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Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate
> 75 ans ou Espérance de vie < 10 ans
Vieux : 65 ans et plus· Jeunes vieux 65-74 ans· Vieux : 75 –84 ans· Très vieux : plus de 85 ans
Rappel Anatomique et Physiologique
Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge
Définition & Diagnostic
Classification & options thérapeutiques
Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate
Dis
cuss
ion
auto
ur d
u su
jet a
gé
2
Anatomie & Physiologie:
Carrefour uro-génital � Σ & Φ
Développement & Croissance androgéno-dépendante� Traitement
Variabilité morphologique lors du vieillissement
Epithélium glandulaire & mésenchyme fibro-musculaire� Cancer : Épithélium glandulaire(Zone périphérique)
& Hyperplasie Bénigne : Mésenchyme(Zone Transitionnelle)
Sécrétions androgéno-dépendantes (fluide séminal)� PSA (Prostate Specific Antigen)
BASES
ANATOMIQUES
LES FONCTIONS
Relaislymphatiques
F. Rénale
Fertilité
Ejaculation
Erection
Continence
Inguinal
Iliaques
Lombo-Aortique
3
Epidémiologie & Facteurs de risque
Cancer « Microscopique » � Cancer « Clinique »
Incidence # 70.000 cas/an Age médian: 72ans 1er Cancer Homme > 50 ans
Mortalité: 10.000�/ an 10% causes �/ cancer
FR Cliniques � Dépistage• Origine « Africaine »• Antécédents familiaux de cancer de la prostate• Variants Génétiques
(Accélérateurs)
00,10,6
2,36
12,620,2
22,718,3
10,96,3
0 5 10 15 20 25 30
<4040-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-84
85+
Age
au
diag
nost
ic
Pourcentage de cas
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Cancers de la prostate70.000 cas/an
4
BASES EPIDEMIOLOGIQUES
Cancers Urologiques 22% des cancers en France
Année 2000 en France
Bil-Axelson A et al. NEJM 2005
p<0,001
« La mortalité spécifique par
cancer augmente avec la précocité de l’émergence de la
maladie »
Stratégie de diagnostic précoce
� Augmenter la survie sans sur-traitement pour préserver la qualité de vie
� Augmenter la survie avec un traitement précoce et adapté
� 20-30% des cancers dépistés sont potentiellement insignifiants
� 20-30% des cancers supposés guérissables au diagnostic récidiveront
p<NS
5
Relative reduction in Pca metastasis of 53% and Pca mortality of 37%
Initiation du dépistage Dépistage répété
Gleason <7 Gleason = 7 Gleason >7
5% �
4% �
Pourcentage de cancers (selon le score de Gleason) diagnostiqués lors de
l’initiation du dépistage dans une population puis lorsque le dépistage est répété
à 4 ans d’intervalle (5% et 4%).
6
Taux standardisé PSA/Age3.93 millions PSAt 2004 ����4.99 millions 2007
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
35 à
39
ans
40 à
44
ans
45 à
49
ans
50 à
54
ans
55 à
59
ans
60 à
64
ans
65 à
69
ans
70 à
74
ans
75 à
79
ans
80 à
84
ans
85 à
89
ans
90 à
94
ans
95 a
ns e
t plus
Année 2007 Année 2006 Année 2005 Année 2004
2004 : 15,5%
2007 : 20,1%
Définitions des cancers de la prostate
Histologie: Adénocarcinome (Racémase+/p63-)
Précurseurs:Néoplasies intra-épithélialesAtrophie inflammatoire proliférativeMicrofoyers < 1mm
Signification clinique:Cancer « microscopique »Cancer « biologique »Cancer « clinique »
Infra-cliniques
P63- / racémase+
Indolent Evolutif
7
• Protéase (KLK3) [variants Gx] qui liquéfie le sperme
• Spécifique de l’épithélium glandulaire prostatique
• Régulé par les androgènes
• Passage sanguin selon la sécrétion et de l’intégrité des membranes basales
L’Antigène Prostatique Spécifique (PSA)
Adénome Infection - inflammation Cancer
5αR
T�DHT�AR�PSA
���� PSA sanguinComment l’interpréter ?
