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Arch Cardiol Mex. 2016;86(3):233---243
www.elsevier.com.mx
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Omentina: papel en la resistencia a la insulina,inflamación y protección cardiovascular
Adrián Hernández-Díaza,b, Julio C. Arana-Martínezb, Roxana Carbóc,Román Espinosa-Cervantesd y Fausto Sánchez-Munozb,∗
a Maestría en Farmacología, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, México, D.F., Méxicob Departamento de Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., Méxicoc Departamento de Biomedicina Cardiovascular, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., Méxicod Departamento de Producción Agrícola y Animal, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, México, D.F., México
Recibido el 27 de mayo de 2015; aceptado el 29 de septiembre de 2015
PALABRAS CLAVEOmentina;Inflamación;Endotelio;Resistencia a lainsulina;Disfunción endotelial;México
Resumen La omentina es una nueva adipocina a la que se le ha atribuido la capacidad deregular actividades metabólicas (sensibilidad a la insulina) y antiinflamatorias, ofreciendo pro-tección cardiovascular en la obesidad y diabetes mellitus tipo 2. Por lo anterior, es importanteconocer los mecanismos a través de los cuales confiere protección cardiovascular, con el objetivode considerar la omentina como blanco o agente terapéutico en este escenario.© 2015 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Publicado por Masson Doyma MexicoS.A. Todos los derechos reservados.
KEYWORDSOmentin;Inflammation;Endothelium;
Omentin: Role in insulin resistance, inflammation and cardiovascular protection
Abstract The omentin is an adipokine, which role is due to the capacity of regulate metabolic(insulin sensitivity) and anti-inflammatory activities, thus conferring vascular protection duringobesity and diabetes mellitus type 2. By this, it is important to know the mechanisms by which
Insulin resistance;omentin confers cardiovascular protection, with the purpose of establish omentin a possible Endothelialdysfunction;Mexico
therapeutic target or molecule on this scenario.© 2015 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Published by Masson Doyma MexicoS.A. All rights reserved.
∗
Autor para correspondencia. Calle Juan Badiano 1, Tlalpan, BelisarioTeléfono: 01 55 5573 2911; ext 1255.Correos electrónicos: [email protected], juliocesar arana@hotma
http://dx.doi.org/10.1016/j.acmx.2015.09.0101405-9940/© 2015 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Publi
Domínguez Sección XVI, 14080 Ciudad de México, D.F.
il.com (F. Sánchez-Munoz).
cado por Masson Doyma Mexico S.A. Todos los derechos reservados.
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ntroducción
os grandes cambios (económicos, sociales, políticos y cul-urales) que han ocurrido en México durante los últimos 50nos han modificado las tendencias nutricionales y epide-iológicas. La adopción de un estilo de vida de occidental,
ncluyendo cambios drásticos en la dieta y en la realiza-ión de actividad física han conllevado el incremento en larevalencia de factores de riesgo cardiometabólicos (dis-ipidemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes, obesidad yedentarismo), favoreciendo así un incremento rápido en lasnfermedades crónicas asociadas a la obesidad1.
El tejido adiposo es el principal sitio de almacena-iento de triglicéridos en el organismo y está compuestoor adipocitos maduros y los diferentes tipos celulares queomprenden a la fracción del estroma vascular2. El cuerpoumano tiene diversos tipos de tejido adiposo, estos inclu-en el tejido adiposo pardo, y el tejido adiposo blanco,ue se divide en tejido adiposo subcutáneo y en tejido adi-oso visceral (TAV), el cual está adosado a los órganos. Elejido adiposo blanco es considerado un órgano endócrinoltamente activo y dentro de sus principales productos deecreción se encuentran las adipocinas3,4.
El TAV secreta adipocinas como la leptina, quemerina,esistina, visfatina, adiponectina, angiotensinógeno, ape-ina y omentina, además de citocinas inflamatorias; tambiénstá involucrado en la secreción de moléculas protrombóti-as y quimiocinas proinflamatorias, como el inhibidor delctivador del plasminógeno-1 y proteína quimiotáctica deonocitos 1(MCP-1), respectivamente5,6.Estas adipocinas pueden modular la función de la vascu-
atura, también regulan el metabolismo de los hidratos dearbono y de los lípidos, y desempenan un papel importanten la patogénesis de la resistencia a la insulina, así comoambién en el proceso inflamatorio. Como órgano dinámico,os cambios dentro de la función o anatomía celular de losdipocitos son estímulos para la modificación del perfil dedipocinas6,7. El objetivo de esta revisión es describir la par-icipación de la omentina en las complicaciones metabólicas
cardiovasculares relacionadas con la obesidad.
mentina
a omentina fue previamente descrita como intelectina-1 yue encontrada en el intestino delgado en células de Panethe ratón, células endoteliales, células epiteliales, entero-itos del intestino delgado y células estromales vasculares.ambién ha sido identificada en el pulmón, corazón, colon
timo, y se expresa de manera significativa en el TAV epi-árdico y de las arterias coronarias8,9. Sus acciones estánelacionadas con la estimulación de la sensibilización a lansulina en los adipocitos viscerales. Por otro lado, tambiénuede potenciar la acción de la insulina en el tejido adiposoubcutáneo y está asociada a la modulación de la respuestanflamatoria innata8,9.
