Opracowanie wyników ankiety przeprowadzonej w ośrodkach

Opracowanie wyników ankiety przeprowadzonej w ośrodkach uczestniczących w

„Ewidencji pacjentów w terapii biologicznej reumatoidalnego zapalenia stawów” w Polsce

Raport podstawowy

Opracowanie raportu – M. Niewada, M. Jakubczyk na podstawie przygotowanych przez firmę HumanGraph Sp. z o.o. wyników opracowania

statystycznego.

Data utworzenia: 22.07.2009 Warszawa

2

1. STRESZCZENIE Cel badania Określenie cech demograficzno-klinicznych oraz przebiegu leczenia farmakologicznego chorych z RZS pozostających pod opieką ośrodków reumatologicznych, zarejestrowanych w „Ewidencji Pacjentów w Terapii Biologicznej RZS”. Metoda Badanie miało charakter retrospektywny i zgodnie z jego założeniami objęło wszystkich dorosłych pacjentów z RZS, hospitalizowanych w losowo wybranych ośrodkach reumatologicznych, w okresie trzech miesięcy poprzedzających wizytę ankietera. Losowanie ośrodków odbyło się w dwóch warstwach: wielkośd ośrodka i województwo. Zakres zbieranych danych obejmował charakterystykę demograficzno-kliniczną chorych (płed, wiek, masę ciała, czas trwania choroby, aktywnośd choroby wyrażoną wskaźnikiem DAS28, obecnośd czynnika reumatoidalnego) oraz informacje dotyczące stosowanego leczenia (aktualnie stosowana farmakoterapia w trakcie ostatniej hospitalizacji, dawkowanie leków, leczenie stosowane w przeszłości i aktualnie nie kontynuowane z określeniem powodów przerwania terapii, plany terapeutyczne w zakresie utrzymania lub zmiany leczenia farmakologicznego). Wyniki W badaniu wzięło udział ostatecznie 13 ośrodków, w których zgromadzono dane o 291 chorych. W badanej populacji chorych z RZS przeważały kobiety (n=231, 81%). Średni wiek wyniósł 57,6 lat (SD=14 lat). Średnia masa ciała pacjentów wyniosła 70 kg (SD=12,63); w przypadku kobiet 68,3 kg (SD=12,08), natomiast mężczyzn 77,4 kg (SD=12,86). Grupa pacjentów (bez względu na płed) z masą ciała równą 67 kg i powyżej stanowiła większośd analizowanej grupy (n=130, 55%). Średni czas trwania choroby w analizowanej populacji (czas od rozpoznania) to 10,7 lat (SD=8,5 lat). Najliczniejszą grupę stanowili pacjenci, u których choroba trwała od 4 do 10 lat (n=119, 45%). Średnia aktywnośd choroby oceniana za pomocą wskaźnika DAS28 w populacji badania wyrażała się wartością 4,6 (SD=1,45) punktów. LMPCh były stosowane w monoterapii przez 106 pacjentów (39,6%), natomiast 162 (60,4%) chorych otrzymywało leczenie skojarzone LMPCh oraz lekami biologicznymi. W grupie LMPCh najczęściej wybieranym lekiem był metotreksat, następnie sulfasalazyna; pozostałe były stosowane sporadycznie. Średnia tygodniowa dawka metotreksatu w grupie wszystkich leczonych metotreksatem wynosiła 16,9 mg, natomiast w grupie pacjentów stosujących ten lek w monoterapii 17,0 mg. Średnia dawka metotreksatu w grupie pacjentów leczonych infliksymabem lub rytuksymabem wyniosła odpowiednio 17,9 mg oraz 15,0 mg / tydzieo. Pacjenci, u których w trakcie ostatniej hospitalizacji były stosowane leki biologiczne stanowili 61,5% badanej populacji (n=179). Najczęściej stosowany był infliksymab (n=106, 36,43%). Średnia masa ciała pacjenta leczonego aktualnie infliksymabem to 69,5 kg (SD=14,1). Szczegółowa analiza wielkości stosowanej dawki infliksymabu wykazała, że 45,7% pacjentów otrzymuje dawkę równą i mniejszą niż 3 mg/ kg masy ciała, natomiast 54,3% pacjentów otrzymuje dawkę większą niż 3 mg/ kg masy ciała. Główne powody zaprzestania stosowania infliksymabu to: utrata skuteczności – 34,38% pacjentów, działania niepożądane – 18,75% pacjentów, brak pierwotnej odpowiedzi klinicznej – 18,75% pacjentów. Wnioski Konieczne jest systematyczne i regularne powtarzanie podobnych projektów badawczych w grupie osób z RZS celem nie tylko weryfikacji otrzymanych wyników, ale także śledzenia zmian i trendów.

3

Spis treści 1. Streszczenie ........................................................................................................................ 2

2. Wstęp - tło kliniczne. .......................................................................................................... 5

3. Cel opracowania ................................................................................................................. 6

4. Metody ............................................................................................................................... 6

5. Analiza statystyczna, przygotowanie raportu .................................................................... 7

6. Wyniki ................................................................................................................................. 8

6.1. Ośrodki ......................................................................................................................... 8

6.2. Pacjenci ........................................................................................................................ 8

6.2.1. Płed ....................................................................................................................... 8

6.2.2. Wiek ...................................................................................................................... 8

6.2.3. Masa ciała ........................................................................................................... 10

6.3. Czas trwania choroby ................................................................................................ 10

6.4. Aktywnośd choroby ................................................................................................... 11

6.5. Występowanie czynnika reumatoidalnego (RF+/ RF-) .............................................. 14

7. Stosowane leczenie farmakologiczne .............................................................................. 15

7.1. Rozkład procentowy grup leków stosowanych w trakcie ostatniej hospitalizacji .... 15

7.2. Leki modyfikujące przebieg choroby ......................................................................... 15

7.2.1. Metotreksat ........................................................................................................ 17

7.2.2. Sulfasalazyna ...................................................................................................... 19

7.2.3. Cyklosporyna ...................................................................................................... 19

7.2.4. Leflunomid .......................................................................................................... 20

7.2.5. Azatiopryna ........................................................................................................ 20

7.3. Leki biologiczne .......................................................................................................... 21