Manipulations prostatiques:
TR, Echo-Tr ….� + 1ng/ml
Uretro-cystoscopies, Biopsies… � +++++++++
Règle des 7 demi-vies � 21 jours
Interprétation du taux sanguin du PSA
Infection urinaire � +++++++++� Non interprétable
Statut hormonal:
Obésité
PADAM
Inh. 5 α réductase (finastéride ou dutasteride)
Hypertrophie prostatique& Inflammation
Troubles mictionnels: IPSS
Volume prostatique
Testostéronémie biodisponible
Hypertrophie prostatique symptomatique
prévalence clinique 30% entre 40 et 70 ans
0
3
10
Variations confondantes
8
DIAGNOSTIC: Biopsies de Prostate
Sous contrôle échographique10 à 12 biopsies (Zone périphérique) (18 Gauge 0,82 x 17 mm)+ Biopsie des lésions suspectes (Nodules)Anesthésie locale (sauf BP saturation)
ECBU / Crase sanguine normaleAntibioprophylaxie +/- lavement
Incidents: # 10%Rectorragie, Hemospermie, Hématurie, Pollakiurie
Complications: <10%Prostatite � SepticémieRétention vésicale aigueHémorragie
Fiabilité: # 70%
T1Adénomectomie
T1cT2
T3 N1M1
PSA
GradeScore Gleason
Stade TNM
A
B
C
D
3+4= 7≠
4+3=7
9
Où est le cancer dans la prostateQuel est son volume
Le cancer dépasse t-il les limites de la prostate
PSA � + biopsies négatives � Biopsies itérativesMicro foyer (1-3mm) � surveillance (Biopsies)T1�T2�T3: Curitherapie ou Prostatectomie ou Radiotherapie
Imagerie classique:•Echographie endorectale + contraste
Nouvelles Imageries:• IRM Dynamique• Spectro IRM • TEP-Choline
Y a-t-il des métastases ganglionnaires
Chirurgie: � curage ganglionnaire pelvien
Limité (ilio-obturateur) 20-40% (Faux -)ou Etendu � Morbidité+
Aucune valeur thérapeutique Immuno-scintigraphie TEP-Choline IRM + USPIO
Probabilités: Tables et nomogramsTables de Partin
Donnent la probabilité
d’un stade pathologique
Le stade pathologique est-il le meilleur reflet du résultat final du traitement ?
� Compréhension par le patient du risque exprimé ?
Scanner ou IRM
10
Y a-t-il des métastases osseuses ou viscérales
Scintigraphie PSA>10, Gleason >=7
� PSA > 10Ou Gleason >7Ou T3 cliniqueOu Récidive
Scintigraphie osseuseTEP F-Na
IRM
PET-SCAN-CHOLINEMétastase active(marqueurs osseux)
Réponse au traitement
Quelles sont les co-morbidités et l’espérance de vie (de qualité de vie)
ASA1 ......... 14, 8 ans2 ......... 12, 9 “3 ......... 8, 4 “4 ......... 2, 8 “
*ASA : American Society of Anesthesiology
Hommes de 70 ans
11
Gravité
Localisé
Bon pronostic
Localisé
Pronostic
intermédiaire
Localisé
mauvais
pronostic
Avancé
Non
compliqué
Avancé
compliqué
PSA <10 10-20 >20 >20 >20
TNM T1-T2a T2c T2bT3 ou N+
ou M+
T4-T3 ou
N+ ou M+
Score
Gleason <7 7 >7 x x
∑ 0 0 0 0 +
Options thérapeutiques des cancers localisés
Groupes à risque de mortalité et de récidive
Surveillance activeCuriethérapieProstatectomie « totale »Radiothérapie conformationnelleHormonothérapie
(Autres)
12
Incertitudes de stratégie de prise en charge
Bénéfice/Risque du Traitement (& Dépistage)
Cancers de prostate
70000 diagnostics/an
Faible risque Risque moyen Haut risque
Surveillance
Active� Thérapies focales�
Hormono - Radiothérapie
� Prostatectomie �
D’Amico initial (PSA, examen clinique et Gleason biopsique)
Curiethérapie?