La omentina es sintetizada y secretada, principalmente,n las células de la fracción estromal vascular del TAV
compuesto por diferentes tipos celulares tales como preadi-ocitos, células madre mesenquimales, células progenitorasndoteliales, macrófagos, linfocitos B y linfocitos T). Comoactor de secreción, la omentina puede ser una hormona queDCic
A. Hernández-Díaz et al.
jerce un mecanismo de acción tanto endocrino, al modularl metabolismo sistémico (incluyendo la acción de la insu-ina en los adipocitos subcutáneos), como factor autocrino
paracrino, al regular la biología local del TAV9.La omentina es una proteína de secreción formada por
13 aminoácidos y con un peso molecular de 33 KDa y esspecífica de depósitos de grasa. Es codificada por 2 genes1 y 2), localizada en una región cromosomal de 1q22-q23, ystimula el consumo de glucosa mediado por la insulina endipocitos humanos. La omentina es detectable en sangree humanos en concentraciones de 100-800 ng/ml, y su con-entración disminuye en humanos obesos y con sobrepeso,n diabetes tipo 2, síndrome metabólico, disfunción endo-elial y enfermedad de la arteria coronaria9---11; sin embargo,u concentración se incrementa después de que el individuoierde peso12.
Distintos estímulos regulan la secreción de insulina,or ejemplo, la interleucina-6 (IL-6) induce la secrecióne omentina en las células endoteliales y las células delstroma vascular, mientras que los niveles plasmáticos delucosa e insulina altos (resistencia a la insulina) disminuyenu secreción, lo que muestra que la actividad metabólica enflamatoria son reguladores importantes en la actividad dea omentina, y que esta se encuentra implicada en el procesonflamatorio13.
nflamación en la obesidad y omentina
medida que las personas incrementan su peso, los adi-ocitos se hipertrofian, debido a un aumento excesivo enus depósitos de lípidos almacenados, lo que resulta enlteraciones moleculares y celulares que posteriormentefectan el metabolismo sistémico. En condiciones normalesl adipocito se encarga de usar la glucosa captada para laroducción y almacenamiento de triglicéridos (como reser-orio de energía) mediante la lipogénesis. Sin embargo,uando se presenta un exceso de nutrientes, los triglicé-idos sobrecargan la capacidad de almacenamiento de losdipocitos, favoreciendo cambios en la arquitectura celularel mismo, iniciando así estrés celular14.
El estrés celular es un estado de disfunción celular, yntre otras cosas, culmina en procesos apoptóticos e infla-atorios; dicho estrés es inducido en los adipocitos por
inasas de estrés, entre ellas la cinasa c-jun N terminalJNK). La activación de JNK es iniciada por la acumu-ación de diacilgliceroles (DAG), ácidos grasos saturados
ceramidas (resultado del almacenamiento excesivo deriglicéridos)14,15.
Por otro lado, la hipoxia es también resultado de laxpansión e hipertrofia del TAV; y esta, junto con los DAG,rovocan la producción endógena de citocinas proinflama-orias por parte del adipocito, las cuales inician, aumentan
mantienen la respuesta inflamatoria en tejido hepático,uscular y adiposo (fig. 1). La disfunción metabólica durante
a obesidad resulta de la producción de las moléculas ante-iormente mencionadas y se asocia con la activación deiversas vías de senalización inflamatorias. El aumento de
AG provoca la activación de isoformas de proteincinasas, entre ellas proteincinasas C � o �, quienes fosforilan anhibidor del factor nuclear KB, resultando en la translo-ación del factor nuclear kappa B (NF-�B) hacia el núcleo,
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 235
• DAG’s• Ceramidas• ER estrés• Estrés oxidante
• IL-8• MCP-1
• TNF• IL-1B• IL-6• ROS
• ATP• K+• HMGB-1
IRS
InsulinaExceso de nutrientes
Citosol
Núcleo
Macrófago
Adipocito hipertrófico
inflammación crónica, sistómicaDisfunciónendotelial
Aumento de riesgocardiovascular
AP-1/NFKB
JNK/IKK
TLRTLR4
Lipólisisaumentada
Adipocito necrótico
Ácidosgrasos
saturados
Aumonto on laInflamación
Neutrófilosy monocitos
Señalización metabólica
de la insulina
Figura 1 Obesidad e inflamación.El aumento y la sobrecarga en los depósitos de triglicéridos en los adipocitos conduce a la acumulación intracelular de DAG yceramidas, y esto favorece inflamación, estrés oxidante y estrés del retículo endoplásmico. Estas condiciones aumentan la activaciónde vías mediadas por JNK e inhibidor del factor nuclear KB (IKKB), estableciendo un estado de resistencia a la insulina. A su vez,estás vías convergen en la síntesis de moléculas proinflamatorias (TNF�, IL-1B) y moléculas quimioatrayentes de monocitos yneutrófilos (MCP-1 e IL-8 respectivamente). El contacto de los macrófagos residentes con estas sustancias y con moléculas liberadas
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por adipocitos necróticos (ATP, K+, HMGB-1), provocan su actitanto, el riesgo de enfermedad cardiovascular.
