OCR Document
Ringkasan
Penggunaan obat untuk menghambat system renin-angiotensin
merupakan cara efektif untuk mengintervensi patogenesis penyakit
kardiovaskuler dan ginjal. Ide untuk mengeblok system renin sudah
berlangsung 30 tahun. Penghambatan renin akan mensupresi
pembentukan angiotensin II. Generasi pertama oral aktif renin
inhibitor tidak pernah digunakan secara klinis karena
bioavaibilitas yang rendah dan aktifitas penurun tekanan darah yang
rendah. Sekarang, aliskiren merupakan oral renin inhibitor
non-peptide dalam perkembangan menuju trial klinik fase III. Ini
mungkin menjadi renin inhibitor pertama yang diindikasikan untuk
pengobatan hipertensi, penyakit kardiovaskuler dan ginjal.
Bahan-bahan baru dengan bioavaibilitas, spesifisitas dan efikasi
oral sekarang dalam perkembangan pre-klinik. Tulisan ini merangkum
pengkembangan renin inhibitor oral dan farmakokinetik,
farmakodinamik, dan berfokus pada aliskiren.
Summary
Use of drugs that inhibit the renin-angiotensin system is an
effective way to intervene in the pathogenesis of cardiovascular
and renal disorders. The idea of blocking the renin system at its
origin by inhibition of renin has existed for more than 30 years.
Renin inhibition suppresses the generation of the active peptide
angiotensin II. The first generation of orally active renin
inhibitors were never used clinically because of low
bioavailability and weak blood-pressure-lowering activity. At
present, aliskiren is the first non-peptide orally active renin
inhibitor to progress to phase-III clinical trials. It might become
the first renin inhibitor with indications for the treatment of
hypertension and cardiovascular and renal disorders. Novel
compounds with improved oral bioavailability, specificity, and
efficacy are now in preclinical development. This Review summarises
the development of oral renin inhibitors and their pharmacokinetic
and pharmacodynamic properties, with a focus on aliskiren.
I. Pendahuluan
Penghambatan sistem renin angiotensin merupakan cara efektif
untuk mengintervensi patogenesis penyakit kardiovaskuler dan
ginjal. Renin mengkontrol langkah pertama dalam limitasi system dan
memecah angiotensinogen menjadi dekapeptide angiotensin I inaktif.
Oktapeptide angiotesin II aktif dibentuk dari angiotensin I oleh
enzim converting angiotensin. Angiotensin II bekerja melalui
reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) untuk meningkatkan tonus
arteri, sekresi aldosteron adrenal, reabsorpsi sodium,
neurotransmitter simpatis dan pertumbuhan sel.
Sistem renin dapat dihambat melalui beberapa titik (Gambar 1).
Buhler dan kolega yang pertama kali menunjukkan hahwa bloker
menurunkan pelepasan renin dari apparatus juxtaglomerular dan
menurunkan tekamm darah. ACE inhibitor menujukkan konversi
angiotensin I melalui angiotensin II. ACE inhibitor juga menghambat
inaktivasi bradikinin dan substansi Peptida ini menyebabkan
beberapa efek samping dari ACE inhibitor seperti batuk dan
angioedema. Angiotensin reseptor bloker menginterfensi interaksi
angiotensin II dengan reseptor AT1, tetapi tidak meneng-oposisi
stimulasi reseptor angiotensin II tipe 2. Penghambatan system renin
akan menghambat sistem renin pada tempat asalnya.
ACE inhibitor, angiotensin reseptor bloker dan renin inhibitor
menginterupsi feedback supresi yang normal sekresi renin dari
ginjal (Gambar 1). Peningkatan renin aktif dalam sirkulasi
menyebabkan peningkatan angiotensin I yang juga akan meningkatkan
angiotensin II melalui jalur dependen maupun independen. ACE
(Gambar 1) Renin inhibitor tidak menghambat renin-like enzim
seperti cathepsin D atau tonins, yang terdapat dalam dinding
pembuluh darah dan yang mengeluarkan angiotensin I dari
angiotensinogen (Gambar 1). Renin mempunyai spesifisitas yang unik
dimana hanya mengenali substrat fisiologis, angiotensinogen. Tahun
1957, Skeggs telah menggaris-bawahi keuntungan potensial dari
penghambatan yang spesifik dengan mengurangi aktivitas renin tanpa
mengintervensi jalur metabolik lain.
II. Perkembangan renin inhibitor oral
Akibat dari renin berbeda pada setiap spesies, sehingga studi
preklinik tentang renin inhibitor harus dilakukan pada primata,
seperti marmut atau tikus untuk renin dan angiotensinogen manusia.
