15/09/2019

1

Docentendag Urobel - ZoWe

13-9-2019

Immunotherapie in de Urologie

Dr. Barbara Brouwers MD, PhD

Oncologisch Centrum AZ Sint Jan

Barbara.brouwers@azsintjan.be

Algemene behandelingsprincipes Oncologie

• Chirurgie

• Radiotherapie• Antitumorale middelen

• Antihormonale therapie• Cytostatica (chemotherapie)

• Targeted Therapy/Doelgerichte therapie

• Immunotherapie

• Curatieve chirurgie• Doel : al het maligne weefsel, inclusief de aangetaste lymfeklieren, wegnemen

• Alleen gezond weefsel mag overblijven

• Omdat gezond weefsel van tumor soms moeilijk met blote oog te onderscheiden : snijranden moeten negatief zijn (R0)

• Adjuvante chirurgie• = curatieve chirurgie, nadat reeds neo-adjuvante chemotherapie of radiotherapie plaatsvond

• Palliatieve chirurgie• Doel : symptoomcontrole ter verbetering van kwaliteit van leven

• Vb : aanleggen van stoma bij obstructie, bypass bij gastric outlet obstructie

1. Chirurgie : grootste hoeksteen in de uro-oncologie

• = Gelokaliseerde behandeling

• Maakt gebruik van ioniserende straling

• Doel = kankercellen doden met zoveel mogelijk sparen van gezonde weefsels

• Verloopt in fracties

2. Radiotherapie : algemeen

2. Radiotherapie : algemeen

• In combinatie met andere behandelingen• Chemotherapie : radiosensitizer

• Heelkunde

• Neo-adjuvant

• Adjuvant

• Curatief versus Palliatief• Curatief : alle tumorcellen vernietigen genezing

Hoge dosis is belangrijkEventueel mee bestralen van lymfeklierstations• Erg stralingsgevoelige tumoren• Inoperabele tumoren om technische/patientgebonden factoren• Om mutilerende ingreep te vermijden

• Palliatief• Bloeding, pijn, compressie op vitale organen

• Anti-Hormonale behandeling

• Cytostatica / Chemotherapie

• Doelgerichte therapie / Targeted therapy

• Immunotherapie

3. Antitumorale therapie – Systemische Behandeling

Adjuvant : Na operatie, chemotherapie of bestraling Vernietiging microscopische tumorresten Tegengaan herval/metastasering

Neo-adjuvant : Vooraf aan operatie of bestraling Zowel lokale controle verbeteren als

micrometastasen vernietigen Soms minder mutilerende ingreep mogelijk

Palliatief : Situaties waarin geen genezing meer mogelijk Verlengen van de levensduur Verminderen van symptomen

15/09/2019

2

3.1 Anti-hormonale behandeling

• Hormonen : geproduceerd door organen, uitgescheiden in bloed, regelen biologische processen• Vb Geslachtshormonen : oestrogeen, progesteron, testosteron

• Hormonen en kanker : Kankercellen die oorspronkelijk ontstaan zijn uit een hormoongevoelig orgaan kunnen receptoren dragen voor dat hormoon ‘hormoongevoelig’ (beschrijving in APO verslag)

• Bij contact met dit hormoon krijgen de cellen een groeistimulus dat via signaaltransductie naar de kern wordt doorgegeven

• dit systeem afremmen door• Hormoonproductie stil te leggen• Blokkeren van hun werking thv de cel

• Perorale therapieën worden meer en meer intensief begeleid door verpleegkundigen :• Informatie/educatie. Zoveel mogelijk gebruik maken van brochures,

illustraties, …• Instructies voor inname. Aandacht voor therapie-trouw!

• Bevragen van nevenwerkingen, adviezen over eventuele symptoomverlichtende maatregelen

3.1 Anti-Hormonale therapie : verpleegkundige aandachtspunten

VOORBEELDEN uit de URO-ONCOLOGIE:- Decapeptyl, Firmagon, Depo-Eligard- Enzalutamide, Apalutamide, …- Zytiga

- …… BOOMING BUSINESS

• Komt in de bloedbaan terecht

• Verspreidt zich via de bloedbaan door het hele lichaam (nevenwerkingen!)