comenzando así la transcripción de moléculas proinflama-torias (IL-1�, TNF�, IL-6) y las quimiocinas (MCP-1, IL-8).Lo anterior provoca la activación de macrófagos residentesdel tejido adiposo, que, ante dicho microambiente infla-matorio, comienzan a acumularse en el TAV produciendo,manteniendo y aumentando la inflamación local, a través dela secreción de TNF�, IL-1�, EROS y metaloproteinasas14---16.Dicha actividad inflamatoria provoca dano al endotelio y aotros tejidos relacionados durante la obesidad. El estrés delretículo endoplásmico es también un proceso activado porla lipogénesis excesiva, en donde el aumento de ceramidasy la constante estimulación de TNF� (secretada por el tejidoadiposo adyacente) provoca la activación de JNK, que tam-bién inhibe la captación de glucosa y fosforila al factor detranscripción activador de proteína 1, aumentando la sínte-sis de moléculas proinflamatorias, al igual que incrementala activación de proteínas apoptóticas14---16 (fig. 1).
Las disfunciones celulares resultantes de la respuesta
inflamatoria y de estrés favorecen un aumento en la lipó-lisis con la subsecuente liberación de ácidos grasos libres,los cuales activan a los macrófagos a través de receptoresEed
n, aumentando el estado de resistencia a la insulina y por lo
ipo Toll, involucrados en el inicio de la respuesta infla-atoria innata, comenzando un ciclo de retroalimentaciónositiva, pues las citocinas liberadas por los macrófagosctivados mantienen y amplifican la respuesta inflamatorian los adipocitos y células endoteliales. Dicha inflamaciónetermina la disfunción en la actividad metabólica caracte-izada por resistencia a la insulina, perpetuando aún más laespuesta inflamatoria14,15 (fig. 1). Todo esto induce disfun-iones metabólicas e inflamatorias sistémicas, y el comienzoe aterosclerosis y disfunción endotelial. En comparaciónon las personas delgadas, el tejido adiposo en los indi-iduos obesos muestra una mayor expresión de proteínasroinflamatorias, incluyendo el TNF� e IL-62.
La omentina es capaz de disminuir la actividad inflamato-ia que ejerce TNF� e IL1-�, a través de la inhibición de JNK yF-�B17. También, a través de la �-oxidación, evita la forma-ión de DAG y ceramidas, disminuyendo así el comienzo dea inflamación mediada por los adipocitos hipertróficos14---17.
stos hallazgos muestran que la omentina puede participarn la respuesta inmune innata inducida durante la obesi-ad, y puede tener efectos cardiovasculares y metabólicos
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36
enéficos, ejerciendo un papel antiinflamatorio importanten los estados de inflamación crónica, como la obesidad
la diabetes, evitando así el comienzo de la aterosclero-is, disminuyendo la disfunción endotelial9. Debido a que lamentina se expresa predominantemente en las células vas-ulares estromales del TAV, esta puede potenciar el papelntiinflamatorio y ser crítica en la regulación de los media-ores inflamatorios del tejido adiposo, especialmente paraos macrófagos residentes del TAV, los cuales son uno de losrincipales componentes de la fracción del estroma vascular
desempenan un papel crítico en la iniciación, manteni-iento y la resolución de la inflamación, así como en el
omienzo de las lesiones aterogénicas12.
mentina en la resistencia a la insulina y eletabolismo energético
a homeostasis energética es el proceso por el cual el cuerpostablece un nivel de energía constante, que coincide conl equilibrio entre el consumo y el gasto energético, ademáse almacenar energía para necesidades futuras. La insu-ina es un regulador importante en este proceso. Una deas funciones más importantes de la insulina es aumentar laaptación de glucosa en las células especializadas en la fun-ión metabólica (hepatocitos, miocitos y adipocitos) parau posterior oxidación o almacenamiento. Este proceso esstimulado por la activación de una serie de cascadas quenvolucran la fosforilación de enzimas río abajo18. En condi-iones normales, la insulina se secreta como resultado delumento en los niveles de glucosa; una vez secretada se unel receptor de la insulina (IR) en la superficie celular de losejidos metabólicos antes mencionados. Todas las respues-as iniciadas mediante la unión de la insulina a su receptorstán mediadas por la activación de vías de transducción deenales19,20.
La activación del IR provoca la autofosforilación de susominios tirosincinasa, lo que resulta en la asociación deustratos del receptor de insulina (de los cuales hay 4: IRS1,RS2, IRS3 e IRS4) con el receptor. Lo anterior resulta en lactivación de la fosfatidilinositol-3-cinasa) que, a su vez,ctiva AKT (o proteincinasa B) mediante su fosforilación.ras su activación, AKT media la fosforilación y activacióne la glucógeno sintetasa cinasa-3 y a la GTPasa RAB 10, laual facilita la translocación del transportador de glucosa 4obre la superficie celular (en adipocitos y miocitos) para laaptación y el transporte de glucosa hacia las células. Estoe traduce en un aumento en la captación y metabolismo dea glucosa19,20 (fig. 2).