Percobaan pertama untuk mengeblok sistem renin dipercaya bahwa
peningkatan antibodi akan menghambat renin. Penghambatan renin
secara imunologik akan menurunkan tekanan darah marmut yang
normotensi dan menyediakan bukti tentang konsep renin
inhibitor.
Gambar 1. Sistem renin-angiotensin-aldosteron (Steanson, JA,
Lancet, 368,
2006)
Tabel 1. Efek sistem renin inhibitor terhadap enzim, substrat
dan end-product (Steanson, JA, Lancet, 368, 2006)
EnzymesSubstratesEnd-products
PRAPRCAngiotensinogenAngiotensin IBradikininAngiotensin
IIAldosterone
blockers NANANANANA
Renin inhibitorsNANA
ACE inhibitors
ARBNA
ACE inhibitors plus ARBNA
Renin inhibitors plus ARBNANANANA
PRA-enzymatic activity of plasma rennin- ie. the rate of
generation of angiotensin I PRC-the plasma concentration of rennin,
not including prorenin, PRC is also referred to as circulating
active rennin. NA=data available.
Renin inhibitor sintesis pertama adalah pepstatin. Generasi
pertama renin merupakan analog peptida dari prosegmen renin atau
analog substrat dari amino terminal sisa dari angiotensinogen yang
berisi potongan renin. Mereka harus diberikan secara parenteral,
tetapi mereka efektif dalam menghambat aktivitas renin dan
menurunkan tekanan darah binatang dan manusia. Modifikasi kimia
terkini mulai meningkatkan bahan-bahan seperti CGP29287 yang
memiliki stabilitas besar dan durasi aksi yang lama. CGP29287
merupakan inhibitor renin pertama. untuk menunjukkan aktivitas yang
diberikan secara oral, yang aktif secara oral pada marmut jika
diberikan dalam dosis tinggi. Pada pertengahan 1980, beberapa
perusahaan obat mengembangkan renin inhibitor yang memiliki berat
molekul yang tetrapeptide. Molekul ini (Gambar 2) termasuk
enalkiren (A 64662; Abbott, Abbott Park, II, USA), CGP38560A
(CibiaGeigy,Brusseel, Switzerland), remikiren (Ro 425892;
Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland), dan aliskiren (A 72517;
Abbott). Ketika diberikan per oral, mereka mempunyai bioavaibilitas
kurang dari 2%, 11/2 pendek dan aktifitas penurun tekanan darah
yang rendah (tabel 2).
Kristalografi dan model komputerisasi molekular dimulai dari
kerjasama komponen- komponen perpustakaan, Hoffman-La Roche
mengembangkan dan optimis mengganti renin inhibitor piperidin, yang
kemudian dilarang penggunaannya setelah studi preklinik. Pada waktu
bersamaan, CibaGeigy (sekarang Novartis, Basel, Switzerland)
menemukan bahan yang aktif secara oral yaitu aliskiren (CGP 60536B,
gambar 2). Meskipun demikian, jalur untuk sintesis ini dipatenkan
pada tahun 1995, mempunyai banyak langkah dan tidak cocok untuk
industri. Tahun 1999, aliskiren dikelurkan oleh Speedel AG (Basel,
Switzerland), yang sukses dalam mendesain suatu metode produktif
yang cost-efektif. Setelah kesuksesan test secara preklinik maupun
klinik aliskiren (SPP 100) oleh Speedel, Novartis melatih kembali
beberapa option untuk perkembangan lebih lanjut dari aliskiren
dalam trial klinik fase III.
Tahun 2001, Hoffman-La Roche meniru strategi yang dikeluarkan
olah Speedel. Sebuah subklas renin inhibitor baru yang dikenal
sebagai SPP 600 dan sekarang masih dalam penelitian. April 2003,
Speedel bergabung dengan Locus Phermaceuticals (Blue Bell, PA, USA)
yang menggunakan hak milik mereka atas teknologi komputerisasi
untuk mengidentifikasi pemimpin baru. Juni 2005, Speedel
mengumumkan penemuan tentang komposisi baru (seri SSP 800), yang
sudah masuk dalam penelitian farmakologi pada model binatang,
dengan tujuan menyeleksi kandidat preklinik tahun 2006.
