
I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares
I.3.2.1. Reacción aldólica intermolecular
Para comprobar la actividad catalítica de los organocatalizadores 90-92
en la reacción aldólica intermolecular, se seleccionó ciclohexanona 29 como
dador y p-nitrobenzaldehído 95 como aceptor, trabajando sin disolvente
(Tabla 2). Empleando un 10% molar de los organocatalizadores (R,R,S)-91 y
(S,S,S)-91, en ausencia de aditivos y a 25 °C se obtuvo el aldol anti-75a con una
relación de diastereoisómeros de 2/1 y 3/1, respectivamente. El exceso
enantiomérico medido fue del 11 y 69%, respectivamente (Tabla 2, entradas 1
y 2). La adición de un 10% molar de HDA no aportó mejorías significativas
(Tabla 1, entradas 3 y 4). Sin embargo, el empleo de H2O (1 mL) como
disolvente incrementó notablemente tanto los excesos enantio- como
diastereoméricos (Tabla 2, entradas 5 y 6). Cuando se disminuyó la cantidad
de H2O a 12 eq. se observó un aumento en la velocidad de reacción (Tabla 2,
entradas 7 y 8). Descendiendo la temperatura a 10 °C, se logró un aumento
tanto en la diastereoselectividad como en la enantioselectividad. En presencia
del organocatalizador (R,R,S)-91 se consiguió una relación anti/sin de 19/1 y
90% ee para el diastereoisómero anti, mientras que usando el otro
diastereoisómero (S,S,S)-91 la relación diastereomérica aumentó hasta 24/1 y
el ee del diastereoisómero anti fue del 97% (Tabla 2, entradas 9 y 10). Por lo
tanto, las condiciones óptimas adoptadas fueron: 10% molar de HDA como
aditivo, 12 eq. de H2O, 10 °C y (S,S,S)-91 como organocatalizador.
Capítulo I. Discusión de resultados
75
Tabla 2. Optimización de la reacción aldólica intermolecular.
Entradaa Cat. Aditivo
(% molar)
H2O
T
(°C)
t
(h)
Conv.
(%)b
rd
(anti/sin)c
ee (%)d
1 (R,R,S)-91 - - 25 24 99 2/1 11
2 (S,S,S)-91 - - 25 20 99 3/1 69
3 (R,R,S)-91 HDA (10) - 25 24 99 2/1 20
4 (S,S,S)-91 HDA (10) - 25 20 99 2.5/1 62
5 (R,R,S)-91 HDA (10) 1 mL 25 24 99 10/1 83
6 (S,S,S)-91 HDA (10) 1 mL 25 24 64 2.5/1 90
7 (R,R,S)-91 HDA (10) 12 eq.
25 19 99 4/1 85
8 (S,S,S)-91 HDA (10) 12 eq.
25 17 99 7/1 90
Capítulo I. Discusión de resultados
76
9 (R,R,S)-91 HDA (10) 12 eq.
10 24 99 19/1 90
10 (S,S,S)-91 HDA (10) 12 eq.
10 24 99 25/1 97
11 (R,R)-90 HDA (10) 12 eq.
10 48 99 1/1 rac.
12 (R,R,S)-92 HDA (10) 12 eq.
10 24 99 25/1 94
13 (S,S,S)-91 Cu(OTf)2 (5) 12 eq.
10 72 31 99/1 96
a Condiciones de reacción: ciclohexanona (1.2 mmol), p-nitrobenzaldehído (0.3 mmol),
cat. (10% molar), aditivo (ver columna) y H2O (ver columna), durante el tiempo y la
temperatura indicada. b Conversión determinada por 1H RMN (300 MHz), basada en la
cantidad de p-nitrobenzaldehído que queda sin reaccionar. c Relación determinada por
1H RMN (300 MHz). d Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando
columnas con relleno quiral.
A continuación, se evaluaron los organocatalizadores (R,R)-90 y (R,R,S)-
92. Cuando se utilizó como especie catalítica la amina primaria (R,R)-90 (Tabla
2, entrada 11), se consiguió una conversión completa aunque el producto de
reacción fue racémico y la relación diatereomérica de 1/1. Cuando se trabajó
con la especie organocatalítica (R,R,S)-92, se obtuvo una relación 25/1 anti/sin,
un exceso enantiomérico del 94% para el diastereoisómero anti y una
conversión total (Tabla 2, entrada 12). Los resultados mostrados con este
último organocatalizador, son comparables con los proporcionados por
Capítulo I. Discusión de resultados
77
(S,S,S)-91 (Tabla 2, entrada 10) con un exceso enantiomérico similar y
manteniéndose tanto la conversión como la relación de diastereoisómeros.
Teniendo en cuenta que los resultados obtenidos con la prolinotioamida
(R,R,S)-92 no han aportado una mejora significativa frente a (S,S,S)-91 y que
su síntesis posee un mayor coste económico como consecuencia de necesitar
una etapa sintética más, se descartó como posible organocatalizador de
trabajo.
Finalmente, cuando se usó el organocatalizador (S,S,S)-91 en presencia
de Cu(OTf)2 (5% molar) como ácido de Lewis y 12 eq. de H2O, se consiguieron
buenos resultados en cuanto a la enantio- y diastereoselectividad pero no en
cuanto a la conversión (Tabla 2, entrada 13). En este último caso se intentó
realizar una catálisis asimétrica cooperativa, la presencia de un
organocatalizador aporta quiralidad a la enamina y la sal de cobre actuaría de
co-catalizador de la reacción coordinándose con el grupo carbonilo del
aldehído aumentando su electrofilia (Tabla 2, entrada 13).
Disponiendo de las condiciones óptimas de reacción [10% molar del
organocatalizador (S,S,S)-91, 10% molar de HDA, 12 eq. de H2O, 10 °C], se
estudió el rango de sustratos válidos para la reacción aldólica intermolecular.
En primer lugar, se hizo reaccionar la ciclohexanona 29 con diferentes
aldehídos aromáticos 76 dando lugar a los anti-aldoles como productos
mayoritarios. Se alcanzaron buenos rendimientos así como excesos diastereo-
(80-94%) y enantioméricos elevados (86-99%) (Tabla 3, entradas 1-5). El
electrófilo 2,2-dimetoxiacetaldehído se comercializa en disolución acuosa al
60%, por lo que cuando se hizo reaccionar con ciclohexanona 29118 no se
empleó 12 eq. de H2O como en los demás casos, consiguiéndose una mezcla
de diastereoisómeros 6/1 anti/sin con un exceso enantiomérico del 97% para el
mayoritario (Tabla 3, entrada 6). Cuando se empleó glioxilato de etilo como
aceptor, disponible en disolución al 50% en tolueno, se obtuvo como producto
mayoritario el α-hidroxiéster anti-77g con una relación diastereomérica
anti/sin del 32/1 y un exceso enantiomérico del 93% para el producto anti.
(Tabla 3, entrada 7).
Capítulo I. Discusión de resultados
78
Tabla 3. Reacción aldólica intermolecular organocatalizada por (S,S,S)-91.
Entradaa Producto
mayoritario
t
(h) Rto.
(%)b
Rd
(anti/sin)c
ee
(%)d
1
24 89 96/4 97
2
24 94 96/4 99
3
48 87e 96/4 93
Capítulo I. Discusión de resultados
79
4
24 75e 97/3 96
5
114 56 90/10 86
6f
48 75 86/14 97
7g
48 80e 97/3 93h
8
48 85 97/3 93
Capítulo I. Discusión de resultados
80
9f O OH
O O OMe
OMe
anti- 77i
36 68 95/5 89
10
48 76 33/67 30i
11j
48 80 - 99
12
60 81k 91/9 86
13 O OH
NO2OMe
anti- 77m
96 82l 82/18 84
a Condiciones de reacción: catalizador (S,S,S)-91 (10% molar), cetona (1.2 mmol),
aldehído (0.3 mmol), HDA (10% molar), H2O (3.6 mmoles) bajo agitación magnética a
10 °C. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c Relación determinada por
Capítulo I. Discusión de resultados
81
1H RMN (300 MHz) del crudo de reacción. d Determinado por HPLC quiral para
diastereoisómeros anti. e Para el isómero anti. f Se utilizó del aldehído en disolución
acuosa al 60%. En este caso no se adicionó agua como aditivo. g Se utilizó el aldehído
en disolución al 50% en tolueno. h Determinado a partir del benzoato mediante HPLC
quiral. i 91% ee para el diastereoisómero anti. j Se obtuvo 20 eq. de acetona. k Se obtuvo
una mezcla 2/1 de los regioisómeros 77l e iso-77l. l Se ha obtenido una mezcla 83/17 de
los regioisómeros 77m e iso-77m.
Seguidamente se trabajó con diferentes cetonas cíclicas, como por
ejemplo la tetrahidro-4H-piran-4-ona que, al reaccionar con p-
nitrobenzaldehído 95 proporcionó anti-77h con un exceso enantiomérico de
93% así como una relación diastereomérica de 97/3 anti/sin. Cuando se empleó
la 1,3-dihidroxiacetona protegida, como es la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona, y
2,2-dimetoxiacetaldehído como electrófilo se obtuvo 77i como una mezcla de
diastereoisómeros 95/5 anti/sin con un rendimiento moderado del 68% para el
aldol anti y un 89% ee (Tabla 3, entrada 9). Al comparar esta última reacción
con la catalizada empleando L-prolina41 se observó que era necesario emplear
un 30% molar de L-prolina, obteniéndose un rendimiento del 48%, un exceso
diastereomérico del 90% y enantiomérico del 83%, tras 13 h y en ausencia de
disolvente.
Cuando la ciclopentanona reaccionó con el p-nitrobenzaldehído 95, se
obtuvo mayoritariamente el sin-aldol, concordando dicho resultado con el
comportamiento de las prolinamidas. El compuesto sin-77j fue obtenido como
producto mayoritario siendo la relación anti/sin de diastereoisómeros 1/3, un
rendimiento del 76%, un exceso enantiomérico de 90% para el producto anti y
de 30% para el producto sin (Tabla 3, entrada 10). Por otro lado se estudió el
uso de cetonas acíclicas, como acetona, butanona y α-metoxiacetona,
obteniéndose los productos anti-77k, anti-77l y anti-77m, respectivamente. En
el caso del aldol 77k, fue necesario emplear un exceso de 20 eq. de acetona
para alcanzar buenas conversiones y un 99% de ee (Tabla 3, entrada 11).
Usando butanona se consiguió una mezcla regioisomérica 2/1 de
Capítulo I. Discusión de resultados
82
diastereoisómeros anti/sin y del iso-aldol, con un rendimiento del 81% (Tabla
3, entrada 12). La mezcla de diastereoisómeros anti/sin se aisló con una
relación diastereomérica del 91/9 y un exceso enantiomérico del 86% para el
producto anti-73l. Cuando se empleó α-metoxiacetona como nucleófilo se
obtuvo una relación 83/17 de regioisómeros anti/sin e iso-aldol, de manera
similar a cuando se usó butanona (Tabla 3, entrada 13). Tras la purificación, se
observó una relación diastereomérica de 82/18 anti/sin, siendo el exceso
enantiomérico del producto mayoritario 73m de un 84%.
Además de la reacción aldólica intermolecular empleando la pareja
cetona-aldehído, se llevó a cabo la reacción aldólica cruzada entre aldehído-
aldehído también en ausencia de disolvente. En este caso, se empleó un 30%
de organocatalizador (S,S,S)-91, un 30% de HDA y 12 eq. de agua para
promover la reacción aldólica cruzada entre propanal 86 y p-
nitrobenzaldehído 95, a 10 °C. Tras la reducción del aldol con NaBH4 en
MeOH a 0 °C, se obtuvo como producto mayoritario el diol anti-79 con un
rendimiento del 52% y una mezcla de diastereoisómeros 3/1, siendo el
producto mayoritario el anti-diol 79 con un exceso enantiomérico del 90%. Es
importante señalar que la modificación de las condiciones óptimas de
reacción, fue necesaria para minimizar la proporción del producto secundario
formado como consecuencia de la autocondensación por parte del propanal 86
(Esquema 29).
Capítulo I. Discusión de resultados
83
Esquema 29. Reacción aldólica intermolecular cruzada aldehído-aldehído catalizada
por (S,S,S)-91.
I.3.2.2. Reacción aldólica intramolecular
Para la evaluación de los organocatalizadores quirales 90-92 en la
reacción aldólica intramolecular Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW)
en ausencia de disolvente, se empleó la tricetona 64 (Tabla 4). Esta, fue
previamente sintetizada empleando el protocolo descrito para ello (Esquema
30).74, 119-121 Tras la adición Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona 96 a MVK
97 se obtuvo la tricetona 64, en presencia de H2O, AcOH e hidroquinona.
Esquema 30. Síntesis de la tricetona 64.
En primer lugar, utilizando el organocatalizador (R,R,S)-91, se
comprobó si era necesario el empleo tanto de H2O como aditivo así como de
ácido para la síntesis de la cetona de Wieland-Miescher (WM) (Tabla 4,
entradas 1-3). Al contrario que en el caso de la aldólica intermolecular, la
adición de H2O disminuyó los excesos enantioméricos como los
Capítulo I. Discusión de resultados
84
diastereoméricos (Tabla 4, entrada 1). Cuando se usó ácido los tiempos de
reacción disminuyeron y además, aumentaron ligeramente los excesos
enantioméricos (Tabla 4, entrada 2 y 3). Por otra parte, cuando se usó como
especie catalítica el diastereoisómero (S,S,S)-91 la reacción necesitó 20 h en
lugar de 10 h para una conversión completa, obteniéndose un exceso
enantiomérico ligeramente inferior al obtenido con el otro diastereoisómero
(R,R,S)-91 para el producto de reacción 62 (Tabla 4, entradas 3 y 4). Cuando se
bajó la temperatura de reacción a 10 °C, no se observó cambio alguno en la
enantioselectividad (Tabla 4, entradas 5 y 6).
El estudio de optimización con los organocatalizadores (R,R)-90 y
(R,R,S)-92 no fue satisfactorio ya que no hubo ninguna mejoría con respecto a
los conseguidos por el diastereoisómero (R,R,S)-91 en la misma reacción
(Tabla 4, entradas 3,7 y 8). Por lo tanto, los mejores resultados conseguidos
han sido utilizando el organocatalizador (R,R,S)-91 (10% molar) y HDA (10%
molar), a temperatura ambiente.
A continuación, se sintetizaron las tricetonas 99 y 101 (Esquema 31). La
síntesis de la dicetona de partida 73, se llevó a cabo mediante la alquilación de
1,2-ciclohexanodiona 98 con bromuro de alilo, obteniéndose un rendimiento
del 84%. La dicetona 100 se preparó mediante condensación aldólica de 1,2-
ciclohexanodiona 98 con benzaldehído, seguida de la hidrogenación catalítica
con Pd/C, alcanzando un rendimiento del 63%. Finalmente, tuvo lugar la
adición tipo Michael empleando metil vinil cetona (MVK) para la obtención de
99 y 101, con rendimientos del 77 y 94%, respectivamente.
Capítulo I. Discusión de resultados
85
Esquema 31. Síntesis de las tricetonas 99 y 101.
Cuando se usó la tricetona con sustituyente alílico 99 y el
organocatalizador (R,R,S)-91 la alquenona bicíclica 74, precursora de la (-)-
anominina 7592 fue obtenida con un rendimiento del 77% y una
enantioselectividad del 84% (Tabla 4, entrada 9). Por otra parte, la síntesis de
la alquenona 104 usando el mismo catalizador, dio lugar a una
enantioselectividad del 77% ya un rendimiento moderado del 53% (Tabla 4,
entrada 10). Para finalizar, se sintetizó la cetona de Hajos-Parrish (HP) 67,
usando el mismo procedimiento que para la preparación de la cetona de WM
(Esquema 30), con un rendimiento del 87%. En este caso, se usaron ambos
diastereoisómeros obteniéndose mejores resultados con (R,R,S)-91 que con
(S,S,S)-91 (Tabla 4, entrada 11 y 12).
Capítulo I. Discusión de resultados
86
Tabla 4. Reacción aldólica intramolecular HPESW.
Entradaa R n Cat. T
(°C) t
(h)
Poducto
mayoritario
Rto.
(%)b
ee (%)c
1d Me 2 (R,R,S)-91 25 20
(99) 75
2e Me 2 (R,R,S)-91 25 20
(99) 82
3 Me 2 (R,R,S)-91 25 10
92 89
4 Me 2 (S,S,S)-91 25 20
(99) 86
5 Me 2 (R,R,S)-91 10 17
(99) 87
6 Me 2 (S,S,S)-91 10 17
(99) 88
Capítulo I. Discusión de resultados
87
7 Me 2 (R,R)-90 25 22
(99) 32
8 Me 2 (R,R,S)-92 25 20
(99) 85
9 alilo 2 (R,R,S)-91 25 16
77 84
10 Bn 2 (S,S,S)-91 25 16
53 77
11 Me 1 (R,R,S)-91 25 16
80 79
12 Me 1 (S,S,S)-91 25 16
(99) 68
a Condiciones de reacción: catalizador (10% molar), cetona (0.3 mmol), HDA (10%
molar) bajo agitación magnética a temperatura ambiente. b Rendimiento aislado tras
columna cromatográfica, en paréntesis conversiones determinadas mediante 1H RMN
(300 MHz). c Determinado por HPLC quiral usando columnas con rellenos quirales. d
Se adicionaron 3.6 mmoles de H2O. e No se adicionó HDA como aditivo.
Capítulo I. Discusión de resultados
88
I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y recuperación
del organocatalizador 91
La reacción aldólica intermolecular tomada como modelo para realizar
este estudio, ciclohexanona 29 y p-nitrobenzaldehído 95 fue llevada a cabo
aumentado la escala de la misma empleando las condiciones óptimas de
reacción: organocatalizador (S,S,S)-91 (10% molar), cetona (4 eq.), aldehído (1
eq.), HDA (10% molar), H2O (1.2 eq.) bajo agitación magnética a 10 °C . Dicho
escalado, se realizó aumentando de 0.3 mmol (45.35 mg) de reactivo limitante
95 a 6.6 mmol (1 g). Además, en este mismo proceso se ha estudiado la
posibilidad de recuperación de la especie catalítica (S,S,S)-91 a través de
extracción ácido–base, su reutilización en un segundo ciclo (Esquema 32).Los
resultados obtenidos (Tabla 5) mostraron un aumento considerable en la
diastereoselectividad del producto de reacción anti-77a manteniéndose incluso
en el segundo ciclo, si bien éste último sufrió un ligero descenso del
rendimiento. La enantioselectividad apenas se vio afectada por la utilización
del organocatalizador recuperado.
De igual manera, se realizó el escalado de la reacción aldólica
intramolecular descrita anteriormente (Tabla 6). Para ello, se emplearon las
condiciones óptimas de reacción [organocatalizador (R,R,S)-91 (10% molar),
cetona (1 eq.), HDA (10% molar) bajo agitación magnética a temperatura
ambiente, 25 °C] la reacción fue escalada de 0.3 mmol (58.8 mg) de cetona 64 a
5.1 mmol (1 g). Es interesante mencionar que al realizar el escalado, el
producto de reacción 62 fue obtenido en 4 en lugar de 10 h. El protocolo de
recuperación que se realizó fue exactamente igual al descrito para la reacción
aldólica intermolecular. Los resultados obtenidos (Tabla 6) indicaron que la
enantioselectividad del producto final 62 se mantuvo, apreciándose un ligero
descenso en el rendimiento global de la reacción tras reutilizar el
organocatalizador (R,R,S)-91.
