OMMISSION DE LA RANSPARENCE - Janssen Static...cytopénies sanguines qui contrastent avec une moelle généralement riche (insuffisance médullaire qualitative avec avortement intramédullaire)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/16 Avis 2

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

07 février 2018

Date d’examen par la Commission : 6 décembre 2017

L’avis de la Commission de la Transparence adopté l e 13 décembre 2017 a fait l’objet d’observations écrites examinées le 07 février 2018.

époétine alfa

EPREX 2 000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie B/6 seringues de 0,5 mL (CIP : 34009 364 666 5 4)

EPREX 4 000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie B/6 seringues de 0,5 mL (CIP : 34009 364 667 1 5)

EPREX 10 000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie B/6 seringues de 0,3 mL (CIP : 34009 364 668 8 3) B/6 seringues de 0,4 mL (CIP : 34009 364 669 4 4) B/6 seringues de 0,5 mL (CIP : 34009 354 970 3 1) B/6 seringues de 0,6 mL (CIP : 34009 354 972 6 0) B/6 seringues de 0,8 mL (CIP : 34009 354 974 9 9) B/6 seringues de 1 mL (CIP : 34009 349 312 1 5)

EPREX 40 000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie B/1 seringue de 0,5 mL (CIP : 34009 369 919 9 6) B/1 seringue de 0,75 mL (CIP : 34009 383 276 4 9) B/1 seringue de 1 mL (CIP : 34009 369 923 6 8)

Laboratoire JANSSEN CILAG

Code ATC B03XA01 (agent stimulant l’érythropoïèse)

Motif de l’examen Extension d’indication

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée

« EPREX est indiqué pour le traitement de l'anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risq ue faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique d'éryth ropoïétine faible (< 200 mU/mL). »


SMR Important dans l’extension d’indication du traitement de l’ anémie symptomatique chez les adultes atteints de SMD de r isque faible ou intermédiaire 1.

ASMR

Prenant en compte : ‐‐‐‐ la démonstration de la supériorité de EPREX (époét ine alfa) uniquement en termes de réponse érythroïde par rapport au placebo dans une population sélectionnée ne requérant que peu ou pas de transfu sions, - de l’absence de démonstration de la supériorité de EPREX (époétine alfa)

par rapport au placebo sur des critères cliniques p ertinents tels que la normalisation de l’anémie et/ou de réduction du bes oin transfusionnel,

‐‐‐‐ l’absence de démonstration d’un gain sur l’amélior ation de la qualité de vie, ‐‐‐‐ le profil de tolérance des EPO exposant les patient s à des effets indésirables rares mais graves (thrombose artériell e, toxicité cutanée sévère et érythroblastopénie notamment), la Commission considère que EPREX n’apporte pas d’a mélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en cha rge des adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de r isque faible ou intermédiaire 1, ayant une anémie symptomatique (co ncentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) et un taux sérique d'érythropoïétine faib le (< 200 mU/mL).

ISP Pas d’ISP.

Place dans la stratégie thérapeutique

Traitement de 1 ère intention.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM

Procédure de reconnaissance mutuelle : - EPREX 2 000 UI/mL, 4 000 UI/mL et 10 000 UI/mL : 09/02/1994. - EPREX 40 000 UI/mL : 06/10/2005.

Rectificatif AMM du 27/04/2017 (extension d’indication dans le « traitement de l’anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL) ».

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Prescription initiale hospitalière d’une durée de 1 an. Prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile. Médicament d’exception

Classification ATC

2017 B B03 B03X B03XA B03XA01

Sang et organes hématopoïétiques Préparations antianémiques Autres préparations antianémiques Autres préparations antianémiques Erythropoïétine

02 CONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription sur les listes des spécialités remboursables aux assurés sociaux et agréées à l’usage des collectivités de EPREX (epoétine alfa) dans le traitement de l'anémie symptomatique chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1. EPREX est la première érythropoïétine recombinante à obtenir l’AMM. L’utilisation d’érythropoïétine recombinante pour réduire le besoin transfusionnel chez ces patients était préconisée par plusieurs recommandations d’experts ainsi que par la HAS. En France, plusieurs médicaments à base d’EPO (EPREX, ARANESP, NEORECORMON) ont fait l’objet d’une mise à disposition dans le cadre d’un protocole d’utilisation thérapeutique.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« - EPREX est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) :

o chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale,

o chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.

- EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides,

un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.


- EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concentration d'hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL [soit 6,2 - 8,1 mmol/L], sans carence martiale) s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

- EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir une intervention

chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration d'hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 mL).

- EPREX est indiqué pour le traitement de l'anémie sy mptomatique (concentration

d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes my élodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1 , présentant un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL). »

04 POSOLOGIE

« Pour garantir une réponse optimale à l'époétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin. Traitement des patients adultes atteint d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1 EPREX doit être administré aux patients présentant une anémie symptomatique (i.e. concentration d'hémoglobine ≤10 g/dL (6.2 mmol/L)). La dose initiale recommandée d'EPREX est de 450 UI/kg (la dose totale maximale est de 40 000 UI) administrée par voie sous-cutanée 1 fois chaque semaine, avec un espacement des doses d'au moins 5 jours. Des ajustements appropriés de doses doivent être appliqués afin de maintenir des concentrations d'hémoglobine comprises dans l'intervalle cible de 10 g/dL à 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L). Il est recommandé d'évaluer la réponse érythroïde 8 à 12 semaines suivant l'initiation du traitement. Les augmentations et diminutions de dose doivent être faites par paliers de dose successifs (voir diagramme ci-dessous). Une concentration en hémoglobine supérieure à 12 g/dL (7.5 mmol/L) doit être évitée. Augmentation de dose : la dose ne doit pas être augmentée au-delà de 1 050 UI/kg (dose totale de 80 000 UI) par semaine. Si le patient perd la réponse ou que la concentration en hémoglobine chute de ≥ 1 g/dL après la réduction de dose, celle-ci doit être augmentée d'un palier de dose. Un délai minimum de 4 semaines doit être respecté entre les augmentations de dose. Suspension et diminution de dose : l'époétine alfa doit être suspendue lorsque la concentration d'hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L). Une fois que le taux d'hémoglobine est < 11 g/dL, la dose peut être redémarrée sur le même palier de dose ou sur un palier inférieur selon l'évaluation du médecin. Une diminution de dose en une seule étape peut être envisagée s'il y a une augmentation rapide du taux d'hémoglobine (> 2 g/dL sur 4 semaines). Les symptômes et les séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et des comorbidités. Une évaluation individuelle de l'état du patient et du traitement par le médecin est nécessaire. »


05 BESOIN MEDICAL

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des affections clonales des cellules souches pluripotentes ou myéloïdes, caractérisées par une hématopoïèse inefficace, responsable de cytopénies sanguines qui contrastent avec une moelle généralement riche (insuffisance médullaire qualitative avec avortement intramédullaire). Les SMD prédominent chez le sujet âgé, avec une médiane d’âge au diagnostic de l’ordre de 70 ans. Leur incidence est globalement de 4 à 5 pour 100 000 personnes et par an. Leur cause est le plus souvent inconnue. Ils sont secondaires à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie dans 15 à 20 % des cas. Les SMD évoluent vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) dans 30 à 40 % des cas1. Une classification pronostique internationale (IPSS, International Prognosis Scoring System), proposée en 1997, a été établie pour évaluer la gravité et orienter la prise en charge des SMD. L'IPSS classe et associe aux différents types de SMD une approximation de la médiane de survie et du risque de progression en LAM, en fonction du nombre des cytopénies, du pourcentage de blastes et des anomalies cytogénétiques. Selon cette classification, les SMD sont divisés, selon leur gravité, en :

- SMD dits de bas risque (BR) :

o groupe dit de risque faible : survie médiane de 5,7 ans ; o groupe dit intermédiaire 1 : survie médiane de 3,5 ans.

- SMD dits de haut risque (HR) :

o groupe dit intermédiaire 2 : survie médiane de 1,2 ans o groupe dit de risque élevé : survie médiane de 0,4 ans

L’identification du besoin transfusionnel comme facteur de risque de progression et de réduction de la survie a conduit à réviser en 2012 les critères d’évaluation du score pronostique IPPS qui prend désormais en compte la profondeur de l’anémie notamment (score IPSS-R). La prise en charge des SMD de bas risque vise à corriger les cytopénies, l’anémie majoritairement1 :

- « abstention thérapeutique lorsque les cytopénies sont modérées ou asymptomatiques ; - traitement par l’érythropoïétine recombinante ou ses dérivés (hors AMM) lorsque l’anémie

devient symptomatique. » En France, des spécialités à base l’érythropoïétine recombinante sont déjà utilisées dans le cadre d’un protocole utilisation thérapeutique (PUT).

- transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) après échec de l’EPO et en l’absence d’autres alternatives thérapeutiques. Elle est associée à une dégradation de la qualité de vie, des complications graves (notamment cardio-vasculaires) et une toxicité due à la surcharge en fer.