III. Penelitian generasi pertama renin inhibitor oral
Hemodinamik dan efek endokrin
Pada normotensi primata dan manusia, renin inhibitor yang
diberikan secara perenteral atau oral menyebabkan secara akut dan
dosis dependen penurunan aktivitas plasma renin, konsentrasi plasma
angiotensin I dan angiotensin II, (tabel 1) dan tekanan darah tanpa
menginduksi reflek takikardi. Tabel 3 merangkum efek dari remikiren
oral dan zankiren pada tekanan darah dan aktivitas renin plasma
dalam randomised clinical trials, dengan menyingkirkan penelitian
dengan open desain. Secara umum, aktivitas penurunan tekanan darah
lemah karena penghambatan feed-back normal dicampuri oleh
angiotensin II (tabel 1), penghambatan renin secara konsisten
menghilangkan peningkatan renin aktif yang bersirkulasi.
Gambar 2. Struktur kimia renin inhibitor oral (Steanson, JA.
Lancet, 368, 2006)
Proses pelarian ini, yang juga terjadi selama pengobatan dengan
ACE inhibitor dan angiotensin reseptor bloker, menjelaskan kenapa
ketiga kelas obat ini termasuk penghambat sistem renin yang
inkomplet. Meskipun renin inhibitor juga meningkatkan sensitivitas
insulin, seperti ACE inhibitor dan angiotensin reseptor bloker,
masih perlu diteliti lagi.
Pada kebanyakan penelitian (tabel 3), penurunan tekanan darah
paralel dengan penghambatan aktivitas renin dan penurunan
angioensin I dan angiotensin II plasma. Meski demikian, beberapa
penelitian menunjukkan disinkronisasi antara efek hemodinamik dan
endokrin secara in vitro pada penelitian aktivitas renin plasma
menimbulkan overestimasi dari renin inhibitor.
Klinert dan asisten menginfus enalkiren dosis 0,1mg/BB, 1mg/BB
dan 10mg/BB pada monyet anephric, human-renin diinfuskan pada
monyet anephric dan kontrol monyet normal. Dosis terendah enalkiren
inaktif pada monyet anephric, tetapi tekanan darah turun selama
pemberian human-renin. Pada dosis tinggi secara konsisten
menurunkan tekanan darah pada ketiga model. Dari hasil ini dapat
disimpulkan bahwa aktivitas penurun tekanan darah oleh renin
inhibitor pasti disebabkan oleh penghambatan renin plasma. Tetapi
pada dosis tinggi mungkin menggunakan jalur lain (Gambar 1).
Penelitian selanjutnya harus mengklarifikasi aturan renin jaringan
dalam penurunan tekanan darah.
Renin ginjal yang merupakan gabungan cardiac dan vaskular renin,
tetapi tidak untuk organ lain, seperti otak dan testis. Renin
inhibitor mungkin melewati blood-testis barier. AT1 reseptor
terdapat pada traktus reproduktif laki dan perempuan dan
angiotensin II menstimulasi mobilitas sperma. Meskipun penelitian
fase I aliskiren tidak menunjukkan toksisitas, penggunaan renin
inhibitor jangka panjang masih perlu diteliti lagi.
IV. Efek pada vaskular
Kebanyakan renin di pembuluh darah berasal dari plasma.
Penelitian menunjukkan bahwa renin inhibitor, seperti ACE
inhibitor, mensupresi angiotensin II di vaskular dan menurunkan
formasi, neointima setelah kerusakan pembuluh darah. Dibandingkan
dengan placebo, ACE inhibitor menurunkan rata-rata progresi
penebalan intima media pembuluh carotis, tetapi kemungkinan efek
renin inbibitor dalam atherogenesis manusia masih belum
diketahui.
V. Efek pada ginjal
Sistem renin intrarenal merupakan aturan utama dalam regulasi
aliran darah dalam ginjal. Pada anjing, renin inhibitor ciprokiren
(RO 449375, Hoffman-La Roche, Basel, Switzerland) mencegah
penurunan aliran darah dan peningkatan resistensi arteri renalis
yang mempakan respon penurunan tekanan perfusi. Hal yang sama
terjadi pada monyet dengan penghilangan sodium dan normotensive
marmut, enalapril dan renin inhibitor enalkiren dan remikiren
secara konsisten menurunkan resistensi pmbuluh darah renal dan
meningkatkan aliran darah renal dengan atau tanpa peningkatan
glomerular filtration rate dan ekskresi sodium fraksional.