• Kan op vrijwel alle plaatsen in ons lichaam de kankercellen bereiken (metastasen)

• Remt de celdeling ahv verschillende mechanismen, waardoor deze cellen uiteindelijk vernietigdworden. Telkens door interferentie met het delingsproces (invloed op DNA en/of anderestructuren in de cel)

• Gevoeligheid van kankercellen voor chemotherapeutica kan verschillen

• Daarom combinatieschema’s

• Daarom aanpassing van een schema na verloop van tijd

3.2 Cytostatica / Chemotherapie 3.2 Cytostatica - Nevenwerkingen

Er bestaat geen relatie tussen de ernst van de bijwerkingen en het resultaat van de chemotherapie

Tijdsgebonden:

Acuut : eerste 24 uur of aansluitend op behandeling

Uitgesteld : eerste dagen of weken

Laattijdig : maanden tot jaren : minder vaak

Productgebonden : specifieke nevenwerkingen per product

Vb. antracyclines ->cardiotoxiciteit

Vb. Taxanen -> capillary leak en neuropathie VOORBEELDEN uit de URO-ONCOLOGIE:- Taxotere (= docetaxel)- Jevtana (= cabazitaxel)

- …… Aandeel wordt iets kleiner

Cytostatica –Meest Frequente Bijwerkingen Algemeen

Mucositis

Misselijkheid/ braken

Diarree

Blaasontsteking

Steriliteit

Spierpijn

Neuropathie

Haaruitval

Longfibrose

Cardiotoxiciteit

Nierfalen

Myelosuppressie

Vaatontsteking

STOP CHEMOTHERAPIE = MEESTAL VRIJ SNELLE

RESOLUTIE VAN DE NEVENWERKINGEN WEGENS

GENEZING VAN DE BESCHADIGDE ORGANEN

3.3 Targeted Therapy – Doelgerichte Therapie

Door hoog selectieve farmacologische manipulatie worden intracellulaire signaaltransductiewegen die een belangrijke rol spelen in de celproliferatie, migratie, differentiatie, maturatie, angiogenese en geprogrammeerde celdood, therapeutisch beïnvloed. De componenten van deze signaaltransductiecascade zijn meestal veel meer aanwezig in de kankercel dan in de gezonde cel.

15/09/2019

3

• Voorbeeld : sunitinib (Sutent) in nierkanker

3.3 Targeted Therapy – Doelgerichte Therapie

• Bijvoorbeeld : PARP inhibitie

3.3 Targeted Therapy – Doelgerichte Therapie

3.3 Targeted Therapy – verpleegkundige aandachtspunten

• Peroraal begeleidingstraject : informeren, educeren, compliance opvolgen

• Interacties met andere therapieën : samenwerking met klinischapotheker

• Nevenwerkingen !

3.4 Immunotherapie

Geen rechtstreekse schade op kankercellen - Stimuleert het immuunsysteem om in

actie te schieten tegen kankercellen

Bron foto : Wikivisually – Image by Ernest Amory Codman(https://wikivisually.com)

Bron afbeelding : Journal of Cancer Metastasis

and Treatment, Oiseth S.J. et al

3.4 Immunotherapiede principes van immuno-oncologie

15/09/2019

4

3.4 Immunotherapie : het immuunsysteem

Beschermt ons tegen ‘vreemde’ indringers : ANTIGENEN

Kunnen van infectieuze aard zijn, maar kunnen ook kanker-antigenen zijn

• Innate immune system: involving proteins (chemokines and cytokines) and cells, is considered to be the first line of immune defense and does not generate an antigen-specific response1,2

Immuunsysteem - basics

DC = dendritic cell; NK = natural killer.1. Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.