La sensibilidad de las células a la insulina se encuentranamente regulada y los IRS son de las enzimas más impor-antes en este sistema; estos contienen varios posibles sitiose fosforilación de tirosina y aproximadamente 50 sitiosotenciales de fosforilación serina/treonina20,21. La fosfori-ación en los residuos tirosina favorece la activación de lasctividades de captación, metabolismo y almacenamientoe la glucosa, mientras que la fosforilación en los residuos
erina involucra la inhibición de la senalización metabólicael IR; dichas actividades pueden ser reguladas por retroali-entación positiva y negativa19,20. Por ejemplo, AKT puedectivar la vía que conduce a mTOR (objetivo de la rapamicina
omnd
A. Hernández-Díaz et al.
n mamíferos) y mTOR-p70S6K propicia la fosforilación deerina, disminuyendo la actividad del IRS19,20.
Los mediadores inflamatorios y de estrés (inhibidor delactor nuclear KB y JNK respectivamente) en los adipoci-os son capaces de alterar la función del IR al fosforilara porción serina en el IRS1 y 2, inhibiendo así la víaetabólica IP3K/AKT, resultando en un estado de resis-
encia a la insulina14,15. En los adipocitos, la omentinancrementa la fosforilación de AKT probablemente a travése Loc40139721, y por lo tanto, aumenta el transporte delucosa mediado por la insulina, lo que sugiere un papelmportante en el metabolismo de la glucosa y la regula-ión de la sensibilidad a la insulina. La omentina tambiéns capaz de disminuir la actividad inflamatoria mediadaor NF-�B, y mediante su inhibición (al igual que a travése la inhibición de JNK) muestra que la omentina ejerceambién un aumento en la sensibilidad a la insulina endipocitos, miocitos y hepatocitos a través de su efectontiinflamatorio17. Sin embargo, el papel de la omentinan la inhibición de NF-�B y JNK ha sido demostrado en elndotelio, por lo que es necesario dilucidar este efecto endipocitos, pues implicaría un posible efecto en la regula-ión del síndrome metabólico.
Por otro lado, la omentina aumenta la actividad de IRSediante la inhibición de la vía mTOR-p70S6K a través de la
ctivación de otro regulador importante en la homeostasisetabólica, la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). LaMPK actúa como un sensor metabólico del estado de ener-ía celular18 y es activada por la fosforilación de su residuoreonina; su activación inhibe a las enzimas involucradasn la síntesis del colesterol y ácidos grasos: 3-hidroxi-3-etilglutaril-CoA reductasa y acetil CoA carboxilasa (fig. 2).
a activación de AMPK promueve la �-oxidación de ácidosrasos y la captación de glucosa en los miocitos, reduce laluconeogénesis en los hepatocitos, e inhibe la lipogénesisn adipocitos, lo que muestra un papel importante de lamentina en el metabolismo energético y en la disminucióne la sobrecarga de lípidos21. Esto apoya el uso, en potencia,e la omentina en pacientes con síndrome metabólico, puesl aumento del TAV se encuentra asociado a la acumulacióne triglicéridos en el músculo e hígado, contribuyendo al ini-io de síndrome metabólico y resistencia a la insulina, lo cualumenta el riesgo de eventos cardiovasculares15,19. Tam-ién, la inadecuada activación del IR provoca un aumenton los niveles de ácidos grasos libres, como resultado de laonstante lipólisis de triglicéridos en los adipocitos y de lastimulación por citocinas proinflamatorias. Los ácidos gra-os libres favorecen la producción elevada de lipoproteínase muy baja densidad en el hígado, y con esto, un incre-ento en la formación de lipoproteínas de baja densidad
LDL), aumentando así el riesgo cardiovascular; a su vez,ctivan a los macrófagos residentes del tejido adiposo (aravés de receptores tipo Toll), los cuales exacerban la resis-encia a la insulina mediante la producción de más citocinasnflamatorias15,16 (fig. 3), procesos en los cuales la omentinaodría implicar una regulación, por los mecanismos antiin-amatorios antes descritos.
Experimentos in vitro muestran que el tratamiento conmentina recombinante aumenta el consumo de glucosa
ediado por la insulina en adipocitos viscerales y subcutá-eos de humanos, mediante el incremento en la fosforilacióne AKT21. Por lo tanto, la omentina puede desempenar una
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 237
GLUT 4.
Omentina
Omentina
Insulina
Membranacelular
Ras
Raf-1
GTP
GRB
SOSSHC
P
PP
P P
P
P
P
P
PGSK3
GS
mTOR
P70S6K
PKB/AKT
PDK
PI3K
IRS 1IRS 2
GLUT 4.
AMPK
AS160
RAB-10
MEK
P
P
• Aumento en la captación de glucosa en adipocitos y miocitos.• Aumento en la sensiblidad a la insulina
• Inhibición de ACC• Inhibición de HMG CoA reductasa.• Aumento β- oxidación
• Aumento en lasíntesis de glucógeno
MAPK
Figura 2 Vía de senalización de la insulina y omentina.El receptor de la insulina (IR) es un receptor tirosincinasa heterotetrámero, su activación facilita la translocación del transportadorde glucosa 4 (GLUT 4) a la superficie celular de adipocitos y células musculares, favoreciendo así la captación de glucosa y laglucogenogénesis. La fosforilación de IRS también conlleva la activación las MAPK. La omentina estimula la captación de glucosa,además de la síntesis de glucógeno, también estimula la activación de AMPK que disminuye la resistencia a la insulina, la síntesis
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de triglicéridos y colesterol, y favorece la �-oxidación; y a la 3-la síntesis de colesterol en el hígado.
función paracrina o endocrina en la modulación de la sensi-bilidad de la insulina y el metabolismo de la glucosa en lagrasa visceral. Adicionalmente, la circulación sanguínea deomentina puede ejercer, en otros órganos como el músculo,hígado y grasa subcutánea, un aumento en la sensibilidad ala insulina y el metabolismo de la glucosa22 (fig. 3).