- lénalidomide (REVLIMID) : indiqué lorsqu’il existe une délétion chromosomique 5q et en deuxième intention.

La greffe allogénique est actuellement le seul traitement curatif des SMD : elle est réservée aux patients atteints de SMD de haut risque et de moins de 65-70 ans, ce qui est rare.

Le besoin thérapeutique n’est donc que partiellement couvert.

1 Haute Autorité de Santé. Guide Affection de Longue Durée. « Insuffisances médullaires et autre cytopénies chroniques. Syndromes myélodysplasiques. Janvier 2008.http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/guidem_syndrome_myelo_version_web_2008_05_20__8_32_46_696.pdf


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

En France, comme EPREX, ARANESP (darbépoiétin) et NEORECORMON ont fait l’objet d’un protocole d’utilisation thérapeutique (PUT) dans le traitement des anémies associées aux SMD. Ils n’ont pas d’AMM dans cette indication.

06.2 Comparateurs non médicamenteux

- Transfusion de concentrés de globules rouges. Les allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont un traitement curatif réservé aux SMD de haut risque.

� Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents d’EPREX da ns cette indication sont les transfusions de concentrés de globules rouges, NEOR ECORMON et ARANESP (hors AMM pour ces 2 spécialités).

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

EPREX est pris en charge dans les pays suivants :

Pays

PRISE EN CHARGE OUI/NON

Si non pourquoi

Population(s) Celle de l’AMM ou restreinte

Allemagne Oui Celle de l’AMM Espagne Oui Celle de l’AMM

Italie Oui Celle de l’AMM Royaume-Uni Oui Celle de l’AMM

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

A l’appui de la demande d’inscription de EPREX (époétine alfa) « pour le traitement de l'anémie symptomatique (hémoglobinémie ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL) », le laboratoire a fourni les données cliniques suivantes :

- une étude de phase III (étude EPOANE3021), contrôlée, randomisée, double aveugle, dont l’objectif était de d’évaluer, par rapport au placebo, l’efficacité de l’époétine alfa sur le contrôle de l’anémie, la qualité de vie et les effets indésirables chez des patients atteints d’un SMD primitif de bas risque selon la classification IPSS après 24 semaines de traitement. Les patients répondeurs (ceux ayant une réponse érythroïde selon les critères IWG 2006) pouvaient entrer dans une phase d’extension en double-aveugle de 24 semaines supplémentaires pour mesurer la durée de la réponse.

- des données observationnelles d’efficacité (contrôle de l’anémie et survie globale) provenant de trois registres nationaux de patients atteints de SMD (France, Italie, Espagne). Compte tenu de leur méthodologie (notamment analyses rétrospectives), ces données, de faible niveau de preuve, ne seront présentées qu’à titre indicatif.


08.1 Efficacité

8.1.1 Etude comparative versus placebo EPOANE3021

Méthodologie :

Etude EPOANE3021

Objectif principal de l’étude

Démontrer que l’époétine alfa est plus efficace qu’un placebo pour corriger l'anémie, évaluée par la réponse érythroïde définie selon les critères IWG 2006 (définis ci-après), chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique (SMD) de bas risque selon l’index IPSS. La tolérance et l’impact sur l’état de santé déclaré par les patients et sur la qualité de vie ont également été évalués.

Méthode Etude comparative versus placebo, randomisée, double aveugle, multicentrique, d’une durée maximale de 55 semaines.

Après les 24 première semaines, une phase d’extension en double-aveugle de 24 semaines supplémentaires était proposée aux patients ayant eu une réponse érythroïde (critères IWG 2006).

Population étudiée Patients de plus de 18 ans anémiés atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1.

Critères d’inclusion - SMD de bas risque (risque faible ou intermédiaire 1 selon l’IPSS) chez des patients requérant pas ou peu de transfusions (≤ 4 unités de GR administrés au cours des 8 semaines précédant la randomisation), - Hémoglobinémie ≤ 10 g/dL ; érythropoïétine sérique < 500 mU/mL, - Statut de performance ECOG ≤ 2.

Parmi les critères de non inclusion

- Anémie d’autres étiologies (hémolyse, insuffisance rénale chronique, hépatite, hémorragie digestive), - SMD secondaire (après chimiothérapie, immunothérapie ou exposition à des radiations ionisantes), - Antécédent de tumeurs (à l’exception des carcinomes basocellulaires, du col de l’utérus ou du sein traités), - Traitement antérieur par un agent stimulant l’érythropoïèse au cours des 8 semaines précédant la randomisation.

Groupes de traitement Placebo Epoétine alfa voie SC : 450 UI/kg2 x1/semaine pendant 8 semaines. Ajustement possible selon l’hémoglobinémie (Hb) :

- Hb ≤11 g/dL: 1 050 UI/kg 1x/sem. - Hb > 11 g/dL: 787,5 UI/kg 1 x/sem. - Hb > 12 g/dL : interruption du traitement.

Déroulement de l’étude L’étude s’est déroulée entre le 29/09/2011 et le 23/09/2015. La durée maximale de l’étude pour un patient était de 31 semaines ou de 54 semaines. Au cours de la phase d’extension, si les patients ne présentaient aucune réponse érythroïde après l’administration du traitement pendant au moins 4 semaines à la dose maximale autorisée, ils devaient interrompre leur participation à l’étude.

Traitements associés Les traitements suivants étaient autorisés au cours de l’étude : transfusion de GR, supplémentation ferrique, chélateur de fer, G-CSF ou GM-CSF, transfusion de plaquettes, antibiotiques, traitement des comorbidités.

Critère de jugement principal

Réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude ; elle a été évaluée à la 8ème semaine puis toutes les 4 semaines. La réponse érythroïde a été définie selon les critères IWG 2006 par une augmentation de l’hémoglobinémie ≥ 1,5 g/dL par rapport à l’inclusion ou par une réduction du nombre absolu d’unités de GR transfusés ≥ 4 au cours des 8 dernières semaines par rapport aux 8 semaines précédant l’inclusion.

Parmi les critères de jugement secondaires

Réponse à la semaine 24. Durée de la réponse jusqu’à la semaine 48 chez les patients répondeurs à la semaine 24. Proportion de patients répondeurs à la semaine 24, chez qui cette réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 48, Nombre d’unités de GR transfusés après 24 semaines Temps jusqu’à la première transfusion de GR (jours). Nombre de jours sans transfusion3. Variation par rapport à l’inclusion des scores de qualité de vie4 (questionnaires FACT-An5 et EQ-5D6) après 24 semaines

2 L’utilisation d’un schéma posologique en fonction du poids corporel du patient plutôt que l’administration de doses fixes, telle que préconisée par différentes recommandations, a été intégrée au protocole de l’étude après recommandations de l’ANSM. 3 Le nombre de jours sans transfusion a été calculé comme suit : (date de la dernière visite de l’étude) - (date d’inclusion + 1) – (nombre de jours avec transfusion).


Calcul du nombre de sujets nécessaires

L’hypothèse initiale était que la proportion de patients répondeurs à la semaine 24 serait de 35% dans le groupe EPREX et de 10% dans le groupe Placebo. Le calcul de la taille de l’échantillon a été basé sur un ratio de randomisation 2:1, le test exact de Fisher avec un risque alpha bilatéral de 5% et un taux d’abandon de l’étude de 10%. Le nombre de patients à inclure était compris entre 125 et 159 afin d’obtenir une puissance statistique comprise entre 80% et 90%.

Analyse statistique La randomisation a été stratifiée en fonction : . du besoin en transfusion au cours des 8 semaines précédant l’inclusion (oui versus non), . de la concentration en érythropoïétine sérique au moment du screening (pré-inclusion) (≥ 200 mU/mL versus < 200 mU/mL). L’analyse principale a été faite dans la population en intention de traiter (ITT). Les analyses de survie ont inclus l’estimation des courbes de survie par la méthode de Kaplan-Meier, le test du Logrank et le modèle à risque proportionnel de Cox. Les comparaisons entre les groupes de traitement ont fait appel au test exact de Fisher ou au test de Wilcoxon. Le test des rangs signés de Wilcoxon a été utilisé pour analyser les variations de scores par rapport à l’inclusion.

Résultats de la phase initiale Déroulement et effectifs de l’étude Les patients ont été inclus par des centres répartis dans 6 pays dont 7 centres en France. Sur 186 patients pré-inclus, 130 ont été randomisés, 85 dans le groupe époétine alfa et 45 dans le groupe placebo. Il y a eu davantage de patients qui ont arrêté l’étude avant la 24ème de semaine dans le groupe placebo (N=11, 24,4%) que dans le groupe époétine alfa (N=15, 17,6%). Déviations au protocole :

- une déviation majeure au protocole au cours des 24 premières semaines de l’étude a été observée pour 77 des 130 patients (59,2%) inclus : 53 (62,4%) dans le groupe époétine alfa et 24 (53,3%) dans le groupe placebo.