Surveillance active≠ Surveillance
Principes:
Indications:
< D’AMICO (1)PSADT>3 ans
Sous estimation grade majoritaire ~15%
Décision de traitement différé dans la fenêtre de curabilité selon évolution (PSADT <3ans)
Bénéfice du Tt radical immédiat des T1c sur la survie spécifique à 10 ans:
0%, 12% et 26%pour les score de Gleason
<7, 7 et >7
T1c Clinique & IRMPSA à Testo NleGleason +/- Marqueur
13
Surveillance activeSous estimation de la gravité
Variabilité du PSA & des BiopsiesStress psychologique
Complications immédiatesSéquelles irréversiblesStress psychologique
Traitement radical« Curiethérapie, Prostatectomie, Radiothérapie »
Cancers de la prostate à pronostic favorable
Thérapie focales
Limites de l’ImagerieMultifocalité
Sous estimation de la gravité
Curiethérapie
Contre indications: P> 60cc; IPSS>9 ATCD chirurgie adénome
Principes: 140 Gy
Techniques: I125 (60j ½ vie); Anesthésie, Hospitalisation: 24-48hComplications:
Rétentions 15%; Rectite*<2%; Urétrites*<5%; Sténoses <5%Impuissance <15%
Résultats: 80-90% survie sans progression à 7 ans
Indications: D’Amico-1
14
Prostatectomie « totale »
Principes: Prostato-vesiculectomie +/- élargie aux bandelettes neuro-vasculaires érecteurs (BNV).
Techniques: Rétropubienne, Laparoscopique +/- robot, Périnéale+/- Curage Ilio-obturateur de « staging »Contre indications: ASA-3 Complications: Thrombo-emboliques : < 7 % Infection paroi : <6 % Plaie rectale : <5 %; Lymphocèle : <6%Décès : <0,5 %
Résultats: � NomogrammesPSA<0,1ng/ml
Séquelles: impuissance (100% BNV2, 30% BNV1); incontinence : de 5%(sévère>12mois) à 80% (minime) , sténose de l'urètre, ou du col vésical : 2-13 %
Nomogramme préopératoire [21]
RésultatProbabilité d’absence de récidive à 5 ans89 %
Indications: D’Amico-1 & 2
Nb de prostatectomies / Age
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
40-44ans
45-49ans
50-54ans
55-59ans
60-64ans
65-69ans
70-74ans
75-79ans
80-84ans
85-89ans
90-94ans
Année 1998
Année 2002
Année 2007
15
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
40 a
ns42
ans
44 a
ns46
ans
48 a
ns50
ans
52 a
ns54
ans
56 a
ns58
ans
60 a
ns62
ans
64 a
ns66
ans
68 a
ns70
ans
72 a
ns74
ans
76 a
ns78
ans
80 a
ns82
ans
84 a
ns86
ans
88 a
ns90
ans
92 a
ns94
ans
Année 2007
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
40 a
ns42
ans
44 a
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56 a
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60 a
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68 a
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72 a
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76 a
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88 a
ns90
ans
92 a
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ans
Année 1998
PROSTATECTOMIES EVOLUTION DIACHRONIQUE
Radiothérapie externe
Principes: 65 Gy-70 Gy � 80 Gy
Techniques: Conformationnelle, IMRT > 80Gy+ Hormonothérapie (6mois � 36 mois) selon gravité
Complications: Grade 3 < 3%Mictions impérieuses: 44 %, Diarrhées : de 2 à 44 %Réaction cutanée : 16 %Proctite 4,5 %
Résultats: PSA<0,5ng/ml
Séquelles: proctite : de 2 à 29 %, troubles urinaires : de 5 à 36 %, impuissance : de 4 à 50 %, sténose urétrale : de 0,3 à 5,2 %, complications intestinales : de 0,6 à 36 %
Groupes Pronostiques
>75Gy
Survie sans progression
à 5 ans
1 95%
2 80%
3 54%
Indications: D’Amico-2-3
16
Traitement Hormonal
Analogues LHRHAntagonistes LHRH
Diethylstilbestrol
Acetate de Cyprotérone
Nilutamide
Bicalutamide
Flutamide
Aminogluthetimide
Blocage AndrogèniquePartiel< Simple<Complet
AR
DHT
5ααααRCYP17
1
3
2
4
Inhibiteurs transcriptionnels(MDV3100)
Abiraterone
B.A.P. � Castration � B.A.C.