Capítulo I. Discusión de resultados
89
Esquema 32. Protocolo para la recuperación de los organocatalizadores (S,S,S)-91 y
(R,R,S)-91 en la reacción aldólica inter- e intramolecular, respectivamente.
Capítulo I. Discusión de resultados
90
Tabla 5. Recuperación del organocatalizador (S,S,S)-91 en la reacción aldólica
intermolecular escalada.
Ciclos ee
(%) rd
(anti/sin) Rto.
(%) Recuperación
(%) 1er
2do
95 95
51/1 51/1
83 70
87 72
Reacción óptima 97 24/1 89 ---------
Tabla 6. Recuperación del organocatalizador (R,R,S)-91 en la reacción aldólica
intramolecular escalada.
O
O
O
n
R O
nO
102 103
(R,R,S)- 91 (10 mol%)
HDA (10 mol%)
t.a., 4 h
R
Ciclos ee
(%) Rto.
(%) Recuperación
(%) 1er
2do
89 89
81 79
79 74
Reacción óptima 89 92 ---------
Capítulo I. Discusión de resultados
91
I.3.4. Cálculos computacionales (DFT) para la reacción aldólica
intermolecular
Cuando los diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91 son usados como
organocatalizadores en la reacción aldólica intermolecular (Sección I.3.2.2.), se
observó una diferencia de estereoselectividad (Tabla 2). Para descifrar la
posible diferencia entre ambos organocatalizadores en el estado de transición
y además comprobar la activación bi- o polifuncional, se han llevado a cabo
cálculos computacionales.122 Dichos estudios DFT fueron realizados por el Dr.
Enrique Gómez-Bengoa y Bela Fiser, del Departamento de Química Orgánica I
de la Universidad del País Vasco, Campus de San Sebastián (UPV).
Nuestro interés se centra en el análisis del posible enlace de hidrógeno
existente en el estado de transición, responsable en gran parte de la eficiencia
del catalizador. Las optimizaciones de geometría fueron llevadas a cabo
empleando el método B3LYP/6-31+G**,123,124,125 teniendo en cuenta el
disolvente (CPCM, agua como disolvente).126,127 Las energías single-point
fueron obtenidas para la optimización de estructuras, utilizando el método
M06-2X/6-311+G** (GPCM, agua)128 para tener en cuenta la polarización de los
enlaces de hidrógeno, el desarrollo de las cargas y los efectos de dispersión
por parte de las moléculas. A pesar del elevado coste computacional, se
decidió emplear las estructuras exactas empleadas en los estudios
experimentales (Figura 17, enamina A y B). Estas enaminas se forman como
resultado de la reacción entre la ciclohexanona 29 y p-nitrobenzaldehído 95 y
los organocatalizadores (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, respectivamente, además
debido a la presencia del ácido como cocatalizador se asume que ambos
estarán protonados en su mayoría en condiciones experimentales. Teniendo
en cuenta esto último, cabe señalar que si las especies se encuentran
protonadas tenderán a ser más activas formando en consecuencia, enlaces de
hidrógeno más fuertes que aquellos que se formarían si las especies no se
encontraran protonadas. La similitud existente entre la enantioselectividad
conseguida con uno y otro diastereoisómero, (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, muestra
Capítulo I. Discusión de resultados
92
que el centro estereogénico de la pirrolidina es el causante de la selectividad
del proceso.
Figura 17. Especies utilizadas en los cálculos computacionales.
Enamina A [p-nitrobenzaldehído + (R,R,S)-91]
En todas las estructuras de transición calculadas, el p-nitrobenzaldehído
estaría activado por enlaces de hidrógeno con dos de los tres grupos NH
disponibles en la estructura de las enaminas A y B, lo que significa que existen
múltiples combinaciones dependiendo de que grupos NH estén involucrados
en la activación. Tras realizar una exhaustiva búsqueda conformacional, las
estructuras más factibles para cada uno de los diastereoisómeros fueron ET-A-
anti y ET-A-sin (Figura 18) que, curiosamente, contienen un patrón de
activación similar a través de la presencia de enlaces de. En ambos casos, el
grupo NH perteneciente a la amida (Ha) y al anillo de pirimidina (Hc) se
encuentran correctamente posicionados para llevar a cabo la activación del
oxígeno carbonílico, mientras que la participación del hidrógeno Hb es nula.
De hecho, el hidrógeno Hb se encuentra lejos del centro de reacción en las
conformaciones más estables. La diferencia energética entre ET-A-anti y ET-A-
sin es de 0.7 ó 2.7 kcal/mol, dependiendo del modelo computacional
Capítulo I. Discusión de resultados
93
empleado, siendo suficiente para demostrar la anti-selectividad aportada por
(R,R,S)-91 en las condiciones experimentales.
Figura 18. Estado de transición para la reacción entre la enamina (R,R,S)-91 y p-
nitrobenzaldehído. Las energías libres de Gibbs han sido calculadas con el método
M06-2X/6-311+G**. Los valores entre paréntesis corresponden a la energía B3LYP.
Las distancias de enlace Ha-O y Hc-O calculadas (1.8 Å y 1.6 Å,
respectivamente) son muy similares en ambas estructuras y no siendo
determinantes en la formación preferente del estado de transición anti, lo cual
está relacionado con el espacio disponible para situar el grupo fenilo del p-
nitrobenzaldehído alrededor de la formación del enlace C-C. Este efecto es
común en los sistemas caracterizados por la presencia de prolinamidas. Por lo
tanto, en la aproximación el p-nitrobenzaldehído prefiere acomodar su anillo
aromático en una posición más exterior (Figura 19, a la derecha de la imagen),
evitando los impedimentos estéricos aportados por el anillo de la
ciclohexanona y del ciclohexano. Sin embargo, como sugiere el análisis
cualitativo de la estructura 3D (Figura 19), todavía hay espacio disponible en
la zona interna para acomodar el anillo arílico, en concordancia con la baja
diferencia de energía (1-3 kcal/mol) entre los diastereoisómeros anti y sin
empleando el organocatalizador (R,R,S)-91.
Capítulo I. Discusión de resultados
94
Figura 19. Vista frontal de la estructura anti en estado de transición empleando
enamina A (ET-A). La formación del enlace C-C se encuentran eclipsados en el centro
de la figura, en una proyección de Newman.
Enamina B [p-nitrobenzaldehído + (S,S,S)-91]
Por otra parte, la diferente configuración en la enamina B induce a un
cambio importante en la orientación de los grupos NH, especialmente Ha y Hc,
los cuales se encuentran dirigidos en direcciones opuestas con respecto a la
enamina A. Como resultado, Hb es el más apropiado para la activación del
grupo carbonilo (Figura 20), mientras Hc se dirige fuera del centro de reacción.
En este caso, las distancias de enlace Ha-O y Hc-O calculadas (1.8 Å y 1.6 Å,
respectivamente) son muy similares a las obtenidas con la enamina A. Un
aspecto a destacar en este estudio mecanístico, es la diferencia de energía entre
las enaminas formadas por ambos diastereoisómeros, anti y sin, y el
organocatalizador (S,S,S)-91. Se obtiene una diferencia significativa,
Capítulo I. Discusión de resultados
95
incrementando en este caso hasta 4.4 kcal/mol (7.7 kcal/mol para modelo
B3LYP), justificando así la buena selectividad alcanzada por el
organocatalizador (S,S,S)-91.
Figura 20. Estado de transición para la reacción entre la enamina (S,S,S)-91 y p-
nitrobenzaldehído. Las energías libres de Gibbs han sido calculadas con el método
M06-2X/6-311+G**. Los valores entre paréntesis corresponden a la energía B3LYP.
La principal razón de la elevada selectividad computacional por parte
de (S,S,S)-91, puede ser observada en la representación 3D del estado de
transición anti-ET-B (Figura 21). La participación de Hb en la aproximación del
anillo de pirimidilo al centro de reacción bloquea el espacio disponible para
acomodar al grupo fenilo en la aproximación sin (Figuras 19 y 21). Por lo
tanto, los resultados computacionales muestran una mejor actuación por parte
del diastereoisómero (S,S,S)-91 que por parte de (S,S,S)-91 en la reacción
aldólica intermolecular, en concordancia con los resultados experimentales
obtenidos. Sin embargo, la diferencia experimental entre la
diastereoselectividad y ambos organocatalizadores, en general, es menor a la
obtenida en los primeros cálculos computacionales. Considerando que el agua
se encuentra presente en el medio de reacción, y que es bien conocido que las
moléculas de agua son capaces de promover enlaces de hidrógeno
intermoleculares aportando un estado de transición menos rígido, las
Capítulo I. Discusión de resultados
96
restricciones internas se reducen y disminuyen las diastereoselectividades
finales. En términos de valores de energía absoluta el modelo computacional
en el cual se tiene en cuenta el disolvente, no es capaz de recrear exactamente
el efecto del agua. Sin embargo, los resultados computacionales se encuentran
en concordancia con los resultados experimentales, mostrando la correcta
reactividad y selectividad del proceso.
Figura 21. Vista frontal de la estructura anti en estado de transición empleando
enamina B (ET-B). La formación del enlace C-C se encuentran eclipsados en el centro
de la figura, en una proyección de Newman.
Finalmente, es importante señalar que los estudios computacionales
aportan información valiosa al proceso estudiado: las estructuras calculadas y
obtenidas para los diferentes estados de transición, muestran que la formación
de los enlaces de hidrógeno son los responsables de la elevada reactividad en
Capítulo I. Discusión de resultados
97
el proceso. De esta manera, se pueden emplear estudios computacionales para
llevar a cabo el diseño de nuevos organocatalizadores.
Capítulo I. Conclusiones
99
I.4. Conclusiones
1. Han sido sintetizados diferentes prolinamidas quirales derivadas de
de trans-1,2-ciclohexanodiamina y 2-pirimidilo, resultando ser
organocatalizadores con elevada capacidad catalítica tanto para la
reacción aldólica inter- como intramolecular, en ausencia de
disolvente y presencia de HDA. El empleo de agua como aditivo ha
tenido clara influencia en términos de diastereo- y enantioselectividad
así como en la velocidad de reacción, aunque sólo para la versión
intermolecular, tanto aldehído-cetona como aldehído-aldehído.
2. Ha sido posible el escalado de la reacción aldólica inter- e
intramolecular modelo consiguiendo reducir el tiempo de reacción.
Incluso se consiguió recuperar el organocatalizador del medio de
reacción mediante extracción ácido-base, y emplearlo en un nuevo
ciclo catalítico sin pérdida de actividad.
3. Los cálculos computacionales DFT muestran que la activación del
aldehído es a través de un doble enlace de hidrógeno con los grupos
NH de los organocatalizadores (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, corroborando
que se tratan de organocatalizadores bifuncionales. Además, existe
una preferencia en la formación del diastereoisómero sin.
Capítulo I. Parte experimental
101
I.5. Parte experimental
I.5.1. General
Todos los disolventes y reactivos utilizados en este trabajo de
investigación se adquirieron con el mejor grado comercial posible y no se
purificaron previamente para su utilización, a menos que se indique lo
contrario. Salvo excepciones notificadas, todas las reacciones fueron llevadas a
cabo sin necesidad de atmósfera inerte. Las reacciones a baja temperatura se
realizaron empleando un criostato Julabo FT902, usando acetona como mezcla
refrigerante.
I.5.2. Instrumentación
Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina
calefactora Reichert Thermovar.
La rotación óptica específica se determinó empleando un
espectropolarímetro Jasco P-1030. En todos los caso la concentración de la
disolución de medida fue de 10 mg soluto/ 1 mL de disolvente. Excepto para
el compuesto 5a que se empleó MeOH por aspectos de solubilidad, siempre se
usó como disolvente CHCl3.
Los espectros de resonancia magnética se registraron en la Unidad de
Resonancia Magnética Nuclear de la Universidad de Alicante por el Dr.
Emilio Lorenzo Martínez, empleando un espectrofotómetro Bruker AC-300 de
300MHz y Bruker AC-400 de 400MHz. Como disolventes deuterados empleó
normalmente cloroformo-d1 con tetrametilsilano (TMS) como referencia
interna y metanol-d4, sólo en el caso del organocatalizador 5a. Los
desplazamientos químicos (δ) se dan en unidades de partes por millón (ppm)
Capítulo I. Parte experimental
102
con respecto al TMS y las constantes de acoplamiento (J) se dan en herzios
(Hz).
Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro Nicolet
Avatar 320 de transformada de Fourier (FT).
I.5.3. Cromatografía
Las cromatografías de capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas
prefabricadas Schleicher & Schuell F1500/Ls 254, de 20×20 cm de área y 0.2 mm
de espesor de gel de sílice 60 micrones, sobre soporte de poliéster o aluminio,
con indicador fluorescente sensible a la longitud de onda 254 nm. En algunos
casos, se necesitó emplear como reveladores ninhidrina y ácido
fosfomolíbdico.
La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio,
empleando como fase estacionaria gel de sílice de 70-200 micrones o gel de
sílice neutra de 30-60 micrones (Merck). La fase estacionaria se introdujo en la
columna a modo de papilla, preparada convenientemente con mezclas
hexano/acetato de etilo. Como fase móvil, se prepararon los eluyentes
adecuados para cada una de las purificaciones realizadas.
La determinación de los excesos enantioméricos por cromatografía
líquida (HPLC) se realizaron en un equipo Agilent 1100 Series (bomba
cuaternaria G1311A, detector DAD G1315B e inyector automático) equipado
con columnas quirales (Chiralcel y Chiralpack), utilizando como fase móvil
mezclas de n-hexano/2-propanol a 25 °C. También se trabajó con
cromatografía de gases quiral (CG), se utilizó un equipo Agilent 7820a GC
System, equipado con columnas quirales. Además, se empleó cromatografía
de fluidos supercríticos (SFC), equipado con una columna Phenomenex Lux 5a
Cellulose-1 y los siguientes módulos: inyección manual con volumen de 20 µl,
bomba de gradiente de cuatro canales Jasco PU-2089, bomba de liberación de
CO2 PU-2080-CO2 plus, regulador de presión automática BP-2080plus, horno
CO-2065plus (para la columna cromatográfica) y detector UV/vis UV-2080plus.
Capítulo I. Parte experimental
103
I.5.3.1. Espectrometría de masas
Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución se realizaron
en la Unidad de Espectrometría de Masas de la Universidad de Alicante por la
Dra. Pilar Blasco Alemany, empleando un espectrofotómetro de alta
resolución Agilent 7200 de Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo (Q-TOF). La medida
de la masa exacta se realizó mediante impacto electrónico (IE, 70 eV) o
ionización química positiva o negativa. La introducción de la muestra se llevó
a cabo a través de un cromatógrafo de gases modelo Agilent 7890B con
automuestreador Agilent 7693, con capacidad para 150 muestras e inyector
split/splitless.
Los espectros de masas de baja resolución se efectuaron en el propio
Instituto de trabajo, usando los espectrómetros Hewlett-Packard 5973A con
técnica de impacto electrónico (IE, 70 eV). La introducción de muestra se
realizó mediante un cromatógrafo de gases HP-6890N.
I.5.4. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores
Una mezcla del compuesto 89 (3.27 g, 15.25 mmol), trietilamina (2.53
mL, 18.31 mmol) y 2-cloropirimidina (2.09g, 18.31 mmol) en 2-propanol (35
mL), se agitó 36 h a 75 °C, bajo atmósfera de argón. La mezcla fue concentrada
a vacio. A continuación, se disolvió en 10 mL de CH2Cl2 y se lavó con H2O
(2×20 mL). Se eliminó el disolvente mediante concentración a vacío y
seguidamente, el residuo obtenido se purificó mediante columna
cromatográfica empleando el gradiente de polaridad 9/1→8/2→7/3
(hexano/acetato de etilo). Así se obtuvo el intermedio Boc protegido 90 (74%).
El residuo resultante fue disuelto en CH2Cl2 (110 mL), seguidamente se
adicionó ácido trifluoroacético (120 mmol, 9.08 mL) a 0 °C. La mezcla fue
agitada durante 4 h a temperatura ambiente. Tras concentrar a vacio, el
residuo se disolvió en CH2Cl2 (30 mL) y extraído con H2O (3×30 mL). La fase
Capítulo I. Parte experimental
104
acuosa se trató con una disolución de NaOH 2 M, hasta alcanzar un pH
básico. Finalmente se extrajo con CH2Cl2 (3×60 mL), se secó con MgSO4,
filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se obtuvo 2.64 g del
organocatalizador 90, con un rendimiento en la etapa de desprotección del
90%. Para este caso, fueron sintetizados ambos enantiómeros, (R,R)-90 y (S,S)-
90 (Esquema 34).
A continuación, se adicionó gota a gota cloroformiato de etilo (18.13
mmol, 1.72 mL) sobre una disolución de Boc-L-prolina (13.74 mmol, 3.24 g) y
Et3N (15.11 mmol, 2.1 mL) en 30 mL de CH2Cl2 seco a 0 °C. Tras agitar durante
30 min, se adicionó una disolución previamente preparada que contenía al
organocatalizador 90 (13.74 mmol, 2.64 g) disuelto en CH2Cl2 seco (15 mL),
durante 15 min. La mezcla de reacción, fue agitad durante la noche a
temperatura ambiente, bajo atmósfera inerte de argón. Seguidamente, la
mezcla fue lavada con una disolución acuosa de KHSO4 (2×30 mL), NaHCO3
(2×30 mL) y salmuera (2×30 mL). La fase orgánica resultante fue secada
empleando MgSO4 y filtrada. El residuo se purificó por columna
cromatográfica, obteniéndose el producto Boc-protegido 91 con un
rendimiento del 64% empleando un gradiente 1/1(hexano/
acetatodeetilo) →acetato de etilo. El sólido resultante fue disuelto en CH2Cl2
(82 mL) y seguidamente, se adicionó ácido trifluoroacético (89.1 mmol, 6.85
mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Tras
concentrar a vacio, el residuo fue disuelto en CH2Cl2 (20 mL) y extraído con
H2O (3×20 mL). La fase acuosa fue tratada con una disolución de NaOH 2 M,
hasta alcanzar un pH básico. Finalmente se extrae con CH2Cl2 (3×60 mL),
secamos con MgSO4, filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se
obtuvo organocatalizador 91, con un rendimiento en la etapa de desprotección
del 84%. Empleando ambos enantiómeros, (R,R)-90 y (S,S)-90, fueron
sintetizados los correspondientes diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91,
respectivamente (Esquema 34).
Una mezcla del compuesto (R,R,S)-94 (1 mmol, 389.49 mg) y del
reactivo de Lawesson (1 mmol, 404.47 mg) en THF seco (6 mL) se agitó
durante 12 h, a 60 °C bajo atmósfera inerte. Tras eliminar el disolvente, el
Capítulo I. Parte experimental
105
residuo obtenido fue purificado mediante columna cromatográfica, iniciando
la purificación con una relación 7/3 (hexano/acetato) y finalizando con 6/4. De
esta manera se preparó la prolinatioamida (R,R,S)-92 (Esquema 33).
Esquema 33. Síntesis de los organocatalizadores 90, 91 y 92.
I.5.4.1. Datos experimentales de los organocatalizadores 90, 91 y 92
A continuación, se muestran los datos experimentales de los
organocatalizadores 90, 91 y 92, ya que han sido descritos en esta memoria.