- elles sont principalement dues à l’utilisation de schémas posologiques différents. Caractéristiques des patients inclus : A l’inclusion, les caractéristiques démographiques des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 75 ans, 54,6% des patients étaient de sexe masculin et l’indice de masse corporelle médian était de 26,67 kg/m². Aucune différence significative entre les deux groupes n’a été observée en termes de catégorie de risque IPSS ; Selon la classification de l'OMS, 43,8% des patients inclus étaient atteints de cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (époétine alfa : 42,4% ; placebo : 46,7%), 13,8% d'anémie réfractaire (époétine alfa : 8,2% ; placebo : 24,4%) et 13,1% de cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée et sidéroblastes en couronne (époétine alfa : 14,1% ; placebo : 11,1%). La moitié des patients avaient un score ECOG de 1. L’hémoglobinémie (groupe époétine alfa : 9,3 g/dL ; groupe placebo : 9,4 g/dL), la proportion de patients ayant reçu une transfusion de GR (groupe époétine alfa : 51,8% ; groupe placebo : 48,9%) et le nombre d’unités de GR transfusés par patient au cours des 8 semaines précédant l’inclusion (groupe époétine alfa : 2,6 ; groupe placebo : 2,4) étaient similaires entre les deux groupes de traitement.

4 Les deux questionnaires de vie devaient être remplis dans les 3 jours précédant l’administration du traitement de l’étude. 5 FACT-An (version 4) : auto-questionnaire validé permettant d’évaluer les conséquences de l’anémie sur la qualité de vie des patients atteints de cancer. Ce questionnaire se compose des questions issues de l’échelle générique FACT-G et de vingt questions supplémentaires axées sur l'anémie et la fatigue. Pour chaque question, le patient a le choix entre 5 possibilités de réponses fermées, scorées de 0 à 4 (pas du tout, un peu, moyennement, beaucoup, énormément). Un sous-score est calculé pour chaque sous dimension en faisant la somme algébrique des scores des questions de la sous dimension. Les notes élevées traduisent une bonne qualité de vie. 6 EQ-5Q : auto-questionnaire validé de mesure de l’état de santé couramment utilisé. Il comprend cinq questions explorant les dimensions suivantes : mobilité, capacité à se laver et s’habiller, activités quotidiennes, gêne et douleur, anxiété. Chaque dimension propose trois niveaux de réponse (aucun problème, quelques problèmes, problèmes sévères). Ce questionnaire est accompagné d’un score de perception de son état de santé.


Résultats du critère de jugement principal Une réponse érythroïde7 au cours des 24 premières semaines de l'étude dans la population ITT (critère de jugement principal) a été obtenue chez 31,8% (27/85) des patients du groupe recevant l’époétine alfa et chez 4,4% (2/45) de ceux recevant le placebo, (p < 0,001). Tous les sujets répondeurs avaient un taux d’EPO sérique < 200 mU/mL au moment de l’inclusion. Les résultats ont été similaires dans la population per protocole (PP) avec une réponse érythroïde chez 34,4% versus 0%, p = 0,002, pour respectivement le groupe époétine alfa et le groupe placebo. Les analyses en fonction des facteurs de stratification et de la catégorie de risque IPSS ont confirmé ces résultats. Résultats des critères de jugement secondaires

- Réponse érythroïde à la 24 ème semaine Le pourcentage de patients ayant une réponse érythroïde à la 24ème semaine a été plus élevé dans le groupe époétine alfa (27,1% ; 23/85 patients) que dans le groupe placebo (2,2% ; 1/45 patients) dans le groupe placebo, p < 0 ,001. Suite à des difficultés d’interprétation des critères de réponse IWG 2006 chez certains patients, une analyse a été faite pour déterminer la distribution des patients répondeurs indépendamment des critères de réponse IWG 2006. Les répondeurs ont été redéfinis comme suit:

- patients ayant répondu tardivement et pour qui la durée de la réponse était inférieure à 8 semaines avant la 24ème semaine,

- patients ayant une hémoglobinémie à l’inclusion influencée par la réalisation de transfusions avant l’inclusion et répondant bien au traitement,

- patients ayant eu une interruption du traitement ou une réduction de la dose en raison d’un taux d’hémoglobine excessif. Ces derniers étaient alors incapables d'atteindre et de maintenir un taux d’hémoglobine pendant au moins 8 semaines, tel que requis pour une réponse IWG 2006.

Selon cette analyse post-hoc, 45,9% des patients (39/85 patients) du groupe époétine alfa et 4,4% des patients du groupe placebo (2/45 patients) ont été considérés comme répondeurs au traitement quelle que soit leur statut vis-à-vis du critère de réponse IWG 2006 (p < 0,001). Tous ces patients avaient une concentration en érythropoïétine sérique < 200 mU/mL avec des valeurs plus importantes chez ceux n’ayant pas nécessité de transfusion au cours des 8 semaines précédant l’inclusion et chez ceux ayant un score IPSS faible.

- Temps médian jusqu’à la première transfusion de GR Le temps médian jusqu’à la 1ère transfusion de GR a été plus long (49,0 jours) dans le groupe époétine alfa que dans le groupe placebo (37,0 jours), test du Logrank : p = 0,046) dans la population ITT. NB. Aucune différence n’a été mise en évidence entre les deux groupes dans la population per protocole8 (29,0 jours dans le groupe époétine alfa, 24,0 jours dans le groupe placebo, test du log Rank ; p = 0,321,). Phase d’extension après la 24ème semaine :

- l’étude a été poursuivi pour 1 patient (sur 45 inclus) dans le groupe placebo et 39 patients (sur 85 inclus) dans le groupe époétine alfa.

- aucun patient du groupe placebo et 11 patients du groupe époétine alfa l’ont terminé. Les motifs à l’origine des sorties d’étude ont été principalement la survenue d’événements indésirables et le retrait du consentement.

7 Evaluée à la 8ème semaine puis toutes les 4 semaines et définie selon les critères de l’International Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport à l’état initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l’état initial et une durée de réponse d'au moins 8 semaines. 8 La population per protocole (PP) est définie par les patients ayant terminé les 24 semaines de traitement ou ayant terminé l’étude avant la 24ème semaine, ayant reçu toutes les doses de traitement et n’ayant pas dévié au protocole au cours des 24 premières semaines d’étude, soit 21 patients (46,7%) dans le groupe placebo et 32 patients (37,6%) dans le groupe époétine alfa.


Compte tenu de la taille des effectifs, l’interprétation des critères suivants n’est pas possible :

- Durée de la réponse jusqu’à la 48 ème semaine chez les patients répondeurs à la semaine 24

- Proportion de patients répondeurs à la semaine 24 c hez qui cette réponse est maintenue à la 48 ème semaine de traitement.

- Nombre d’unités de GR transfusés

A titre indicatif, entre l’inclusion et la 24ème semaine, le nombre d’unités de GR transfusés par patient a été similaire entre les deux groupes (époétine alfa : 7,5 : placebo : 7,4). Il y a eu 42,4% (36/85) de patients transfusés dans le groupe époétine alfa versus 57,8% (26/45) dans le groupe placebo (différence non significative).

- Nombre de jours sans transfusion

Le nombre moyen de jours sans transfusion n’a pas différé significativement entre les deux groupes (recoupement des IC95%) : il a été de 212,4 j (IC95% [182,9 ; 241,9]) dans le groupe époétine alfa et 176,1 j (IC95% [156,9 ; 195,4]) dans le groupe placebo dans la population ITT.

- Qualité de vie (questionnaires FACT-An et EQ-5D) Aucune amélioration significative n’a été mise évidence entre les deux groupes, quels que soient le moment de l’étude et la population prise en compte (ITT ou PP).

8.1.2 Données issues de registres nationaux de patients a tteints de SMD

Trois registres sont pris en compte : - Le registre français (Groupe Francophone des Myélodysplasies) a inclus, entre 2003 et

2014, 3 637 patients atteints de SMD. Parmi eux, 2 300 (70%) avaient une maladie de bas risque et 1 380 une hémoglobinémie à l’inclusion < 10 g/dL. A partir de ce registre, les données de 142 patients atteints de SMD de bas risque recevant époétine alfa ont été extraites.

- Le registre italien (FISM9) a inclus, entre 1999 et 2013, 2 487 patients atteints de SMD dont 1 411 de bas risque. A partir de ce registre, les données de 1 049 patients atteints de SMD de bas risque, dont 335 ont été traités par époétine alfa et 714 n’ayant jamais reçu d’EPO, ont été extraites.

- Le registre espagnol (RESMD10) a inclus, jusqu’en décembre 2011, 959 patients atteints de SMD de bas risque. A partir de ce registre, les données de 722 patients utilisateurs d’EPO, ont été rapportées, sachant que seulement 24 patients ont reçu de l’époétine alfa comme EPO.