• Adaptive immune system: mediated by B and T cells is highly specific and capable of

generating an antigen-specific response1,2

– Induction requires presentation of antigens by cells of the innate immune system

Innate Immunity(rapid response)

Adaptive Immunity(slow response, memory)

Macrophage DC

Mast cell

γδ T cell

NKT cell

NK cellBasophil

Complementprotein

Eosinophil

Granulocytes

Neutrophil

B cell

Antibodies

T cell

CD4+ cell CD8+ cell

Adapted from Dranoff G.1

3.4 Immunotherapie : immuunrespons tegeneen antigen https://www.immunooncologyhcp.com/io-resources/resources-for-

hcps/educational-videos video 1

Eerste reactie tegen een kanker antigen

https://www.immunooncologyhcp.bmsinformation.com/essential-principles-of-immunology/innate-immunity-non-specific-defenses

T-cel receptor activatie

https://www.immunooncologyhcp.bmsinformation.com/essential-principles-of-immunology/innate-immunity-non-specific-defenses

15/09/2019

5

Herkenning antigenen

https://www.immunooncologyhcp.bmsinformation.com/Immunology-101/essential-principles-of-immunology

Geactiveerde T-cellen vernietigen tumorcellen

Resultaat

1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004; 2. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol. 1988;43:509–519; 3. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1–14; 4. Vivier E, et al. Science. 2011;331:44–49; 5. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002;3:991–998.

Th2Th1

CTL = cytotoxic T lymphocyte; GM-CSF = granulocyte macrophage-colony stimulating factor; IFN = interferon; IL = interleukin; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor; Th = T helper cell; TNF = tumor necrosis factor.

1. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; 2. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264; 3. Vivier E, et al. Nat Immunol. 2008;9:503–510.

Key Effector Cells Involved in anAntitumor Immune Response

CD8+ Effector T cells1

Destroy tumor cells

Th1 CD4+ Helper T cells1,2

Produce cytokines that mediate inflammatory and

effector responses; modulate CTLs

Help B cells make antibody; modulate CTLs

NK cells3

Destroy antibody-coated tumor cells or tumor cells lacking MHC

I

Key cytotoxic effector

molecules

PerforinGranzymesGranulysin

Fas ligand

Cytotoxins Fas ligand

Fas

Key effector molecules

IFN-γGM-CSFTNF-α

CD40 ligandFas ligand

Key effector molecules

IL-4IL-5

IL-15

CD40 ligand

Key effector

molecules

IFN-γTNF-α

CD8 CD4

Cytokines CD40 ligand

CD40

Macrophage presenting

tumor antigen

CD40 ligand

CD40

B cell presenting specific antigen

Cytokines

TCR

MHC IMHC II

• T cells require multiple signals to become fully activated1

• In addition to antigen stimulation in the context of MHC molecules, positive co-stimulation is required1

• Co-stimulatory or activating receptors include CD28, CD137, CD40, and OX-402

Activation of Naïve T Cells

aAnergy describes a state of functional inactivation.

1. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

T cell

APC

Activates T cell

Co-stimulatory signal and specific signal

MHC class II

TCR

Co-stimulator

1 2

T cell

APC

T cell becomes anergica

Specific signal alone

1

T cell

APC

No effect on T cell

Co-stimulatory signal alone

2

CD4

15/09/2019

6

https://www.uptodate.com/contents/images/ONC/103095/CD8_

naive_T_cell.gif

CTLA4 - checkpoint

https://www.uptodate.com/contents/images/ONC/103340/CTLA4_physiologic_brake_CD8.gif

PD-1 - checkpoint

https://doi.org/10.2337/dc15-0889

• Immune checkpoints limit, or “check,” an ongoing immune response

• Prevents damage to the body’s healthy tissues

• Negative co-stimulation, also called “co-inhibition,” helps shut down immune responses

• PD-1, CTLA-4, and LAG-3 are examples of co-inhibitory “checkpoint” molecules

• Amplitude and quality of a T-cell response is regulated by a balance of activating and inhibitory signals

Regulation of T-Cell Activation:Balancing Activating and Inhibitory Signals

CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte activation gene-3; PD-1 = programmed death-1; PD-L1 = programmed death-ligand 1.

Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

APC/Tumor

T cell

PD-1

B7-1 (CD80)

PD-L1

PD-L2

CD40 CD40L

CD137

OX40

CD137L

OX40L

LAG-3

MHC

CD28 ActivationB7-2 (CD86)

B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition

TCR

Inhibition

Inhibition

Activation

Activation

Activation

Inhibition

Hoe bekomt de tumorcel ‘escape’?