Capítulo I. Parte experimental
106
(S,S)-90: (1S,2S)-N-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Rendimiento 65%; [α]D26= +51.4 (c 1, CHCl3); Sólido amarillo; Pf 75 °C. 1H NMR δ: 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J =
9.1 Hz, 1H), 3.64 (dtd, J = 11.2, 9.6, 4.1 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 10.5, 4.1 Hz,
1H), 2.10 – 1.90 (m, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.43 – 1.03
(m, 4H). 13C NMR δ: 162.94, 158.03, 110.46, 57.67, 55.97, 35.02, 32.74, 25.27, 25.19. IR
(νmáx): 3242.72, 2927.41, 2858.95, 1583, 1528.31, 1449.24, 1418.39, 1135.87, 959.412,
919.879, 798.385. HRMS (ES): Calculado para C6H16N4 (MH+) 193.1453, encontrado
para 193.1448.
Capítulo I. Parte experimental
107
(R,R,S)-91: (S)-N-[(1R,2R)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-
carboxamida
Rendimiento: 54 %; [α]D26=+34.90 (c 1, CHCl3); sólido blanco; Pf 141 °C. 1H NMR δ: 8.23 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H,), 6.47 (t, J =
4.8 Hz, 1H,), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.81 (m, 1H,), 3.72 (ddd, J =
19.7, 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 10.0,
6.9 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 2.19 – 2.01 (m, 3H), 2.01 –
1.91 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.61 (td, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 1.50 – 1.26 (m, 5H), 1.24 –
1.14 (m, 1H). 13C NMR δ: 175.72, 162.49, 158.05, 110.31, 60.48, 54.64, 53.63, 47.09, 33.09,
32.70, 30.83, 25.77, 25.15, 24.95. IR (νmáx): 3311, 1644, 1582, 1561, 1511, 1450, 1413.
HRMS (ES): Calculado para C15H24N5O (MH+) 290.1981, encontrado para 290.1967.
Capítulo I. Parte experimental
108
(S,S,S)-91: (S)-N-[(1S,2S)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-
carboxamida
Rendimiento: 54 %; [α]D26=+52.70 (c 1.1, CHCl3); aceite amarillo. 1H NMR δ: 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H, NH),
6.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 – 3.65 (m,
2H, CHCO, CHNH), 3.51 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H, CHNHC), 2.88 (qt, J
= 10.1, 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.27 – 2.11 (m, 1H, CH2), 2.07 – 1.97 (m, 2H,
CH2), 1.93 (br, 2H, CH2), 1.85 – 1.70 (m, 3H, CH2), 1.70 – 1.58 (m, 2H, CH2), 1.45 – 1.22
(m, 4H, CH2). 13C NMR δ: 175.46 (C=O), 162.55 (ArC), 158.01 (ArCH), 110.34 (ArCH),
60.52 (CH), 54.91 (CH), 53.79 (CH), 47.20 (CH2), 32.75 (CH2), 32.72 (CH2), 30.74 (CH2),
26.07 (CH2), 24.98 (CH2), 24.90 (CH2). IR (νmáx): 3271, 1648, 1585, 1564, 1516, 1449, 1416.
HRMS (EI+): Calculado para C15H23N5O (M+) 289.1903,encontrado para 289.1908.
4.1
2
2.0
7
3.1
6
1.9
9
2.1
2
1.0
1
2.0
8
1.0
2
2.0
6
0.9
6
1.0
3
0.9
2
2.0
0
0.0
0
Capítulo I. Parte experimental
109
(R,R,S)-92: (S)-N-[(1R,2R)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-
carboxitioamida
Rendimiento: 33 %; sólido amarillo. 1H NMR δ: 10.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 4.8 Hz,
1H), 5.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.35 (m, 1H), 4.19 – 4.02 (m, 2H),
2.85 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.57 – 2.41 (m, 1H), 2.33 – 2.04 (m, 3H),
1.91 – 1.70 (m, 4H), 1.64 (dt, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 1.51 – 1.23 (m, 5H),
1.17 – 0.99 (m, 1H).
Capítulo I. Parte experimental
110
I.5.5. Procedimiento general para la reacción aldólica
I.5.5.1. Reacción aldólica intermolecular cetona-aldehído
Se adicionó la cetona correspondiente 10 (1.2 mmol), sobre la mezcla de
reacción que contenía el correspondiente aldehído 76 (0.6 mmol), ácido
hexanodioico (4.38 mg, 0.03 mmol), organocatalizador 91 (8.6 mg, 0.03 mmol)
y agua (64.8 µl, 3.6 mmol). La reacción se agitó a 0 °C hasta que el aldehído se
consumió por completo, siendo controlado el proceso mediante CCF. Tras
finalizar la reacción, el crudo se diluyó en 10 mL de AcOEt y seguidamente, se
lavó con una disolución saturada de NH4Cl. Se eliminó la posible existencia de
agua con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo fue purificado
por columna cromatográfica, empleando la apropiada mezcla de eluyente
hexano/acetato de etilo, para obtener el aldol deseado anti-77.
I.5.5.1.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica intermolecular
cetona-aldehído
Se adicionó ciclohexanona 29 (2.64 mL, 26.4 mmol), sobre la mezcla de
reacción que contenía p-nitrobenzaldehído 95 (1 g, 6.6 mmol), ácido
hexanodioico (96.33 mg, 0.66 mmol), organocatalizador (S,S,S)-91 (190.38 mg,
0.66 mmol) y agua (1.42 mL, 79.2 mmol). La reacción se agitó durante 36 h a 0
°C, comprobando el consumo del p-nitrobenzaldehído 95 mediante CCF.
Sobre el propio crudo de reacción se adicionó agua (50 mL), acetato de etilo
(50 mL) y HCl 37% (270 µl, para alcanzar una concentración de 0.065 M). La
fase acuosa, quedó reservada. La fase orgánica fue secada con MgSO4 y
filtrada. El disolvente se evaporó y la muestra fue concentrada a vacío. El
crudo de reacción se purificó mediante recristalización con la proporción
adecuada de hexano/acetato de etilo para obtener el aldol anti-77a.
Capítulo I. Parte experimental
111
Seguidamente, se retomó la fase acuosa, sobre la cual se adicionó el volumen
necesario de NaOH 2 M para alcanzar un pH básico. De nuevo se extrajo con
acetato de etilo (3× 20 mL) y las fracciones orgánicas fueron juntadas. Se secó
con MgSO4,, se filtró y se eliminó el disolvente a vacio. A continuación, se
adicionaron 3 eq. de disolución HCl 2 M en dietil éter a 0 °C siendo
seguidamente la mezcla agitada durante 4 ha temperatura ambiente,
observando pasado ese periodo de tiempo un precipitado rosáceo. Se lavó el
precipitado con dietil éter y se basificó con una disolución NaOH 2 M, hasta
pH básico. Finalmente, se llevó a cabo la última extracción empleando acetato
de etilo (3 × 20 mL). La muestra fue secada con MgSO4 y filtrada, y el
disolvente fue eliminado. De esta manera se consiguió recuperar el
organocatalizador (S,S,S)-91, siendo usado en un segundo ciclo catalítico.
I.5.5.2. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído
En este caso se empleó propanal 86 (1.25 mmol, 90.625 µl) y p-
nitrobenzaldehído 95 (0.25 mmol, 37.79 mg), llevando a cabo el mismo
procedimiento que en caso anterior de cetona-aldehído. Tras el mismo work-up
se llevó a cabo la reducción del producto de adición aldólica en MeOH (1 mL)
a 0 °C empleando NaBH4 (12 mg, 0.3 mmol). Tras 1 h de agitación a
temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Finalmente, la mezcla fue
purificada por columna cromatográfica empleando gradiente, comenzando
con un eluyente 4/1 (hexano/acetato de etilo) hasta terminar la purificación
con AcOEt. Se obtuvo el producto anti-79, con un rendimiento del 52%.
Capítulo I. Parte experimental
112
I.5.5.3. Reacción aldólica intramolecular
Sobre el organocatalizador 91 (8.6 mg, 0.03 mmol) y ácido hexanodioico
(4.38 mg, 0.03 mmol), se adicionó la tricetona 102 (0.3 mmol) a 25 °C. La
reacción se agitó hasta consumo total de la cetona de partida 102, siendo
seguido por CCF. El residuo obtenido fue purificado por columna
cromatográfica, empleando el eluyente 7/3 (hexano/acetato de etilo).
Finalmente, se obtuvo el producto de ciclación 103.
I.5.5.3.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica intramolecular
La tricetona 64 (1g, 5.48mmol) se adicionó sobre la mezcla del
organocatalizador (R,R,S)-91 (158.6 mg, 0.548 mmol) y del ácido hexanodioico
(79.5 mg, 0.548 mmol), a 25 °C. La reacción fue agitada durante 4 h a
temperatura ambiente, siendo controlada por CCF. Se siguió el mismo
protocolo de recuperación que para el organocatalizador (S,S,S)-91 en el caso
de la reacción aldólica intermolecular, siendo empleado en un segundo ciclo
catalítico. En este caso, fue necesaria una purificación mediante columna
cromatográfica para obtener el producto 62.
I.5.5.4. Datos experimentales
A continuación, se muestran los datos experimentales para los
compuestos anti-77a, anti-79a y 62. En cuanto a los demás compuestos, al
tratarse de compuestos descritos, se aportan sus correspondientes referencias
bibliográficas.
Capítulo I. Parte experimental
113
anti-77a: (S)-2-[(R)-Hidroxi(4-nitrofenil)metil]ciclohexanona129
HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak AD-H (λ = 210 nm) (n-
hexano/2-propanol: 90/10, 0.7 mL/min), anti: Rt = 31.523 min
(minoritario), Rt= 42.006 min (mayoritario); sin: Rt= 23.429 min, Rt =
29.062 min. 1H NMR (anti) δ: 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.55 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.30 (m,
1H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 1H), 1.72 – 1.52 (m, 3H), 1.47 – 1.33 (m, 1H).13C
NMR (anti) δ: 214.80, 148.53, 147.59, 127.96, 123.60, 73.99, 57.22, 42.71, 30.79, 27.70,
24.72.
1.1
0
2.9
2
1.0
9
1.0
1
1.0
2
1.0
3
1.0
2
1.0
0
1.0
0
2.0
8
2.0
2
0.0
0
Capítulo I. Parte experimental
114
OHO
NO2
anti- 77a
Capítulo I. Parte experimental
115
anti-79a: (1R,2R)-2-metil-1-(4-nitrofenil)propano-1,3-diol98
HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak IA (λ = 280 nm) (n-
hexano/2-PrOH: 95/05, 0.7 mL/min), anti: Rt= 75.381 min
(mayoritario), Rt= 79.874 min (minoritario). 1H NMR δ (anti): 8.31 – 8.07 (m, 2H), 7.63 – 7.43 (m, 2H), 4.70 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.58 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.76 (d, J =
7.0 Hz, 3H). 13C NMR (anti) δ: 150.84, 147.53, 127.66, 123.72, 79.49, 67.53, 41.65, 13.82.
Capítulo I. Parte experimental
116
Capítulo I. Parte experimental
117
62: (S)-8a-metil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona119
HPLC: columna cromatográfica Chiralpak IA (λ = 210nm) (n-hexano/2-
propanol: 99/1, 1 mL/min): Rt= 26.868 min (minoritario), Rt= 27.382 min
(mayoritario). 1H NMR δ: 5.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.80 – 2.66 (m, 2H), 2.55 – 2.43 (m, 4H),
2.20 – 2.09 (m, 3H), 1.79 – 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). 13C NMR δ: 211.16, 198.43, 165.92,
125.99, 50.74, 37.81, 33.75, 31.90, 29.83, 23.42, 23.05.
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210d (ppm)
77.1
6
Capítulo I. Parte experimental
118
Capítulo I. Parte experimental
119
Los datos analíticos y espectroscópicos de los compuestos 77b-77m, 74,
104 y 67 se encuentran en la bibliografía indicada para cada uno de ellos.
anti-77b: 4-[(R)-hidroxi((S)-2-oxociclohexil)metil]benzonitrilo115
anti-77c: (S)-2-[(R)-(2-clorofenil)(hidroxi)metil]ciclohexanona130
anti-77d: (S)-2-[(R)-hHidroxi(fenil)metil]ciclohexanona115
anti-77e: (S)-2-[(R)-hidroxi(m-tolil)metil]ciclohexanona131
anti-77f: (S)-2-[(R)-1-hidroxi-2,2-dimetoxietil]ciclohexanona41
anti-77g: (R)-etil 2-hidroxi-2-[(S)-2-oxociclohexil]acetato132
anti-77h: (S)-3-[(R)-hidroxi(4-nitrofenil)metil]dihidro-2H-piran-4(3H)-ona133
anti-77i: (S)-4-[(R)-1-hidroxi-2,2-dimetoxietil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona43
anti-77j: (R)-2-[(R)-hidroxi(4-nitrofenil)metil]ciclopentanona40
anti-77k: (R)-4-hidroxi-4-(4-nitrophenyl)butan-2-ona129
anti-77l: (3S,4R)-4-hidroxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)butan-2-ona129
anti-77m: (3S,4S)-4-hidroxi-3-methoxi-4-(4-nitrofenil)butan-2-ona129
74: (S)-8a-etil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona89
104: (R)-8a-benzil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona89
67: (S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetrahidro-1H-inden-1,5(6H)-diona89
Adiciones conjugadas enantioselectivas
catalizadas por aminas primarias derivadas de
trans-1,2-ciclohexanodiaminas
I.1. Antecedentes
II.1.1. Reacción Michael
II.1.1.1. Organocatalizadores empleados en reacciones Michael
intermoleculares
II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael
II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael
II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael
I.2. Parte experimental
II.A. Adiciones conjugadas a maleimidas enantioselectivas
II.A.1. Objetivos
II.A.2. Discusión de resultados
II.A.3. Conclusiones
II.B. Otras adiciones conjugadas enantioselectivas
II.B.1. Objetivo
II.B.2. Discusión de resultados
II.B.3. Conclusiones
Capítulo II
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
123
II.1. Antecedentes bibliográficos
II.1.1. Reacción Michael
La reacción de adición conjugada es una metodología muy empleada en
síntesis orgánica para la elongación y/o funcionalización de cadenas
carbonadas. Ésta fue introducida por primera vez a finales del siglo XIX por
Komnenos,134 quién descubrió la adición de la sal sódica de malonato de
dietilo a etilidenmalonato de dietilo. No fue hasta que pasaron unos años,
cuando Arthur Michael llevó a cabo la adición de β-cetoésteres sobre cinamato
de etilo,135 conociéndose como adición Michael aquella que se realiza entre
carbaniones estabilizados y sistemas insaturados en conjugación con un grupo
carbonílico. Se denomina dador Michael 105 al compuesto que contiene el
carbono nucleófilo y aceptor Michael 106 al compuesto que posee el doble
enlace deficiente en electrones (Esquema 34).30
Esquema 34. Reacción Michael.
En esta reacción pueden generarse de uno a tres estereocentros en
posiciones α,β y γ por lo que es de gran interés poner a punto procedimientos
que permitan controlar la estereoquímica de este proceso obteniéndose de esta
manera compuestos diastereo- y enantioméricamente enriquecidos.136 El
progreso llevado a cabo empleando complejos metálicos en la obtención de
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
124
productos Michael enantioenriquecidos, ha sido sin duda un éxito en la
química sintética moderna. Sin embargo estas reacciones necesitaban
normalmente metales caros y tóxicos. No fue hasta finales del siglo XX, como
se ha comentado en la Introducción general de esta memoria, cuando
comenzaron a emplearse pequeñas moléculas orgánicas como especies
catalíticas, buscando de esta manera protocolos sintéticos alternativos más
sostenibles y en consecuencia menos nocivos para la naturaleza. Dichos
organocatalizadores fueron empleados en diferentes reacciones
enantioselectivas, y entre ellas la reacción de adición de Michael.22,134-139
En general, las reacciones Michael organocatalizadas de compuestos
carbonílicos pueden ser clasificadas en función del tipo de activación: (1)
activación del dador Michael a través de la formación de una enamina
intermedia [Figura 22, (a)], (2) activación del dador Michael mediante la
formación de un enolato de amonio intermedio [Figura 22, (b)], (3) activación
del aceptor Michael vía iminio [Figura 22, (c)]. En este capítulo nos
centraremos de nuevo en el primer modo de activación, vía enamina.
Figura 22. Tipos de activación en la adición Michael organocatalizada.
A continuación, se muestra el ciclo catalítico considerado comúnmente
para las reacciones Michael organocatalizadas vía enamina (Esquema 35). En
él se aprecia como la L-prolina 19 reversiblemente activa al sustrato dador 10,
que podría ser aldehído o cetona mediante la formación del ión iminio 108. La
tautomerización del ión iminio 108, debido al incremento de acidez en su
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
125
posición α, da lugar a la especie nucleofílica 109. La enamina activada 109,
ataca preferentemente por una de las caras del electrófilo 110, el cual se
caracteriza normalmente por poseer un grupo electrón atrayente. Finalmente
tiene lugar la hidrólisis de la especie 111, obteniéndose el correspondiente
producto Michael 112 y una molécula de L-prolina 19, la cual podría iniciar un
nuevo ciclo catalítico.
Esquema 35. Ciclo catalítico en la adición Michael vía enamina.
Las adiciones Michael pueden ser clasificadas en intermoleculares,
intramoleculares y reacciones dominó. En esta memoria, nos centraremos en
la adición Michael intermolecular.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
126
A partir de los primeros estudios llevados a cabo sobre la reacción de
adición conjugada, se fueron desarrollando rápidamente nuevas variantes que
permitieron preparar una gran diversidad de compuestos con distintas
funcionalidades mediante el empleo de nucleófilos nitrogenados, oxigenados,
azufrados, hidruros, compuestos organometálicos y un largo etc.140,141 Además,
es posible modificar los posibles grupos activantes del enlace múltiple C-C ya
sea utilizando ésteres, amidas, ácidos, cetonas, iminas e incluso sulfonas. Por
lo tanto, se podría realizar una clasificación más profunda en este tipo de
adiciones en base al tipo de dadores (nucleófilos) y de aceptores (electrófilos)
empleados en la adición Michael (Esquema 36).
Esquema 36. Posibles aceptores Michael para compuestos carbonílicos.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
127
II.1.1.1. Organocatalizadores empleados en reacciones Michael
intermoleculares de compuestos carbonílicos
Desde el punto de vista histórico, los primeros ejemplos de adiciones
Michael asimétricas organocatalizadas aparecieron a mediados de los 70.
Bergson y Långström publicaron en 1973 la primera adición Michael de β-
cetoésteres a acroleína usando 2-(hidroximetil)quinuclidina como
catalizador.143 Aunque dichos autores no llegaron a comprobar el exceso
enantiomérico por falta de medios, sí pudieron comprobar la actividad óptica
en sus productos. En 1975, Wynberg y Helder publicaron la adición de varios
nucleófilos doblemente activados a metil vinil cetona (MVK) alcanzando
excesos enantioméricos moderados (56-68%).143 Poco después, Hermann y
Wynberg mostraron con más detalle que usando tan solo un 1% molar de
quinina o quinidina se podía llevar a cabo la adición enantioselectiva de 2-
(metoxicarbonil)indanona a MVK, con excelentes rendimientos y excesos
enantioméricos de hasta 76% (Esquema 37).144
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
128
Esquema 37. Adición Michael enantioselectiva de 2-(metoxicarbonil)indanona a
MVK organocatalizada por quinina 115 o quinidina 116.