7.3.1. Adalimumab ....................................................................................................... 22

7.3.2. Etanercept .......................................................................................................... 22

7.3.3. Infliksymab ......................................................................................................... 23

7.3.4. Rytuksymab ........................................................................................................ 25

8. Ograniczenia ..................................................................................................................... 26

9. Podsumowanie ................................................................................................................. 27

10. Piśmiennictwo – wybrane pozycje: ............................................................................... 28

4

Spis wykresów: Wykres 1. Rozkład wieku chorych. ............................................................................................. 9

Wykres 2. Rozkład masy ciała pacjentów. ................................................................................ 10

Wykres 3. Czas trwania choroby. ............................................................................................. 11

Wykres 4. Aktywnośd choroby wyrażona wskaźnikiem DAS28. .............................................. 12

Wykres 5. Aktywnośd choroby wyrażona DAS28 w całej badanej populacji(A), grupie chorych

leczonych wyłącznie LMPCh(B) oraz lekami biologicznymi(C). ................................................ 13

Wykres 6. Obecnośd czynnika reumatoidalnego. .................................................................... 14

Wykres 7. Częstośd stosowania LMPCh oraz leków biologicznych. ......................................... 15

Wykres 8. LMPCh w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym z lekami biologicznymi. ........... 15

Wykres 9. Częstośd stosowania poszczególnych leków modyfikujących przebieg choroby. .. 16

Wykres 10. Monoterapia i leczenie skojarzone w grupie chorych stosujących tylko LMPCh. 16

Wykres 11. Zastosowanie metotreksatu. ................................................................................. 17

Wykres 12. Rozkład dawek metotreksatu w grupie pacjentów leczonych wyłącznie LMPCh. 18

Wykres 13. Rozkład dawek metotreksatu w grupie pacjentów stosujących leki biologiczne. 18

Wykres 14. Zastosowanie sulfasalazyny. ................................................................................. 19

Wykres 15. Zastosowanie cyklosporyny. ................................................................................. 19

Wykres 16. Zastosowanie leflunomidu. ................................................................................... 20

Wykres 17. Zastosowanie azatiopryny. .................................................................................... 20

Wykres 18. Zastosowanie leków biologicznych. ...................................................................... 21

Wykres 19. Zastosowanie adalimumabu. ................................................................................ 22

Wykres 20. Zastosowanie etanerceptu. ................................................................................... 22

Wykres 21. Zastosowanie infliksymabu. .................................................................................. 23

Wykres 22. Powody zaprzestania terapii infliksymabem. ........................................................ 23

Wykres 23. Histogram rozkładu dawki infliksymabu (mg w przeliczeniu na masę ciała). ....... 24

Wykres 24. Zastosowanie rytuksymabu. .................................................................................. 25

5

2. WSTĘP - TŁO KLINICZNE. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki łącznej, o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzującą się nieswoistym, symetrycznym zapaleniem stawów, występowaniem zmian pozastawowych i powikłao narządowych. Choroba prowadzi do uszkodzenia integralności strukturalnej i funkcjonalnej narządu ruchu oraz narządów wewnętrznych, czego konsekwencją jest niepełnosprawnośd, kalectwo i przedwczesna śmierd chorych. W trwającym 25 lat, prospektywnym badaniu klinicznym wykazano, że chorzy na RZS mężczyźni żyją średnio o 7 lat krócej, a kobiety – o 3 lata krócej, w porównaniu z populacją ogólną.1 Przebieg choroby jest uwarunkowany wzajemnym oddziaływaniem na organizm elementów inicjujących proces chorobowy oraz mechanizmów odpowiedzialnych za jego rozwój. Komórki stale obecne w stawie, tj. fibroblasty, makrofagi i komórki dendrytyczne, poddawane są działaniom komórek infiltrujących błonę maziową stawu, limfocytów T i B, monocytów i mastocytów. Interakcja między różnymi komórkami a tkanką błony maziowej wyzwala działanie cząsteczek adhezyjnych, które biorą udział w dalszych oddziaływaniach międzykomórkowych oraz w prezentacji antygenu, sekrecji cytokin i enzymów odpowiedzialnych za degradację macierzy. RZS charakteryzuje się symetrycznym zajęciem stawów. Na początku zajęte są stawy rąk (stawy międzypaliczkowe bliższe, stawy śródręczno - paliczkowe), stawy nadgarstkowe, stawy stóp (stawy międzypaliczkowe stóp, stawy śródstopno - paliczkowe), potem także inne stawy (stawy kolanowe, barkowe, łokciowe, biodrowe, skokowe, skroniowo - żuchwowe, szyjny odcinek kręgosłupa). Występuje bolesnośd, obrzęk oraz ograniczenie ruchomości zajętych stawów. W późnym okresie widoczne są deformacje stawów (podwichnięcia, deformacje palców o typie łabędziej szyi/palce butonierkowe, odchylenie łokciowe dłoni). Choroba atakuje także tkanki okołostawowe oraz pozastawowe. Objawy pozastawowe RZS to: guzki reumatoidalne, objawy ze strony serca i płuc, objawy oczne, objawy ze strony układu nerwowego, zespół Felty’ego, zapalenie naczyo, zespół Sjögrena, amyloidoza. Częstośd występowania reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi od 0,5 do 2% populacji.2,3 Zapadalnośd waha się od 31 do 50 osób na 100 000.4 Według Zespołu Ekspertów ds. Diagnostyki i Terapii Chorób Reumatycznych w Polsce na RZS cierpi około 1% populacji, czyli 400 000 osób.5,6 Szczyt zapadalności przypada na czwartą i piątą dekadę życia. Kobiety chorują 3 razy częściej niż mężczyźni. Zapadalnośd na RZS w ciągu ostatnich lat, wydaje się nieznacznie zmniejszad.4 RZS jest przyczyną ponad 9 milionów wizyt lekarskich i 250 tysięcy hospitalizacji rocznie w Stanach Zjednoczonych.7

6

3. CEL OPRACOWANIA Poniższy raport podstawowy stanowi podsumowanie danych zebranych w czasie badania ankietowego przeprowadzonego w ośrodkach reumatologicznych i zarejestrowanych w „Ewidencji Pacjentów w Terapii Biologicznej RZS”. Celem niniejszego opracowania było uzyskanie informacji o cechach demograficzno-klinicznych chorych z RZS pozostających pod opieką uczestniczących w badaniu ośrodków klinicznych oraz przebiegu leczenia farmakologicznego.