Drake et al, Nature Reviews Clinical Oncology 11, 24-37 (2014)

Pathways CTLA4 – PD1/PDL1-2

15/09/2019

7

3.4 immunotherapie : immune evasion

https://www.immunooncologyhcp.com video 2

3.4 Immunotherapeutische aanknopingspunten

• Cytokines (interferon, interleukine 2, groeifactoren)• Aspecifiek

• Grieppaal gevoel, koorts

• T-cellen : immuuncheckpoints

• Andere (vaccinaties, oncolytische virussen, gentherapie, …)

• www.immunooncology.be

• https://www.immunooncologyhcp.com

Selected T-Cell Checkpoints:Targets for Active Immunotherapy1,2,a

• T-cell responses are regulated though a complex balance of inhibitory (“checkpoint”) and activating signals

• Tumors can dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently, the immune response

• Targeting checkpoint and activating pathways is an evolving approach to active immunotherapy, designed to promote an immune response

aThe image shows only a selection of the receptors/pathways involved.1. Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

CTLA-4

PD-1

TIM-3

BTLA

VISTA

LAG-3HVEM

CD27

CD137

GITR

OX40

CD28

T-cellstimulation

Blockingantibodies

Agonisticantibodies

Inhibitoryreceptors

Activatingreceptors

T cell

B7-1

T cell

3.4 Immunotherapie : Checkpoint Inhibitoren

Drake et al, Nature Reviews Clinical Oncology 11, 24-37 (2014)

https://www.immunooncologyhcp.com video 3

Immunotherapie in de Urologie

• Renaal Cel Carcinoma (RCC)

• Urinary Tract Carcinoma (meestal blaas) (TCC)

• Prostaatcarcinoma

• (Teelbalkanker)

Niercelkanker/Renaal CelCarcinoma/RCC/Hypernefroom

www.ojyn.opsana.com

15/09/2019

8

T1a Tumor ≤4 cm, limited to the kidney. T1b Tumor >4 cm but not >7 cm, limited to the kidney.

T2a Tumor >7 cm but ≤10 cm T2b Tumor > 10 cm, limited to the kidney

T3a Tumor extends into major veins or perinephrictissues but not into the ipsilateral adrenal glandand not beyond Gerota fascia

T3b Tumor grossly extends into the vena cava below the diaphragm

T3c Tumor grossly extends into the vena cava above the diaphragm or invades the wall of the vena cava

T4 Invades beyond Gerota fascia

N0 no lymph node involvement

N1 in a single regional lymph node

N2 in more than one regional lymph node

M0 no distant metastases

M1 distant metastases

STAGES and 5-year survival*

Stage 1 T1, N0, M0

Stage 2 T2, N0, M0 Stage 3 T3, N0, M0 or T1 to T3, N1, M0

Stage 4 T4, any N, M0 or Any T, Any N, M1

AJCC: Kidney. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 479-89.* National Cancer Data Base based on patients first diagnosed in the years 2001 and 2002 –

http://www.cancer.org/cancer/kidneycancer/detailedguide/kidney-cancer-adult-survival-rates

• Heng’s prognostic model[1-5]

• Also known as International mRCC Database Consortium prognostic model or IMDC

• Designed for use in mRCC patients treated with VEGF-targeted therapies

• Identified the same three factors as used in the MSKCC system (2004) and additionally includes time from diagnosis to treatment <1 year as well as neutrophil and platelet levels

Prognostic Models for Survival in Metastatic RCC: Heng’sModel/IMDC risk score

* The MSKCC system specifies a corrected serum calcium level as >10 mg/dL.

† These risk factors are also included in Heng's Model.

1l, first line; 2L; second line; LDH, lactate dehydrogenase; LLN, lower

limit of normal; mRCC, metastatic renal cell carcinoma; MSKCC, Memorial

Sloan Kettering Cancer Center; OS, overall survival; PS, performance

status;ULN, upper limit of normal; VEGF, vascular endothelial growth

factor.

MSKCC Risk Factors (2004)[5]† Heng’s Model Risk Factors[2,3]

No. risk

factors[1]Risk group[1] 1L Median

OS[1]2L Median OS[1]

0 Favorable 43.2 mo 35.3 mo

1–2 Intermediate 22.5 mo 16.6 mo

3–6 Unfavorable 7.8 mo 5.4 mo

1. Escudier B et al. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v58-v68.

2. Heng DYC et al. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794-5799.

3. Heng DYC et al. Lancet Oncol. 2013;14(2):141-148.

4. Choueiri TK. ASCO Educational Summary. 2011:38-39.

5. Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2004;22(3):454-463.