En los últimos años se ha conseguido un gran avance en la versión
catalítica enantioselectiva vía enamina de la adición Michael, siendo esencial
el diseño de los organocatalizadores de trabajo para alcanzar excelentes
resultados.30 Esto es debido a que la geometría de la enamina (en referencia a
su doble enlace C=C) depende principalmente de la estructura del
organocatalizador, aunque también es importante tener en consideración la
estructura de los sustratos envueltos en dicha adición.22,138,145 Por ejemplo,
cuando se emplea L-prolina como catalizador y cetonas α-alquilsustituidas, se
observa normalmente el isómero E (Esquema 38).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
129
Esquema 38. Enaminas intermedias con aminas secundarias.
Los organocatalizadores empleados en dicha adición pueden ser
clasificados en función de las interacciones implicadas en el estado de
transición (Esquema 39): (a) interacción electrónica (Tipo I), (b) interacción
estérica (Tipo II) e (c) interacción electrónica y estérica (Tipo III).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
130
Esquema 39. Estado de transición propuesto para la adición Michael con enaminas
derivadas de aminas secundarias.
A continuación se citarán algunos de los organocatalizadores
empleados en la adición Michael, en base a determinados aceptores Michael
empleados en dicha reacción.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
131
II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael
En los últimos años los compuestos γ-nitrocarbonílicos han adquirido
una gran importancia ya que se muestran como precursores de importantes
compuestos orgánicos: alcaloides,146-148 aminoácidos,149,150 antitumorales,151
antibióticos152 y muchos otros.153-156
Barbas40 y List157 [Esquema 40, (a) y (b)] estudiaron independientemente
las primeras adiciones tipo Michael intermoleculares, en las que la L-prolina
19 catalizaba la adición de cetonas a trans-β-nitroestireno 115 (Esquema 40).
Los rendimientos fueron buenos, pero los aductos Michael resultaron ser
prácticamente racémicos. Un estudio posterior de Enders,158 [Esquema 40, (c)]
plasmó la importancia del disolvente en la selectividad de la reacción. En este
caso, se empleó MeOH en lugar de DMSO, mostrando una pequeña mejoría
en la enantioselectividad del proceso.
Esquema 40. Adición tipo Michael de acetona a trans-β-nitroestireno catalizada por L-
prolina 19.
Ciertas modificaciones en la estructura de la L-prolina han dado lugar a
catalizadores pirrolidínicos quirales más eficientes, selectivos y versátiles
como se ha comentado en el capítulo anterior, aunque si bien es cierto que la
selectividad del catalizador también es dependiente de la estructura de los
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
132
sustratos que se empleen en la reacción. Por ejemplo, de entre todas las
cetonas empleadas los mejores resultados normalmente, se han obtenido
usando la ciclohexanona o derivados de la misma, mientras que cuando se usa
ciclopentanona o algunas cetonas acíclicas los resultados obtenidos son
peores.
Seguidamente, se muestran algunos organocatalizadores derivados de
L-prolina 19 empleados en la adición de cetonas a nitroolefinas (Esquema 41).
En el caso del organocatalizador 42,159 el grupo carboxílico ha sido sustituido
por un sustituyente más voluminoso, buscando mejorar la selectividad de la
reacción mediante impedimento estérico, obteniéndose buenos resultados
para el aducto 117. En cuanto al organocatalizador 118,160 le fueron
incorporadas cadenas hidrocarbonadas para de esta manera evaluar posibles
beneficios hidrofóbicos cuando se emplea salmuera como medio de reacción
(Esquema 41). La sulfonamida 43161 aporta un grupo funcional ácido, siendo
capaz de activar al electrófilo mediante la formación de enlaces de hidrógeno
en el estado de transición. En otras ocasiones, han sido sintetizados
organocatalizadores derivados de prolina en los cuales el grupo carboxílico es
sustituido por un sustituyente heterocíclico. Ejemplo de ello se muestra con el
organocatalizador 119162 (Esquema 41), aportando impedimento estérico e
hidrógenos ácidos (existiendo la posibilidad de la formación de enlaces de
hidrógeno). Aunque los resultados en relación a la enantioselectividad son
excelentes, se obtiene por otra parte una diastereoselectividad moderada.
Finalmente, al igual que en el caso del organocatalizador 119 cuyo heterociclo
aporta hidrógenos ácidos, nos encontramos con el organocatalizador 120.163
Este último organocatalizador aporta excelentes resultados, si bien hay que
trabajar en un disolvente halogenado como es cloroformo.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
133
Esquema 41. Adición Michael de ciclohexanona a nitroestireno catalizada por
organocatalizadores derivados de prolina.
En el año 2008 tres grupos de investigación publicaron la adición
conjugada enantioselectiva de diferentes aldehídos 121, incluyendo el
acetaldehído, a nitroolefinas 122 empleando el catalizador de Jørgensen-
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
134
Hayashi 124.164 El control de la reactividad del acetaldehído es especialmente
difícil debido a su facilidad para adoptar el papel tanto de nucleófilo como de
electrófilo, característica presente en aquellos aldehídos no sustituidos en
posición α. Los grupos de List y Hayashi (Esquema 42) desarrollaron
independientemente la adición conjugada de acetaldehído a nitroolefinas
aromáticas y alifáticas 122, usando la misma especie catalítica a temperatura
ambiente y con agua como medio de reacción, obteniendo los
correspondientes aductos 123 con rendimientos de moderados a buenos (38-
96%) y excelentes enantioselectividades (90-99%).
Esquema 42. Adición Michael de aldehídos a nitroalquenos en agua catalizada por 124.
La utilidad de este proceso se ha reflejado en la síntesis total de los
fármacos baclofen 125, plegabalin 126 y rolipram 127 (Esquema 43).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
135
Esquema 43. Aplicaciones sintéticas de los aductos Michael de aldehídos a
nitroalquenos.
En el caso de los organocatalizadores derivados de prolina, la
diastereoselectividad sin observada en los aductos finales puede ser explicada
a través de los modelos sinclinales acíclicos, propuestos por Seebach y
Golinski.165,166 Ambos modelos postulan interacciones electroestáticas
favorables entre el nitrógeno parcialmente positivo de la enamina y el grupo
nitro parcialmente negativo del nitroalqueno. La selectividad facial se
encontrará influenciada principalmente por el sustituyente de la posición 2
presente en el anillo de prolina (Figura 23), pudiendo aportar impedimentos
estéricos favorables [Figura 23, (a)]159,167 o interacciones débiles [Figura 23, (b) y
(c)].162,168,169 La implicación en el estado de transición de impedimentos
estéricos normalmente favorece la formación de la enamina sin, mientras que
la implicación de enlaces de hidrógeno, conduce a la formación de la enamina
anti. Es importante señalar que existen otros muchos factores que pueden
influir en la selectividad del proceso, como puede ser el disolvente (o mezcla
de disolventes), la estructura de los sustratos implicados o una posible especie
co-catalítica adicionada al medio de reacción. En el caso de la Figura 23 (c),169
se postula la existencia en el estado de transición tanto de enlaces intra- como
intermoleculares, además de contar con la participación en el estado de
transición de una molécula de agua perteneciente al disolvente.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
136
N
R1 R2
R2NN
Ar
O
ON
NNN
NH
N
Ar
O
O
NN
R1 R2
Ar
N
O
O
SO
OF3C
H
HO
O
(a)
Enamina sin
Re,Re
(b)
Enamina anti
Re,Re
(c)
Enamina anti
Re,Re
Figura 23. Estados de transición propuestos para la adición de cetonas a trans-β-
nitroestireno.
En nuestro grupo de investigación fueron sintetizados, y
posteriormente aplicados a la adición Michael enantioselectiva de cetonas a
nitrolefinas, prolinamidas derivadas de 1,2-aminoalcoholes o aminas quirales
como potenciales organocatalizadores bifuncionales (Esquema 44).170,171 Tras
comprobar la actividad catalítica de diferentes organocatalizadores en la
reacción de adición tipo Michael entre 3-pentanona y trans-β-nitroestireno se
concluyó que trabajando con el organocatalizador 130 se obtenían los mejores
resultados, por lo que decidió trabajar con él. A continuación, se prepararon
diferentes γ-nitrocetonas, mediante la adición de conjugada de diferentes
cetonas lineales y ciclohexanona a diversos nitroalquenos (Esquema 44). Se
consiguieron obtener buenos resultados en cuanto al rendimiento y a la
selectividad para la adición de 3-pentanona a diferentes β-nitroestirenos 129.
La presencia de grupos electrón-atrayentes o electrón-dadores en el anillo
aromático de los nitroalquenos empleados, no mostró influencia alguna ni en
términos de rendimiento ni de diastereoselectividad; mientras que en el caso
de usar como electrófilo (E)-1-(2-nitrovinil)-2-(trifluorometil)benceno se
observó un descenso considerable en la enantioselectividad del producto final
[Esquema 44, (d)].
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
137
Esquema 44. Adición Michael de diferentes cetonas a β-nitroestirenos catalizada por
130.
Al emplear otras cetonas, como ciclohexanona, hidroxiacetona y
butanona, se detectó una dependencia con el disolvente empleado como
medio de reacción, por lo que fue necesario realizar un nuevo estudio de
disolventes para cada uno de estos sustratos [Esquema 44, (e)-(g)]. Los
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
138
mejores resultados fueron obtenidos en disolventes polares apróticos
(Esquema 44). Es importante señalar, que se pudo recuperar el
organocatalizador 130 (80%) mediante extracción ácido-base sin pérdida de su
actividad óptica y catalítica. Además de la síntesis del organocatalizador y del
estudio de sustratos, se realizaron experimentos ESI-MS detectando la
enamina intermedia formada en ciclo catalítico, estudios del efecto no lineal
comprobando que sólo una molécula de catalizador actúa como tal en el
estado de transición y finalmente, estudios computacionales confirmando los
resultados experimentales.
Además de los organocatalizadores derivados de prolina, podemos
encontrar derivados también de aminoamidas, alcaloides y aminotioureas
(Esquema 45). Los primeros estudios llevados a cabo con aminoamidas como
organocatalizadores, se realizaron empleando oligopéptidos pequeños que
contenían L-alanina (Ala) o el dipéptido formado por prolina y valina (Pro-
Val)172 resultando ser el organocatalizador 134 el más activo en la adición de
ciclohexanona 29 a trans-β-nitroestireno 115. Por otra parte, los alcaloides
derivados de Cinchona son sustratos muy interesantes para el diseño de
nuevos organocatalizadores ya que poseen una amina terciaria que puede
actuar como base de Brønsted y grupos funcionales que pueden formar
enlaces de hidrógeno. Por ejemplo, el organocatalizador 135 derivado de la
quinidina es capaz de sintetizar la adición Michael de cetonas a nitroolefinas
obteniendo buenos rendimientos y excesos enantio- y diastereoméricos
(Esquema 45).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
139
Esquema 45. Derivados de aminoamidas, alcaloides y aminotioureas como
organocatalizadores en la adición Michael de cetonas a trans-β-nitroestireno.
Jacobsen, Tsogoeva y Tang fueron pioneros en el desarrollo de
catalizadores bifuncionales derivados de aminotiourea (Esquema 45).173-176 La
aminotiourea 136 es un ejemplo de ellas, caracterizándose por la presencia de
una amina nucleofílica que actuará activando al nucleófilo y una unidad
tiourea que será capaz de formar enlaces de hidrógeno con el electrófilo. Estas
aminotioureas, resultan ser muy efectivas en la adición de cetonas acíclicas a
diversos nitroalquenos. Es importante señalar, que la presencia de una amina
primaria conduce a la formación de los aductos Michael anti, como
consecuencia de la formación preferente de la enamina anti con configuración
Z en el estado de transición.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
140
En 2014, nuestro grupo de investigación publicó la síntesis de un nuevo
organocatalizador derivado de trans-1,2-ciclohexanodiamina, caracterizándose
por su estructura de aminoguanidina (Figura 24, nombrado con anterioridad
en la Introducción general). Esta especie catalítica 6a se empleó en la adición
conjugada enantioselectiva de isobutiraldehído a diferentes nitroalquenos, en
presencia de imidazol como aditivo. Los correspondientes productos de
reacción fueron obtenidos con enantioselectividades de hasta el 80%.177
Figura 24. Adición Michael enantioselectiva de isobutiraldehído a nitroalquenos
organocatalizada por 6a.
Los cálculos computacionales realizados para este estudio, justificaban
la estereoinducción observada para los aductos Michael. El análisis de las
distintas estructuras calculadas hizo concluir que el grupo guanidino no actúa
como grupo dador de enlace de hidrógeno, sino que como grupo voluminoso
impide la aproximación del nitroalqueno por la cara posterior a la enamina
formada en el estado de transición [Figura 25, (ET)]. En cuanto a la
nitroolefina, se observó que se activaba por enlaces de hidrógeno
intermoleculares con moléculas de agua presentes en el medio de reacción,
favoreciendo de esta manera su aproximación por la cara anterior de la
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
141
enamina y prediciendo así la formación del enantiómero R, concordando con
los resultados experimentales.
También, han sido utilizados otros nitroalquenos funcionalizados para
llevar a cabo la adición Michael organocatalizada (Esquema 46). Vicario y col.,
emplearon como aceptor Michael la β-nitroacroleína dimetilacetal 138
ayudándose de pirrolidinas disponibles comercialmente. Los mejores
resultados se consiguieron empleando prolinol 140 como especie catalítica e i-
PrOH como medio de reacción, a temperatura ambiente. Los aductos 139
fueron conseguidos alcanzando buenos rendimientos y enantioselectividades,
usando cargas moderadas de catalizador así como cantidades equimoleculares
de aldehído dador y nitroalqueno aceptor. Estas condiciones fueron aplicadas
a otros sustratos, como aldehídos con cadenas alquílicas, ramificadas o
funcionalizadas.178
Esquema 46. Adición Michael enantioselectiva de aldehídos a nitroacroleína
dimetilacetal catalizada por 140.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
142
II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael
Las maleimidas son importantes sustratos empleados en una gran
variedad de transformaciones asimétricas: dienófilos/dipolarófilos en
cicloadiciones, electrófilos en adiciones Michael y sustratos para reacción en
cascada, tanto para la catálisis empleando metales como para el campo de la
organocatalisis.179
La mayoría de las reacciones organocatalíticas en presencia de
maleimidas, implican la activación del oxígeno presente en el grupo
carbonílico a través de enlaces de hidrógeno, ya sea con derivados de tioureas
[Figura 25, (a)] o organocatalizadores derivados de aminoalcoholes [Figura 25,
(b)].180,181
Figura 25. Posibles modos de activación de las maleimidas en reacciones asimétricas:
(a) doble enlace de hidrógeno con derivado de tiourea y (b) simple enlace de hidrógeno
con derivados de aminas ó alcoholes.
La funcionalización de maleimidas con organocatalizadores quirales,
proporciona procedimientos sencillos para la obtención de diferentes
succinimidas quirales. La estructura de dichas succinimidas, se encuentra
presente en una gran variedad de productos naturales y posibles candidatos a
fármacos (Figura 26), como pueden ser fensuximida 141182 y etosuximida
142.183 Desde que Komura y col. aislaron la andrimida 143 resultando ser un
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
143
nuevo antibiótico altamente específico, las succinimidas 1,3- y 3,4-sustituidas
irrumpieron como una clase de productos naturales caracterizados por una
importante bioactividad.184 La molécula de andrimida 143, muestra una
potente actividad antibacteriana in vitro contra el Staphylococcus aureus. Otro
compuesto como la tandospirona 144, el cual presenta en su estructura una
resto de succinimida quiral, es un fármaco empleado como ansiolítico y
antidepresivo.185 También es importante señalar que las succinimidas quirales
pueden emplearse como precursores de pirrolidinas y pirrolidinonas,186 las
cuales presentan un importante interés biológico. Además, dichas
succinimidas quirales pueden ser empleadas como intermedios en
determinadas síntesis, mediante la apertura controlada del anillo, ya sea en
medio ácido o básico.187
Figura 26. Succinimidas con interés biológico.
En 2007, Córdova y col. publicaron la primera adición conjugada de
aldehídos a maleimidas (Esquema 47).188 El catalizador 124 se empleó para la
síntesis de las succinimidas 146 obteniéndose rendimientos del 40-91%, una
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
144
relación diastereomérica de 1/1 a 15/1 y excesos enantioméricos de hasta el
99%. El estado de transición propuesto [Esquema 47, (ET)], refleja
impedimentos estéricos por parte de los grupos TMS y fenilo hacia la
aproximación de la enamina por la cara Si. En consecuencia, la cara Re se
encuentra disponible para la aproximación al electrófilo.
Esquema 47. Adición conjugada enantioselectiva de aldehídos a maleimidas catalizada
por 124.
En los últimos años, una amplia variedad de organocatalizadores han
sido empleados en la adición de Michael para la obtención de succinimidas
enantiopuras. Algunos de ellos son derivados de sulfonamidas, aminoésteres
y guanidinas, así como las versátiles aminotioureas derivadas de la trans-1,2-
ciclohexanodiamina 1.
En 2010, Wang y col. emplearon la tiourea 2a para la adición de
aldehídos impedidos a maleimidas. Emplearon como aditivo H2O en
cantidades catalíticas, consiguiendo buenos rendimientos y
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
145
enantioselectividades, pero moderadas diastereoselectividades (Figura 27).189
Simultáneamente el grupo de investigación de Ye, usó la tiourea 2b en
prácticamente la misma reacción, pero en este caso se necesitó como aditivo
ácido benzoico para la obtención de los aductos Michael con buenos
rendimientos y excelentes enantioselectividades.190 En el estado de transición
la amina primaria forma la enamina con el aldehído, mientras que la
estructura de la tiourea establece enlaces de hidrógeno con la maleimida.
[Figura 27, (ET)].
NH
NH2
S
NH
NH
NH2
S
NH
CF3
CF3
(1% molar)
disolvente: CHCl3
aditivo: H2O (15% molar), t.a.
(Esquema 47):
R1 = Me, Et, 2-BrC6H4, Bn, nC8H17
R2 = Me, H
R3 = Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4,
4-NO2C6H4, 4-ClC6H4
61-91%,
1.2/1-11/2 sin/anti rd
75-99% ee
85-99%,
91-99% ee
(10% molar)
disolvente: CH2Cl2
aditivo: PhCO2H (10% molar), t.a.
(Esquema 47):
R1 = Me, Et, 4-tBuC6H4CH2,
CH2CH2CH=CHMe2,
R2 = Me, Et
R3 = Bn, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4,
4-NO2C6H4, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4
NH
NH
S
NH
CF3
CF3
R1 R2
N
O
O
R3
ET
2a
2b
Figura 27. Aminotioureas como organocatalizadores de la adición Michael de
aldehídos a maleimidas.
En el 2012, el grupo de investigación de Nugent llevó a cabo la adición
estereoselectiva de aldehídos a nitroalquenos, maleimidas e iminas
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
146
empleando un sistema catalítico constituido por el organocatalizador 148 que
aporta la información quiral, una base [KOH ó 4-dimetilaminopiridina
(DMAP)] y una simple tiourea (a) o sulfonamida (b), para colaborar en la
activación del electrófilo. En el caso de emplear como electrófilo maleimidas,
se consiguieron buenos resultados tanto en rendimiento, como en excesos
enantioméricos y diastereoméricos (Figura 28).191
Figura 28. Aminoésteres y guanidinas como organocatalizadores de la adición Michael
de aldehídos a maleimidas.