4. METODY Badanie zostało przeprowadzone w losowo wybranych ośrodkach reumatologicznych. Operatem losowania była lista ośrodków medycznych opublikowana w raporcie na temat wykorzystania systemu informatycznego „Ewidencja pacjentów z RZS i MIZS” na dzieo 28.IV.2009”8. Z 77 ośrodków przed losowaniem zostały odrzucone 24 placówki ze względu na brak zarejestrowanych (wg raportu) pacjentów. Ostatecznie, więc w losowaniu brały udział 53 placówki (z co najmniej 1 zarejestrowanym pacjentem). Ośrodki badania były losowane w dwóch warstwach: wielkośd ośrodka i województwo. Wielkośd ośrodka została zdefiniowana na podstawie liczby zarejestrowanych pacjentów: 1. ośrodki małe 1-10 pacjentów – 41 ośrodków 2. ośrodki duże 11 i więcej pacjentów – 12 ośrodków. Liczebnośd placówek w poszczególnych województwach wg raportu wyniosła: 1. Mazowieckie 4 2. Dolnośląskie 6 3. Kujawsko – pomorskie 2 4. Lubelskie 4 5. Lubuskie 0 6. Łódzkie 2 7. Małopolskie 4 8. Opolskie 2 9. Podkarpackie 5 10. Podlaskie 2 11. Pomorskie 3 12. Śląskie 6 13. Świętokrzyskie 3 14. Warmiosko – mazurskie 3 15. Wielkopolskie 5 16. Zachodniopomorskie 2. W ramach każdej warstwy odbyło się losowanie proste bez zwracania. Zaplanowano przeprowadzenie badania w 20 losowo dobranych ośrodkach. Ponieważ nie wszystkie wylosowane ośrodki wyraziły zgodę uczestniczenia w projekcie (10 ośrodków odmówiło nie precyzując przyczyny), dolosowano kolejnych 10 ośrodków, celem zapewnienia ciągłości losowego i tym samym reprezentatywnego doboru ośrodków. Należy dodad, iż w sytuacji, kiedy został

7

wylosowany ośrodek pediatryczny, na jego miejsce został wybierany inny ośrodek do badania, stąd brak reprezentacji niektórych województw. Badanie zostało przeprowadzone w czasie od 25.05.2009 do 22.06.2009. Badanie miało charakter retrospektywny i zgodnie z jego założeniami objęło wszystkich dorosłych pacjentów z RZS, hospitalizowanych w losowo wybranych ośrodkach reumatologicznych, w okresie trzech miesięcy poprzedzających wizytę ankietera. Zakres zbieranych danych obejmował charakterystykę demograficzno-kliniczną chorych (płed, wiek, masa ciała, czas trwania choroby, aktywnośd choroby wyrażoną wskaźnikiem DAS28, obecnośd czynnika reumatoidalnego) oraz informacje dotyczące stosowanego leczenia (aktualnie stosowana farmakoterapia w trakcie ostatniej hospitalizacji, dawkowanie leków, leczenie stosowane w przeszłości i aktualnie nie kontynuowane z określeniem powodów przerwania terapii, plany terapeutyczne w zakresie utrzymania lub zmiany leczenia farmakologicznego). W analizie danych skoncentrowano się na dwóch grupach leków stosowanych w RZS. Pierwszą z nich stanowiły „klasyczne” leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), takie jak: metotreksat (MTX), sulfasalazyna, leflunomid, chlorochina, azatiopryna, cyklosporyna oraz, jak to zostało określone w kwestionariuszu „inne leki z grupy LMPCh”. Drugą grupą leków były natomiast leki biologiczne, aktualnie stosowane w ramach Terapeutycznego Programu Zdrowotnego9, czyli adalimumab, etancercept, infliksymab, rytuksymab. Analizowano zarówno leczenie skojarzone, jak i monoterapię.

5. ANALIZA STATYSTYCZNA, PRZYGOTOWANIE RAPORTU Dane zbierane były przy użyciu kwestionariusza ewidencyjnego dla wywiadu standaryzowanego, zawierającego pytania zamknięte, jednokrotnego i wielokrotnego wyboru oraz pytania otwarte. Wszystkie zebrane dane zostały wprowadzone do arkusza kalkulacyjnego. Analizy i zestawienia statystyczne wykonano z wykorzystaniem pakietu statystycznego SPSS wersja 12.0. Opracowanie graficzne i uzupełniające obliczenia wykonano z wykorzystaniem Microsoft Office Excel 2007. Dla części pacjentów zebrane dane były niepełne. Każdorazowo podawano w nawiasach liczebnośd obserwacji (n), nie ograniczając się do raportowania jedynie wartości procentowych, aby umożliwid wgląd w kompletnośd zebranych informacji. Niniejszy raport jest raportem podstawowym. W oparciu o zakres zebranych w trakcie badania danych możliwe jest przeprowadzanie różnorodnych analiz i dostarczanie licznych zestawieo w zależności od potrzeb. Badanie zostało wykonane przez firmę HUMANGRAPH sp. z o. o., na zlecenie Abbott Laboratories Poland sp. z o. o. Raport został przygotowany przez M. Niewadę i M. Jakubczyka, na podstawie opracowania statystycznego sporządzonego przez firmę HUMANGRAPH sp. z o. o.

8

6. WYNIKI

6.1. OŚRODKI W badaniu wzięło udział ostatecznie 13 ośrodków. Zgodnie z danymi z raportu na temat wykorzystania systemu informatycznego „Ewidencja pacjentów z RZS i MIZS” na dzieo 28.IV.2009 zarejestrowano 77 wszystkich ośrodków, w tym 41, w których wprowadzono co najmniej jeden wniosek o terapię oraz 53, w których zaraportowano co najmniej jednego chorego. Uczestniczące w badaniu ośrodki ostatecznie reprezentowały 6 województw:

Kujawsko Pomorskie 1 ośrodek

Pomorskie 1 ośrodek

Śląskie 3 ośrodki

Małopolskie 3 ośrodki

Mazowieckie 3 ośrodki

Dolnośląskie 2 ośrodki.