Adapted from Escudier et al. 2016.[1]

• Karnofsky PS <80%

• Hemoglobin <LLN (anemia)

• Corrected calcium >ULN*

• Time from diagnosis to treatment <1

year

• Platelets >ULN (thrombocytosis)

• Neutrophils >ULN (neutrophilia)

Original Article

Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma

Robert J. Motzer, M.D., Bernard Escudier, M.D., David F. McDermott, M.D., Saby George, M.D., Hans J. Hammers, M.D., Ph.D., Sandhya Srinivas, M.D., Scott S. Tykodi, M.D., Ph.D., Jeffrey A.

Sosman, M.D., Giuseppe Procopio, M.D., Elizabeth R. Plimack, M.D., Daniel Castellano, M.D., Toni K. Choueiri, M.D., Howard Gurney, M.D., Frede Donskov, M.D., Ph.D., Petri Bono, M.D., Ph.D., John

Wagstaff, M.D., Thomas C. Gauler, M.D., Takeshi Ueda, M.D., Ph.D., Yoshihiko Tomita, M.D., Fabio A. Schutz, M.D., Christian Kollmannsberger, M.D., James Larkin, M.D., Ph.D., Alain Ravaud, M.D., Ph.D., Jason S. Simon, Ph.D., Li-An Xu, Ph.D., Ian M. Waxman, M.D., Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., for

the CheckMate 025 Investigators

N Engl J MedVolume 373(19):1803-1813

November 5, 2015

Study Overview

• In a randomized trial involving patients with advanced previously treated renal-cell carcinoma, nivolumab produced higher response rates than everolimus (25% vs. 5%) and median overall survival was longer (by 5.4 months), to more than 2 years.

Kaplan–Meier Curve for Overall Survival.

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813

Guidelines – stadium IV – ESMO2nd line

15/09/2019

9

Original Article

Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma

Robert J. Motzer, M.D., Nizar M. Tannir, M.D., David F. McDermott, M.D., Osvaldo Arén Frontera, M.D., Bohuslav Melichar, M.D., Ph.D., Toni K. Choueiri, M.D., Elizabeth R. Plimack, M.D., Philippe

Barthélémy, M.D., Ph.D., Camillo Porta, M.D., Saby George, M.D., Thomas Powles, M.D., Frede Donskov, M.D., Ph.D., Victoria Neiman, M.D., Christian K. Kollmannsberger, M.D., Pamela

Salman, M.D., Howard Gurney, M.D., Robert Hawkins, M.D., Alain Ravaud, M.D., Ph.D., Marc-Oliver Grimm, M.D., Sergio Bracarda, M.D., Carlos H. Barrios, M.D., Yoshihiko Tomita, M.D., Ph.D., Daniel

Castellano, M.D., Brian I. Rini, M.D., Allen C. Chen, M.D., Sabeen Mekan, M.D., M. Brent McHenry, Ph.D., Megan Wind-Rotolo, Ph.D., Justin Doan, M.Sc., M.P.H., Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., Hans J. Hammers, M.D., Ph.D., Bernard Escudier, M.D., for the CheckMate 214 Investigators

N Engl J MedVolume 378(14):1277-1290

April 5, 2018

Study Overview

• In a randomized trial involving previously untreated patients with metastatic intermediate- or poor-risk renal-cell cancer, nivolumab plus ipilimumab was associated with higher response rates, longer overall survival, and greater improvement in quality of life than sunitinib.

Overall Survival and Progression-free Survival among IMDC Intermediate- and Poor-Risk Patients.

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277-1290

Guidelines – stadium IV – ESMO1st line (clear cell)

Praktisch

- Geen voorbereiding- Geen co-medicatie- Geen anti-emetica

Voorbeeld : Nivolumab bij RCC

15/09/2019

10

Voorbeeld : Nivolumab bij RCC Experimental Approaches to Build on Active Immunotherapies to Maximize Clinical Benefit

1. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 2. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 3. Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579–1587; 4. Ribas A, et al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.