Les données, de nature observationnelle en « conditions réelles d’utilisation » et rétrospective, recueillies sur une période d’environ 10 ans, ont concerné 501 patients recevant l’époétine alfa pour un SMD de bas risque avec une hémoglobinémie < 10 g/dL (soit 10% des patients du registre français, 42% des patients du registre italien et moins de 5% des patients du registre espagnol). A partir de ces données, la réponse érythroïde11 et la survie globale chez les patients ayant reçu l’époétine alfa ont été les suivantes :

- la proportion de réponse érythroïde sous époétine alfa a varié de 58% à 63%, avec une durée médiane de réponse comprise entre 20 mois et 25 mois.

- durée médiane de survie : o dans le registre italien, chez les patients non transfusés et ayant une

hémoglobinémie comprise entre 8 et 10 g/dL, elle a été de 64 mois chez ceux recevant l’époétine alfa et de 43 mois chez ceux n’en recevant pas.

9 Registre FISM: Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche. 10 Le registre RESMD (Spanish Registry of Myelodysplastic Syndromes) est tenu par le GESMD (Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos). 11 La réponse érythroïde est définie de la même manière que dans l’étude EPOANE3021.


o dans le registre espagnol, elle a été de 6,7 ans chez les patients ayant reçu des EPO (donnée pour époétine alfa non fournie) et de 3,1 ans chez ceux ayant reçu des transfusions (p<0,0001).

o Les données du registre français pour l’évaluation de la survie ont pris en compte des patients atteints de SMD secondaires, hors AMM (15% des patients). A titre indicatif, la médiane de survie a été de 65,8 mois chez les patients répondeurs (67 patients restaient répondeurs après un suivi médian de 76,7 mois et 235 patients étaient décédés).

NB. La proportion de patients évoluant vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) n’a pas différé entre les patients répondeurs à l’époétine alfa ou une autre EPO, les patients non répondeurs et ceux recevant des transfusions. Le niveau de preuve de ces données est faible du fait la méthodologie employée : analyses rétrospectives, pas de démarche hypothético-déductive avec absence d’hypothèse(s) prédéfinie(s).

08.2 Tolérance/Effets indésirables

8.2.1.1 Données issues des études cliniques � Donnée de l’étude comparative, randomisée EPOANE302 1

- Dans l'étude EPOANE3021, 4 (4,7 %) patients ont eu des événements vasculaires thrombotiques (EVT : mort subite, accident vasculaire cérébral ischémique, embolie et phlébite). Tous les EVT se sont produits dans le groupe de l'époétine alfa et dans les 24 premières semaines de l'étude. Trois ont été confirmés en tant qu'EVT et pour le cas restant (mort subite), l'événement thromboembolique n'a pas été confirmé. Deux patients avaient des facteurs de risque (fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite).

- Les événements indésirables survenus chez au moins 5% des patients au cours des 24 premières semaines ont été : asthénie (14,1% dans le groupe EPREX versus 11,1% dans le groupe placebo), fatigue (9,4% versus 6,7%), rhinopharyngite (7,1% versus 4,4%), diarrhée et dyspnée (9,4% versus 2,2%), constipation (7,1% versus 0) et prurit (5,9% versus 0).

8.2.1.2 Données issues du RCP Selon le RCP :

- l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose‑dépendante de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension pré‑existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée, en particulier en début de traitement.

- les effets indésirables survenant le plus fréquemment lors des études cliniques conduites avec l'époétine alfa sont diarrhées, nausées, vomissements, pyrexie et céphalée. Un syndrome grippal peut survenir, en particulier en début de traitement.

- Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des EPO.

- Des cas d'érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportés très rarement chez moins d'un cas pour 10 000 patients-années après des mois ou années de traitement par EPREX.

8.2.1.3 Données de pharmacovigilance Depuis la dernière évaluation par la HAS en 2014, l’époétine alfa a fait l’objet d’un PSUR international couvrant la période du 04/08/2012 au 31/08/2015. Il y a eu 569 608 patients-années exposés en post marketing au cours de cette période. Durant la période couverte par ce rapport,

- une contre-indication de la voie d’administration sous-cutanée chez les patients insuffisants rénaux chroniques a été ajoutée aux RCP de deux pays d’Asie (Singapour, Vietnam).

- la FDA a adressé au laboratoire AMGEN une notification officielle le 29 mai 2015 d’un suivi d’un problème de sécurité concernant l’augmentation du risque de rechute tumorale et de


diminution de la survie sous époétine alfa pour une anémie chez les patientes recevant une chimiothérapie dans le cadre du traitement de leur cancer du sein (Etude EPOANE3021).

- En France, une lettre, adressée aux prescripteurs le 22/09/2017 par l’ANSM12, indique que « des réactions cutanées sévères (SCAR) ont été rapportées chez des patients traités par des époétines recombinantes humaines. Parmi ces réactions, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell (SL) (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés dont certains ont été fatals. Les réactions cutanées sévères sont considérées comme un effet de classe de toutes les époétines recombinantes humaines. Ces réactions ont été plus sévères avec les époétines recombinantes humaines à longue durée d’action. […] Les patients doivent être informés sur les signes évocateurs qui nécessitent une consultation en urgence et un arrêt définitif de ce traitement. »

Pour rappel, les risques importants identifiés pour l’époétine alfa selon la version 5.0 du PGR du 21/03/2017, sont :

- les événements thromboemboliques vasculaires ; - l’érythroblastopénie ; - l’hypertension.

Les risques potentiels importants identifiés sont : - Progression tumorale ; - Impact sur la survie ; - Insuffisance cardiaque congestive.

08.3 Résumé & discussion

L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance de l’époétine alfa (EPREX) dans le traitement de l'anémie symptomatique chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de bas risque repose sur les résultats d’une étude contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle, multicentrique (étude EPOANE3021).

Les patients inclus avaient un SMD de bas risque (risque faible ou intermédiaire 1 selon l’IPSS) et requéraient pas ou peu de transfusions (≤ 4 unités de GR administrés au cours des 8 semaines précédant la randomisation). L’hémoglobinémie devait être ≤ 10 g/dL et l’érythropoïétine sérique < 500 mU/mL. L’efficacité a été évaluée en termes de contrôle de l’anémie (critère de jugement principal), de besoin transfusionnel et de qualité de vie (critères secondaires de jugement).

Le critère principal de jugement a été la réponse érythroïde au cours de 24 semaines de traitement. Les patients ayant eu une réponse érythroïde à la 24ème semaine pouvait participer à une phase d’extension de 24 semaines supplémentaires.

Au total 130 patients ont été randomisés, 85 dans le groupe époétine alfa et 45 dans le groupe placebo. Une réponse érythroïde13 au cours des 24 premières semaines de l'étude (critère de jugement principal) a été obtenue chez 31,8% (27/85) des patients du groupe recevant l’époétine alfa et chez 4,4% (2/45) de ceux recevant le placebo, (p < 0,001). Tous les sujets répondeurs avaient un taux d’EPO sérique < 200 mU/mL au moment de l’inclusion. Pour ce qui concerne les critères de jugement secondaires : La réponse érythroïde (pourcentage de patients ayant une réponse érythroïde) à la 24ème semaine a été supérieure dans le groupe époétine alfa par rapport au groupe placebo : 23/85 (27,1%) versus 1/45 patients (2,2%), p < 0,001. 12 Epoétines recombinantes humaines : ARANESP (darbépoétine alfa), EPREX (époétine alfa), BINOCRIT (époétine alfa), NEORECORMON (époétine bêta), EPORATIO (époétine thêta), RETACRIT (époétine zêta), MIRCERA (méthoxypolyéthylène glycol-époétine bêta) – Nouvelles mises en garde sur des réactions cutanées sévères. Lettre aux professionnels de santé, Informations sécurité patients, ANSM, 26/09/2017. 13 Evaluée à la 8ème semaine puis toutes les 4 semaines et définie selon les critères de l’International Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport à l’état initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l’état initial et une durée de réponse d'au moins 8 semaines.


Le temps médian jusqu’à la première transfusion de GR a été supérieur dans le groupe époétine alfa par rapport au groupe placebo : 49,0 versus 37,0 jours, p = 0,046. Aucune différence n’a été mise en évidence entre les deux groupes pour les critères suivants :

- nombre de jours sans transfusion. - qualité de vie (questionnaires FACT-An et EQ-5D).