En el plasma humano los niveles de omentina están dis-minuidos en la diabetes mellitus tipo 2 y tipo 123,24, lo quemuestra que la omentina ejerce un papel importante en elestado de resistencia a la insulina en los adipocitos subcu-táneos y viscerales e infiere una relación entre la omentinay los niveles de glucosa e insulina22. La metformina es elprimer fármaco de sensibilización a la insulina en demostrarque su uso incrementa los niveles de omentina en muje-res con sobrepeso, resistentes a insulina y con síndrome deovario poliquístico25---27. En otro estudio, el tratamiento com-binado de metformina y liraglutida (un péptido-1 similar al
glucagón humano) en pacientes con diabetes no controladaprodujo un aumento de los niveles de omentina despuésde un tratamiento de 6 meses28. Tan et al. también con-firman que la omentina decrece en pacientes femeninastdp
xi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, disminuyendo así
on síndrome de ovario poliquístico, el cual está asociado la resistencia a la insulina y la obesidad, pero los nivelese incrementan después del tratamiento con metformina13.sto sugiere el uso de metformina como inductor de omen-ina y sus efectos benéficos en la resistencia a la insulina.
isfunción endotelial y omentina
ecientemente, un estudio demostró que la inflamación delejido adiposo ejerce distintos efectos sobre la vascula-ura a través de la presencia de macrófagos dentro del TAVue expresan y liberan citocinas. Estas citocinas alcanzanl hígado a través de la circulación portal, produciendo asía inflamación hepática, además de inducir una respuestanflamatoria sistémica y crónica a través de la activaciónel endotelio29.
La resistencia a la insulina debida a la inflamación sis-émica de bajo grado culmina en diversos mecanismos deano endotelial. Entre ellos, se encuentra el dano mediadoor la acumulación de productos finales de glucosilación
238 A. Hernández-Díaz et al.
Activación de AMPX poromentia y estimuladón de
β Oxidación
Hipertrofia deadipocitos
Exceso de nutrientes
En almacenaiento de triglicéridos
Sobrecarga en depósitos detriglicéridos (obesidad)
Leptina, Resistina, Omentina
Expresión GLUT 4
via IP3K/AKT
HiperglicemiaHiperlipidemia
Glucolipotoxicidada células Betapancreáticas
Desarrollo DM II
Formación de AGE’s
·Hipertensión·Atarosclarosis
Homeostasis metabólica
Adipocitovisceral.
Fosforilación deserina del IRS
Activación de macrófagosresidentes
Activación de IP3X/AKT poromentina y mayor
expresión de GLUT4
Activación de IP3X/AKT y
AMPK/eNOS por omentina y
mayor vasodilatación e
inhibición de infiamación
Resistencia a lainsulina
Activación de PKC eIKKB/NFKBSíntesis de cinasasde estrés (p.ej.JNK)
Moiéculas deadhesióneNOsET-1,PAI-1, COX2
Síntesis y secreción de IL-1B, TNF, ROS, IL-8
ROS, metaloproteinasas
Disfunción endotalial
En ceramidas ydiacilgliceroles (DAG´s)
En estrés de REestrés mitocondrial
Necrosis de adipocitos
(vía TLR4)
Activación de macrófagos
Liberación de ATP, K+,HMBG1
inflamación.
Figura 3 Mecanismos de resistencia a la insulina mediados por inflamación y disfunción endotelial resultante y los efectos de laomentina en estas vías.La acumulación de DAG en los adipocitos favorece la activación de isoformas proteincinasas C (PKC) y JNK, aumentando la inflamacióny culminando en un estado de resistencia a la insulina. Los macrófagos residentes son también activados por adipocitos hipertróficosy por moléculas de adipocitos en necrosis, favoreciendo la expresión de E-selectina e ICAM-1 en el endotelio, contribuyendo a laadhesión celular. La hiperglucemia favorece la formación de AGE, los cuales aumentan la disfunción endotelial. La omentina impidel KT, yo expr
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a resistencia a la insulina a través de la fosforilación de IP3K/Amentina inhibe, además, al factor NF-�B, disminuyendo así la
vanzada (AGE), como consecuencia de un estado crónicoe hiperglucemia (debido a la resistencia a la insulina)30,31.