9 ośrodków zostało zakwalifikowanych jako małe (zaraportowały od 1 do 10 chorych), natomiast 4 jako duże (11 i więcej chorych) zgłoszonych do „Ewidencji pacjentów z RZS i MIZS”.

6.2. PACJENCI W badaniu analizowano dane dotyczące 291 pacjentów.

6.2.1. Płed W badanej populacji dominują kobiety (n=231, 81%); mężczyzn było ponad 4-krotnie mniej (n=55, 19%).

6.2.2. Wiek Średni wiek wszystkich analizowanych pacjentów wyniósł 57,6 lat (SD=14 lat). Większośd (n=206, 71%) obserwowanej populacji stanowią osoby w wieku powyżej 50 roku życia. Grupa osób w wieku pomiędzy 36 - 50 rokiem życia stanowiła drugą, co do wielkości grupę (n=76, 26%). Najmniej liczna grupa pacjentów to chorzy do 35 roku życia (n=9, 3%). Charakterystykę populacji pod względem wieku przedstawia wykres 1.

9

Wykres 1. Rozkład wieku chorych.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

do

30

lat

(2)

31

-35

lat

(7)

36

-40

lat

(15

)

41

-45

lat

(30

)

46

-50

lat

(31

)

51

-55

lat

(57

)

56

-60

lat

(49

)

61

-65

lat

(31

)

66

-70

lat

(14

)

71

-75

lat

(17

)

76

-80

lat

(15

)

81

-85

lat

(11

)

86

-90

lat

(8)

91

-95

lat

(3)

96

lat

i po

wyż

ej (

1)

%

10

6.2.3. Masa ciała Średnia masa ciała pacjentów wyniosła 70 kg (SD=12,63); w przypadku kobiet 68,3 kg (SD=12,08), natomiast mężczyzn 77,4 kg (SD=12,86). Grupa pacjentów (bez względu na płed) z masą ciała równą 67 kg i powyżej stanowi większośd analizowanej grupy (n=130, 55%). Analizowano również masę ciała w poszczególnych przedziałach wagowych (co 5 kg). Dokładny rozkład masy ciała pacjentów przedstawia wykres 2.

Wykres 2. Rozkład masy ciała pacjentów.

6.3. CZAS TRWANIA CHOROBY Średni czas trwania choroby w analizowanej populacji (czas od rozpoznania) to 10,7 lat (SD=8,5 lat). Analizowano czas trwania choroby w trzech przedziałach: a) do 3 lat od rozpoznania, b) pomiędzy 4 a 10 lat od rozpoznania, c) powyżej 10 lat od rozpoznania. Najliczniejszą grupę stanowili pacjenci, u których choroba trwa od 4 do 10 lat. Grupa ta stanowiła 45% wszystkich pacjentów analizowanych w badaniu. Średni czas trwania choroby w tej grupie to 7 lat. Drugą pod względem liczebności grupę stanowili pacjenci z chorobą trwającą ponad 10 lat (39%). Średni czas trwania choroby w tej grupie wynosił 18,66 lat. Najmniej liczną grupę stanowili chorzy z RZS rozpoznanym w czasie ostatnich 3 lat (16%). Średni czas, który upłynął od rozpoznania wynosił w tej grupie 1,76 lat. Rozkład procentowy poszczególnych grup określonych czasem trwania RZS przedstawia wykres 3.

45,02%

17,53%

11,34%

7,90% 7,22%

4,12%3,09% 2,75%

1,03%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

%

do 66kg (131)

67-71kg (51)

72-76kg (33)

77-81kg (23)

82-86kg (21)

87-91kg (12)

92-96kg (9)

97-101kg (8)

pow.101kg (3)

11

Wykres 3. Czas trwania choroby.

6.4. AKTYWNOŚD CHOROBY W badaniu zbierano dane dotyczące aktywności choroby stwierdzonej w trakcie ostatniej wizyty chorego w ośrodku. Średnia aktywnośd choroby oceniana za pomocą wskaźnika DAS28 w populacji badania wyrażała się wartością 4,6 (SD=1,45) punktów. Identyczną wartośd wskaźnika DAS28 stwierdzono w grupie pacjentów stosujących wyłącznie leki z grupy LMPCh oraz u pacjentów stosujących leczenie biologiczne. Mediana wartości wskaźnika DAS28 we wszystkich analizowanych grupach wynosiła 4,7 punktów. Wartośd wskaźnika DAS28 poniżej lub równą 5,1 stwierdzono u 66,5% wszystkich pacjentów, w tym u 64,7% pacjentów leczonych wyłącznie z wykorzystaniem LMPCh i u 67,0% pacjentów stosujących leki biologiczne. Rozkład pacjentów pod względem aktywności choroby wyrażonej wskaźnikiem DAS28 przedstawia wykres 4.

16,1%

44,6%

39,3%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

%

do 3 lat (43)

4-10 lat (119)

powyżej 10 lat (105)

12

Wykres 4. Aktywnośd choroby wyrażona wskaźnikiem DAS28.

Dokonano także analizy populacji badania w powszechnie przyjętych przedziałach DAS28 odpowiadających remisji (DAS28<2,6), niskiej aktywności choroby (DAS28 2,6 – 3,2), umiarkowanej aktywności choroby (DAS28 3,2 – 5,1) oraz wysokiej aktywności choroby (DAS28>5,1). Pacjenci z aktywnością choroby poniżej lub równą 2,6 punktów (remisja) stanowili najmniej liczną grupę pacjentów: 7,9% całej populacji badania, 12,9% pacjentów stosujących wyłącznie LMPCh i 4,5% pacjentów leczonych biologicznie. Pacjenci z aktywnością choroby w przedziale pomiędzy 2,6 a 3,2 punktów (niska aktywnośd choroby) stanowili: 9,4% populacji badania, 9,4% pacjentów stosujących wyłącznie LMPCh i 9,7% pacjentów leczonych biologicznie. Najbardziej liczną grupą byli pacjenci z aktywnością choroby wyrażoną wartością DAS28 w przedziale pomiędzy 3,2 a 5,1 punktów (umiarkowana aktywnośd choroby). Stanowili oni: 49,2% całej populacji badania, 42,4% pacjentów stosujących wyłącznie LMPCh i 52,8% pacjentów leczonych biologicznie. Pacjenci z aktywnością choroby powyżej 5,1 punktów ocenianą za pomocą wskaźnika DAS28 (wysoka aktywnośd choroby) stanowili odpowiednio 33,5%, 35,3% i 33%. Rozkład procentowy pacjentów pod względem aktywności choroby wyrażonej w DAS28 dla poszczególnych grup przedstawiają wykresy 5a, 5b i 5c.