Pluschemotherapy

Plus other immunotherapy

Plusradiotherapy

Plustargeted therapy

Active immunotherapy

2. Brahmer JR. J Clin Oncol 2013;31:1021–28.

Blaascarcinoma - background

• Meest voorkomende histologie = transitioneel cel carcinoma (in westerse wereld)

• 25% van patienten heeft spierinvasief carcinoma dat later aanleiding zal geven (of reeds bij diagnose) tot metastasen

• Oorspronkelijke respons op chemotherapie over het algemeen goed

• Mediane overleving met combinatie chemotherapie bedraagt slechts 15maanden, (tov 6 maanden vooraf aanontwikkeling moderne chemo regimes), 5-jaars overleving bedraagt 15%

Published in: Hans von der Maase; Lisa Sengelov; James T. Roberts; Sergio Ricci; Luigi Dogliotti; T. Oliver; Malcolm J. Moore; Annamaria Zimmermann; Michael

Arning; Journal of Clinical Oncology 2005, 23, 4602-4608.

DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757Copyright © 2005

Original Article

Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma

Joaquim Bellmunt, M.D., Ph.D., Ronald de Wit, M.D., Ph.D., David J. Vaughn, M.D., Yves Fradet, M.D., Jae-Lyun Lee, M.D., Ph.D., Lawrence Fong, M.D., Nicholas J. Vogelzang, M.D., Miguel A.

Climent, M.D., Daniel P. Petrylak, M.D., Toni K. Choueiri, M.D., Andrea Necchi, M.D., Winald Gerritsen, M.D., Ph.D., Howard Gurney, M.D., David I. Quinn, M.D., Ph.D., Stéphane Culine, M.D.,

Ph.D., Cora N. Sternberg, M.D., Yabing Mai, Ph.D., Christian H. Poehlein, M.D., Rodolfo F. Perini, M.D., Dean F. Bajorin, M.D., for the KEYNOTE-045 Investigators

N Engl J MedVolume 376(11):1015-1026

March 16, 2017

Study Overview

• In a randomized trial involving 542 patients with relapsed urothelial cancer, treatment with pembrolizumab resulted in overall survival of more than 10 months, as compared with 7 months with chemotherapy.

15/09/2019

11

Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat Population.

Bellmunt J et al. N Engl J Med ;376:1015-1026

Time to Response and Duration of Response in Patients with a Confirmed Objective Response.

Bellmunt J et al. N Engl J Med ;376:1015-1026

Immunotherapie in blaaskanker

• 3 types terugbetaald in België (Avelumab & Durvalumab niet)

• Allen inhibitoren van het checkpoint PD1-PDL1/2

• Bij gemetastaseerde ziekte

• In principe na falen Cisplatinum

• Indien Cisplatinum onmogelijk, moet eerst getest worden voor PDL1 overexpressie

• Intraveneus q2w, q3w of q4w

Prostaatcarcinoma – pembrolizumab bijMicrosateliet instabiliteit

Toediening zelf

www.nuts.com

!! Pseudoprogressie

15/09/2019

12

Wikipedia.org

3.4 Immunotherapie : Auto-Immune nevenwerkingenPNEUMONITIS DERMATITIS COLITIS

ENDOCRINOPATHIEËN

HEPATITIS

Voor het immunotherapie tijdperkCasus 1 : man, 60 jaar

• 11/2010: TUR blaas. APO: invasief transitioneel celcarcinoma T2G3.

• 12/2010: radicale cystoprostatectomie met vervangblaas.

• APO wijst op T3aG2/3.

• 2/2013 spoedgevallendienst omwille van abdominale pijn en hematurie

• Ct thorax en abdomen toont een massa prevesicaal links verdacht voor lokaal recidief; bovendien twee verdachte leverletsels en multipele kleine longletsels verdacht voor longmetastasering.

• 22/2/2013 : punctie van de lever

• APO :weinig gedifferentieerd carcinoma compatibel met een transitioneel celcarcinoma.

• 12/3/2013 : Carboplatin en gemzar

• 6/2013 en 9/2013 : duidelijke afname van de metastasering. Chemo stop 11/2013.