Más recientemente, en nuestro grupo de investigación se empleó la
guanidina 6a anteriormente citada (Figura 24) en esta misma reacción,
alcanzando buenos resultados aunque con la necesidad de emplear un 20%
molar de especie catalítica (Figura 28).27,192 Es importante señalar que en este
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
147
caso, se obtuvieron los enantiómeros con configuración opuesta a los
conseguidos en los trabajos de aminotioureas. Los resultados experimentales
se justificaron empleando análisis de rayos X de la succinimida final y
realizando cálculos computacionales. El estado de transición calculado [Figura
28, (ET)] muestra el modo de activación de los sustratos por parte del
organocatalizador, siendo el grupo amino encargado de formar la enamina
nucleófila y el grupo guanidino de activar la maleimida mediante enlaces de
hidrógeno, disponiendo sus grupos NH en direcciones opuestas buscando la
conformación más estable.
De nuevo Ye y col, llevaron a cabo la adición Michael de cetonas a
maleimidas (Esquema 48).
Esquema 48. Adición enantioselectiva de cetonas a maleimidas catalizada por 154.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
148
Para ello, sintetizaron la sulfonamida 154.193 Los valores de rendimiento y
enantioselectividad fueron excelentes, pero por el contrario la
diastereoselectividad fue moderada (Esquema 48).
Wang y col., empleando la pirrolidina 43,194 llevaron a cabo la adición
de ciclohexanona 29 (y derivados de ciclohexanona) a N-arilmaleimidas 156,
consiguiendo buenos rendimientos y enantioselectividades, aunque débiles
diastereoselectividades (Esquema 49).
Esquema 49. Adición conjugada de cetonas cíclicas a maleimidas catalizada por la
pirrolidina sulfonamida quiral 43.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
149
II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael
La adición Michael de cetonas a la conocida chalcona 159, ha sido
llevada a cabo empleando el catalizador derivado de pirrolidina-piridina 161
consiguiendo como producto final 1,5-dicetonas con elevados rendimientos y
excelentes excesos diastereo- y enantioméricos (Esquema 50).195 Por otra parte,
cuando se usó como especie catalítica la pirrolidina 162, se alcanzaron
excelentes resultados para el exceso enantiomérico y diastereomérico, así
como para los rendimientos empleándose un 10% molar de organocatalizador
(Esquema 50).196
Esquema 50. Reacción Michael intermolecular de cetonas con derivados de chalcona.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
150
Otro ejemplo de adición conjugada, empleando catálisis vía enamina se
muestra en el Esquema 51. En él se observa la α-arilación de aldehídos con
quinonas 163, alcanzando excelentes enantioselectividades. Como producto
final se observa el hemiacetal 165, el cual se genera in situ a través de la
ciclación espontánea del producto 164 (Esquema 51).197
Esquema 51. Reacción Michael intermolecular de aldehídos con quinonas catalizada
por 124.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
151
Por otro lado, la amina primaria derivada de la cinconidina 169 se
empleó para llevar a cabo la adición enantioselectiva de ciclohexanona 29, o
derivados de la misma, a 1,1-bis(bencenosulfonil)etileno 166 para dar lugar a
los correspondientes aductos Michael 167 (Esquema 52).198 Además, esta
metodología fue empleada posteriormente para la síntesis de (S,S)-ciclamato
de sodio 168.
Esquema 52. Adición conjugada de ciclohexanona a sulfonas catalizada por 169.
Otros posibles aceptores podrían ser los vinilfosfonatos. El grupo de
Barros llevó a cabo la síntesis de gem-bisfosfonato empleando 172 como
organocatalizador, en presencia de ácido benzoico como co-catalizador
(Esquema 53).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
152
Esquema 53. Adición conjugada de ciclohexanona o derivados a vinilfosfonatos
catalizada por 172.
En este caso se alcanzaron, tanto rendimientos como excesos
moderados, e incluso productos finales 171 sin enantioselectividad.199 Es
interesante señalar que con la ciclohexanona 29 se consiguieron productos
monoalquilados, y en cambio con la ciclopentanona 158, sorprendentemente
se obtuvieron productos disustituidos como 173 (Esquema 53).
En 2008 Jørgensen y col., describieron la síntesis enantioselectiva de α-
aminoácidos α,α-disustituidos mediante la adición conjugada enantioselectiva
de aldehídos α,β-insaturados 175 a oxazolonas 174 (Esquema 54).200
Empleando un 10% molar del catalizador diarilprolinol 178, tolueno como
disolvente y temperatura ambiente, se alcanzaron enantio- y
diastereoselectividades excelentes, así como rendimientos de moderados a
altos. La posibilidad de preparación de aminoácidos a partir de estos aductos
Michael, hace que resulten interesantes.
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
153
Esquema 54. Adición conjugada de oxazolonas a aldehídos α,β-insaturados catalizada
por 178.
Teniendo en cuenta los antecedentes expuestos en este capítulo, y la
disposición de los organocatalizadores derivados de trans-1,2-
ciclohexanodiamina caracterizados por disponer de una amina primaria libre
y de una unidad de pirimidilo 90 (sintetizados en el capítulo anterior, sección
I.3.1.), se pensó que sería adecuado intentar estudiar la actividad catalítica de
dicha amina como catalizador bifuncional en adiciones conjugadas
enantioselectivas de aldehídos. Estos organocatalizadores serían adecuados
para formar enaminas derivadas de aldehídos, utilizando el grupo amino
primario. Por otro lado, el grupo 2-aminopirimidinilo activaría el alqueno,
mediante enlace de hidrógeno (Figura 29).
Capítulo II. Antecedentes bibliográficos
154
Figura 29. Organocatalizador bifuncional candidato para realizar adiciones Michael enantioselectivas.
Capítulo II.A.
Adiciones conjugadas a
maleimidas enantioselectivas
II.A.1. Objetivos
II.A.2. Discusión de resultados
II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores
II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos a maleimidas
II.A.2.3. Estudios mecanísticos para la adición Michael de aldehídos a
maleimidas
II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas a maleimidas
II.A.3. Conclusiones
Capítulo II. Parte A. Objetivos
157
II.A.1. Objetivos
A la vista de los antecedentes bibliográficos, se plantearon los
siguientes objetivos:
1. Evaluar la capacidad catalítica de la amina primaria 90 en
adiciones Michael enantioselectivas, empleando maleimidas como
aceptores y aldehídos o cetonas como dadores Michael.
2. Sintetizar nuevos organocatalizadores derivados de la trans-1,2-
cilohexanodiamina 1, y posteriormente comprobar si son
eficientes en la adición Michael enantioselectiva a maleimidas.
3. Realizar estudios mecanísticos para estudiar el estado de
transición de la adición, y conocer el papel del heterociclo anclado
a la trans-1,2-ciclohexanodiamina.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
159
II.A.2. Discusión de resultados
II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores
En el capítulo anterior se describió la síntesis de varios
organocatalizadores (sección I.3.1), entre los cuales se puede encontrar, la
amina primaria 90 (Esquema 55).
Esquema 55. Organocatalizadores derivados de trans-1,2-ciclohexanodiamina.
Además de la amina primaria 90 se sintetizaron, la amina primaria 179,
caracterizada también por disponer de una unidad de pirimidina, y la amina
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
160
primaria 180 con una unidad anclada de benzotiazol. Por otra parte, el
organocatalizador 5a (Esquema 55), nombrado en la Introducción general
(Figura 4), fue sintetizado en nuestro grupo de investigación24-26 como especie
intermedia hacia la síntesis de otros organocatalizadores. En el caso de los
organocatalizador 179 y 180 (Esquema 55) fue necesario emplear la trans-1,2-
ciclohexanodiamina N-Boc protegida 89, para que de esta manera la
sustitución nucleofílica aromática ocurriera de manera regioselectiva.
El procedimiento que se empleó para sintetizar 179 (Esquema 56) fue
exactamente el mismo que para la síntesis del organocatalizador 90 (Esquema
26, sección I.3.1.). El objetivo de sintetizar dicho organocatalizador, fue
comprobar si la presencia de los metilos en las posiciones 3 y 4 del anillo de
pirimidina tenían alguna influencia sobre los resultados. En este caso, se
sintetizó sólo uno de los enantiómeros, (S,S)-179.
Esquema 56. Síntesis del organocatalizador 179.
Seguidamente se sintetizó (S,S)-180. Para ello, se llevó a cabo la
sustitución nucleofílica aromática del 2-clorobenzotiazol sobre la trans-1,2-
ciclohexanodiamina N-Boc protegida 89, usando una base inorgánica K2CO3
en lugar de orgánica como la Et3N, ya que se obtuvieron mejores
rendimientos. Además, fue posible llevar a cabo la reacción sin disolvente
(Esquema 57).
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
161
Esquema 57. Síntesis del organocatalizador 180.
Finalmente, para la síntesis de la amina primaria 5a con una unidad de
bencimidazol, la diamina de partida 1 se hizo reaccionar con 2-
clorobencimidazol a 195-200 °C en presencia de Et3N y sin necesidad de
emplear disolvente. (Esquema 58).24
Esquema 58. Síntesis del organocatalizador 5a.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
162
II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos
Para evaluar los organocatalizadores 90, 179 y 180 se empleó como
reacción modelo la adición de isobutiraldehído 181 sobre N-fenilmaleimida
182 (NPM). En primer lugar, se trabajó con el organocatalizador (S,S)-90.
Cuando la adición conjugada de isobutiraldehído 181 a NPM 182 se llevó a
cabo empleando tolueno como disolvente, a temperatura ambiente, se obtuvo
la succinimida 183 como producto racémico (Tabla 7, entrada 1). Cuando se
cambió el disolvente a tetrahidrofurano (THF), la reacción no tuvo lugar
(Tabla 7, entrada 2). El uso de disolventes halogenados, como CH2Cl2, dio
lugar a la succinimida final 183 con configuración S, con una modesta
enantioselectividad (Tabla 7, entrada 3) Sin embargo, cuando se usó agua
como medio de reacción se alcanzó un 44% de ee para 183 con configuración
R, así como un rendimiento del 74% (Tabla 7, entrada 4). Al emplear DMF
como disolvente, se alcanzó un exceso enantiomérico superior (62%) que al
emplear otros disolventes, aunque se produjo un descenso considerable en el
rendimiento del producto final 183 (Tabla 7, entrada 5). A continuación, se
planteó la posibilidad de emplear mezclas de disolventes para intentar
mejorar los resultados. Teniendo en cuenta que los mejores resultados que se
habían conseguido fueron empleando DMF (33%, 62% ee) o agua (74%, 44%),
y que trabajos previos de nuestro grupo de investigación habían demostrado
que el empleo de este tipo de mezclas proporcionaban succinimidas
enantioenriquecidas al trabajar con la aminoguanidina 6a,27,192 se decidió
estudiar el uso de mezclas DMF/H2O como medio de reacción. Cuando se
emplearon mezclas 2/1 y 4/1 de DMF/H2O, se consiguieron mejores valores
para los excesos enantioméricos, así como para los rendimientos (Tabla 7,
entrada 6 y 7). En consecuencia, se decidió trabajar con la mezcla con la menor
proporción en DMF.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
163
Tabla 7. Optimización para la adición conjugada de isobutiraldehído a N-fenil
maleimida.a
Entrada Cat. Disolvente Aditivo
(% molar)
T
(°C)
t
(h)
Rto.
(%)b
ee
(%)c
1 (S,S)-90 Tolueno --- 25 72 78 rac.
2 (S,S)-90 THF --- 25 96 --- ---
3 (S,S)-90 CH2Cl2 --- 25 72 79 -29
4 (S,S)-90 H2O --- 25 72 74 44
5 (S,S)-90 DMF --- 25 140 33 62
6 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) --- 25 72 70 79
7 (S,S)-90 DMF/H2O (4/1) --- 25 72 71 79
8 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) DABCO 25 72 --- ---
9 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) Imidazol 25 72 --- ---
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
164
10 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) TFA 25 72 --- ---
11 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) PhCO2H 25 16 84 75
12 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) HDAd 25 16 80 79
13 (S,S)-90 --- HDA 25 17 83 67
14 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1)e HDAe 25 15 80 79
15 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1)f HDAf 25 20 54 72
16g (R,R)-90 DMF/H2O (2/1) HDA 25 18 77 -79
17 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) HDA 0 48 83 88
18 (S,S)-179 DMF/H2O (2/1) HDA 0 20 89 80
19 (S,S)-180 DMF/H2O (2/1) HDA 0 19 82 78
20 (S,S)-5a DMF/H2O (2/1) HDA 0 72 36 67
a Condiciones de reacción: isobutiraldehído 181 (0.6 mmol), NPM 182 (0.3 mmol), cat.
(10% molar) y aditivo (10%, ver columna) en 0.6 mL de disolvente, durante el tiempo y
la temperatura indicada. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c
Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando columnas con relleno
quiral. d Acido hexanodioico (HDA). e 20% molar de (S,S)-90. f 5% molar de (S,S)-90. g
usando (R,R)-90.
Con los valores de rendimiento y enantioselectividad obtenidos hasta
ese momento para la succinimida 183, se decidió utilizar algún aditivo que
ayudara a mejorar los resultados y además que descendiera el tiempo de
reacción, es decir, un co-catalizador que colaborara con el organocatalizador
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
165
(S,S)-90. Cuando se adicionó al medio una base orgánica como el 1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o imidazol, no se detectó el producto final
183 tras 72 h (Tabla 7, entradas 8 y 9), a pesar de que una base en el medio fue
útil para el organocatalizador 6a.27,192 De la misma manera, el empleo de TFA
como aditivo no proporcionó producto alguno (Tabla 7, entrada 10). A
continuación, se evaluaron otros dos ácidos carboxílicos, el ácido benzoico y el
hexanodioico (HDA) (Tabla 7, entradas 11 y 12), mejorando el tiempo de
reacción así como el rendimiento, en comparación a la reacción en ausencia de
aditivo (Tabla 7, comparar entrada 7 con 11 y 12). Se continuó trabajando con
un 10% molar de HDA como co-catalizador, ya que mostró mejores
enantioselectividades.
Como la adición de HDA causó un aumento considerable de la
velocidad de reacción así como del rendimiento, se pensó en la posibilidad de
realizar la adición conjugada bajo condiciones de ausencia de disolvente
(Tabla 7, entrada 13). Pasadas 17 h, se consiguió obtener el aducto Michael 183
con buen rendimiento, aunque con un moderado exceso enantiomérico del
67%.
Seguidamente se estudió tanto el incremento, como la disminución de
la carga de catalizador empleada, en la reacción modelo. Cuando se utilizó un
20% molar de (S,S)-90, no se observó cambio alguno en la enantioselectividad
ni en el rendimiento (Tabla 7, comparar entrada 12 con 14). La disminución en
la carga catalítica empleada provocó una considerable disminución del
rendimiento así como en la enantioselectividad de 183 (Tabla 7, comparar
entrada 12 con 14). Por lo que la carga óptima de catalizador adoptada fue de
10% molar. Además con el objetivo de obtener ambos enantiómeros de la
succinimida 183, se trabajó con el otro enantiómero del organocatalizador,
(S,S)-90, obteniéndose los resultados esperables (Tabla 7, comparar entrada 12
con 16).
Ya que se consiguió disminuir el tiempo de reacción de 72 a 16 h, se
intentó aumentar la enantioselectividad mediante la disminución de
temperatura a 0-5 °C (Tabla 7, entrada 17). Se alcanzó un exceso enantiomérico
del 86% para 183, a cambio de un descenso en la velocidad de reacción.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
166
Para finalizar con el protocolo de optimización, se exploró el
comportamiento de los demás organocatalizadores quirales sintetizados, (S,S)-
179, (S,S)-180 y (S,S)-5a bajo las mismas condiciones de reacción. En el caso del
derivado de la pirimidina (S,S)-179, los resultados obtenidos no mejoraron en
exceso a los ya conseguidos con (S,S)-90, sólo se observó mejoría en el
aumento de la velocidad de reacción (Tabla 7, entrada 18). Como la 2-
cloropirimidina se comercializa a un menor coste que la 2-cloro-4,6-
dimetilpirimidina, se decidió continuar con el organocatalizador (S,S)-90.
Además, el rendimiento en la obtención de 90 (65%) es mayor que el de 179
(39%). Por su parte, la especie catalítica (S,S)-180 mostró un exceso
enantiomérico del 78%, menor que el 86% obtenido con el organocatalizador
(S,S)-90 (Tabla 7, entrada 19). Finalmente, con el derivado de bencimidazol
(S,S)-5a tuvo lugar una conversión completa acompañado de un buen
rendimiento, pero no se aumentó el exceso enantiomérico con respecto a (S,S)-
90 (Tabla 7, entrada 18).
Por lo tanto, se establecieron como condiciones óptimas de reacción las
siguientes: 10% molar del organocatalizador (S,S)-90, 10% molar de HDA
como co-catalizador, 2/1 DMF/H2O como medio de reacción y una
temperatura de 0-5 °C.
Seguidamente, se realizó el estudio de sustratos. La adición de
isobutiraldehído 181 a la maleimida, así como a N-metilmaleimida y N-
bencilmaleimida proporcionó las respectivas succinimidas 146b, 146c y 146d,
alcanzando buenos rendimientos (76-90%) y excesos enantioméricos (78-81%)
(Tabla 8, entradas 1-3). Cuando se usaron diferentes N-arilmaleimidas
sustituidas, se consiguieron buenos rendimientos (70-92%) y excesos
enantioméricos similares (86-89%), (Tabla 8, entradas 4-6).
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
167
Tabla 8. Adición Michael de aldehídos a maleimidas organocatalizada por (S,S)-90.a
Entrada Producto mayoritario
t
(h) Rto.
(%)b
ee
(%)c
1
72
76
76
2
60
83
76
3
48
90
82
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
168
4
72
70
87
5
60
92
87
6
70
87
86
7
72
84
89
8
60
89
93
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
169
9d
72
72
81
10e
72
49
60
a Condiciones de reacción: catalizador (S,S)-90 (10% molar), aldehído (0.3 mmol), NPM
(0.3 mmol), HDA (10% molar) en 0.6 mL de disolvente, bajo agitación magnética a una
temperatura de 0-5 °C. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c
Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando columnas con relleno
quiral. d Se obtuvo una mezcla 2/1 de diastereoisómeros. e Se obtuvo una mezcla 6/1 de
diastereoisómeros.
A continuación, se realizó la adición conjugada de diferentes aldehídos
121 a la N-fenilmaleimida 182. Cuando se emplearon ciclohexano- y
ciclopentanocarbaldehído como nucleófilo, se obtuvieron elevadas
enantioselectividades y elevados rendimientos para sus respectivas
succinimidas, 146h y 146i (Tabla 8, entrada 7 y 8). Cuando se usaron los
aldehídos α-fenilpropanal y propanal, se observaron bajas
diastereoselectividades para sus respectivos productos 146j y 146k,
alcanzando rendimientos del 72% y del 42%, respectivamente (Tabla 8,
entrada 9 y 10).
La adición Michael para la obtención de la succinimida 183, fue llevada
a cabo aumentando la escala del proceso. Aplicando las condiciones óptimas,
se adicionó 2.89 mmol (0.5 g) en lugar de 0.3 mmol (51,9 mg) de reactivo
limitante N-fenilmaleimida 177. Tras 24 h, se alcanzó una enantioselectividad
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
170
del 85% y un rendimiento, tras recristalización con hexano-acetato de etilo, del
75%. Sin éxito, se intentó recuperar el organocatalizador (S,S)-90 a través de
extracción ácido-base.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
171
II.A.2.3. Estudios mecanísticos para la adición Michael de
maleimidas
La configuración absoluta de la adición de isobutiraldehído
fenilmaleimida 182, fue asignada acorde con trabajos previos realizados por
nosotros mismos.27,192 La enantioinducción observada
experimentales realizados, indicó que el proceso catalítico debería tener lugar
a través de un modo de activación diferente mediante el cual trabaja el
organocatalizador de Takemoto.201 Por ello se creyó conveniente de nuevo,
realizar cálculos computacionales solicitando la colaboración del Dr. Enrique
Gómez-Bengoa y su compañero Béla Fiser, del Departamento de Química
Orgánica I de la Universidad del País Vasco.