Wszyscy chorzy Chorzy leczeni LMPCHChorzy leczeni lekami

biologicznymi

powyżej 5,1 33,5% 35,3% 33,0%

5,1 i poniżej 66,5% 64,7% 67,0%

66,5% 64,7% 67,0%

33,5% 35,3% 33,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

%

Aktywnośd choroby

13

Wykres 5. Aktywnośd choroby wyrażona DAS28 w całej badanej populacji(A), grupie chorych leczonych wyłącznie LMPCh(B) oraz lekami biologicznymi(C).

7,89%9,40%

49,25%

33,46%

A

poniżej 2,6 (21) 2,6-3,2 (25)

3,2-5,1 (131) powyżej 5,1 (89)

12,94%

9,41%

42,35%

35,29%

B

poniżej 2,6 (11) 2,6-3,2 (8)

3,2-6,1 (36) powyżej 5,1 (30)

4,55%9,66%

52,84%

32,95%

C

poniżej i równe2,6 (8) 2,6-3,2 (17)

3,2-5,1 (93) powyżej 5,1 (58)

14

6.5. WYSTĘPOWANIE CZYNNIKA REUMATOIDALNEGO (RF+/ RF-) W analizowanej populacji pacjentów z RZS u 89,5% chorych stwierdzono obecnośd czynnika reumatoidalnego w surowicy (RF+), tym samym u 10,5% pacjentów czynnik reumatoidalny był nieobecny (RF-). Dane dotyczące występowania czynnika reumatoidalnego przedstawia wykres 6.

Wykres 6. Obecnośd czynnika reumatoidalnego.

89,5%

10,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

%

RF+ (255) RF- (30)

15

7. STOSOWANE LECZENIE FARMAKOLOGICZNE

7.1. ROZKŁAD PROCENTOWY GRUP LEKÓW STOSOWANYCH W TRAKCIE OSTATNIEJ HOSPITALIZACJI Spośród 291 pacjentów uczestniczących w badaniu, 268 (92,1%) w trakcie ostatniej hospitalizacji w ośrodku stosowało LMPCh, natomiast 179 (61,5%) leki biologiczne. W przypadku 6 chorych nie zaraportowano stosowania żadnej z tych grup leków. Leki biologiczne w monoterapii stosowało 17 chorych. Stosowanie poszczególnych grup leków przedstawia wykres 7.

Wykres 7. Częstośd stosowania LMPCh oraz leków biologicznych.

7.2. LEKI MODYFIKUJĄCE PRZEBIEG CHOROBY LMPCh były stosowane w monoterapii przez 106 pacjentów (39,6%), natomiast 162 (60,4%) chorych otrzymywało leczenie skojarzone LMPCh oraz lekami biologicznymi. Stosowanie LMPCh w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami biologicznymi przedstawia wykres 8.

Wykres 8. LMPCh w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym z lekami biologicznymi.

92,1%

61,5%

2,1%0%

20%

40%

60%

80%

100%

%

LMPCh (268) Leki biologiczne (179) Inne leki (6)

39,55%

60,45%

0%

20%

40%

60%

80%

%

Monoterapia: LMPCh (106)

Leczenie skojarzone: LMPCh i leki biologiczne (162)

16

W grupie leków modyfikujących przebieg choroby najczęściej wybieranym lekiem był metotreksat, stosowany w monoterapii, bądź w połączeniu z innymi LMPCh lub lekami biologicznymi. Metotreksat stosuje 79,4% całej analizowanej grupy i 86,2% pacjentów przyjmujących LMPCh. Drugim pod względem częstości stosowania lekiem z grupy LMPCh była sulfasalazyna, stosowana u 13,8% wszystkich chorych i 14,9% otrzymujących LMPCh. Pozostałe leki były stosowane sporadycznie. Rozkład procentowy pacjentów w zależności od stosowanego LMPCh przedstawia wykres 9. Wykres 9. Częstośd stosowania poszczególnych leków modyfikujących przebieg choroby.

W grupie 106 pacjentów stosujących wyłącznie LMPCh (tj. niestosujących leczenia biologicznego) najczęściej leki te są stosowane w monoterapii (75,5% chorych). Leczenie skojarzone dwoma LMPCh odnotowano u 21,7%, natomiast trzema u 2,83% pacjentów. Rozkład procentowy pacjentów w zależności od liczby stosowanych LMPCh przedstawia wykres 10. Wykres 10. Monoterapia i leczenie skojarzone w grupie chorych stosujących tylko LMPCh.

79,4%

13,7%

5,8%

5,2%

2,1%

1,7%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

cyklosporyna (5)

azatiopryna (6)

chlorochina (15)

leflunomid (17)

sulfasalazyna (40)

metotreksat (231)

75,5%

21,7%

2,8%

Tylko 1 lek LMPCh (80)

Dwa leki LMPCh (23)

Trzy i więcej leków LMPCh (3)

17

7.2.1. Metotreksat W całej populacji badania najczęściej stosowanym lekiem był metotreksat (79,4% pacjentów). Metotreksat stosowany był w monoterapii, w połączeniu z innymi lekami z grupy LMPCh oraz w połączeniu z lekami biologicznymi (infliksymabem – 105 chorych, 45,5%; rytuksymabem i etanerceptem – po 23 chorych, 10,0%; oraz adalimumabem – 5 chorych, 2,2%). Grupa 49 (16,8% spośród wszystkich analizowanych) pacjentów przyjmowała metotreksat w przeszłości, ale jego stosowanie zostało zaprzestane, natomiast 11 chorych (3,8% całej badanej grupy) nigdy nie stosowało metotreksatu. Rozpowszechnienie stosowania metotreksatu przedstawia wykres 11.