Los AGE provocan la activación de los receptores RAGEn endotelio y macrófagos, favoreciendo así la disfun-ión endotelial a través del aumento en la producción deOS y metaloproteinasas, y de la secreción de citocinasroinflamatorias (IL-1B, TNF�), por parte de macrófagos; ye moléculas activadoras de plaquetas y anti-fibrinolíticasAPF e inhibidor del activador del plasminógeno-1 respec-ivamente) y sustancias vasoconstrictoras (tromboxanos,ndotelina), por parte del endotelio (fig. 3), lo que final-ente provocan dano al glucocáliz del endotelio32.Además, la activación del endotelio por TNF� e IL-1� esti-
ula la expresión de selectinas (E-selectina) y moléculas dedhesión intercelular (ICAM-1) involucradas en la atracción
e neutrófilos y monocitos, que exacerban el dano infla-atorio crónico, estableciendo un estado proaterogénico yrotrombótico (fig. 3). El dano al glucocáliz resulta en el cre-imiento de la permeabilidad del endotelio, con un aumentoalnc
aumenta la �-oxidación a través de la activación de AMPK. Laesión de citocinas proinflamatorias.
n la filtración de LDL al espacio subendotelial, provo-ando un incremento en la actividad inflamatoria mediadaor macrófagos residentes y el subsecuente inicio de laterosclerosis31---33. La oxidación de las moléculas LDL eslevada a cabo por macrófagos, los cuales, mediante recep-ores fagocíticos las captan a su interior donde son oxidadasor la acción de la mieloperoxidasa, provocando la dife-enciación de macrófagos en células espumosas. Las célulasspumosas son las iniciadoras de la lesión aterogénica, puesos productos de secreción de estas provocan inflamaciónndotelial y quimioatracción de neutrófilos y monocitos (aravés de IL-8 y MCP-1 respectivamente), y estos, mediantea producción de ROS y metaloproteinasas, median la degra-ación de la matriz extracelular, además de la estimulaciónn la migración de las células musculares lisas, iniciando
sí la formación de la placa aterogénica, conformada poros componentes antes mencionados, además de macrófagosecróticos, que son parte del núcleo de la placa, estable-iendo un estado proinflamatorio y protrombótico33,34. Se
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Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación
conocen los efectos que la omentina ejerce en la actividadinflamatoria, sin embargo, aún no hay estudios que impli-quen su papel en la protección contra el desarrollo de laplaca ateromatosa.
En situaciones normales, las moléculas encargadas de laregresión en la lesión aterogénica son las HDL, que propiciany favorecen el transporte inverso del colesterol, medianteel eflujo de colesterol del interior de los macrófagos en lacapa subíntima de las arterias a través de la activación delreceptor ABCA 1 (entre otros). Finalmente, la eliminacióndel colesterol es llevada a cabo en el hígado, pero duranteel estado de resistencia a la insulina y la obesidad estasmoléculas antiaterogénicas se encuentran disminuidas (dis-lipidemia), reduciendo así los mecanismos encargados en laprevención del dano34,35.
El dano a los vasos, con la subsecuente disfunción endote-lial, puede también ser resultado de la pérdida del equilibrioentre la producción de óxido nítrico (NO) vasodilatador yendotelina (ET-1) vasoconstrictora, como consecuencia de
pdll
Adipocitos inflamados Macreófagos M1
Omentina
eNVasoconstricción,
Reclutamirnto, adhesión einfiltración de
célulasinflamatorias
Vaso
ROSROS
A
PI
IRS 1
Insu
Activan
TNFa
IKKB
NFKB
TNFa
inflamación
IL-1β ICAM COX-2NADPHO
Inflamación,
AP-1
JNK
TNFR1
Figura 4 Disfunción endotelial asociada a inflamación y a resistenLos adipocitos inflamados secretan TNF�, y conllevan la activación den los adipocitos. La inflamación local se convierte en inflamacióactivación y subsecuente disfunción del endotelio. Mediante la unióconvergen en genes proinflamatorios, aumentando quimioatracción,a la inhibición y disminución en la síntesis de NO. Por otro lado, la hconstante síntesis de ET-1. La omentina disminuye estos mecanismJNK y NF-�B lo que condiciona una menor expresión de ICAM-1, así cuna actividad antiinflamatoria. La omentina también tiene efectos dfigura).