Previo a los cálculos computacionales, se realizó el estudio de efectos no
lineales en el proceso catalítico (Figura 30). Se pudo demostrar que el
catalizador activo en la etapa determinante de la velocidad era una especie
monomérica, al existir ausencia de efecto no linear.
Figura 30. Dependencia lineal en el exceso enantiomérico del organo
(S,S)-90 y el exceso de la succinimida 183.
R² = 0.9772
-20
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100
ee %
Pro
duc
to
ee % Organocatalizador (S,S)-90
para la adición Michael de aldehídos a
de la adición de isobutiraldehído 181 a N-
fue asignada acorde con trabajos previos realizados por
La enantioinducción observada en los ensayos
que el proceso catalítico debería tener lugar
a través de un modo de activación diferente mediante el cual trabaja el
Por ello se creyó conveniente de nuevo,
olaboración del Dr. Enrique
epartamento de Química
Previo a los cálculos computacionales, se realizó el estudio de efectos no
ra 30). Se pudo demostrar que el
catalizador activo en la etapa determinante de la velocidad era una especie
Dependencia lineal en el exceso enantiomérico del organocatalizador
R² = 0.9772
120
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
172
Las estructuras objeto de este estudio se optimizaron usando DFT con el
funcional B3LYP123-125 y el set de bases 6-31G**, tal y como está implementado
en el paquete de programas de Gaussian 09.122 Además, se llevaron a cabo re-
optimizaciones posteriores al nivel de energía M06-2X/6-311++G**,128 para
incluir funciones de polarización que describen los enlaces de hidrógeno con
más precisión, así como la corrección de las fuerzas de dispersión. Aunque los
cálculos se llevaron a cabo inicialmente en fase gas, se introdujeron factores de
solvatación mediante el método CPCM,126-127 usando tanto CH2Cl2 como H2O
como disolventes, según el caso, para intentar reproducir más fielmente las
condiciones experimentales de reacción. Los puntos estacionarios se
caracterizaron mediante cálculos de sus frecuencias, verificando que en el caso
de los estados de transición, contuvieran una y solo una única frecuencia
imaginaria. Finalmente, se siguieron las trayectorias de coordenadas
intrínsecas (IRC)202 para verificar que los estados de transición conectaban los
mínimos de energía asociados correctos.
Los estudios computacionales se llevaron a cabo para la reacción del
isobutiraldehído 181 y la N-fenilmaleimida 182, en presencia del catalizador
(S,S)-90. El catalizador (S,S)-90 posee una amina primaria y una unidad de 2-
aminopirimidina. Siguiendo el mecanismo clásico, se dio por supuesto que el
papel de la amina primaria del catalizador es el de formar una enamina
nucleófila por reacción con el aldehído, para posteriormente protagonizar una
ataque Michael a la maleimida.
Por tanto, inicialmente comprobamos cuál es la conformación más
favorable de reacción entre enamina y maleimida en un modelo aquiral
(Figura 31). Esas seis estructuras corresponden a la formación del enantiómero
S, que como se puede observar, puede aparecer por ataque de la enamina
tanto por la cara anterior como posterior de la maleimida.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
173
Figura 31. Proyecciones de Newman para la aproximación de NPM 182 hacia la
enamina intermedia de reacción.
Para cada una de esas aproximaciones hay tres posibles
conformaciones de ataque, que difieren entre sí 120° en la proyección de
Newman (S1, S2, S3 para el ataque por la cara posterior y S4, S5, S6 por la cara
anterior). De la misma manera, cabe imaginar otras tantas posibles
estructuras de formación del enantiómero R, simplemente cambiando la cara
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
174
de la maleimida que es atacada. Al ser un modelo aquiral, los resultados con
el enantiómero S serán directamente extrapolables al enantiómero R.
Como era de esperar, la primera conclusión del estudio
computacional es que la conformación de ataque más favorable es del tipo S1,
donde el sistema conjugado doble enlace-carbonilo de la maleimida que sufre
el ataque Michael se encuentra eclipsando a la función enamina, en un estado
de transición tipo cerrado, similar por ejemplo al denominado sinclinal por
Seebach en el ataque de enaminas a nitroalquenos. Es probable que esa
estructura esté favorecida por atracción electrostática entre la carga negativa
que se desarrolla en el carbonilo y la positiva que se desarrolla
simultáneamente en el nitrógeno enamínico. Sea como fuere, estos datos
indican que la reacción es altamente específica, en el sentido de que la cara de
la enamina que reacciona determina en cada caso la cara de la maleimida
sobre la que se aproxima.
Por tanto, en adelante, solo se estudiaron los estados de transición del
tipo S1, y su correspondiente forma enantiómera R1 (Figura 32). Como hemos
indicado más arriba, si la maleimida se aproxima por la cara inferior desde
nuestro punto de vista, como en S1, se obtendrá el enantiómero S del producto
final, mientras que si se aproxima por la cara superior, como en R1, se formará
el enantiómero R.
Figura 32. Estado de transición S1 y su correspondiente forma enantiomérica, R1.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
175
El hecho experimental más significativo, no fácilmente explicable, es
que en un medio de reacción muy polar (DMF/H2O) se obtiene
mayoritariamente el enantiómero R, mientras que en un medio mucho más
apolar (CH2Cl2), la tendencia se invierte, formándose el producto S, aunque
con mucha menor selectividad. En un disolvente también apolar como el
tolueno, esta inversión de selectividad se queda a medio camino, dando lugar
a una mezcla racémica. Los cálculos que se discuten a continuación dan una
explicación plausible a dicho efecto. Por otro lado, no se ha estudiado el efecto
del co-catalizador HDA, puesto que de los resultados experimentales se
desprende que la enantioselectividad del proceso no varía en exceso en su
presencia. Por tanto, aunque su influencia en el rendimiento y velocidad de
reacción es clara, se puede considerar que los estados de transición claves van
a ser similares con o sin ácido, al menos, en cuanto a selectividad facial se
refiere.
A primera vista, da la impresión que el NH de la aminopirimidina del
catalizador es capaz de activar el carbonilo de la maleimida por enlace de
hidrógeno, rebajando la energía de activación y facilitando la reacción.
Nuestra hipótesis inicial fue que dicho enlace de hidrógeno se daría con más
facilidad en un estado de transición tipo S1, donde tanto maleimida como
pirimidina se encuentran en la misma cara de la enamina, mientras que en R1
ambos grupos se encuentran relativamente más alejados, siendo más difícil su
acercamiento para formar un enlace de hidrógeno suficientemente fuerte.
Siguiendo este razonamiento, disolventes apolares y apróticos que favorezcan
la aparición de enlaces de hidrógeno entre los fragmentos involucrados en el
estado de transición llevarán a estructuras tipo S1, mientras que disolventes
polares y próticos que son capaces de formar sus propios enlaces de
hidrógeno con los sustratos y solvatarlos, romperán cualquier tipo de
organización “intramolecular”, entre los fragmentos implicados.
Los resultados computacionales confirmaron nuestra hipótesis.
Localizamos inicialmente un estado de transición (ET-S1) en el que se observa
un enlace de hidrógeno entre el NH de la aminopirimidina y el carbonilo de la
maleimida (Figura 33). El producto que se forma a partir de esta estructura
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
176
posee la configuración S. Esta estructura es bastante apolar, y como
consecuencia, las barreras de activación calculadas no reflejan apenas
dependencia del disolvente empleado, ni siquiera de la ausencia de
disolvente. En todo caso, aunque con diferencias pequeñas, la energía más
baja corresponde a la fase gas 15.8 kcal/mol, dato esperable. Además, la fuerza
del enlace de H decrece desde el más fuerte en fase gas (2.00 Å), al que se
forma en CH2Cl2 (2.03 Å), hasta el más débil en agua (2.12 Å), siguiendo la
tendencia lógica.
Figura 33. Estado de transición ET-S1.
La localización de posibles estados de transición en los que no se
formen enlaces de hidrógeno internos fue algo más complicada, puesto que el
número de posibles estructuras aumenta, al tratarse de situaciones de mayor
flexibilidad. De entre las estructuras encontradas, dos de ellas destacan por su
baja energía, ET-R1 y ET-R2 (Figura 34). En los dos casos, el estado de
transición es bastante polar, con acumulación de densidad de carga negativa
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
177
en el oxígeno de la maleimida y positiva en el nitrógeno de la enamina. Por
tanto, estas estructuras tienen que estar favorecidas a priori cuanto mayor sea
la capacidad solvatante y de formación de enlaces de hidrógeno del disolvente
empleado en los cálculos. Por ello, no fue sorprendente encontrar que en los
dos casos, el orden de energía de activación es decreciente al pasar de fase gas
(> 17 kcal/mol), a diclorometano (ca. 16 kcal/mol), al más bajo en agua (ET-R1,
15.4 kcal/mol).
Figura 34. Estados de transición ET-R1 y ET-R2.
Las diferencias entre la predicción en agua y fase gas, en torno a 2
kcal/mol, son significativas y justifican una diferencia de reactividad de casi
dos órdenes de magnitud. Además, las tres energías correspondientes a ET-R1
son más bajas que sus correspondientes estructuras de ET-R2, lo que indica
que la formación del enantiómero R va a través del primero.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
178
En la representación 3D de las estructuras (Figura 35) se observa que
la cara inferior de la enamina en ET-R1, la que llevaría al enantiómero opuesto
S, se encuentra bloqueada por la presencia de la pirimidina. Mientras tanto, en
ET-R2 hay una congestión estérica entre la maleimida y el ciclohexano algo
mayor que en ET-R1, lo que puede provocar un ligero aumento de energía, tal
y como predicen los cálculos.
Figura 35. Representación 3D de los estados de transición ET-R1 y ET-R2.
La conclusión más importante de este estudio es que cuando se lleva a
cabo la reacción en medios fuertemente polares como agua o mezcla de
DMF/H2O, se rompen los posibles enlaces de hidrógeno internos, resultando
que la energía de activación más baja en agua corresponde a ET-R1 (15.4
kcal/mol). En el extremo contrario, los cálculos en fase gas predicen que la
situación más favorable en un medio tan apolar se da en ET-S1, una estructura
mucho más apolar que posee un enlace de hidrógeno interno. Su energía es la
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
179
más baja de entre las calculadas en fase gas (15.8 kcal/mol). Estos datos
coinciden con los hechos experimentales donde en medios polares se obtiene
el enantiómero R mientras que en medios apolares se obtiene el S. Los cálculos
en diclorometano representan una situación intermedia. Si bien es verdad que
la energía más baja corresponde erróneamente a ET-R1, su diferencia con
respecto a ET-S1 es muy pequeña (0.4 kcal/mol). Teniendo en cuenta el
pequeño error intrínseco de los cálculos a este nivel, estos valores predicen
prácticamente una situación de no-selectividad. Si consideramos que un
exceso enantiomérico del 24% (CH2Cl2) corresponde con una diferencia
energética experimental de 0.29 kcal/mol, y que la reacción en tolueno
produce una mezcla racémica, la sintonía entre los resultados teóricos y
experimentales es casi completa también en este punto.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
180
II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas
Además de realizar la adición enantioselectiva de aldehídos a
maleimidas, se intentó la adición de cetonas. Cuando se adicionó acetil
acetona 184 a N-fenilmaleimida 182 empleando el organocatalizador (S,S)-90
[Esquema 59, (a)], se consiguieron las conversiones más altas usando como
medio de reacción DMF/H2O 2/1 y HDA, a pesar de que el producto final 185
fuera racémico. Por el contrario, cuando se usó tolueno como disolvente, la
conversión fue del 10% y el exceso enantiomérico del 31%.
Esquema 59. Otras Adiciones conjugadas de cetonas a maleimidas empleando el
organocatalizador (S,S)-90.
Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados
181
Se pensó en emplear otro tipo de cetonas [Esquema 59, (b) y (c)], como
acetona 13 y ciclohexanona 29, pero los productos deseados no fueron
detectados en el crudo de reacción. Finalmente, se intentó con el malonato de
etilo [Esquema 59, (d)] y tampoco hubo éxito.
Capítulo II. Parte A. Conclusiones
183
II.A.3. Conclusiones
1. Ha sido evaluada la amina primaria con una unidad de 2-
aminopirimidina 90 en adiciones Michael de aldehídos a maleimidas.
Empleando un 10% molar de dicho organocatalizador así como un
10% molar de HDA a modo de co-catalizador, se alcanzaron
rendimientos superiores al 90% y excesos enantioméricos de hasta un
93%. Los mejores resultados se consiguieron usando DMF y agua,
observando que el agua aportaba beneficios a los rendimientos finales,
a la enantioselectividad e incluso a los tiempos de reacción. Además,
han sido sintetizados otros organocatalizadores derivados de la trans-
1,2-ciclohexanodiamina, 179, 180 y 5a pero con ninguno de ellos se
mejoraron los resultados alcanzados con el derivado de
aminopirimidina 90.
2. Se realizaron estudios mecanísticos explicar los resultados
experimentales obtenidos así como para conocer más sobre el estado
de transición que tiene lugar en la reacción. Por una parte, el estudio
de efecto no lineal, aportó que era sólo una molécula de
organocatalizador la responsable de la catálisis. Por otra parte, los
cálculos computacionales realizados han demostrado que el grupo
NH de la unidad de aminopirimidina trabajando en las condiciones
óptimas, no tiene ningún papel en la etapa de enantiodiscriminación,
sino que dicha unidad aporta simplemente impedimento estérico en el
estado de transición. Sin embargo, cuando se emplean disolventes
apolares, se favorecen enlaces de hidrógeno entre el grupo NH de la
aminopirimidina y la maleimida, dando lugar al enantiómero opuesto
aunque con baja enantioselectividad.
Capítulo II. Parte A. Conclusiones
184
3. Finalmente, se realizó la adición de diferentes cetonas así como de
malonato de etilo sobre la NPM, empleando el organocatalizador 90.
Aunque los resultados obtenidos no fueron los deseados, la reacción
de adición de acetilacetona tuvo lugar químicamente, pero no de
manera enantioselectiva y en los demás casos (acetona, ciclohexanona
y malonato de etilo), ni tan siquiera tuvo lugar químicamente.
Capítulo II.B.
Otras adiciones conjugadas
enantioselectivas
II.B.1. Objetivos
II.B.2. Discusión de resultados
II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos
II.B.2.1. Adición conjugada de cetonas a compuestos
carbonílicos α,β-insaturados
II.B.3. Conclusiones
Capítulo II. Parte B. Objetivos
187
II.B.1. Objetivos
Tras considerar los antecedentes bibliográficos generales para este
Capítulo y los resultados obtenidos en la sección II.A., se planteó el siguiente
objetivo:
� Evaluar la capacidad catalítica de las aminas primarias 90 y 5a en
otras adiciones Michael enantioselectivas, empleando otros
aceptores Michael como son nitroalquenos y compuestos
carbonílicos α,β-insaturados.
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
189
II.B.2. Discusión de resultados
II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos
El organocatalizador (S,S)-5a fue evaluado en la adición conjugada de
aldehídos a nitroalquenos (Tabla 9). Para ello, se escogió como reacción de
optimización la adición de isobutiraldehído 181 a trans-nitroestireno 115, para
la obtención del aducto Michael 184.
Se probaron diferentes disolventes, así como mezclas [tolueno, DMF,
H2O, DMF/H2O (2/1), CH2Cl2] alcanzando la mayor enantioselectividad
empleando CH2Cl2, 85% ee (Tabla 9, entradas 1-6). Aunque si bien es cierto
que la conversión fue my baja. Por ello, se pensó que sería necesario emplear
algún aditivo que trabajara como co-catalizador, y que pudiera aumentar el
rendimiento (Tabla 9, entradas 7-9). Cuando se usó TFA como aditivo, la
reacción no tuvo lugar por lo que se podría pensar que dicho ácido es capaz
de suprimir la posible actividad catalítica. En cambio al emplear como bases
Et3N y DABCO, se consiguió aumentar la conversión de la reacción a un 56%
y un 68%, respectivamente. Aunque la conversión consiguió alcanzar valores
moderados, la medida del HPLC al emplear aditivos supuso una media
problemática, debido a la suciedad del crudo de reacción, por lo que en este
estudio fue necesario purificar alguno de los crudos para determinar con
exactitud la enantioselectividad del producto final 184.
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
190
Tabla 9. Optimización para la adición conjugada de isobutiraldehído a nitroestireno.a
Entrada
Disolvente Aditivo
(% molar)
T
(°C)
t
(h)
Conv.
(%)b
ee
(%)c
1 --- --- 26 120 27 30
2 Tolueno --- 26 96 40 60
3 DMF --- 27 120 30 37
4 H2O --- 26 120 84 26
5 DMF/H2O (2/1) --- 25 72 <10 nd
6 CH2Cl2 --- 26 72 11 85
7 CH2Cl2 Et3N 26 120 56(9) (75)
8 CH2Cl2 DABCO 26 96 68 70
9 CH2Cl2 TFA 26 96 nd nd
10d CH2Cl2 Et3N 25 96 80 55
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
191
11e CH2Cl2 Et3N 26 120 99(13) (79)
12e,f CH2Cl2 Et3N 26 120 99(18) 70 (80)
13g CH2Cl2 Et3N 26 23 95(13) 90 (82)
14h CH2Cl2 Et3N 26 23 95(20) 93 (86)
a Condiciones de reacción: isobutiraldehído 181 (0.5 mmol), trans-nitroestireno 115 (2
mmol, 4 eq.), cat. (S,S)-5a (10% molar), 0.5 ml del disolvente empleado y aditivo (ver
columna), durante el tiempo y la temperatura indicada. b Conversión determinada por 1H RMN (300 MHz), basada en la cantidad de trans-nitroestireno que queda sin
reaccionar. Entre paréntesis tras purificar mediante columna cromatográfica. c
Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando columnas con relleno
quiral. Entre paréntesis medido tras columna cromatográfica. d Se emplearon 12 eq. de
H2O. e Se usó un 20% molar de organocatalizador (S,S)-5a. f Se adicionaron 5 eq. de
isobutiraldehído 181. g Se adicionaron 3 eq. isobutiraldehído 181. h Se adicionaron 2 eq.
isobutiraldehído 181.
Al purificar, se consiguió un rendimiento muy bajo con respecto a la
conversión calculada mediante 1H RMN, por lo que se pensó la posible
formación de un producto secundario. Se consideró importante usar H2O
como aditivo (12 eq.), ya que a pesar de que su uso como medio de reacción
no aportó buenos resultados en cuanto a la enantioselectividad, si lo consiguió
en cuanto a la conversión (Tabla 9, comparar entradas 4 y 10). La conversión
continuó siendo baja por lo que se buscaron otros parámetros a optimizar,
como sería la carga del catalizador y los equivalentes de isobutiraldehído 181,
con respecto al reactivo limitante de la reacción, β-trans-nitroestireno 115.
Tras la purificación de los crudos de reacción, se continuó observando
rendimientos bajos a pesar de alcanzar con un 20% molar del
organocatalizador (S,S)-5a una conversión final del 99% (Tabla 9, entrada 11),
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
192
en cambio la enantioselectividad que se alcanzó tras purificación fue del 79%.