Wykres 11. Zastosowanie metotreksatu.

Średnia tygodniowa dawka metotreksatu w grupie wszystkich leczonych metotreksatem wynosiła 16,9 mg, natomiast w grupie pacjentów stosujących ten lek w monoterapii 17,0 mg. Średnia dawka metotreksatu w grupie pacjentów leczonych infliksymabem lub rytuksymabem wyniosła odpowiednio 17,9 mg oraz 15,0 mg / tydzieo. Średni czas stosowania metotreksatu od podania pierwszej dawki do dnia ukooczenia badania, to jest do dnia 30.06.09, wyniósł 315,3 tygodni. Bardziej szczegółowy rozkład dawek metotreksatu w grupach pacjentów leczonych wyłącznie LMPCh i leczonych biologicznie przedstawiają wykresy 12 i 13.

79,4%

16,8%

3,8%

Jest aktualnie leczony (231)Był leczony, ale już nie jest (49)Nigdy nie był leczony (11)

18

Wykres 12. Rozkład dawek metotreksatu w grupie pacjentów leczonych wyłącznie LMPCh.

Wykres 13. Rozkład dawek metotreksatu w grupie pacjentów stosujących leki biologiczne.

9,3%

45,3%

4,0%

40,0%

1,3%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

%

<=10 mg /tydzieo (4 tab. i mniej)

10-15 mg/tydzieo (5-6 tab.)

15-17,5 mg/tydzieo (7 tab.)

17,5-20 mg/tydzieo (8 tab)

powyżej 20mg/tydzieo (9 tab. i więcej)

20,5%

15,4%

1,9%

59,6%

2,6%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

%

<=10 mg /tydzieo (4 tab. i mniej)

10-15 mg/tydzieo (5-6 tab.)

15-17,5 mg/tydzieo (7 tab.)

17,5-20 mg/tydzieo (8 tab)

powyżej 20mg/tydzieo (9 tab. i więcej)

19

7.2.2. Sulfasalazyna Sulfasalazynę stosowało 13,8% wszystkich analizowanych pacjentów. Zwraca jednak uwagę fakt, że aż 63,2% chorych stosowało ten lek w przeszłości. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania sulfasalazyny przedstawia wykres 14.

Wykres 14. Zastosowanie sulfasalazyny.

7.2.3. Cyklosporyna Cyklosporyna była lekiem bardzo rzadko stosowanym. Jedynie 1,7% pacjentów przyjmowało w trakcie ostatniej hospitalizacji cyklosporynę. W przeszłości cyklosporyna była stosowana u 40,5% wszystkich analizowanych pacjentów. Największą grupę stanowią pacjenci, którzy nigdy nie przyjmowali cyklosporyny – 57,7%. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania cyklosporyny przedstawia wykres 15.

Wykres 15. Zastosowanie cyklosporyny.

13,75%

63,23%

23,02% Jest aktualnie leczony (40)

Był leczony, ale już nie jest (184)

Nigdy nie był leczony (67)

1,7%

40,5%

57,7%

Jest aktualnie leczony (5)

Był leczony, ale już nie jest (118)Nigdy nie był leczony (168)

20

7.2.4. Leflunomid Leflunomid był rzadko stosowany, co prawdopodobnie wynika z jego dostępności jedynie w ramach programu terapeutycznego. Lek ten przyjmowało w trakcie ostatniej hospitalizacji 5,84% pacjentów, natomiast w przeszłości był wykorzystywany w leczeniu już znacznie większej grupy chorych - 24,1%. Największą grupę stanowią pacjenci, u których leflunomid nigdy jeszcze nie był stosowany – 70,1%. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania leflunomidu opisuje wykres 16.

Wykres 16. Zastosowanie leflunomidu.

7.2.5. Azatiopryna Azatiopryna była również rzadko stosowana. Jedynie 2,1% analizowanych pacjentów przyjmowało azatioprynę. Grupa pacjentów, która stosowała ten lek w przeszłości to 13,4%. U 84,5% pacjentów azatiopryna nigdy nie była stosowana. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania azatiopryny opisuje wykres 17. Wykres 17. Zastosowanie azatiopryny.

5,8%

24,1%

70,1%




2,1%

13,4%

84,5%




21

7.3. LEKI BIOLOGICZNE Pacjenci, u których w trakcie ostatniej hospitalizacji były stosowane leki biologiczne stanowili 61,5% badanej populacji (n=179). Najczęściej stosowanym lekiem biologicznym był infliksymab - 36,4% wszystkich analizowanych chorych i 59,2% leczonych biologicznie. Inne leki biologiczne to:

etanercept, stosowany u 11,3% wszystkich pacjentów (18,4% pacjentów leczonych biologicznie),

rytuksymab stosowany u 8,9% wszystkich pacjentów (14,5% pacjentów leczonych biologicznie)

oraz adalimumab stosowany u 4,8% wszystkich pacjentów (7,8% pacjentów leczonych biologicznie.

Rozkład pacjentów w zależności od stosowanego leku biologicznego przestawia wykres 18.

Wykres 18. Zastosowanie leków biologicznych.

7,8%

18,4%

59,2%

14,5%

adalimumab (14)

etanercept (33)

infliksymab (106)

rytuksymab (26)

22

7.3.1. Adalimumab Adalimumab był stosowany u 4,8% wszystkich analizowanych pacjentów, z tego u 35,7% chorych w monoterapii. U 0,7% pacjentów lek ten był stosowany w przeszłości, jednak jego stosowanie nie było kontynuowane. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania adalimumabu przestawia wykres 19.

Wykres 19. Zastosowanie adalimumabu.

7.3.2. Etanercept

W analizowanej populacji pacjentów etanercept był stosowany u 11,3% pacjentów, z czego u 27,3% w monoterapii. W przeszłości lek ten był stosowany u 8,9% pacjentów. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania etanerceptu przedstawia wykres 20. Wykres 20. Zastosowanie etanerceptu.