Modalités du blocage androgéniqueVariables
Continu ou Intermittent
Précoce ou Différée
Le BAC est recommandé 1 mois pour limiter le risque de «flare-up»& à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques.
Le traitement intermittent n'est pas recommandé en pratique courante.
Cancer de la prostate métastasé ou localement avancé(valeur pronostique)
AANS Analogue LHRH Analogue LHRHAANS
17
Hormonothérapie 1 ére ligne (AMM)
INDICATIONSCastration Médicale
� Traitement immédiat des cancers métastasés
� Traitement adjuvant prolongés (3 ans) des patients dont les ganglions sont envahis.
� Traitement de courte durée (6 mois) des patients at teints d’un cancer localisé de pronostic favorable ou intermédi aire traité par radiothérapie externe
� Traitement de longue durée (3 ans) des patients att eints d’un cancer localisé de pronostic défavorable (Ht risque) ou lo calement avancé traité par radiothérapie externe
Agonistes et pas des antagonistes
Le récepteur est activé et ensuite rendu inaccessible au ligand naturel la LHRH
Les agonistes de la LHRH
Agonistes LHRH
Hypothalamus
Hypophyse
testicule
Formes � 1 mois � 3 mois � 6 mois
A. SCHALLY, 1926-• Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone: Structure, physiology,
and clinical studies. Fertil. Steril. ,1971• A peptide inhibitor of luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH).
J Clin Endocrinol Metab., 1973
18
Conséquences potentielles du flare-up
• Augmentation des symptômes urinaires en cas de d’obstruction urétrale
• Insuffisance rénale aiguë en cas d’obstruction urétérale
• Augmentation de la douleur osseuse, compressions médullaires en cas de lésions osseuses
• Association systématique avec un anti-androgène
Pharmacologie des agonistes de la LHRH
� Antagoniste LHRH (Degarelix)
Castration & Effets Secondaires
Surpoids (Synd. Métabolique) & insulino-résistance
SexuelsBouffées de ChaleurAsthénie
Ostéoporose
Immédiats
A long terme (>12 mois)
« Flare-up » 2-3 semaines
Réduction masse musculaire
Troubles cognitifs
Anémie
Condition HTPas HT
p
Tour de taille > 90 cm 75% 30% 0,007
Glycémie à jeun > 110 mg/dL 65% 30% 0,006
TG ≥ 150 mg/dL 55% 20% 0,06
HDL < 40 mg/dL 35 % 50% 0,55
Hypertension 45% 40% 0,53
19
Guidelines on Prostate Cancer, EAU 2007
Effets indésirables de l’hormonothérapie
Effets secondaires Traitement/ prophylaxie
Castration
● Perte de libido -
● Dysfonction érectile Inhibiteurs de PDE5, injections intracaverneuses, v acuum
● Bouffées de chaleur (55-80% des patients sous hormonothérapie)
Diéthylstilbestrol (DES), acétate de cyprotérone, v enlafaxine, clonidine
● Gynécomastie et douleur mammaire (DES=49-80% ; BAC=50%, castration=10-20%)
Radiothérapie prophylactique, mammectomie, tamoxifè ne, inhibiteurs de l’aromatase
● ���� masse graisseuse corporelle Exercice
● masse musculaire Exercice
● Anémie (13% de sévères en cas de BAC) Erythropoïéti ne
● Densité minérale osseuse (pas avec DES) Exercice, Ca lcium + vitamine D, bisphosphonates
● Fonctions cognitives (pas avec DES) -
Pronostic après hormonothérapieCancers métastatiques
���� Nadir PSA < 0,2ng/ml
20
Blocage androgènique complet
3% increase in 5 years survival
3% decrease in 5 years survival
Profil de prescription d’un AANS
• 5 fois plus prescrit qu’un AAS
• Associé à un aLHRH dans 87% des cas– Dans le cadre de la prévention du Flare-up (38%)
– Dans le cadre d’un BAC (49%)
• Objectif thérapeutique d’efficacité dans 65% des cas (prolonger la survie ou retarder l’apparition des symptômes)
• Profil du patient– Métastatique symptomatique ou non métastatique avec atteinte ganglionnaire
– avec facteurs de mauvais pronostic, signes d’évolutivité de la maladie
• Profil d’utilisation en monothérapie– Patient de moins de 70 ans, en rechute biologique, sexuellement actif
21
Traitement Continu ou Intermittent
IAS appeared to be a feasible treatment; � The best candidates being those aged > 70 years
with localized prostate cancer & Gleason score of <or= 7.
