Ontogénèse de la douleur chez le

nouveau-né et sensibilisation

DU perfectionnement en anesthésie pédiatrique

Mars 2014

F. Babre, Bordeaux

• si transfusion in utero par voie trans abdominale à 23 SA

RCF, MAF

cortisol

β endorphines

noradrénaline

Fisk NM et al. Anesthesiology 2001

• pas de douleur si transfusion dans le cordon ombilical

« La perception de la douleur

• est une qualité inhérente à la vie

• présente chez tous les organismes vivants viables

• qui, bien qu’influencée par les expériences de la vie,

• ne requiert pas au départ d’expérience antérieure…

Anand KJS, Craig KD.

New perspectives on the definition of pain. Pain 1996

?

• réception

• transmission

• intégration

• modulation

• le rat nouveau-né ex utero (prématuré et à terme)

Rat Homme

Naissance 24 semaines de gestation

7 jours nouveau-né à terme

14 jours 1 an

• le fœtus d’agneau in utero

• axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

• système sympathique

• Maturation neurologique

Houflin Debarge V. Le praticien en anesthésie réanimation 2007

Narsinghani U, Anand KJS. Lab animal 2000

Quels outils ? • modèles animaux

• études en clinique humaine

• In utero

• Ex utero

• douleur aiguë

• douleur chronique

• gestes de diagnostic anténatal ou thérapeutique

• pathologies : laparoschisis, occlusions intestinales, fractures

Mise en place des circuits nociceptifs

Partie 1

Récepteurs

• 7ème semaine : péribuccal

• 11ème semaine : face, paumes, plantes des pieds

• 15ème semaine : tronc, racines des membres

• 20ème semaine : toute la surface cutanéo muqueuse

- Poids

- Taille = 5-7 mm

• fibres A en premier

• fibres C ensuite

• neurotransmetteurs à partir de 12 SA

• parfois le circuit existe mais il n’y a pas encore les neurotransmetteurs

• rappels

• Fibres A = transmission rapide, douleur aiguë, piqûre

• Fibres C = transmission lente, douleur diffuse, brûlure

Fibres

Voies spino thalamo corticales

• début à 6 SA

• atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA

• au niveau du cortex à partir de 17 SA

26-30 SA

À partir de 26 SA, tout est en place

• pour détecter l’influx nociceptif

• pour le transmettre de la périphérie au cortex

Mais le système est immature…

Immature car

Champs récepteurs

mal définis

Myélinisation

immature

Systèmes inhibiteurs

incomplets

• récepteurs

• transmission

• intégration

• modulation

Quelle transmission du message nociceptif ?

• champs cutanés larges réponse pas toujours appropriée

(queue du rat)

Récepteurs

Anand KJS. N. Engl. J. Med 1987

thalamus cortex Myélinisation

vitesses de conduction ralenties

• Absence de systèmes inhibiteurs matures à la naissance

Systèmes inhibiteurs

• 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12 SA

- enképhalines

- récepteurs mu, kappa, delta

7 SA

20 SA

récepteurs

surface cutanéo-muqueuse

Taille = 5-7 mm

6 SA

26 SA

20 SA

voies afférentes

thalamus

cortex (début 17 SA)

Poids = 250 g

Taille = 20 cm

Poids = 630 g

Taille = 30 cm

24 SA

Poids = 20 g

Taille = 7,5 cm

12 SA

systèmes inhibiteurs

• les systèmes inhibiteurs se développent essentiellement après la

naissance

augmentation très importante du seuil douloureux

pendant les six premiers mois de vie

THE DEVELOPMENT OF NOCICEPTIVE CIRCUITS

Maria Fitzgerald

NATURE REVIEWS, VOLUME 6, 2005

• Etude du réflexe de flexion provoqué par la stimulation

de la plante du pied chez le nn

stimulation mécanique nécessaire très faible

d’autant plus faible qu’enfant jeune

5 fois plus faible chez le préma par rapport au nné à terme

mesure par filaments de Von Frey corrélation âge gestationnel/seuil de retrait

• 29 SA -- 0,237 g • 41 SA –- 0,980 g

Fitzgerald M et al. Pain 1994

• Cutaneous reflexes have

• lower thresholds

• and more synchronized and prolonged muscle contractions

• which become less pronounced after 29–35 post conceptional

weeks in the human

• Thresholds for withdrawal from heat stimuli are also lower in

younger rats

• Quelle intégration consciente du message nociceptif ?