Il y a eu davantage de patients qui ont arrêté l’étude avant la 24ème de semaine dans le groupe placebo (N=11, 24,4%) que dans le groupe époétine alfa (N=15, 17,6%). La phase d’extension après la 24ème semaine a concerné un seul patient (sur 45) du groupe placebo et 39 patients (sur 85) du groupe époétine alfa. Aucun patient du groupe placebo et 11 patients du groupe époétine alfa l’ont terminé. Les motifs à l’origine des sorties d’étude ont été principalement la survenue d’événements indésirables et le retrait du consentement. Une déviation majeure au protocole au cours des 24 premières semaines de l’étude a été observée pour 77 des 130 patients (59,2%) inclus : 53 (62,4%) dans le groupe époétine alfa et 24 (53,3%) dans le groupe placebo, principalement en raison de l’utilisation par les centres de schémas posologiques différents de celui prévu par le protocole. Compte tenu de la taille des effectifs, les données de la phase d’extension ne sont pas interprétables. Effets indésirables : dans cette étude, 4 (4,7 %) patients ont eu des événements vasculaires thrombotiques (EVT), à titre de mort subite, accident vasculaire cérébral ischémique, embolie et phlébite). Tous ces événements se sont produits dans le groupe époétine alfa et dans les 24 premières semaines de l'étude. Trois ont été confirmés en tant qu'EVT et pour le cas restant (mort subite), l’EVT n'a pas été confirmé. Deux patients avaient des facteurs de risque (fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite). Les événements indésirables survenus chez au moins 5% des patients au cours des 24 premières semaines ont été : asthénie (14,1% dans le groupe EPREX versus 11,1% dans le groupe placebo), fatigue (9,4% versus 6,7%), rhinopharyngite (7,1% versus 4,4%), diarrhée et dyspnée (9,4% versus 2,2%), constipation (7,1% versus 0) et prurit (5,9% versus 0). Discussion sur les résultats de l’étude EPOANE3021

- Le choix du placebo est discutable : le traitement de l’anémie chez ces patients repose sur les EPO et/ou les transfusions de concentrés de globules rouges.

- Les patients de l’étude ont été très sélectionnés, en particulier ils ne requéraient que peu ou pas de transfusions ; la transposabilité aux conditions réelles d’utilisation n’est pas assurée.

- Après 24 semaines de traitement, il y a eu davantage de patients ayant eu une réponse érythroïde sous époétine alfa que sous placebo. Ce résultat confirme donc l’intérêt de l’EPO pour prendre en charge l’anémie. Cependant, ce résultat n’a été obtenu que chez un tiers des patients. La proportion de patients dont l’anémie a été corrigée n’a pas été évaluée.

- L’effet de l’époétine alfa (EPREX) pour prévenir le recours aux transfusions de globules rouges n’a pas été établi.

- L’amélioration de la qualité de vie des patients n’a pas différé en comparaison au placebo après 24 semaines de traitement.

Compte tenu des données de tolérance et d’efficacité de l’époétine alfa par rapport au placebo en termes de réponse érythroïde, de l’absence de démonstration d’une réduction du besoin transfusionnel, de la proportion de répondeurs (environ 1/3 des patients) et de l’absence de comparaison directe aux autres érythropoïétines recombinantes recommandées et utilisées dans cette indication, il n’est pas attendu d’impact de EPREX sur la morbi-mortalité et la qualité de vie. En conséquence, EPREX n’apporte pas de réponse au besoin de santé médical mal couvert identifié.

08.4 Programme d’études

Aucune étude n’est annoncée par le laboratoire.


09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Selon les recommandations actuelles14,15, la prise en charge des SMD de risque faible ou intermédiaire-1 vise à corriger les cytopénies (l’anémie majoritairement) :

- abstention thérapeutique lorsque les cytopénies sont modérées ou asymptomatiques ; - traitement par EPO lorsque l’anémie devient symptomatique ; - transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) après échec de l’EPO et en l’absence

d’autres alternatives thérapeutiques. L’utilisation des EPO recombinantes pour traiter l'anémie symptomatique chez les patients atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1 fait donc partie de la pratique clinique courante en 1ère intention de traitement depuis de nombreuses années, notamment en France. Les transfusions exposent les patients à des effets indésirables hépatiques ou cardiaques par surcharge en fer et sont contraignantes pour les patients. Place d’EPREX dans la prise en charge : EPREX (époétine alfa) est un traitement de l’anémie symptomatique (< 10 g/dL d’hémoglobine) de 1ère intention chez les patients ayant un SMD primitif de bas risque (faible ou intermédiaire 1 selon l’IPSS) lorsque le taux sérique d'érythropoïétine est faible (< 200 mU/mL). L’effet de l’époétine alfa pour prévenir les transfusions de globules rouges n’est pas clairement établi.

010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des affections clonales des cellules souches pluripotentes ou myéloïdes, caractérisées par une hématopoïèse inefficace, responsable de cytopénies sanguines. Ils évoluent en leucémie aiguë myéloïde (LAM) dans 30 à 40 % des cas et représentent les états pré-leucémiques les plus fréquents de l’adulte. La médiane de survie des patients atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire-1 est estimée entre 3,5 et 5,7 ans. �� EPREX est un traitement de l’anémie à visée symptomatique. �� EPREX (époétine alfa) est un traitement de 1ère intention de l’anémie symptomatique. �� Le rapport efficacité/effets indésirables de l’époétine alfa (EPREX) pour le traitement de l'anémie symptomatique chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1 est important. �� L’utilisation d’EPO recombinante est utilisée et recommandée pour traiter une anémie symptomatique chez ces patients en 1ère intention. En France, ARANESP (darbépoétine alfa) et NEORECORMON (époétine bêta) comme EPREX (époétine alfa) ont ainsi fait l’objet d’une mise à disposition dans le cadre d’un protocole utilisation thérapeutique (PUT). Il existe des alternatives.

14 Fenaux P, Haase D, Sanz GF, Santini V, Buske C ; ESMO Guidelines Working Group. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii57-69. 15 Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). Consensus français sur les syndromes myélodysplasiques (SMD) et la leucémie myélomonocytaire chronique : diagnostic, classification, traitement. Mise à jour 2015.


�� Intérêt de santé publique Compte tenu de :

- la gravité de la maladie (SMD de bas risque) - sa faible prévalence, - d’une réponse partielle au besoin identifié, avec une absence d’impact démontré sur la

qualité de vie des patients et sur l’organisation des soins liée à une réduction du besoin transfusionnel et du nombre de jours d’hospitalisations associés.

EPREX n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique. Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par EPREX est important dans l’extension d’indication. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication « traitement de l'a némie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes my élodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, prés entant un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL) » et à la posologie de l’AMM. � Taux de remboursement proposé : 65 %

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Prenant en compte : ‐‐‐‐ la démonstration de la supériorité de EPREX (époét ine alfa) uniquement en termes de réponse érythroïde par rapport au placebo dans une population sélectionnée ne requérant que peu ou pas de transfusions, - de l’absence de démonstration de la supériorité d e EPREX (époétine alfa) par rapport au placebo sur des critères cliniques pertinents tels que la normalisation de l’anémie et/ou de réduction du besoin transfusionnel, ‐‐‐‐ l’absence de démonstration d’un gain sur l’amélior ation de la qualité de vie, ‐ ‐ ‐ ‐ le profil de tolérance des EPO exposant les patient s à des effets indésirables rares mais graves (thrombose artérielle, toxicité cutanée sévè re et érythroblastopénie notamment), la Commission considère que EPREX n’apporte pas d’a mélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, ayant une anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) et un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL).


010.3 Population cible

La population cible correspond aux adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, ayant une anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) et un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL). Estimation En termes de prévalence :

- d’après les données de l’Assurance Maladie relatives à l’ensemble des bénéficiaires du dispositif des ALD, le nombre de personnes affiliées au régime général et prises en charge au titre de l’ALD 2 « syndromes myélodysplasiques » était de 16 020 en 201416,17.

- parmi les patients atteints de SMD, 37 % seraient de risque faible et 40% de risque intermédiaire 1, soit 77 % des patients sont atteints de SMD de risque faible et intermédiaire 1 18.

- le nombre de personnes ayant un SMD de risque faible ou intermédiaire 1 serait donc de l’ordre de 12 340.

- la proportion de ces patients qui auraient une anémie symptomatique serait de l’ordre de 80 %19, soit 9 870 individus.

En termes d’incidence :

- Selon l’Assurance Maladie, l’incidence des SMD était d’environ 4 400 cas en France en 201420. Sur la base du même raisonnement (pourcentage de patients atteints de SMD de risque faible et intermédiaire 1 et pourcentage de patients présentant une anémie), environ 2 700 nouveaux patients par an pourraient être traités par époétine alfa dans cette indication.

Conclusion : sur la base des données de prévalence, la population cible d’EPREX peut être estimée à environ 10 000 patients/an. Le nombre de nouveaux patients par an (incidence) serait de 2 700 patients.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. � Demandes particulières inhérentes à la prise en cha rge Médicament d’exception.