4,8%0,7%

94,5%




11,34%

8,93%

79,73%




23

7.3.3. Infliksymab Najliczniejszą grupę pacjentów leczonych biologicznie stanowili chorzy otrzymujący infliksymab – 36,4% (n=106). U niemal wszystkich, z jednym wyjątkiem, lek był stosowany w połączeniu z metotreksatem. Pacjenci, którzy w przeszłości otrzymywali ten lek, ale nie jest on już u nich stosowany, stanowili 12,4% całej analizowanej grupy. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania infliksymabu przedstawia wykres 21.

Wykres 21. Zastosowanie infliksymabu.

Główne powody zaprzestania leczenia infliksymabem to:

utrata odpowiedzi klinicznej w czasie leczenia (n=11; 34,4%),

działania niepożądane (n=6; 18,8%),

brak pierwotnej odpowiedzi klinicznej (n=6; 18,8%),

uzyskanie remisji klinicznej (n=5; 15,6%),

inne powody (n=4; 12,50%). Szczegółowe powody zaprzestania leczenia infliksymabem przestawia wykres 22. Wykres 22. Powody zaprzestania terapii infliksymabem.

36,4%

12,4%

51,2%




34,4%

18,8%

18,8%

15,6%

6,3%

3,1%

3,1%

0% 10% 20% 30% 40%

Brak funduszy na leczenie (1)

Nietolerancja MTX (1)

Endoproteza stawu (2)

Uzyskanie remisji klinicznej (5)

Brak odpowiedzi klinicznej (6)

Działania niepożądane (6)

Utrata odpowiedzi klinicznej w trakcie leczenia (11)

24

Średni czas od rozpoczęcia terapii infliksymabem do czasu przeprowadzenia badania wyniósł 42,4 tygodnia. Średni odstęp czasu pomiędzy infuzjami infliksymabu, począwszy od czwartego podania, wyniósł 9,7 tygodnia. Średnia masa ciała pacjenta leczonego obecnie infliksymabem to 69,5 kg (SD=14,1). Natomiast średnia stosowana dawka infliksymabu to 3,08mg/ kg m.c. w przypadku wszystkich chorych leczonych obecnie i w przeszłości tym lekiem, jak i w przypadku analizy ograniczonej do chorych stosujących infliksymab w trakcie ostatniej hospitalizacji. Szczegółowa analiza wielkości stosowanej dawki infliksymabu wykazała, że 45,7% pacjentów otrzymuje dawkę równą i mniejszą niż 3 mg/ kg masy ciała, natomiast 54,3% pacjentów otrzymuje dawkę większą niż 3 mg/ kg masy ciała. Rozkład procentowy pacjentów w zależności od wielkości stosowanej dawki infliksymabu przedstawia wykres 23. Wykres 23. Histogram rozkładu dawki infliksymabu (mg w przeliczeniu na masę ciała).

Zgodnie z deklaracją lekarzy u 86,8% pacjentów leczonych infliksymabem leczenie to będzie kontynuowane. Terapia nie będzie kontynuowana u 13,2% pacjentów.

2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00

0

5

10

15

20

25

30

Czę

sto

ść

Rozkład dawek leku Infliksymab w mg na / kg m.c.

25

7.3.4. Rytuksymab Ostatnią analizowaną grupę pacjentów leczonych biologicznie stanowią chorzy otrzymujący rytuksymab. Łącznie 8,93% wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu otrzymywało rytuksymab w trakcie ostatniej hospitalizacji w ośrodku. Rozkład pacjentów w zależności od stosowania rytuksymabu przedstawia wykres 24.

Wykres 24. Zastosowanie rytuksymabu.

Rytuksymab w większości przypadków (n=23, 88,5%) był stosowany w połączeniu z metotreksatem. U 2 pacjentów rytuksymab był stosowany w monoterapii (bez metotreksatu lub innych LMPCh). Pacjenci otrzymywali średnią dawkę 2000 mg rytuksymabu na jeden cykl leczenia (dwa podania, dotyczy pacjentów, którzy otrzymali pełne cykle). Większośd chorych (n=19) otrzymało tylko jeden cykl leczenia rytuksymabem. Z uwagi na małą liczbę obserwacji dotyczących zastosowania rytuksymabu w II i III cyklu zdecydowano się przedstawid jedynie surowe dane zebrane w trakcie badania i przedstawione w tabeli 1. Tabela 1. Odstęp czasowy pomiędzy kolejnymi cyklami podawania rytuksymabu.

Czas między kolejnymi podaniami (dni)

Pacjent 1

Pacjent 2

Pacjent 3

Pacjent 4

Pacjent 5

Pacjent 6

Pacjent 7

pomiędzy cyklem I i II 180 293 382 169 214 167 190 pomiędzy cyklem II i III -- -- -- 197 167 -- --

U 18 (69,2%) pacjentów stosujących rytuksymab, lek ten zastosowano po uprzedniej terapii wyłącznie jednym antagonistą TNFα (infliksymabem lub etanerceptem), natomiast w przypadku 4 (15,4%) chorych rytuksymab był użyty po leczeniu dwoma lekami z tej grupy (infliksymabem i

8,93%

91,07%



26

etanerceptem). U pozostałych 4 (15,4%) pacjentów rytuksymab był stosowany bezpośrednio po niepowodzeniu terapii LMPCh. Na podstawie deklaracji lekarzy, u 100% pacjentów stosujących aktualnie rytuksymab terapia będzie kontynuowana.

8. OGRANICZENIA Ograniczeniem badania niewątpliwie są trudności w rekrutacji ośrodków i zapewnienie w pełni reprezentatywnego charakteru badanej populacji. Niestety ostatecznie w badaniu uczestniczyły ośrodki z zaledwie 6 województw. Wydaje się jednak bardzo mało prawdopodobne, aby ośrodki odmawiające udziału w badaniu mogły byd przyczyną błędu systematycznego i istotnego zafałszowania wyników. Ośrodki aktywnie uczestniczące w badaniu dobrze odwzorowują strukturę wielkości ośrodków uczestniczących w „Ewidencji pacjentów w terapii biologicznej RZS”. Ograniczeniem badania jest oczywiście jego retrospektywny charakter. Wyniki przeprowadzonego badania przedstawiają charakterystykę demograficzno – kliniczną pacjentów i stosowane leczenie w danym punkcie czasowym (ostatnia obserwacja w czasie hospitalizacji). W badaniu nie analizowano zależności pomiędzy stanem klinicznym, a zastosowanym leczeniem, stad uzyskane wyniki nie mogą byd podstawą do wyciągania wniosków dotyczących skuteczności zastosowanej terapii.