• Ne serait-ce pas que des phénomènes réflexes ?

« Cutaneous reflexes have lower thresholds and more synchronized and prolonged muscle contractions, which become less pronounced after 29–35 post conceptional weeks in the human »

= témoin que le circuit est en place au niveau médullaire

Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005

« Although these spinal reflexes should not be interpreted as evidence of pain awareness or ‘feelings’ »

Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005

« In preterm infants below 32 weeks, most pain responses, including facial expressions, seem to be largely subcortical. »

Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005

A Shift in Sensory Processing that Enables the Developing Human Brain to Discriminate Touch from Pain Lorenzo Fabrizi,Curr Biol. 2011; 21

• When and how infants begin to discriminate

noxious from innocuous stimuli is a fundamental question

• The results suggest that specific neural circuits necessary

for discrimination between touch and nociception emerge

from 35–37 weeks gestation in the human brain.

• étude via EEG avec des stimuli douloureux et non douloureux

• Before 35–37 weeks, touch and noxious lance evoke

nonspecific neuronal bursts

«Despite the existence of sensory reflexes from the first trimester of human fetal life, it is unlikely that the fetus is ever awake or aware and, therefore, able to truly experience pain, due to high levels of endogenous neuroinhibitors, such as adenosine and pregnanolone, which are produced in the feto-placental unit and contribute to fetal sleep states »

Fitzgerald M et al

Cas particulier in utero

Sensibilisation

Partie 2

• Si expérience douloureuse

= sensibilisation

Définition

• nnés à terme exposés à des ponctions au talon à répétition

durant les premières 24-36 h de vie

anticipation de la douleur avec augmentation de la réponse

douloureuse lors de ponctions veineuses ultérieures

Conditionning and hyperalgesia in newborns exposed to repeated heel lances

Taddio A et al. Jama 2002

• Douleur lors de l’accouchement

via forceps ou voie basse simple ou césarienne

lors des vaccinations à 8 semaines,

réactions comportementales

concentrations de cortisol

Mode of delivery and subsequent stress response Taylor A et al. Lancet 2000

altération de la maturation physiologique

avec modifications

à long terme et à court terme du système nociceptif

Taddio A et al. Lancet 1997

modifications du seuil douloureux

allodynie

hyperalgésie/hypoalgésie

douleurs chroniques

réponse

Seuil de douleur normal

Intensité de stimulation

allodynie hyperalgésie

réponse

normal

Intensité de stimulation

Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005; 6

hypoalgésie

Grunau RV et al. Pain 1994; 56

• Autres conséquences

aggravation des détresses respiratoires

(vasoconstriction pulmonaire hypoxique)

lésions intracérébrales

altérations comportementales

…

• agissent au niveau :

• récepteurs, synapses

• voies de signalisation

• balance excitateurs/inhibiteurs

• si lésion tissulaire

beaucoup de facteurs de croissance produits

et beaucoup plus par rapport à adulte

modifications au niveau des récepteurs

modifications spinales ? ie même dermatome

modifications supraspinales ? (dermatomes )

• modifications

• morphologiques

• ET fonctionnelles

Conséquences à court et long termes de cette sensibilisation

Priming of adult pain responses by neonatal pain experience: maintenance by central neuroimmune

activity

Beggs S , Brain 2011

Rats that experience hind-paw incision injury at 3 days of age,

display an increased magnitude and duration of hyperalgesia

following incision

in adulthood

in the 4 weeks following adult incision

when compared with those with no early life pain experience.