16 Assurance Maladie. Statistiques et publications - Données statistiques - Affection de longue durée – Prévalence. Lien : http://www.ameli.fr/l-assurance-maladie/statistiques-et-publications/donnees-statistiques/affection-de-longue-duree-ald/prevalence/prevalence-des-ald-en-2014.php 17 Assurance Maladie. Points de repère - Les bénéficiaires du dispositif des affections de longue durée en 2014 et les évolutions depuis 2005. Numéro 46, Juin 2016. 18 Greenberg P et al. Revised International Scoring system for evaluating prognosis in Myelodysplastic syndromes. The American Society of Hematology, 2012. 19 Santini V. Anemia as the Main Manifestation of Myelodysplastic Syndromes. Semin Hematol 2015;52:348-56. 20 Assurance Maladie. Statistiques et publications - Données statistiques - Affection de longue durée – Incidence. Lien : http://www.ameli.fr/l-assurance-maladie/statistiques-et-publications/donnees-statistiques/affection-de-longue-duree-ald/incidence/incidence-des-ald-en-2014.php


COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

20 avril 2016

époétine alpha EPREX 2 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 seringues pré-remplies de 0,5 mL (CIP : 34009 3 64 666 5 4)

EPREX 4 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 seringues pré-remplies de 0,5 mL (CIP : 34009 3 64 667 1 5)






EPREX 10 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 seringues pré-remplies de 1 mL (CIP : 34009 349 312 1 5)

EPREX 40 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/1 seringue pré-remplie de 0,5 mL (CIP : 34009 369 919 9 6)

EPREX 40 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/1 seringues pré-remplies de 0,75 mL (CIP : 34009 383 276 4 9)

EPREX 40 000 UI/mL, solution injectable en seringue pré-remplie B/1 seringue pré-remplie de 1 mL (CIP : 34009 369 9 23 6 8)

Laboratoire JANSSEN-CILAG

Code ATC B03XA01 (agent stimulant l’érythropoièse)

Motif de l’examen Renouvellement de l’inscription

Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L.162-17)


Indications concernées

« EPREX est indiqué dans le traitement de l’anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) : • chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et

chez les patients adultes en dialyse péritonéale, • chez les adultes insuffisants rénaux non encore dia lysés pour le

traitement de l'anémie sévère d'origine rénale acco mpagnée de symptômes cliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes traités par chim iothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome mu ltiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter le s dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement admin istré aux patients présentant une anémie modérée (concentration d’hémo globine comprise entre 10 et 13 g/dl [soit 6,2 - 8,1 mmol/l], sans carence martiale) s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du sang l orsqu’une intervention chirurgicale majeure programmée nécess ite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez le s femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence ma rtiale, devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transf usionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homol ogue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie m odérée (par exemple, concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions auto logues différées et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modé rées (900 à 1800 ml). »


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM

Procédure de reconnaissance mutuelle : EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml : 09/02/1994 EPREX 40 000 UI/ml : 06/10/2005 28/10/2014 : modification du libellé des indications, modification de la posologie permettant l’utilisation du dosage 40 000 UI/ml dans l’insuffisance rénale chronique et révision de l’ensemble du RCP.

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Prescription initiale hospitalière d’une durée de 1 an. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. Médicament d’exception

Classement ATC

B Sang et organes hématopoïétiques B03 Préparations antianémiques B03X Autres préparations antianémiques B03XA Autres préparations antianémiques B03XA01 Erythropoïétine

02 CONTEXTE

Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 27/05/2010 (JO du 22/12/2010). Dans son dernier avis de renouvellement du 06/10/2010, la Commission a considéré que le SMR d’EPREX était :

- important dans le traitement de l’anémie associée à une insuffisance rénale chronique (chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale et chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients) ;

- important pour augmenter les dons de sang autologues lors d’un programme de transfusions autologues différées et réduire l’exposition aux transfusions de sang homologue lors d’une chirurgie orthopédique majeure programmée ;

- modéré chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

Cet avis ne concerne pas l’extension d’indication à l’insuffisance rénale chronique des spécialités EPREX dosées à 40 000 UI/ml qui fait l’objet d’un avis séparé.


03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

03.1 Indications thérapeutiques

« EPREX est indiqué dans le traitement de l’anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) : • chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en

dialyse péritonéale, • chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère

d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl [soit 6,2 - 8,1 mmol/l], sans carence martiale) s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du sang lorsqu’une intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). » Voir le tableau joint en annexe mettant en évidence les modifications du RCP concernant la rubrique « Indications thérapeutiques » depuis le précédent avis du 06/10/2010.

03.2 Posologie

Voir le tableau joint en annexe mettant en évidence les modifications du RCP concernant la rubrique « Posologie et mode d’administration » depuis le précédent avis du 06/10/2010.

04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES

04.1 Efficacité

4.1.1 Néphrologie

Le laboratoire a fourni deux nouvelles études cliniques ayant montré la non-infériorité d’une injection sous-cutanée par semaine ou d’une injection toutes les 2 semaines par rapport à 3 injections sous-cutanées par semaine chez des patients adultes en insuffisance rénale chronique non encore dialysés en phase correctrice ou d’entretien. Ces données ont conduit à l’extension d’indication d’EPREX 40 000 UI/mL dans le traitement de l’anémie au cours de l’insuffisance rénale chronique. Ces études sont décrites dans un avis séparé concernant cette extension d’indication (avis du 6 avril 2016).


Aucune nouvelle donnée clinique n’a été fournie avec le schéma d’administration de 3 injections par semaine.

4.1.2 Oncologie

Le laboratoire a fourni 6 études cliniques issues de la littérature : - 2 études randomisées1,2 versus un traitement standard sans ASE chez des patientes ayant un

cancer du sein traité par chimiothérapie ; - 1 étude randomisée ouverte versus l’absence de traitement chez des patientes ayant un cancer

du col de l’utérus traité par chimiothérapie puis par radiothérapie3 ; - 2 études randomisées, l’une ouverte4, l’autre en double aveugle5, versus placebo ou traitement

sans ASE chez des patientes ayant un lymphome (hodgkinien ou non hodgkinien) traités par chimiothérapie ;

- 1 analyse d’un registre ayant comparé l’efficacité de l’époétine alpha à celle de la darbépoétine alpha sur les anémies liées à la chimiothérapie chez des patients ayant différents types de cancer6.

Ces données ne sont pas de nature à modifier le précédent avis de la Commission du 6 octobre 2010.

4.1.3 Transfusions autologues différées et chirurgie orth opédique majeure programmée

Aucune nouvelle donnée clinique d’efficacité n’a été fournie dans cette indication.

04.2 Tolérance/Effets indésirables

�� Le laboratoire a fourni des nouvelles données pharmacovigilance (PSUR couvrant les périodes du 04/08/2009 au 03/08/2010, du 04/08/2010 au 03/08/2011, du 04/08/2011 au 03/08/2012) et du 4 août 2012 au 31 août 2015. Ces données n’ont pas mis en évidence de nouveau signal de tolérance. �� Le laboratoire a fourni les résultats de deux études de tolérance :

- Une analyse post-hoc des données de l’étude CHOIR, étude randomisées ouverte ayant comparé l’impact de l’atteinte de 2 objectifs différents du taux d’Hb (11,5 g/dL et 13,5 g/dl) chez 1224 patients insuffisant rénaux chroniques traités par époétine alpha7. Cette analyse a montré que quel que soit le taux d’Hb atteint, le risque d’événement cardiovasculaire était significativement augmenté lorsque l’exposition à l’époétine augmentait (environ d’un facteur 2 avec une dose modérée et d’un facteur 3 avec une dose forte).

- Une étude de non-infériorité randomisée, ouverte ayant comparé l’époétine alpha associée au traitement standard au traitement standard seul sans ASE chez 680 patients

1 Pronzato P, Cortesi E, van der Rijt CC et al. Epoetin alpfa improves anemia and anemia-related, patient-reported outcomes in patients with breast cancer receiving myelotoxic chemotherapy : results of a European, mulicenter, randomized, controlled trial. Oncologist. 2010;15:935-43 2 Moebus V, Jackisch C, Schneeweiss A et al. Adding Epoetin alfa to intense dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer: randomized clinical trial. J Nat Cancer Inst. 2013;105:1018-26 3 Blohmer JU, Paepke S, Sehouli J et al. Randomized phase III trial of sequential adjuvant chemotherapy with or without erythropoietin alfa in patients with high-risk cervical cancer: results of the NOGGO-AGO intergroup study/ J Clin Oncol. 2011;29:3791-7 4 Cabanillas ME, Kantarjian H, Thomas DA et al. Epoetins alfa decreases the number of erythrocyte transfusions in partients with acute lymphoblastic lymphoma, and Burkitt leukemia/lymphoma: results of a randomized clinical trial. Cancer. 2012;118:848-55 5 Engert A, Josting A, Haverkamp H et al. Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of the randomized placebo-controlled GHSG HDI15EPO trial. J Clin Oncol. 2010;28:2239-45 6 Pashos CL, Larholt K, Fraser KA et al. Outcomes of eruthropoiesis-stimulating agents in cancer patients with chemotherapy-induced anemia. Support Care Cancer. 2012;20:159-65 7 Singh AK et al. Correction of anemia with epoetin alpha in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085-98


programmés pour une chirurgie vertébrale dont l’objectif principal était l’évaluation de la fréquence de survenue des thromboses veineuses profondes et des événements thrombotiques vasculaires8. Les résultats de l’étude n’ont pas permis de conclure à la non-infériorité du traitement comportant l’époétine alpha par rapport au traitement sans ASE sur ce critère de jugement.