Emplear 5 equivalentes de nucleófilo, supuso un aumento en el rendimiento,
pero continuó siendo bajo con respecto a la conversión final calculada (Tabla
9, entrada 12). Seguidamente, se emplearon 3 y 2 eq. de dador Michael,
obteniendo resultados muy parecidos (Tabla 9, entrada 13 y 14).
II.B.2.2. Adición conjugada de cetonas a compuestos carbonílicos α,β-
insaturados
Usando la conocida chalcona 159 como dador Michael, se realizó la
adición enantioselectiva de ciclopentanona 158 y ciclohexanona 29 usando el
organocatalizador (R,R)-90 y el diastereoisómero (R,R,S)-91, respectivamente.
En el primer caso [Esquema 60, (a)], los mejores resultados se consiguieron
cuando se realizó la reacción en la mezcla DMF/H2O 2/1 así como, usando
HDA como co-catalizador.
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
193
Esquema 60. Adición conjugada enantioselectiva de cetonas a chalcona catalizada por
(R,R)-90 y (R,R,S)-91.
En este caso también se emplearon otros disolventes e incluso mezclas
de disolventes como MeOH/CH3Cl 1/1, pero en ningún momento se consiguió
mejorar ni la conversión de la reacción ni la enantioselectividad del proceso.
Cuando se empleó ciclohexanona 29 y un 20% molar de organocatalizador
(R,R,S)-91 [Esquema 60, (b)], los mejores resultados se alcanzaron al utilizar
de nuevo, la combinación DMF/H2O 2/1 y HDA al 20% molar. Esta misma
reacción se realizó empleando Et3N como base, pero la reacción tras 4 d, sólo
alcanzó una conversión del 10%.
Por otra parte se llevó a cabo la adición Michael de ciclohexanona 29
sobre el β-cetoéster 185 para comprobar la actividad catalítica del
organocatalizador (R,R,S)-91 con esta clase de aceptores.
Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados
194
Esquema 61. Reacción dominó Michael/aldólica catalizada por (R,R,S)-91.
Tras la interpretación del espectro de 1H-RMN, se observó que no se
había producido solo la adición al doble enlace de 185, sino que además había
tenido lugar la reacción aldólica intramolecular siendo una reacción dominó
Michael/aldólica. En el esquema 61 se muestran los mejores resultados
obtenidos para dicha reacción, sin éxito en cuanto a la estereoselectividad del
proceso
Capítulo II. Parte B. Conclusiones
195
II.B.3. Conclusiones
1. Se ha llevado a cabo la adición de isobutiraldehído al aceptor Michael
β-trans-nitroestireno empleando el organocatalizador 5a, obteniendo
excesos enantioméricos del 86%, conversiones del 99% pero
rendimientos finales como máximo del 20%. Para realizar un estudio
de sustratos, deben ser mejorados los rendimientos finales.
2. Se ha realizado la adición de ciclopentanona y ciclohexanona sobre
chalcona, empleando el derivado de aminopirimidina (R,R)-90 y la
prolinamida (R,R,S)-91, respectivamente, obteniendo bajas
conversiones y productos racémicos, no siendo suficiente la elevada
diastereoselectividad observada (6/30, anti/sin) al emplear la especie
catalítica 90.
3. Cuando se empleó el β-cetoéster 185, (E)-Etil-2-oxo-4-fenilbut-3-
enoato, como aceptor y ciclohexanona como dador usando el
organocatalizador (R,R,S)-91 no se observó solo la adición Michael,
sino que tuvo lugar una reacción dominó Michael/aldólica. A pesar de
alcanzar conversiones completas, el mejor exceso enantiomérico
obtenido fue del 40%.
.
Capítulo II. Parte experimental
197
II.2. Parte experimental
II.2.1. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores
La síntesis del organocatalizador 90, se detalló en la sección (I.5.4). A continuación, se describirá la síntesis de los organocatalizadores 179,
180 y 5a empleados en las diferentes adiciones conjugadas mostradas.
Comenzaremos con la síntesis de 179. Una mezcla del compuesto 89 (1
g, 4.6 mmol), trietilamina (764.6 mL, 18.31 mmol) y 2-cloro-2,4-metilpirimidina
(787 mg , 5.52 mmol) en 2-propanol (11 mL), se agitó 41 h a 75 °C, bajo
atmósfera de argón. La mezcla fue concentrada a vacio. A continuación, se
disolvió en 10 mL de CH2Cl2 y se lavó con H2O (2×20 mL). Se eliminó el
disolvente mediante concentración a vacio y seguidamente, el residuo
obtenido fue purificado por columna cromatográfica utilizando el gradiente
de polaridad 8/2→7/3→6/4 (hexano/acetato de etilo). Así se obtuvo el
intermedio Boc protegido (43%). El residuo resultante fue disuelto en CH2Cl2
(18 mL), seguidamente se adicionó ácido trifluoroacético (120 mmol, 9.08 mL)
a 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Tras concentrar
a vacio, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (30 mL) y extraído con H2O (3×30mL).
La fase acuosa se trató con una disolución de NaOH 2M, hasta alcanzar un pH
básico. Finalmente se extrajo con CH2Cl2 (3×60 mL), se secó con MgSO4,
filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se obtuvo 391 mg del
organocatalizador 179, con un rendimiento en la etapa de desprotección del
90.23%.
A continuación, se detalla la síntesis de 180. En este caso, como se
comentó en la sección II.3.1., fue necesario partir del compuesto 89. Por lo que,
el procedimiento seguido para ello es el mismo que el descrito para la
obtención de 90 y 179, usando 2-clorobenzotiazol. El rendimiento conseguido
para el intermedio Boc protegido fue del 84.6%, consiguiendo 1.01 g tras
purificar por columna cromatográfica. La relación de eluyente hexano/acetato
Capítulo II. Parte experimental
198
de etilo empleada en la purificación fue 8/2, aumentado polaridad al final de
la purificación. Finalmente, se desprotege el intermedio protegido, siguiendo
de nuevo el mismo procedimiento que para 90 y 179. El rendimiento
alcanzado fue del 87%.
La síntesis del organocatalizador 5a fue descrito por nuestro grupo de
investigación. Para su síntesis se empleó un tubo de presión, en el cual se pesó
(S,S)-1 (6.98 g, 61.2 mmol), 2-clorobencimidazol (2.33 g, 15.3 mmol) y Et3N
(2.13 mL, 15.3 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 200 °C, durante 2 d
(controlando la reacción mediante CCF). En nuestro caso, no realizamos
purificación por columna como se purificó en el procedimiento tomado como
referencia, sino que intentamos realizar una purificación por precipitación. Es
decir, estando la mezcla de reacción templada (aproximadamente 50 °C) se
adicionó 100 mL de agua también a 50 °C. Se realizó una extracción con
CH2Cl2 (3×100 mL) rápida y cuidadosa, ya que ambas fases (orgánica y
acuosa) no se encuentran a temperatura ambiente. La fase orgánica fue
concentrada a vacio. Se adicionaron 50 ml de CH2Cl2, y se sometió a reflujo
durante 45 min a 50 °C, no existiendo desde el primer momento una
disolución total de la suspensión existente. Pasados esos 45 min, se colocó a
una temperatura de -5 °C hasta el día siguiente. Finalmente, el precipitado
obtenido fue filtrado consiguiendo la especie catalítica 5a con un rendimiento
del 57%, sin necesidad de realizar columna cromatográfica para su
purificación.
Capítulo II. Parte experimental
199
Esquema 62. Síntesis de los organocatalizadores 90, (S,S)-179, (S,S)-180 y (S,S)-5a.
II.2.1.1. Datos experimentales
A continuación, se muestran los datos experimentales de los
organocatalizadores (S,S)-179, (S,S)-180 y (S,S)-5a.
Capítulo II. Parte experimental
200
(S,S)-174: (1S,2S)-N-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Rendimiento 39%; sólido blanco 1H NMR δ: 6.29 (s, 1H), 4.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 11.2, 9.6,
4.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 26.0, 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (s, J = 28.7 Hz,
6H), 2.10 – 1.88 (m, 2H), 1.81 – 1. 53 (m, 4H), 1.48 – 0.98 (m, 4H). IR
(νmáx): 3222.47, 2927.41, 2848.35, 1569.77, 1550.32, 1460.81, 1451.17,
1333.53, 1135.87, 959.412, 929.521, 644.108. 13C NMR δ: 167.52, 162.88, 109.84, 57.31,
56.50, 34.97, 32.95, 25.37, 25.24, 24.05.
Capítulo II. Parte experimental
201
(S,S)-180: (1S,2S)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Rendimiento 63%; sólido amarillo; 1H NMR δ: 7.54 (ddd, J = 16.5, 8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 3.5, 2.0
Hz, 1H), 7.12 – 7.03 (m, 1H), 3.31 (td, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (td, J
= 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.31 – 2.20 (m, 1H), 2.08 – 1.92 (m, 1H), 1.85 –
1.72 (m, 1H), 1.47 – 1.16 (m, 2H).
Capítulo II. Parte experimental
202
(S,S)-5a: (1S,2S)-N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Rendimiento 51%; sólido amarillo pálido. 1H NMR δ (MeOH-d4): 7.25 – 7.04 (m, 2H), 6.98 – 6.77 (m, 2H), 3.36
– 3.26 (m, 1H), 2.49 (td, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 2.13 – 1.88 (m, 1H), 1.78
– 1.62 (m, 2H), 1.48 – 1.02 (m, 4H). 13C NMR δ (MeOH-d4): 155.54,
137.68, 119.86, 111.30, 58.97, 54.54, 33.53, 32.39, 24.81, 24.62. IR (νmáx):
3222.47, 3045.05, 2912.95, 2853.17, 1565.92, 1464.67, 1259.29, 1120.44, 1098.26, 1037.52,
916.986, 853.347, 731.853.
Capítulo II. Parte experimental
203
II.2.2. Procedimiento general para la adición Michael
II.2.2.1. Adición conjugada de aldehídos a maleimidas
El aldehído correspondiente 121 (0.6 mmol) se adicionó sobre una
disolución que contenía la maleimida 145 (0.3 mmol), HDA (0.03 mmol) y la
especie catalítica 90 (0.03 mmol), en una mezcla DMF/H2O (2/1) (0.6 mL). La
mezcla se agitó durante el tiempo necesario a 0-10 °C, hasta el consumo total
de la maleimida 145 (monitorizado por CCF). Ya terminada la reacción, se
adicionó 10 mL de una disolución acuosa de HCl 2 M. Se extrajo con acetato
de etilo (3×10 mL) y seguidamente la fase orgánica fue lavada con agua (3×10
mL). Se secó con MgSO4, se filtró y finalmente, se evaporó. El crudo de
reacción fue purificado por columna cromatográfica hasta obtener el aducto
Michael final 146, empleando la relación de eluyente adecuada para cada uno
de los aductos.
II.2.2.2. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos
Sobre una disolución en CH2Cl2 (0.5 mL) de β-trans-nitroestireno (74.56
mg, 0.5 mmol), Et3N (6.94 µl, 0.05 mmol) y organocatalizador 5a (11.5 mg,
0.05mmol), se adicionó isobutiraldehído 181 (92.5 µl, 1.0 mmol). La mezcla se
agitó durante el tiempo necesario y a temperatura ambiente (26 °C,
temperatura controlada en baño de arena) siendo seguido por CCF. El crudo
de reacción se purificó por columna cromatográfica, con un eluyente 9/1
hexano/AcOEt.
Capítulo II. Parte experimental
204
II.2.2.3. Datos experimentales
A continuación, se muestran los datos experimentales para los
compuestos 183 y 184. Para el caso de los compuestos 146b-146k, al tratarse de
compuestos descritos, se aportan sus correspondientes referencias
bibliográficas.
146b: (R)-2-(2,5-dioxopirrolidin-3-il)-2-metilpropanal192
146c: (R)-2-metil-2-(1-metil-2,5-dioxopirrolidin-3-il)propanal201
146d: (S)-2-(1-benzil-2,5-dioxopirrolidin-3-il)-2-metilpropanal201
146e: (S)-2-[1-(4-bromofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal203
146f: (R)-2-[1-(3-clorofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal)203
146g: (R)-2-[1-(4-clorofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal)201
146h: (R)-1-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)ciclopentanocarbaldehído203
146i: (R)-1-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)ciclohexanocarbaldehído203
146j: (S)-2-[(R)-2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il]-2-fenilpropanal204
146k: (S)-2-[(R)-2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il]propanal201
Capítulo II. Parte experimental
205
77.1
6
183: (R)-2-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)-2-metilpropanal
HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak OD-H (λ = 230 nm) (n-
hexano/2-propanol: 70/30, 0.9 mL/min), Rt = 17.4 min (minoritario),
Rt= 22.7 min (mayoritario). 1H NMR δ: 9.52 (s, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 3H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 3.15
(dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J =
18.2, 5.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). 13C NMR δ: 202.82, 176.97, 174.85, 131.95,
129.31, 128.85, 126.66, 48.66, 45.16, 32.02, 20.44, 19.79.
Capítulo II. Parte experimental
206
Capítulo II. Parte experimental
207
184: (R)-2,2-dimetil-4-nitro-3-fenilbutanal
Cromatografía SFC: Columna Phenomenex Lux 5a Cellulose-1
(λ = 210 nm, Tª horno 40 °C) (CO2 // MeOH: 2.6 mL/min // 0.4
mL/min), Rt = 2.753 min (minoritario), Rt= 3.170 min (mayoritario).1H
NMR δ: 9.53 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 13.0, 11.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 13.0,
4.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 4H), 1.01 (s, 3H). 13C NMR δ: 204.3, 135.4, 129.2, 128.8,128.3, 76.4, 48.6, 48.3, 21.8, 19.0.
Capítulo II. Parte experimental
208
Referencias bibliográficas
1. Dalko, P. I.; Moisan, L. l. Angew. Chem.Int. Ed. 2004, 43, 5138-5175.
2. Bertelsen, S.; Jorgensen, K. A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178-2189.
3. Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008-2022.
4. Aldrich Organocatalysis. Chemfiles, 7.www.sigmaaldrich.com
5. Alemán, J.; Cabrera, S. An. Quím. 2009, 105, 189-197.
6. Enantioselective Organocatalysis; Dalko, P. I.; VCH: Weinheim, 2007.
7. Bahmanyar, S.; Houk, K. N.; Martin, H. J.; List, B. J. Am. Chem. Soc.
2003, 125, 2475-2479.
8. Saibabu, K. S. R. S.; Timmons, C.; Li, G. Chem. Biol. Drug. Des. 2006,
67, 101-114.
9. Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A. R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am.
Chem. Soc. 1991, 113, 7063-7064.
10. Deng, L.; Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1992, 57, 4320-4323.
11. Chang, S.; Lee, N. H.; Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1993, 58, 6939-
6941.
12. Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431.
13. Cozzi, P. G. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 410-421.
14. Still, W. C. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 155-163.
15. Stibor, I.; Zlatuskova, P. Top. Curr. Chem. 2005, 255, 31-63.
16. Pirkle, W. H.; Pochapsky, T. C. Chem. Rev. 1989, 89, 347-362.
17. Gasparrini, F.; Lunazzi, L.; Misiti, D.; Villani, C. Acc. Chem. Res. 1995,
28, 163-170.
18. Burguete, M. I.; Frechet, J. M. J.; Garcia-Verdugo, E.; Janco, M.; Luis,
S. V.; Svec, F.; Vicent, M. J.; Xu, M. Polym. Bull. 2002, 48, 9-15.
19. Wang, J.; Wang, X.; Ge, Z.; Cheng, T.; Li, R. Chem. Commun. 2010, 46,
1751-1753.
20. Serdyuk, O. V.; Heckel, C. M.; Tsogoeva, S. B. Org. Biomol. Chem.
2013, 11, 7051-7071.
21. Zhou, Q. L. Privileged Chiral Ligands and Catalysts; VCH: Weinhein,
2011.
22. Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007,
107, 5471-5569.
23. Erkkila, A.; Majander, I.; Pihko, P. M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416-
5470.
24. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. J. Org.
Chem. 2009, 74, 6163-6168.
25. Gómez-Torres, E.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. Org.
Lett. 2011,13, 6106-6109.
26. Gómez-Torres, E.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. Eur.
J. Org. Chem. 2013, 1434-1440.
27. Ávila, A.; Chinchilla, R.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23,
1625-1627.
28. Wurtz, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1872, 17, 436.
29. Mukaiyama, T. Org. React. 1982, 28, 203-331.
30. Asymmetric Organocatalysis 1. Lewis Base and Acid Catalysts; List, B.;
Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2012; Vol. 1.
31. Modern Aldol Reactions; Mahrwald, R.; VCH: Berlin; 2004.
32. Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471-1477.
33. Vogel, A. I.; Practical Organic Chemistry; 1989.
34. List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,
2395-2396.
35. List, B.; Pojarliev, P.; Castello, C. Org. Lett. 2001, 3, 573-575.
36. Alcaide, B.; Almendros, P.; Luna, A.; Martínez del Campo, T. J. Org.
Chem. 2008, 73, 1635-1638.
37. Zheng, Y.; Avery, M. A. Tetrahedron 2004, 60, 2091-2095.
38. List, B. Tetrahedron 2002, 58, 5573-5590.
39. Trost, B. M.; Brindle, C. S. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1600-1632.
40. Sakthivel, K.; Notz, W.; Bui, T.; Barbas, C. F. III. J. Am. Chem. Soc.
2001, 123, 5260-5267.
41. Hayashi, Y.; Aratake, S.; Itoh, T.; Okano, T.; Sumiya, T.; Shoji, M.
Chem. Commun. 2007, 957-959.
42. Notz, W.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386-7387.
43. Grondal, C.; Enders, D. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 694-702.
44. Enders, D.; Grondal, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.
45. Grondal, C.; Enders, D. Tetrahedron 2006, 62, 329-337.
46. Córdova, A.; Notz, W.; Barbas, C. F., III Chem. Commun. 2002, 3024-
3025.
47. Bogevig, A.; Kumaragurubaran, N.; Anker Jorgensen, K. Chem.
Commun. 2002, 620-621.
48. Northrup, A. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
6798-6799.
49. Melchiorre, P.; Marigo, M.; Carlone, A.; Bartoli, G. Angew. Chem. Int.
Ed. 2008, 47, 6138-6171.
50. Machajewski, T. D.; Wong, C. H.; Lerner, R. A. Angew. Chem. Int. Ed.
2000, 39, 1352-1374.
51. Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273-11283.
52. Zotova, N.; Broadbelt, L. J.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3934-3937.
53. Seebach, D.; Beck, A. K.; Badine, D. M.; Limbach, M.;
Eschenmmoser, A.; Treasurywala, A. M.; Hobi, R. Helv. Chim. Acta
2007, 123, 5260-5271.
54. Guillena, G.; Hita, M. d. C.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2006,
17, 729-733.
55. Gryko, D.; Kowalczyk, B.; Zawadzki, L. Synlett 2006, 1059-1062.
56. Guizzetti, S.; Benaglia, M.; Pignataro, L.; Puglisi, A. Tetrahedron:
Asymmetry 2006, 17, 2754-2760.
57. Guillena, G.; Hita, M. d. C.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2006,
17, 1027-1031.
58. Guillena, G.; Hita, M. d. C.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2006,
17, 1493-1497.
59. Guillena, G.; Hita, M. d. C.; Nájera, ARKIVOC 2007, iv, 260-269.
60. Guillena, G.; Hita, M. d. C.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2007,
18, 1272-1277.