= microglial response in the dorsal horn

Abdominal sensitivity in the first year of life : comparison of infants with and without prenatally

diagnosed unilateral hydronephrosis Andrews KA et al. Pain 2002

• étude bilatérale du réflexe cutané abdominal

• recueil : seuil et degré de flexion

• hydronéphrose unilatérale

• en aveugle / avant et après chirurgie

• 30 contrôles / 77 hydronéphroses

• seuil abaissé chez 70% des enfants avec une hydronéphrose

du côté de l’hydronéphrose par rapport à l’autre côté

• altération de l’évolution du seuil douloureux si hydronéphrose

Demographic and therapeutic determinants of pain reactivity

in very low birth weight neonate at 32 weeks’ post conceptionnal age

Grunau RE et al. Pediatrics 2007

• 136 enfants, 32 SA

• prélèvement sanguin

• NFCS, FC, infant state

• réponse altérée

• si ponctions antérieures

• âge gestationnel à la naissance

• effet bénéfique de la morphine

Does neonatal surgery lead to increase pain sensitivity

in later childhood ?

Peter JWB. Pain 2005

• 164 enfants

• groupe contrôle = 1ère chir

• groupe 2 = 2e chir mais dans dermatome que la 1ère chir

• groupe 3 = 2e chir mais dans le même dermatome que la 1ère chir

• 1ère chirurgie dans les 3ers mois de vie

modif de la sensibilité douloureuse lors de la 2echirurgie ?

• besoins en fentanyl per op et dosages norépinéphrine

• comfort et vas, conso morphine, dosages norépinéphrine

• résultats

• si chir antérieure dans le même dermatome

par rapport naïf

• si chir ant dans dermatome

seulement en post op

Long term impact of neonatal intensive care and surgery on somatosensory perception in children born extremely

preterm Walker SM et al. Pain 2009

• 43 préma nés avant 26 SA en 1995

• appariés avec bb nés à terme par rapport à âge et sexe

• tests au niveau de l’éminence thénar

• sensibilité thermique chaud + froid

• pas de différence pour + mécaniques

• si préma + chir néonatale

• hypoalgésie thermique >

• si thoracotomie : thermique + mec

• noxious heel lance increases neuronal bursting activity in the

brain from the earliest age

raises the possibility that excess noxious input

may disrupt the normal formation of cortical circuits

and that this is a mechanism underlying the long-term

neurodevelopmental consequences and altered pain behavior

in ex-preterm children

A Shift in Sensory Processing that Enables the Developing Human Brain to Discriminate Touch from Pain Lorenzo Fabrizi,Curr Biol. 2011; 21

Mais pas si simple …

The innervation density of nociceptors

in the skin

is regulated

by access to

the local neurotrophins (NGF)

and brain-derived neurotrophic factor

Neonatal skin wounding during a critical neonatal period

• upregulates neurotrophin levels

• which results in prolonged hyperinnervation of the skin

Excess neurotrophins sensitize peripheral nociceptors,

thereby increasing their responses to noxious stimulation,

but only after postnatal day 10 (rat)

The consequences of pain in early life: injury-induced plasticity in developing pain pathways

Schwaller F, Fitzgerald M

Adults who have experienced neonatal injury

display increased pain and injury-induced hyperalgesia

in the affected region,

but mild injury

can also induce widespread baseline hyposensitivity

across the rest of the body surface,

suggesting the involvement of several underlying mechanisms,

depending upon the type of early life experience.

Peripheral nerve sprouting

and dorsal horn central sensitization,

disinhibition and neuroimmune priming

are discussed in relation to the increased pain

and hyperalgesia

while altered descending pain control systems driven, in part,

by changes in the stress/HPA axis

are discussed in relation to the widespread hypoalgesia

Finally, it is proposed

that the endocannabinoid system deserves further attention

in the search

for mechanisms underlying injury-induced changes

in pain processing in infants and children.