Ces données ne sont pas de nature à modifier le précédent avis de la Commission du 6 octobre 2010. �� Aucune modification du RCP concernant les rubriques « effets indésirables », « mises et garde et précautions d’emploi » ou « contre-indications » n’a été réalisée.

04.3 Données de prescription

Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel automne 2015), EPREX a fait l’objet de 3 316 prescriptions. Ces spécialités ont été trop peu prescrites pour permettre l’analyse qualitative des données de prescription.

04.4 Stratégie thérapeutique

Depuis la dernière évaluation par la Commission du 6 octobre 2010, la place d’EPREX dans la stratégie thérapeutique n’a pas été modifiée. Les spécialités de la gamme EPREX restent des traitements de 1ère intention dans toutes leurs indications, sauf chez les patients atteints d’un cancer traités par chimiothérapie à visée curative pour lesquels il s’agit d’un traitement de recours pour les patients les plus à risque. Les ASE ne sont pas indiqués chez les patients cancéreux ayant une espérance de vie « raisonnablement » longue.

05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 6 octo bre 2010 n’ont pas à être modifiées.

05.1 Service Médical Rendu

5.1.1 Néphrologie

�� L’insuffisance rénale chronique est définie par une diminution permanente et présente depuis au moins 3 mois du débit de filtration glomérulaire qui reflète la capacité de filtration des reins. L’insuffisance rénale chronique est responsable d’une anémie dont l’importance augmente avec la sévérité de l’insuffisance rénale. L’anémie est associée à une augmentation du risque de mortalité (risque cardiaque), de morbidité, d’hospitalisation et à une altération de la qualité de vie des patients.

�� EPREX est un traitement à visée curative.

�� Dans cette indication, l’efficacité de l’époétine alpha est importante en termes d’augmentation des concentrations en hémoglobine et de réduction des transfusions sanguines. Malgré les effets indésirables cardiovasculaires et thromboemboliques pouvant engager le pronostic vital des patients, le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité reste important.

8 Stowell CP, De Samblanx H, Roila F et al. Erythrpoiesis-stimulating agents in tretment of aenemia in cancer patients :ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann Oncol. 2010 May;21:v244-7


�� Cette spécialité est un traitement de première intention. L’administration d’EPREX, et des autres agents stimulant l’érythropoïèse, s’adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb < 11 g/dl).

�� Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses et une alternative non médicamenteuse (transfusions). Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par les spécialités EPREX reste important dans le trait ement de l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique • chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients

adultes en dialyse péritonéale, • chez les adultes insuffisants rénaux non encore dia lysés pour le traitement de l'anémie

sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cl iniques chez les patients.

5.1.2 Oncologie

�� L’anémie affecte environ 40 % des patients atteints de tumeurs solides, et 80 % des patients atteints d’hémopathies malignes. Elle est aggravée par la chimiothérapie du fait de son action indiscriminée sur les cellules en voie de multiplication, donc sur l’hématopoïèse. Elle altère la qualité de vie et peut engager le pronostic vital.

�� EPREX est un traitement à visée curative.

�� Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité dans le traitement de l'anémie de ces patients est moyen.

�� La transfusion sanguine est le traitement de référence de l’anémie des patients cancéreux recevant une chimiothérapie. Les ASE peuvent être utilisés alternativement ou en complément aux transfusions chez certains patients. L’administration d’ARANESP et des autres ASE s’adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb < 11 g/dl), cependant, les recommandations actuelles sont susceptibles d’être modifiées. Ils ne sont pas indiqués chez les patients cancéreux ayant une espérance de vie « raisonnablement » longue.

�� Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses et une alternative non médicamenteuse (transfusion). Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par les spécialités EPREX reste modéré chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome mu ltiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état card iovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l 'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

5.1.3 Transfusions autologues différées et chirurgie orth opédique majeure programmée

�� EPREX permet d’éviter, chez les patients ayant une anémie modérée devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée ou participant à un programme de transfusions autologues différées, le recours aux transfusions de sang homologue.

�� Dans ces indications, EPREX est un traitement à visée préventive et curative.

�� Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Toutefois, le risque d’accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement par EPREX.

�� Cette spécialité est un traitement de première intention.

�� Il existe des alternatives thérapeutiques.


Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par les spécialités EPREX reste important : - chez les adultes participant à un programme de tran sfusions autologues différées pour

augmenter les dons de sang autologue : le traitemen t doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concent ration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl [soit 6,2 - 8,1 mmol/l], sans carence martiale) s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du sang lorsqu’une interventi on chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang ( 4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes) ;

- chez les adultes, sans carence martiale, devant avo ir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque pr ésumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'expo sition aux transfusions de sang homologue : l'utilisation devra être réservée aux p atients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml).

05.2 Conclusion

La Commission donne un avis favorable au maintien d e l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l’AMM. Pour EPREX 40000 UI/ml dans le traitement de l’aném ie au cours de l’insuffisance rénale chronique, voir l’avis du 6 avril 2016. �� Taux de remboursement proposé : 65 %

06 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

�� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. �� Demandes particulières inhérentes à la prise en ch arge Médicament d’exception.

A G E N C E COMMISSION DE LA TRANSPARENCE FRANCAISE DE SECURITE SANITAIRE DES

PRODUITS DE SANTE

AVIS DE LA COMMISSION

13 décembre 2000 24 janvier 2001

EPREX 40 000 UI/1 ml, solution injectable en flacon (Boîtes de 1, 4 et 6) EPREX 1 000 UI/0,5 ml, solution injectable en flacon (Boîte de 6) EPREX 2 000 UI/1 ml, solution injectable en flacon (Boîte de 6) EPREX 4 000 UI/1 ml, solution injectable en flacon (Boîte de 6) EPREX 10 000 UI/1 ml, solution injectable en flacon (Boîte de 6) EPREX 1 000 UI/0,5 ml, seringues préremplies (Boîte de 6) EPREX 2 000 UI/0,5 ml, seringues préremplies (Boîte de 6) EPREX 3 000 UI/0,3 ml, seringues préremplies (Boîte de 6) EPREX 4 000 UI/0,4 ml, seringues préremplies (Boîte de 6) EPREX 10 000 UI/1 ml, seringues préremplies (Boîte de 6) Laboratoires JANSSEN-CILAG Epoétine alfa Liste I Prescription initiale hospitalière d’une durée de 1 an. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. Date de l=AMM :

Flacons : 2 000 UI/1 ml - 4 000 UI/1 ml - 10 000 UI/1 ml 20 novembre 1990

Flacon : 1 000 UI/0,5 ml 11 février 1993

Seringues préremplies : 1 000 UI/0,5 ml - 2 000 UI/0,5 ml - 3 000 UI/0,3 ml -4 000 UI/0,4 ml - 10 000UI/1 ml

9 février 1994

Flacon : 40 000 UI/1 ml 17 décembre 1997

Inscrites sur la liste Collectivités. Caractéristiques de la demande : - inscription Sécurité Sociale . Les spécialités EPREX sont sorties de la réserve hospitalière le 19

février 1999. - extension d’indication le 22 mars 2000 au traitement de l’anémie et réduction des besoins

transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie).

I -CARACTERISTIQUES ACTUELLES DU MEDICAMENT SELON LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE A PARTIR DE L'AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHE

Principe actif Epoétine alfa Indications thérapeutiques - Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants

et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. - Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques

chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. - EPREX peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades

participant à un programme de transfusions autologues différées. L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d’accidents thromboemboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : 10-13 g/dl soit 6,21-8,07 mmol/l) et sans carence martiale, s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du sang lorsqu’une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

- EPREX peut être utilisé pour réduire l’exposition aux transfusions de sang homologue chez

les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L’utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb : 10-13 g/dl) qui n’ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml).

Nouvelle indication : - Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes

traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie).

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte Posologie Se reporter au RCP.

II - MEDICAMENTS COMPARABLES SELON LA COMMISSION

Classement dans la classification ATC (2000) B : Sang et organes hématopoï étiques 03 : Préparations antianémiques X : Autres préparations antianémiques A : Autres préparations antianémiques 01 : Erythropoï étine

Classement dans la nomenclature ACP B : Sang, organes hématopoï étiques C5 : Autres pathologies hématopoï étiques P2 : Facteurs de croissance érythropoï étiques Médicaments de comparaison de la classe pharmaco-thérapeutique, le cas échéant, médicaments à même visée thérapeutique dans le cadre des classements effectués ci-dessus Médicament de comparaison de la classe pharmaco-thérapeutique :

NEORECORMON (inscrit sur la liste Collectivités)

III -CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Analyse des essais cliniques et données comparatives Extension d’indication en hématologie/cancérologie : Deux études (EPO-INT-10 et EPO-INT-2) ont inclus 520 patients atteints de tumeur solide ou de myélome multiple et recevant une chimiothérapie sans platine. Une troisième étude (EPO-INT-3) a inclus 201 patients atteints de lymphome malin ou de tumeur solide recevant une chimiothérapie avec ou sans platine (n = 130). Critère d’inclusion : taux d’hémoglobine (Hb) : EPO-INT-10 : < 10,5 g/dl ou chute du taux d’Hb > 1,5 g/dl pendant un cycle, EPO-INT-2 : < 11 g/dl et taux de réticulocytes < 100 000/µl, EPO-INT-3 : < 12 g/dl ou chute du taux d’Hb > 1,5 g/dl pendant un cycle. Posologie d’EPREX : 150 à 300 UI/kg, 3 fois par semaine, pendant 12 à 24 semaines.