tección cardiovascular 239
a inhibición de la vía metabólica IP3K/AKT en el endote-io (dependiente de la fosforilación tirosina en el IRS en elndotelio). Como se mencionó antes, esta vía es inhibidaor los mediadores inflamatorios producidos por adipocitos,acrógafos y células endoteliales, que fosforilan la porción
erina del IRS, resultando así, en una menor actividad ena vía IP3/AKT, que resulta, además de la disminución ena expresión de transportador de glucosa 4 en la superficieelular, en la inhibición en la fosforilación de óxido nítricointasa (eNOS) y la subsecuente disminución en la sínte-is de NO vasodilatador (fig. 4). Además, esto favorece laroducción de ROS, aumentando el dano al endotelio35. Portro lado, la senalización de la insulina no solo activa la víaetabólica AKT, sino que involucra también la activacióne la vía de crecimiento y de las proteincinasas activadas
or mitógenos (MAPK); esta vía es responsable de la pro-ucción de ET-1 en el endotelio mediante la activación dea MAP cinasa ERK (cinasa regulada por senales extracelu-ares). La vía MAPK/ERK no es afectada por los mediadoresHiperinsulinemia
Omentina
Ras
Raf-1
MEK
ERK
ET-1
IR
Os
Vasoconstriccióndilatación
AMPK
KT
3K
IRS 2
Omentina
Insulina
Insulina
lina
Insulina
Insulina
(+++ )
(+++ )
Insulina
cia a la insulina.e macrófagos M1, los cuales a su vez provocan más inflamaciónn sistémica, en la que los productos de inflamación ejercenn de TNF� a TNFR1 se activan vías de senalización celular que
adhesión, síntesis de ROS y dano en el endotelio. Esto conduceiperinsulinemia favorece la disfunción endotelial, debido a la
os mediante la activación de IP3K/AKT y de AMPK, e inhibe aomo de COX-2 e interleucinas proinflamatorias, condicionandoe reparación y angiogénesis mediante VEGF (no mostrado en la
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nflamatorios, con lo que en un estado de hiperinsulinemia inflamación (síndrome metabólico) la insulina sobrecarga
activa esta vía. Lo anterior provoca la inclinación de laalanza hacia la producción de ET-1 y por lo tanto la sub-ecuente disfunción endotelial con predominio de actividadasoconstrictora33 (fig. 4). Diversos reportes indican que lamentina ha sido implicada en muchas enfermedades cróni-as de tipo inflamatorio36 y se ha reportado que la omentinanduce vasorrelajación en el endotelio mediado por la acti-ación de la vía del NO sugiriendo que la omentina puedearticipar en la funcionalidad adecuada del endotelio, yue puede estar implicada en la enfermedad cardiovascu-ar mediante la modulación de la reactividad contráctil enflamatoria de los vasos sanguíneos37.
También, la inflamación vascular, al igual que el estrésxidante asociado, propician una mayor generación de losroductos derivados del ácido araquidónico; esto favorecen cambio de vasodilatación y antitrombosis en el endo-elio a vasoconstricción, protrombosis e inflamación comoesultado de la activación de COX-238. La omentina tambiéntenúa la expresión de la ciclooxigenasa-2 (que es inducidan sitios de inflamación) y la activación de JNK en célulasndoteliales estimuladas por citocinas (p. ej., TNF�) a tra-és de la activación de la vía AMPK/eNOS/NO posiblemente
través de Loc40139739---41. Mediante la inhibición de JNK,38, NF-�B y ERK, a través de la activación de AMPK, lamentina suprime la expresión de las moléculas de adhesiónn la superficie celular de células endoteliales y el estrés oxi-ante (ICAM, NADPHO y COX-2). Por lo tanto, es probable queas funciones de la omentina como un modulador negativoe la inflamación vascular sean importantes. En conjunto,stos datos sugieren que la ausencia de omentina representan biomarcador de riesgo cardiovascular, y es una adipocinaesponsable de la modulación de la patogénesis de trastor-os vasculares2,37,39---43 (fig. 4). Por otro lado, se demostróue la omentina inhibe la diferenciación osteoblástica deas células musculares lisas vasculares mediante la ruta deenalización de fosfatidilinositol-3-cinasa/AKT, confiriendorotección vascular42.
mentina en la enfermedad de las arteriasoronarias
a omentina se encuentra abundantemente expresada en elejido adiposo epicárdico, el cual es un depósito de grasaisceral localizado alrededor del corazón y las arterias coro-arias. Debido a que el tejido adiposo epicárdico no sencuentra separado del miocardio por fascias, los facto-es secretados por dicho tejido pueden afectar la funciónontráctil cardiaca; tales factores son inducidos como resul-ado de la respuesta inflamatoria crónica y sistémica enespuesta al estado de resistencia a la insulina que, aunado
la disfunción endotelial, propician el aumento en el riesgoardiovascular43.
La disminución de los niveles de omentina se asociaignificativamente con un mayor riesgo para la enferme-ad de la arteria coronaria en mujeres posmenopáusicas,
l igual que en varones. Al comparar los niveles de omen-ina de pacientes diabéticos y pacientes no diabéticos, seeportó que la omentina fue significativamente menor enos diabéticos44,45.dems
A. Hernández-Díaz et al.
Se ha puesto de manifiesto el efecto promotor de laasodilatación de la omentina en células endoteliales, mos-rando que la omentina actúa como un modulador de launción vascular46. Además, también se ha demostrado quea omentina suprime la expresión ICAM-1 en las célulasndoteliales39, mediante la inhibición de las vías activadasor TNF e IL1-�/NF-�B y de MAPK (ERK, JNK), disminuyendosí la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos inflamatorios.o anterior también disminuye la expresión de fuentes deadicales libres tales como la COX-2, confiriendo protecciónascular38 (fig. 4).
Debido a todos estos eventos, la disminución de la omen-ina podría estar involucrada en el desarrollo de enfermedade la arteria coronaria a través de la correlación entre losiveles bajos de omentina y la disminución en la vasodilata-ión coronaria dependiente del endotelio, la actividad de lansulina y la inflamación47.