Eur J Neurosci. 2014; 39: 344-52

Neonatal hind paw injury alters processing of visceral and somatic nociceptive stimuli in the adult rat Wang J, J pain 2004, 5

• short-term somatic tissue injury to neonatal rats

during a well-defined critical period

alters several aspects of viscerosensory processing in the adult,

demonstrating that injury to one tissue affects sensory processing

throughout the body

• = Phénomène de sensibilisation

• au niveau médullaire

• et des fibres C

• varie selon l’âge lors de la stimulation (intensité et durée)

• varie selon le sexe

• varie selon l’attitude de la mère (rats)

• varie selon la nature de la stimulation douloureuse

Effets à court terme

• selon type de stimulation nociceptive

• selon le moment

Effets à long terme

Hindpaw incision in early life increases the hyperalgesic response to repeat surgical injury: Critical period and dependence on initial afferent

Activity Walker S et al, Pain 2009

• the first postnatal week represents a critical period

when incision increases hyperalgesia following repeat surgery

two weeks later

• With initial incision at postnatal day (P) 3 or 6, the degree of

hyperalgesia following repeat incision 2 weeks later was greater

than in animals having a single incision at the same age.

• At older ages (initial incision at P10, P21 or P40) responses did

not differ in repeat and single incision groups.

Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to cognitive and motor development at 8 and

18 months in preterm infants Grunau R et al, IASP 2009

Aim of this study :

1.To examine relationships between cumulative procedural pain (number

of skin-breaking procedures from birth to term, adjusted for early illness

severity and overall intravenous morphine exposure), and later cognitive,

motor abilities and behavior in very preterm infants at 8 and 18 months

corrected chronological age (CCA),

2.and further, to evaluate the extent to which parenting factors modulate

these relationships over time

• 211 infants (137 born preterm <32SA / 74 full-term controls)

• followed prospectively since birth

Poorer cognition and motor function

were associated with higher number of skin-breaking procedures

independent of

• early illness severity,

• overall intravenous morphine

• and exposure to postnatal steroids

• pas seulement les stimulations nociceptives qui jouent un rôle

le stress joue également

Lower parenting stress modulated effects of neonatal pain,

only on cognitive outcome at 18 months.

Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to

cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm

infants Grunau R et al, 2009

modifications irréversibles ?

Age dependent responses to thermal hyperalgesia and mechanical allodynia in a rat model of acute

postoperative pain Ririe DG et al. Anesthesiology 2003

• récupération plus ou moins rapide (fibres A)

selon âge au moment de la chir pour l’allodynie mécanique

• pas de variation de la récupération

en fonction de l’âge pour hyperalgésie thermique (fibres C)

Wound sensitivity as a measure of analgesic effects following surgery in human neonates and infants Andrews K et al. Pain 2002

• stimulation douloureuse chirurgicale abdo/contrôle

si douleurs chroniques seuil ipsi modifié avant chir

78% seuil du réflexe pendant au moins 24h

chir majeure (pyéloplastie)/mineure (hernie)

réascension si analgésie

Donc …

• prévenir ces modifications de développement

• à défaut les traiter en tenant compte des connaissances

Taddio A et al. Lancet 1997; 349

• enfants avec circoncision sans anesthésie

• enfants avec circoncision sous AL par Emla

• enfants sans circoncision

étude douleur lors d’une vaccination à 4 ou 6 mois

• 87 enfants, enregistrement vidéo de la vaccination, analyse de la vidéo en aveugle

Douleurs liées aux pathologies

• In utero

• Après la naissance

Douleurs liées aux soins

• Étude EPPIPAIN

= épidémiologie des gestes douloureux chez le nouveau-né

Les prévenir

Étude EPPIPAIN

• 13 centres de réanimation néonatale/ 5 SMUR pédiatriques

• sept 2005 - janvier 2006 / 431 nouveau-nés inclus

• gestes les + fréquents :

• aspirations trachéales

• ponctions au talon

• décollage adhésifs

• ponctions vasculaires périphériques

• pose de sonde gastrique

• 60 969 gestes

• 42 413 (69,6 %) douloureux

• 18 556 (30,4 %) stressants

• médiane (extrêmes) par nouveau-né était de 115 (4-613) gestes

• 16 (0-62) gestes par jour d’hospitalisation

• sur les 42 413 gestes douloureux,

• 79,2 % ont été réalisés sans analgésie spécifique pour le geste

les douleurs liées aux soins

les douleurs liées aux pathologies

réduction du nombre des gestes douloureux

regroupement dans le temps

anticipation

…

Il faut limiter, diminuer au max

Par exemple, laparoschisis

…

Les traiter

• des principes

• Diminution du stimulus nociceptif

• Activation voies inhibitrices descendantes

• Activation de systèmes de veille et d’attention

• …

• Traitements non médicamenteux

• Traitements médicamenteux

Saccharose et glucose 30%

Tétine et allaitement

Peau à peau, enveloppement toucher, stimulations multisensorielles

Soins de développement (NIDCAP)