Fisher dan kolega meneliti manusia yang sehat dan hipertensi
dengan deplesi sodium berdasarkan ketidak responsifan sirkulasi
renal terhadap angiotensin II dalam kaitannya dengan plasebo,
enalkiren atau captopril. Dibandingkan dengan placebo, kedua obat
tersebut meningkatkan aliran darah renal selama infus angiotensin
II. Pada penelitian 14 pasien hipertensi dengan normal atau
kerUsakan fungsi ginjal, remikiren diberikan sekali sehari 600 mg
menurunkan MAP dari baseline 11,2% pada konsentrasi plasma puncak
dan 6,0% dari garis rendah. Resistensi pembuluh darah renal dan
fraksi filtrasi turun 15% dan 10%, tanpa perubahan glomerular
filtration rate. Pada 6 pasien dengan disfungsi renal, remikiren
juga menurunkan proteinuria 27% dari baseline. Adanya efek
renoprotektif dalam 8 hari pemakaian remikiren berbading terbalik
dengan aktifitasnya yang lemah dalam menurunkan tekanan darah dan
kemungkinan merefleksikan spesifik up-take obat oleh ginjal.
VI. Efek pada Jantung
Pada anjing, tikus dan domba dengan gagal ventrikel kiri, renin
inhibitor mempunyai efek hemodinamik yang menguntungkan, sebagai
contoh berupa penurunan end-diastolic pressure ventrikel kiri dan
sistolik afterload. Pada tikus hipertensi, spesifik renin inhibitor
menurunkan tekanan darah dan menyebabkan regresi yang serupa dengan
hiprtrofi ventrikel kiri, jika dibandingkan dengan ACE inhibitor
atau angiotensin reseptor bloker.
Pada double-blind trial oleh Kiowski dan co-worker, 36 pasien
dengan gagal jantung kronik (New York Heart Association Class 2 or
3) secara random diinfus remikiren, enalapril atau kombinasi.
Remikiren dan enaliprat diasosiasikan dengan penurunan yang cepat
resistensi pembuluh darah sistemik dan tekanan darah. Perubahan
hemodinamik ini proporsional dengan aktivitas renin plasma. Kedua
obat ini juga sama-sama menurunkan teknan darah di atrium kanan dan
arteri pulmonal dan juga pulmonary capillary wedge pressure. Selama
latihan, remikiren dan enaliprat sama-sama meningkatkan index
stroke volume dan menurunkan pulmonary capillary wedge pressure.
Kombinasi kedua obat tidak menginduksi tambahan perubahan
hemodinamik. Neuberg dan kolega melaporkan hasil hemodinamik serupa
pada 9 pasien dengan gagal ginjal kronik yang diterapi dengan
enalkiren i.v. saat istirahat.
VII. Pembatasan renin inhibitor oral pertama
Perkembangan klinik dari aktif renin inhibitor oral sangat
menantang dibandingkan dari yang diharapkan sebelumnya. Rintangan
terbesar adalah bioavilibilitas yang rendah disertai absorpsi
gastrointestinal yang rendah dengan variabilitas yang besar antara
individu dan substansi metabolisme fase pertama, durasi kerja yang
pendek, aktivitas penurun tekanan darah yang rendah dan kesuksesan
pemasaran ACE, inhibitor dan angotensin reseptor bloker tahun 1990.
Tidak ada satupun renin inhibitor yang sukses menyelesaikan test
secara klinik.
VIII. Aliskiren
Farmakokinetik
Aliskiren merupakan satu-satunya renin inhibitor oral aktif yahg
berkembang ke fase III clinica trial. Pada marmut, aliskiren
mencapai kadar puncak plasma 1-2 jam setelah dosis oral single
10mg/kgBB. T 2-3 jam dan bioavaibilitasnya 16,3%. Pada sukarelawan
kesehatan, setelah aliskiren oral pada dosis 40-640 mg/hari,
konsentrasi plasma yang dependen terhadap dosis akan meningkat,
dengan puncak konsentrasi setelah 3-6 jam. T plasa sekitar 23,7 jam
(range 20-45 jam), membuat bahan ini sesuai untuk penggunaan sekali
sehari. Bioavaibilitas oral 2-7% (tabel 2). Konsentrasi
steady-state plasma setelah 5-8 hari pengobatan. Eliminasi utama
melalui ekskresi biliaris sebagai obat unmetabolisme. Kurang dari
1% aliskiren oral diekskresikan melalui urin. Dibandingkan dengan
oral inhibitor lain, seperti remikiren atau enalkiren, aliskiren
merupakan bahan poten yang belum diidentifikasi dengan spesifisitas
yang tinggi pada renin primata (tabel 2). Aliskiren tidak
dimetabolisme oleh cytochrome P450, tidak mencampuri aktiviitas
warfarin dan menunjukkan interaksi farmakokinetik klinik yang
relevan dengan lovastatin, atenolol, celecoxib, atau cimetidin.
Tabel 2. Farmakokinetik renin inhibitor oral (Steanson, JA,
Lancet, 368, 2006)
Bioavailability,
%IC (nmol/L)Plasma half life,
h (SD)
Aliskiren2.70.623.7 (7.6)
CGP 38560