27

9. PODSUMOWANIE

Opracowanie jest pierwszą próbą przybliżenia charakterystyki demograficzno-klinicznej oraz przebiegu leczenia chorych z RZS w ośrodkach zarejestrowanych w „Ewidencji pacjentów w terapii biologicznej RZS”.

Wśród chorych z RZS dominują kobiety. Stanowiły one 81% analizowanej populacji.

Średnia wieku pacjenta z RZS to 57,6 lat (SD=14). 71% analizowanej populacji stanowiły osoby w wieku powyżej 50 roku życia.

Średnia masa ciała pacjenta z RZS to 70,0 kg (SD=12,6). Pacjenci z masą ciała równą i powyżej 67 kg stanowili 55% analizowanej grupy.

Średni czas trwania choroby w analizowanej populacji to 10,7 lat.

Średnia aktywnośd choroby w analizowanej populacji oceniana za pomocą wskaźnika DAS28 wynosiła 4,6 punktu.

Najliczniejszą grupę pod względem aktywności choroby w czasie badania stanowili pacjenci z aktywnością DAS28 poniżej 5,1, co odpowiadało 66,5% wszystkich pacjentów analizowanych w badaniu, 64,7% stosujących monoterapię LMPCh i 67,0% stosujących leki biologiczne.

Wśród pacjentów stosujących wyłącznie leki z grupy LMPCh najczęściej stosowany był jeden lek – (75,5% chorych), dwa leki przyjmowało 21,7%, a 2,8 % pacjentów trzy leki z tej grupy.

Metotreksat był najczęściej stosowanym lekiem z grupy LMPCh. Przyjmowało go 79,4% wszystkich pacjentów.

Średnia tygodniowa dawka metotreksatu w grupie wszystkich leczonych metotreksatem wynosiła 16,9 mg, natomiast w grupie pacjentów stosujących ten lek w monoterapii było to 17,0 mg. Średnia dawka metotreksatu w grupie pacjentów leczonych infliksymabem lub rytuksymabem wyniosła odpowiednio 17,9 mg oraz 15,0 mg / tydzieo.

Inne leki z grupy LMPCh, takie jak: sulfasalazyna, leflunomid, cyklosporyna, azatiopryna były stosowane rzadko.

W przeszłości najczęściej stosowanymi LMPCh były: sulfasalazyna – 63,2% pacjentów oraz cyklosporyna – 40,6% obserwowanych pacjentów.

W analizowanej grupie pacjentów z RZS 61,5% pacjentów przyjmowało leki biologiczne.

Infliksymab był najczęściej stosowanym lekiem biologicznym (36,43% wszystkich analizowanych pacjentów):

o Średnia masa ciała pacjenta leczonego aktualnie infliksymabem to 69,5 kg. o Średnia stosowana dawka infliksymabu to 3,08mg/ kg m.c. w przypadku wszystkich

chorych leczonych obecnie i w przeszłości tym lekiem, jak i w przypadku analizy ograniczonej do chorych stosujących infliksymab w trakcie ostatniej hospitalizacji.

o Szczegółowa analiza wielkości stosowanej dawki infliksymabu wykazała, że 45,7% pacjentów otrzymuje dawkę równą i mniejszą niż 3 mg/ kg masy ciała, natomiast 54,3% pacjentów większą niż 3 mg/ kg masy ciała.

o Główne powody zaprzestania stosowania infliksymabu to: utrata skuteczności – 34,38% pacjentów, działania niepożądane – 18,75% pacjentów oraz brak pierwotnej odpowiedzi klinicznej – 18,75% pacjentów.

U 18 (69,2%) pacjentów stosujących rytuksymab, lek ten zastosowano po uprzedniej terapii wyłącznie jednym antagonistą TNFα (infliksymabem lub etanerceptem), natomiast w przypadku 4 (15,4%) chorych rytuksymab był użyty po leczeniu dwoma lekami z tej grupy (infliksymabem i etanerceptem). U pozostałych 4 (15,4%) pacjentów rytuksymab był stosowany bezpośrednio po niepowodzeniu terapii LMPCh.

Konieczne jest systematyczne i regularne powtarzanie podobnych projektów badawczych w grupie osób z RZS celem nie tylko weryfikacji otrzymanych wyników, ale także śledzenia zmian i trendów w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.

28

10. PIŚMIENNICTWO – WYBRANE POZYCJE: 1 Vandenbroucke JP, Hazevoet HM, Cats A. Survival and cause of death in rheumatoid arthritis: a 25

year prospective follow-up. J Rheumatol. 1984;11(2):158-61.

2 Herold G, i wsp. Medycyna wewnętrzna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa. 1997:647-53.

3 Kokot F, i wsp. Choroby wewnętrzne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa. 1996:410-27.

4 Silman A. Oxford textbook of rheumatology. Oxford University Press. 1998:811-28.

5 Szechioski J, Wiland P. Wczesne reumatoidalne zapalenie stawów. Wydawnictwo Medyczne

Górnicki, Wrocław 2004: III.

6 Poprawa Opieki nad Osobami Chorymi na Choroby Reumatyczne w Polsce poprzez zwiększenie

dostępu do wczesnej diagnostyki i nowoczesnej terapii; Stanowisko Zespołu Ekspertów ds.

Diagnostyki i Terapii Chorób Reumatycznych; sierpieo 2006.

7 Cooper NJ. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatology.

2000;39:28-33.

8 https://www.ewidencjarzs.pl/system/2009_04_28_Raport.pdf - Raport na temat wykorzystania

systemu informatycznego „Ewidencja pacjentów z RZS i MIZS” na dzieo 28.IV.2009 godz. 12:00.

9 Narodowy Fundusz Zdrowia, Zarządzenie Nr 16/2009 Prezesa NFZ z dnia 10 marca 2009 roku wraz z

załącznikami, http://www.nfz.gov.pl/new/index.php?katnr=3&dzialnr=12&artnr=3665, stan na 6

kwietnia 2009.

Documents

Opracowanie wyników ankiety przeprowadzonej w ośrodkach