• au départ seulement récepteurs et

• avec distribution diffuse au niveau moelle

• puis diminution progressive des et loc au niveau des couches

superficielles de la moelle dorsale (toute la corne dorsale au départ)

• à partir de P7

• prédominance des récepteurs à la naissance

• sensibilité à la morphine (étude électrophy)

ne dépend pas que du nombre de récepteurs (liaison qui intervient)

• période où sensibilité spinale importante (P21)

Ontogénèse des récepteurs opioïdes

Rahman W et al. Brain Res Dev 1998

the fact that neonates aged 7 days or younger

require significantly less morphine postoperatively

than older neonates

is consistent with the high levels of -opiod

receptor expression in the postnatal DRG and superficial

dorsal horn.

The functional expression of -opioid receptors

in both large A-fibre nociceptors and small C-fibre nociceptors

in the newborn, which only gradually become restricted

to small diameter C-fibre nociceptors might play a part

in this extra sensitivity to morphine

• mais intérêt des agonistes ?

• chez le rat : non (morphine + efficace)

• chez l’homme

• morphine

• action différente en fonction de l’âge

• action différente en fonction de la stimulation nociceptive ?

• opioïdes en intra thécal

• efficacité agonistes si stimulation mécanique ou thermique

• efficacité agonistes si mécanique, thermique chez les + âgés

ALR

Inflammatory pain and hypersensitivity are selectively

reversed by epidural bupivacaine and are developmentally

regulated.

Howard R. F, Fitzgerald M. Anesthesiology 2001

• étude chez le rat

• modèle de douleur inflammatoire

• efficacité de la bupivacaine

• d’autant plus efficace que rat jeune

• dexmedetomidine en IT

réversion hyperalgésie d’origine inflammatoire

à tous les âges après la naissance

à des doses < par rapport à adulte

Walker et al. Developmental age influences the effect of epidural dexmedetomidine

on inflammatory hyperalgesia in the rat pup. Anesthesiology 2005

D’autres pistes

• minocycline en IT

Intrathecal minocycline at the time of adult injury selectively prevented

both the hyperalgesia and early microglial reactivity associated

with prior neonatal injury.

Beggs S. Priming of adult pain responses by neonatal pain experience:

maintenance by central neuroimmune activity. Brain 2012

Mais des questions …

Pharmacological treatment of neonatal pain: in search of a new equipoise

AllegaertK, Tibboel D, van den Anker J

there are also emerging animal experimental data

on the impact of exposure to analgo-sedatives

on the incidence and extent of neuro-apoptosis

Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18

• avec le fentanyl :

• activation récepteur ORL-1 leucomalacie périventriculaire

• avec la kétamine :

• majoration de l’apoptose

• mais si douleurs répétées inflammatoires

amélioration si kétamine …

• avec la morphine : étude NEOPAIN

• lésions neurologiques

• effets hémodynamiques

Anand KJS et al. Anesthesiology 2007

Anand KJS et al. The Lancet 2004

Laudenbach V. Arch Pediatr 2000

overall exposure to iv morphine was associated with

poorer motor development at 8 months,

but not at 18 months CCA

Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to

cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm

infants Grunau R et al, 2009

Il faut évaluer

• échelles d’évaluation de la douleur

• Mesure de la NIRS au niveau cortical

• En parallèle, scores de douleur

• Bonne corrélation expression faciale / NIRS

Conclusion

• le moins de douleur

• le moins de stress

• quels traitements ?

Il faut mieux comprendre...

On est loin de tout savoir et il y a des découvertes étonnantes…

Maternal family history of hypertension attenuates neonatal pain response

France CR, Taddio A et al. Pain 2009

• 80 enfants

• vidéo pendant injection IM de vit K dans 1ère h de vie

moins de douleur (face + durée pleurs) si mère avec HTA