Critère de jugement : recours à une transfusion. Efficacité : Dans toutes ces études le traitement avec EPREX diminue la fréquence des transfusions :

EPREX

PLACEBO

Nombre de patients

Nombre de patients

transfusés

Nombre de patients

Nombre de patients

transfusés

EPO-INT-10 251 62 (24,7 %) 124 49 (39,5 %)

EPO-INT-2 69 19 (27,5 %) 76 36 (47,4 %)

EPO-INT-3 136 21 (15,4 %) 65 23 (35,4 %)

Evaluation du nombre de patients à traiter pour éviter de transfuser un patient :

EPO-INT-10 : le traitement par EPREX a permis d’éviter 14,81 transfusions, ce qui implique que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 7 patients.

EPO-INT-2 : le traitement par EPREX a permis d’éviter 19,83 transfusions, ce qui

implique que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 5 patients. EPO-INT-3 : le traitement par EPREX a permis d’éviter 19,95 transfusions, ce qui implique

que pour éviter de transfuser 1 patient il faut traiter 5 patients. Sur la base des résultats de ces études, pour éviter de transfuser un patient il faut donc traiter 5 à 7 patients par EPREX.

Tolérance : Elle est satisfaisante. Les effets indésirables sont essentiellement dus à une augmentation trop importante du taux d’Hb (cf mises en garde, précautions d’emploi). Qualité de vie, survie : Les données déposées ne permettent pas de conclure (une seule étude positive sur quatre en ce qui concerne la qualité de vie ; une seule étude, présentant de nombreux biais méthodologiques, positive en ce qui concerne la survie).

Service médical rendu Néphrologie En stimulant l’érythropoï èse, EPREX : - corrige l’anémie et ses complications (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique,

diminution des performances intellectuelles et des défenses immunitaires, troubles endocriniens et sexuels).

- évite ou diminue le recours aux transfusions sanguines. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans ces indications est important. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important. Cancérologie/hématologie Chez les malades ayant une anémie modérée, EPREX diminue les besoins ultérieurs en transfusions de globules rouges et permet une augmentation plus rapide du taux d’hémoglobine en particulier lorsque l’on a assisté à une chute brutale de celui-ci du fait de la chimiothérapie. Les données disponibles sur la qualité de vie et la survie n’ont pas permis de conclure. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le traitement de l'anémie des patients traités par une chimiothérapie est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est modéré. Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée EPREX permet d’éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux transfusions de sang homologue. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Toutefois, le risque d’accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement par EPREX. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse pour les transfusions autologues différées. Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse en chirurgie orthopédique majeure programmée. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important.

Amélioration du service médical rendu Le passage en ville et l’extension d’indication en hématologie et cancérologie ne modifient pas le niveau d’amélioration du service médical rendu par EPREX (niveau I). Stratégie thérapeutique recommandée Les autres causes d’anémie (déficit en fer, en vitamine B12, en folate ; hémolyse ; pertes sanguines) doivent être recherchées et chaque fois que possible corrigées. Afin d’obtenir une réponse optimale, il faut s’assurer que les réserves en fer sont suffisantes. Au cours du traitement par érythropoï étine, une surveillance étroite est nécessaire : - suivi du taux d’hémoglobine : une augmentation supérieure à 2 g/dl par mois nécessite de

diminuer la posologie de 25 à 50 %, - suivi de la pression artérielle, - suivi des éléments figurés y compris des plaquettes sanguines. Néphrologie L’initiation du traitement par époétine peut être envisagée à partir d’un taux d’Hb < 11 g/dl (hématocrite < 33 %) vérifié à plusieurs reprises. Le taux d’hémoglobine cible est d’environ 12 g/dl. Pour les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou de diabète, ce taux se situe entre 11 et 12 g/dl. En cas de drépanocytose la somme HbF + HbS doit être maintenue entre 7 et 9 g/dl. Si le taux d’hémoglobine est supérieur à la valeur cible, la posologie doit être réduite de 25 à 50 %. Le taux d’Hb doit être mesuré toutes les 1 à 2 semaines lors de l’initiation du traitement ou d’un ajustement de dose. Lorsque le taux d’Hb cible est atteint, il doit être réévalué toutes les 4 à 6 semaines chez les patients dialysés. Cancérologie/hématologie L’administration d’érythropoï étine s’adresse à des patients présentant une anémie modérée (Hb < 10,5 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée (> 1,5 g/dl) de l’hémoglobine durant la cure, l’état général et cardio-vasculaire du patient. Le taux d’hémoglobine cible chez ces patients est d’environ 12 g/dl. Un taux d’hémoglobine > 14 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu’à ce qu’une valeur Ô 12 g/dl soit atteinte. L’intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure. Transfusions autologues différées L’administration d’érythropoï étine s’adresse à des patients présentant une anémie modérée, s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du sang, lorsqu’une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang. Le risque d’accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.

Si le taux d’Hb atteint 15 g/dl ou plus, l’administration d’EPREX doit être impérativement arrêtée. Compte tenu des posologies élevées, la prise en compte des contre-indications est une nécessité absolue. Chirurgie orthopédique majeure programmée L’administration d’érythropoï étine s’adresse à des patients présentant une anémie modérée, qui n’ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). Ces patients ne doivent pas présenter de pathologie vasculaire sévère, ni de contre-indication à une prophylaxie antithrombotique appropriée. Si le taux d’Hb atteint 15 g/dl ou plus, l’administration d’EPREX doit être impérativement arrêtée. Population cible

Insuffisance rénale chronique

La population cible d'EPREX dans cette indication est estimée à partir des hypothèses suivantes : - 25 000 à 30 000 insuffisants rénaux dialysés parmi lesquels 75% à 85% présentent une

anémie - 6 500 à 7 500 insuffisants rénaux au stade de pré-dialyse parmi lesquels 35% à 50%

présentent une anémie. Sur ces bases, la population cible d'EPREX dans cette indication serait au total 21 000 à 28 750 patients dont 18 750 à 25 500 patients dialysés et 2 275 à 3 250 patients en pré-dialyse. Cancérologie/hématologie Selon les rares données françaises disponibles, 230 000 à 250 000 personnes recevraient en France une chimiothérapie pour leur cancer (Louis Harris 1999) parmi lesquelles 70% à 80% seraient susceptibles de recevoir EPREX conformément au libellé de l'AMM. Sur ces bases, la population cible d'EPREX dans cette indication serait de l'ordre de 160 000 à 200 000 patients. Selon une étude Louis Harris (1999), environ 10% des patients traités par chimiothérapie seraient transfusés. Ce chiffre traduit les pratiques actuelles, lesquelles s’inscrivent dans un contexte d’autolimitation par les thérapeutes du recours à la transfusion. Programmes de Transfusion Autologue Différé (TAD) La population cible d'EPREX dans cette indication est estimée à partir des hypothèses suivantes :

- 50 000 à 55 000 programmes de TAD en France chaque année - 50% des programmes de TAD concernent des interventions pour lesquelles on s’attend à

des pertes de sang importantes - 5% à 10% des patients présentent une hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl. Sur ces bases, la population cible d'EPREX dans cette indication serait de l'ordre de 1 250 à 2 750 patients. Chirurgie orthopédique majeure programmée Les données épidémiologiques ne permettent pas de quantifier de façon précise la population cible d’EPREX dans cette indication. Cependant, compte tenu du caractère très restrictif de l’indication, le nombre de patients concernés devrait être limité et ne pas avoir d’impact sensible sur la population cible totale d’EPREX. Au total, la population cible d'EPREX serait de l'ordre de 183 000 à 232 000 patients. Conditionnement Les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux dans toutes les indications et posologies de l'AMM. Avis favorable à l’inscription sur la liste des médicaments agréés à l’usage des Collectivités et divers services publics dans l’extension d’indication et aux posologies de l’AMM. Taux de remboursement : 65 % La Commission de la Transparence recommande la mise en place d’un groupe de travail pour élaborer des recommandations de bonne pratique des érythropoï étines, et demande à revoir l’inscription de ces spécialités après les conclusions du groupe de travail. La Commission de la Transparence propose la mise en place d’une étude sur les conditions d’utilisation des érythropoï étines, en collaboration avec l’Observatoire national des prescriptions et consommation des médicaments.

Documents

OMMISSION DE LA RANSPARENCE - Janssen Static...cytopénies sanguines qui contrastent avec une moelle généralement riche (insuffisance médullaire qualitative avec avortement intramédullaire)