• 9/2014 progressieve ziekte : start Cisplatinum en Doxorubicine 4 cycli.

• Stop 11 11/2/2015 wegens subjectieve en hematologische toxiciteit

• 4/2015: progressie van de levermetastasering.

• 24/4/2015 start Taxol wekelijks

• 7/2015 : toename van de levermetastasering.

• 10/7/2015 : start Gemcitabine

• 10/2015: partiele remissie, gemcitabine verder

• 4/2016: progressie thv retroperitoneale klieren en thv lever.

• 02-06-2016 tem 20-06-2016: Palliatieve RadioTh thv retroperitoneale klieren

• Patient sterft 7-9-2016

15/09/2019

13

• 1/2010: TUR blaas pT1 G3.

• 2/2010: herTUR-blaas: kleine focus T1 G1.

• 6/2010: TUR blaas: pTa

• Blaasspoelingen met Mitomycine (extern)

• 01/2015: botscan toont multipele botmetastasen, CT-abdomen levermetastasen en retroperitoneale adenopathieën.

• Op PET vermoeden van recidief TCC thv de rechter ureter

Voor het immunotherapie tijdperkCasus 2 : man, 55 jaar

• APO leverbiopt: infiltratie door urotheelcelcarcinoma

• 18/3/2015: start Xgeva en Carboplatinum-Gemcitabine, 9 cycli in totaal

• 13-11-2015 : progressie thv lever en bot

• 20-11-2015 : start Cisplatinum mono 50 mg/m² q2weken

• 15-2-2016: bilan na 3 maanden Cisplatinum toont progressie thv levermetastasen en van een adenopathie in de rechterfossa. Stop Cisplatinum, Start Taxol weekly

• 6-5-2016: partiële remissie na 3 cycli Taxol weekly. Verder Taxol.

• 03-08-2016: controle CT thorax-abdomen. Progressieve ziekte ter hoogte van lever en bot.

• 31-8-2016 : gesprek met familie, patient te zwak om naar

het ziekenhuis te komen. Enkele dagen later sterft hij

In het immunotherapietijdperkCasus : man 60 jaar• 19-01-2012: TUR-blaas uitgebreid pTa G1-2

• 04-06-2012: TUR blaas: matige dysplasie en pTis. Blaasspoelingen met BCG.

• 08-2016: macroscopische hematurie.

Cystoscopie toont een zeer

volumineuze en multifocale blaastumor

• 04-08-2016: TUR Blaas: papillair urotheelcelcarcinoma, laaggradig. pT1.

• 23-08-2016: cystoprostatectomie met Brickerderivatie.

APO: invasief papillair urotheelcelcarcinoom van de blaas, pT1N0, laaggradig

• 04-05-2017: opname naar aanleiding van acuut nierfalen obv bilaterale hydronefrose, waarvoor plaatsen van bilaterale nefrostomies

• 24-05-2017: 3 nieuwe longletsels en enkele licht vergrote klieren in het retroperitoneum en klein bekken

• 08-06-2017: CT-geleide longbiopsie. APO: compatibel met metastasen van het gekend blaascarcinoma

• 12-2017: mooie regressie na zes cycli carboplatinum - Gemzar

• 03-2018: progressieve ziekte.

• 23-3-2018 : start pembrolizumab

• 6-2018 : complete remissie

• 8-2018 : oplopende lipasen, hoogabdominale pijn en steatorree : sterk vermoeden auto-immune pancreatitis

onderbreking pembrolizumab

15/09/2019

14

In het immunotherapietijdperkcasus 2 : man, 78 jaar• 25-04-2017: hooggradig papillair urotheelcelcarcinoma. pT2

• Staging toont adenopathieën zowel lokaal als op afstand tot retroperitoneaal en vermoeden longmetastasen

• 18-7-2017: start Carboplatinum-Gemzar

• 7-11-2017 : stop chemotherapie, partiele remissie

• 28-3-2018: progressie ter hoogte van retroperitoneale en illiacale klieren Tevens progressie ter hoogte van blaastumor met bloeding. Start pembrolizumab.

• 6-2018 : massieve tumorprogressie, patient sterft enkele weken nadien.

CONCLUSIE – The power of the Human Body