≠ ADT Intermittente ���� Testo Normale?
Traitement Précoce ou Différé
Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomyMessing E et al, ECOG 3886 NEJM 1999;341(24):1781-8
22
Studer et al, JCO 2006;24(12):1868-1876
Endpoint à 7 ans
HT
Immédiate (n = 492) Différée (n = 493)
n % n %
Décès 257 52,2 284 57,6
Décès du cancer prostatique 94 19,1 99 20,1
Décès de cause cardio-vasculaire 88 17,9 97 19,7
ADT immédiate des cancers localement avancés non
candidats à un traitement radical
• L’augmentation de survie apportée par l’HT immédiate est mineure (HR 1,25 ; IC95%:1,05-1,48 ; p > 0,1)
• Il n’y a pas de différence significative dans le temps de progression hormono-résistante ou dans la survie liée au cancer prostatique.
• Le temps médian d’initiation de l’HT est de 7 ans• 44% des patients décédés dans le bras différés n’ont
jamais reçu d’HT
Sous analyse sur 944 pts:
PSA > 50 ng/mL vs. PSA > 20 ng/mL:
Risque de décès global : x 1,5
Risque de décès par CaP : x 2,85
Patients avec un PSA 8 – 20 ng/mL
PSADT ≤ 12 mois PSADT > 12 mois
Risque de décès à 8 ans 89,6% 50,5%
Risque de décès par CaP à 8 ans 52,8% 13,6%
Studer et al, EAU 2007
ADT immédiate des cancers localement avancés non
candidats à un traitement radical.Qui sont les candidats à une HT immédiate ?
23
T2 � BAC 7 ans � rémission = 90%Labrie F & al Urology 2002
ADT et cancers localisésLe Traitement hormonal, en dehors de l’association hormono-RadioTt, n’est pas indiqué pour les cancers de la prostate localisés! Mais….?
050
100150
Score Gleason <7 Score Gleason >7
Surveillance Prostatectomie ADT
T2N0M0 à 7 ans
%
Pronostic après hormonothérapie
���� Nadir PSA < 0,2ng/ml
24
Observa-purOBSERVAtoire de la Prise en charge en URologie.Cancer de prostate - Apport des bases de données
Ultrasons focalisés
CryothérapiePhotodynamic Th.
Cyber-Knife
Thérapie focales
25
Diagnostic >75 ans
Toucher rectal
Incidentalome
Complication
Cir
con
sta
nce
s
Traitement >75 ans
Blocage Androgénique3 mois
Surveillanceou BAP
TraitementSelon co-morbidités
Nadir PSA<0,2 ng/ml
Nadir PSA>0,2 ng/ml
Localisé
Bon pronostic
Localisé
Pronostic
intermédiaire
Localisé
mauvais
pronostic
Avancé
Non compliquéAvancé
compliqué
BAC