61. Nájera, C. An. Quím. 2014, 110, 11-22.
62. Chimni, S. S.; Mahajan, D.; Babu, V. V. S. Tetrahedron Lett. 2005, 46,
5617-5619.
63. Gryko, D.; Lipinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3864-3876.
64. Gryko, D.; Lipinski, R. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1948-1952.
65. Tang, Z.; Jiang, F.; Yu, L. T.; Cui, X.; Gong, L. Z.; Qiao, A.; Jiang, Y.
Z.; Wu, Y. D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5262-5263.
66. Raj, M.; Vishnumaya; Ginotra, S. K.; Singh, V. K. Org. Lett. 2006, 8,
4097-4099.
67. Huang, W. P.; Chen, J. R.; Li, X. Y.; Cao, Y. J.; Xiao, W. J. Can. J.
Chem. 2007, 85, 208-213.
68. Jia, Y. N.; Wu, F. C.; Ma, X.; Zhu, G. J.; Da, C. S. Tetrahedron Lett.
2009, 50, 3059-3062.
69. Wieland, P.; Miescher, K. Helv. Chim. Acta 1950, 33, 2215.
70. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. DE 2102623, 1971.
71. Eder, U.; Sauer, G. R. ; Wiechert, R. DE 2014757, 1971.
72. Eder, U.; Sauer, G. R. ; Wiechert, R. Angew. Chem. 1971, 83, 492.
73. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615.
74. Bradshaw, B.; Bonjoch, J. Synlett 2012, 23, 337-356.
75. Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L.
B.; Magee, T. V.; Jung, D. K.; Isaacs, R. C. A.; Bornmann, W. G.; et, a.
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
76. Moher, E. D.; Collins, J. L.; Grieco, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,
2764-2765.
77. Waters, S. P.; Tian, Y.; Li, Y. M.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc.
2005, 127, 13514-13515.
78. Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008,
130, 16864-16866.
79. Zhong, G.; Hoffmann, T.; Lerner, R. A.; Danishefsky, S.; Barbas, C.
F., III J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8131-8132.
80. Bui, T.; Barbas, C. F. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6951-6954.
81. Davies, S. G.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.; Thomson, J. E. Chem.
Commun. 2005, 3802-3804.
82. Davies, S. G.; Russell, A. J.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.; Thomson,
J. E. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3190-3200.
83. Fuentes de Arriba, A. L.; Seisdedos, D. G.; Simón, L.; Alcázar, V.;
Raposo, C.; Morán, J. R. J. Org. Chem. 2010, 75, 8303-8306.
84. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Balaguer, A. N.; Nájera, C. Adv. Synth.
Catal. 2009, 351, 1123-1131.
85. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350,
2467-2472.
86. Guillena, G.; Nájera, C.; Viózquez, S. F. Synlett 2008, 3031-3035.
87. Bradshaw, B.; Etxebarría-Jardí, G.; Bonjoch, J.; Viózquez, S. F.;
Guillena, G.; Nájera, C. Org. Synth. 2011, 88, 330-341.
88. Viózquez, S. F.; Guillena, G.; Nájera, C.; Bradshaw, B.; Etxebarría-
Jardí, G.; Bonjoch, J. Org. Synth. 2011, 88, 317-329.
89. Bradshaw, B.; Etxebarría-Jardí, G.; Bonjoch, J. J. Am. Chem. Soc. 2010,
132, 5966-5967.
90. Rodríguez, B.; Rantanen, T.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45,
6924-6926.
91. Rodríguez, B.; Bruckmann, A.; Bolm, C. Chem. Eur. J. 2007, 13, 4710-
4722. 92. Bruckmann, A.; Rodríguez, B.; Bolm, C. Cryst. Eng. Commun. 2009, 11,
404-407.
93. Bruckmann, A.; Krebs, A.; Bolm, C. Green Chem. 2008, 10, 1131-1141. 94. C. Toma, S.; Sebesta, R.; Meciarova, M. Curr. Org. Chem. 2011, 15,
2257-2281.
95. James, S. L.; Adams, C. J.; Bolm, C.; Braga, D.; Collier, P.; Friscic, T.;
Grepioni, F.; Harris, K. D. M.; Hyett, G.; Jones, W.; Krebs, A.; Mack,
J.; Maini, L.; Orpen, A. G.; Parkin, I. P.; Shearouse, W. C.; Steed, J.
W.; Waddell, D. C. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 413-447.
96. Klussmann, M.; Iwamura, H.; Mathew, S.P.; Wells, D.H.; Pandya, U.;
Armastrong, A.; Blackmond, D.G. Nature 2006, 441, 621-623.
97. Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C. Mini-Rev. Org. Chem.
2014, 11, 118-128.
98. Hayashi, Y.; Aratake, S.; Itoh, T.; Okano, T.; Sumiya, T.; Shoji, M.
Chem. Commun., 2007, 957-959.
99. Martínez-Castañeda, A.; Poladura, B.; Rodríguez-Solla, H.,
Concellón, C.; del Amo, V. Org. Lett., 2011, 13, 3032-3035.
100. Martínez-Castañeda, A.; Poladura, B.; Rodríguez-Solla, H.,
Concellón, C.; del Amo, V. Chem. Eur. J., 2012, 18, 5188-5190.
101. Orita, A.; Uehara, G.; Miwa, K.; Otera, J. Chem. Commun., 2006, 4729-
4731.
102. Guillena, G.; Hita, M.C.; Nájera, C. Viózquez, S.F. J. Org. Chem.,
2008, 73, 5933-5943.
103. Guillena, G.; Hita, M.C.; Nájera, C.; Viózquez, S.F. Tetrahedron
Asymmetry, 2007, 18, 2300-2304.
104. Viózquez, S.F.; Bañón- Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C; Gómez
-Bengoa E. Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 4029-4035.
105. Gruttaduria, M.; Giacalone, F.; Noto, R. Chem. Soc. Rev., 2008, 37,
1666-1688.
106. Kristensen, T.E.; Hansen, T. Eur. J. Org. Chem., 2010, 3179-3204.
107. Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C. Green Chem., 2010, 12,
1599-1606.
108. Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C. Helv. Chim. Acta, 2012,
95, 1831-1841.
109. Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C.; Faggi, E.; Sebastián,
R.M.; Vallribera, A. Tetrahedron, 2013, 69, 1307-1315.
110. Mlynarski, J.; Bas, S. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 577-587.
111. Brogan, A. P.; Dickerson, T. J.; Janda, K. D. Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 8100-8102.
112. Narayan, S.; Muldoon, J.; Finn, M. G.; Fokin, V. V.; Kolb, H. C.;
Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3275-3279.
113. Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8103-8104.
114. Hayashi, Y.; Sumiya, T.; Takahashi, J.; Gotoh, H.; Urushima, T.;
Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958-961.
115. Mase, N.; Nakai, Y.; Ohara, N.; Yoda, H.; Takabe, K.; Tanaka, F.;
Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 734-735.
116. Zotova, N.; Franzke, A.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. J. Am.
Chem. Soc. 2007, 129, 15100-15101.
117. Lee, D. W.; Ha, H.-J.; Lee, W. K. Synth. Commun. 2007, 37, 737-765.
118. Moles, F. J. N.; Bañón-Caballero, A.; Guillena, G.; Nájera, C.
Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1323-1330.
119. Buchschacher, P.; Fürst, A. Org. Synth. 1985, 63, 368-372.
120. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J.Org. Chem. 1974, 39, 1912-1615.
121. Bradshaw, B.; Etxebarría-Jardí, G.; Bonjoch, J.; Viózquez, S. F.;
Guillena, G.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2482-2490.
122. Calculations were performed with the Gaussian 09 suite of
programmes; Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria,
G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.;
Menucci, B., Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.;
Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg,
J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.;
Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.;
Montgomery, J. A., Jr.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd,
J. J.; Brothers, E.; Kudin,. K. N.; Staroverov, V. N; Kobayashi, R.;
Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S.
S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, J. M.; Klene, M.; Knox,
J.E.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.;
Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.;
Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrewski, V. G.;
Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A.
D.; Farkas, O.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J.
Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2013.
123. Lee, C.; Yang, W.; Parr, R.G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785-789.
124. Becke, A.D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648-5652.
125. Kohn, W.; Becke, A.D.; Parr, R.G. J. Phys. Chem. 1996, 100, 12974-
12980.
126. Cancès, E.; Mennucci, B.; Tomasi, J. J. Chem. Phys. 1997, 107, 3032-3047.
127. Tomasi, J.; Mennucci, B.; Cancès, E. J. Mol. Struct. (Theochem) 1999,
464, 211-226.
128. Zhao, Y.; Truhlar, D. G.; Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215-241.
129. Wu, Y; Zhang, Y; Yu, M.; Zhao, G.; Wang, S. Org. Lett. 2006, 8,
4417-4420.
130. D'Elia, V.; Zwicknagl, H.; Reiser, O. J. Org. Chem. 2008, 73, 3262-
3265.
131. Shen, C.; Shen, F.; Zhou, G.; Xia, H.; Chen, X.; Liu, X.; Zhan, P.
Catal. Commun. 2012, 26, 6-10.
132. Pousse, G.; Cavelier, F.; Humphreys, L.; Rouden, J.; Blanchet, J.
Org. Lett. 2010, 12, 3582-3585.
133. Diner, P.; Amedjkouh, M. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2091-2096.
134. Konmenos Liebigs, T. Ann. Chem. 1883, 218, 145-169.
135. Michael, A. J Prakt. Chem. 1887, 3, 113-114.
136. Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. An. Quím. 2008, 104, 189-196.
137. Tsogoeva, S. B. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701-1716.
138. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2007,
18, 299-364
139. Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Synthesis. 2007, 2065-2092.
140. Xu, L. –W.; Xia, C. –G. Eur. J. Org. Chem. 2005, 633-639.
141. Stereosselective Synthesis; Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Muzler, J.;
Schaumann, E. Thieme, Stuttgart, New York, 1996, Vols. E21c y
E21e.
142. Långström, B.; Bergson, G. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 3118-3119.
143. Wynberg, H; Helder, R. Tetrahedron Lett. 1975, 46, 4057-4060.
144. Hermann, K.; Wynberg, H. J. Org. Chem. 1979, 44, 2238-2244.
145. Sulzer-Mossé, S.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2007, 3123-3135.
146. Ikeda, S.; Shibuya, M.; Kanoh, N.; Iwabuchi, Y. Org. Lett. 2009, 11, 1833–1836.
147. Zou, W.; Vembaiyan, K.; Bhasin, M.; Williams, D. T. Carbohydr. Res. 2009, 344, 2144–2150.
148. Pansare, S. V.; Lingampally, R.; Kirby, R. L. Org. Lett. 2010, 12, 556–559.
149. Ma, H.; Liu, K.; Zhang, F.-G.; Zhu, C.-L.; Nie, J.; Ma, J.-A. J. Org. Chem. 2010, 75,1402–1409.
150. Nakamura, A.; Lectard, S.; Hashizume, D.; Hamashima, Y.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4036–4037.
151. Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron 2009, 65, 8412–8417.
152. Andrey, O.; Vidonne, A.; Alexakis, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7901–7904.
153. Elsner, P.; Jiang, H.; Nielsen, J. B.; Pasi, F.; Jørgensen, K. A. Chem.
Commun. 2008, 5827–5829.
154. Karthikeyan, T.; Sankararaman, S. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19,
2741–2745.
155. Ruiz, N.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Uría, U.
Chem. Eur. J. 2008, 14, 9357–9367.
156. Krayer, M.; Ptaszek, M.; Kim, H.-J.; Meneely, K. R.; Fan, D.; Secor,
K.; Lindsey, J. S. J. Org. Chem. 2010, 75, 1016–1039.
157. List, B.; Pojarliev, P.; Martin, H. J. Org. Lett. 2001, 3, 2423-2425.
158. Enders, D.; Seki, A. Synlett 2002, 26-28.
159. Andrey, O.; Alexakis, A.; Tomassini, A.; Bernardinelli, G. Adv. Synth.
Catal. 2004, 346, 1147-1168.
160. Mase, N.; Watanabe, K.; Yoda, H.; Takabe, K.; Tanaka, F.; Barbas, C.
F., III J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4966-4967.
161. Wang, W.; Wang, J.; Li, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1369-1371.
162. Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Longbottom, D. A.; Gold, J. B.; Ley, S. V.
Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84-96.
163. Ishii, T.; Fujioka, S.; Sekiguchi, Y.; Kotsuki, H. J. Am. Chem. Soc. 2004,
126, 9558-9559.
164. Alcaide, B.; Almendros, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4632-4634.
165. Seebach, D.; Golinski, J. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 1413-1423.
166. Blarer, S. J.; Seebach, D. Chem. Ber. 1983, 116, 2250-2260.
167. Alexakis, A.; Andrey, O. Org. Lett. 2002, 4, 3611-3614.
168. Cobb, A. J. A.; Longbottom, D. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Chem.
Commun. 2004, 1808-1809.
169. Wang, J.; Li, H.; Lou, B.; Zu, H.; Guo, H.; Wang, W.; Chem. Eur. J.
2006, 12, 4321-4332.
170. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Tetrahedron: Asymmetry 2006,
17, 2064-2068.
171. Almasi, D.; Alonso, D. A.; Gómez-Bengoa, E.; Nagel, Y.; Nájera, C.
Eur. J. Org. Chem. 2007, 2328-2343.
172. Xu, Y.; Zou, W.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Córdova, A. Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 418-424.
173. Huang, H.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7170-7171.
174. Yalalov, D. S.; Tsogoeva, S. B.; Schmatz, S. Adv. Synth. Catal. 2006,
348, 826-832.
175. Tsogoeva, S. B.; Wei, S. Chem. Commun. 2006, 1451-1453.
176. Cao, C.-L.; Ye, M.-C.; Sun, X.-L.; Tang, Y. Org. Lett. 2006, 8, 2901-
2904.
177. Ávila, A.; Chinchilla, R.; Fiser, B.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C.
Tetraedron: Asymmetry 2014, 25, 462-467.
178. Rreyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2006, 8, 6135-
6138.
179. Chauhan, P.; Kaur, J.; Chimni, S. S. Chem. Asian J. 2013, 8, 328-346.
180. Yu, X.; Wang, W. Chem Asian J. 2008, 3, 516-532.
181. Chauhan, P.; Kaur, J.; Chimni, S. S. RSC Adv. 2012, 2, 737-758.
182. Crider, A. M.; Kolczynski, T. M.; Yates, K. M. J. Med. Chem. 1980, 23,
324-326.
183. Striano, P.; Minetti, C. Nat. Rev. Neurol. 2010, 6, 420-421.
184. Fredenhagen, A.; Tamura, S. Y.; Kenny, P. T.M.; Komura, H.; Naya,
Y.; Nakanishi, K.; Nishiyama, K.; Sugiura, M.; Kita, H. J. Am. Chem.
Soc. 1987, 109, 4409-4411.
185. Curtin, M. L.; Garland, R. B.; Heyman, H. R.; Frey, R. R.;
Michaelides, M. R.; Li, J.; Pease, L. J.; Glaser, K. B.; Marcotte, P. A.;
Davidsen, S. K. Bioor. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2919-2923.
186. Deshpande, B. J.; Hashimoto, A.; Kim, H. Y.; Lucien, E.; Pais, G.;
Pucci, M.; Wang, Q.; Wiles, J. A.; Phadke, A. Hydroxythienoquinolones
an Related Compuonds as Anti-infective Agents Bradbury 2010,
(Achillion Pharmaceuticals, Inc).
187. Yoo, E. J.; Wasa, M.; Yu, J. Q. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17378-
17380.
188. Zhao, G. –L.; Xu, Y.; Sundén, H.; Eriksson, L.; Sayah, M, Córdova, A.
Chem. Commun. 2007, 734-735.
189. Xue, F.; Liu, L.; Zhang, S.; Duan, W.; Wang, W. Chem. Eur. J. 2010, 16,
7979-7982.
190. Yu, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Ye, T.; Liang, X.; Ye, J. Org. Biomol. Chem.
2010, 8, 4767-4774.
191. Nugent, T. C.; Sadiq, A.; Bibi, A.; Heine, T.; Zeonjuk, L. L.; Vankova,
N.; Bassil, B. S. Chem. Eur. J. 2012, 18, 4088-4098.
192. Ávila, A.; Chinchilla, R.; Fiser, B.; Gómez-Bengoa, E.; Nájera, C. Eur.
J. Org. Chem. 2013, 5085-5090.
193. Yu, F.; Sun, X.; Ying, Z.; Weng, S.; Liang, X.; Ye, J. Chem. Commun.
2010, 46, 4589-4591.
194. Wang, J.; Zhang, M. –M.; Zhang, S.; Xu, Z. –A.; Li, H.; Yu, X. –H.;
Wang, W. Synlett 2011, 473-476.
195. Xu, D. –Z.; Shi, S.; Liu, Y.; Wang, Y. Tetraedron 2009, 65, 9344-9349.
196. Wang, J.; Li, H.; Zu, L.; Wang, W. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 425-
429.
197. Alemán, J.; Cabrera, S.; Maerten, E.; Overgaard, J.; Jørgensen, K. A.
Angew. Chem. 2007, 119, 5616-5621.
198. Zhu, Q.; Cheng, L.; Lu, Y. Chem. Commun. 2008, 6315-6317.
199. Barros, M.T.; Phillips, A. M. F. Eur. J. Org. Chem. 2008, 2525-2529.
200. Cabrera, S.; Reyes, E.; Alemán, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.;
Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12031-12037.
201. Bai, J. –F.; Peng, L.; Wang, L.-I.; Wang, L.-X.; Xu, X. –Y. Tetraedron,
2010, 66, 8928-8932.
202. Gonzalez, C.; Schlegel, H.B. J. Phys. Chem. 1990, 94, 5523.
203. Ma, Z.-w.; Liu, Y.-x.; Li, P.-l.; Ren, H.; Zhu, Y.; Tao, J.-c. Tetrahedron:
Asymmetry 2011, 22, 1740-1748.
204. Kokotos C.G. Org. lett. 2013, 15, 2406-2409.
Publicaciones
Nací en Almansa (Albacete), el 1 de Enero 1985.
Realicé mis estudios de primaria en el C.P. Miguel Pinilla de la misma
localidad donde además, comencé a jugar al ajedrez con 5 años. Tras los
estudios de primaria, comencé la E.S.O. en el Instituto José Conde García,
también de la misma localidad. Durante mis estudios de primaria así como
estando ya en el instituto, llegué a participar en campeonatos locales,
provinciales, regionales e incluso nacionales, adquiriendo mi mejor
clasificación con 10 años como 4ª de España y con 16 años Campeona
Regional. En el 2000, comencé el Bachillerato Científico-Técnico en el mismo
instituto, momento en el cual comencé a compaginar mis estudios con el
trabajo en la hostelería. En el 2003, me trasladé a San Vicente del Raspeig,
donde comencé Licenciatura en Química en la Facultad de Ciencias, de la
Universidad de Alicante. Finalizada la Licenciatura, decidí realizar estudios
de postgrado para continuar con mi formación, decidiendo como opción final
el Máster Oficial en Técnicas Experimentales en Química ofertado por la
Universidad de Valencia. De esta manera, me trasladé de nuevo a la localidad
de Burjassot (Valencia). Finalizado el Máster, regresé a San Vicente del
Raspeig. Fue entonces, cuando comencé mi Tesis Doctoral gracias a la
oportunidad que me brindó Carmen Nájera, a quién se lo tengo realmente
agradecido.
Biografía