Con base en las evidencias mencionadas, la omentinauede ser un fármaco implicado en la regresión de la placaterogénica, al igual que un fármaco antitrombótico, por loue deberían realizarse investigaciones enfocadas en estescenario de cardioprotección.
mentina y revascularización
KT y eNOS son reguladores cruciales del crecimiento de losasos sanguíneos y de la función vascular de la célula. Lamentina promueve la diferenciación celular endotelial ya supervivencia mediante la fosforilación de AKT/eNOS enas células endoteliales44. Además, la omentina promuevea revascularización en el músculo isquémico en ratonesn vivo, lo cual está asociado con el aumento de la fos-orilación de AKT/eNOS. Es de destacar que el impactoe la omentina en el reclutamiento de los vasos sanguí-eos fue suprimido en ratones eNOS-KO, por lo que estosatos muestran que el eje regulador omentina-AKT-eNOSuede promover la función de las células endoteliales enondiciones de isquemia, acelerando así el proceso deevascularización46,48.
Estos estudios muestran también que la omentina pro-ueve la ruta de senalización de AMPK en las células
ndoteliales y en tejido isquémico. La inhibición en la acti-ación de AMPK fue evitada por la estimulación inducidaor la omentina en la activación de AKT en la diferenciación
supervivencia de las células endoteliales in vitro. Por loanto, la omentina puede promover la senalización de AKT
subsecuentemente la respuesta de las células endotelialesía AMPK48.
Se ha demostrado que la eNOS es protectora contra diver-as enfermedades vasculares, incluyendo la aterosclerosis.a omentina promueve la vasodilatación en la aorta aisladae la rata46. Un reporte previo muestra que la omentinaeduce la respuesta inflamatoria inducida por las citocinasn cultivos de células endoteliales, mediante la activacióne eNOS. De acuerdo con estos hallazgos, el estudio mues-ra que la omentina aumentó la activación de la fosforilacióne la eNOS por parte de la activación de AMPK en el mús-ulo isquémico y en cultivo de células endoteliales. Estos
atos también indican que las acciones de la omentina sobrel comportamiento de las células endoteliales y el creci-iento de vasos es mediado, al menos en parte, a través deu capacidad para activar AMPK/eNOS17.
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 241
InflamaciónROSMetaloproleinasas
CardioprotecciónEventoscoronariosagudos
ICAM VCAM=infiltración deleucocitoseNOS=vasodilatación
COX-2= inflamaciónVGEF=angiogénesis
Disfunción endotelialROSAteroslcerosis
Síntesis decolesterolGlucólisisβ-oxidaciónInflamación
Glucólisisβ-oxidaciónSensibilidad a insulinaCaptación de glucosa por GLUT 4
Hipertrofiaβ-oxidaciónLipólisisLipogénesisEstrés del RENFKB= InflamaciónJNK = apoptosis einflamaciónNecrosisResistencia a lainsulina
•• •
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•••
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••••
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•••
•
Omentina
Figura 5 Resumen: funciones de la omentina.La omentina ejerce funciones metabólicas e inmunes importantes que resultan en efectos cardioprotectores, su uso debe seguir
mato
mlErdtelcddtctflPepaaad
en estudio para el tratamiento de enfermedades crónicas inflaresultan los padecimientos cardiovasculares.
Estas observaciones muestran que la eNOS actúa comoun mediador fundamental de las acciones de protección deomentina sobre la vasculatura. Por otro lado, el VEGF esun factor de crecimiento angiogénico crucial que estimulala vía de senalización de AKT-eNOS en las células endotelia-les, promoviendo así la revascularización y vasodilatación invivo. Se ha demostrado que la omentina aumenta los nivelescirculantes de VEGF después la cirugía isquémica47, por lotanto, además de las acciones directas sobre células endo-teliales, la omentina puede estimular la revascularizacióninducida por isquemia, por el aumento de la producción deVEGF. También se ha demostrado que la falta del receptorTNF� (TNFR2/p75) causa la recuperación del flujo sanguí-neo deficiente y una clara reducción de la expresión delVEGF en el músculo isquémico49. Aunque la capacidad dela omentina para aumentar la producción de VEGF puedeser mediada, al menos en parte, a través de TNFR2/p75,se requiere investigación futura para dilucidar la posiblerelación entre omentina y la senalización del receptor deTNF.
Conclusiones
La omentina es una adipocina secretada por el TAV yestá implicada en la regulación del metabolismo de laglucosa y la �-oxidación de lípidos en los principales tejidos
quce
rias como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, de la cual
etabólicos (hígado, tejido adiposo y músculo), al igual quea disminución de procesos inflamatorios en el endotelio.sto muestra un rol importante contra el desarrollo de laesistencia a la insulina y el estado proinflamatorio queetermina la obesidad y que culmina en diabetes mellitusipo 2 y aterosclerosis. La omentina ofrece protección alndotelio mediante la expresión de AMPK/eNOs, estimu-ando una correcta actividad vasodilatadora, además, esapaz de mantener un estado antiinflamatorio al inhibir víase transcripción inflamatorias que culminan en la expresióne moléculas de adhesión y protrombóticas. La omentinaiene también la capacidad de aumentar los niveles de VEGF,onfiriendo un estado constante de angiogénesis, y por loanto, protección y regeneración ante el ambiente proin-amatorio (p. ej., ROS, metaloproteinasas, etc.) (fig. 5).or lo anterior, es importante la consideración, mediantel desarrollo de estudios clínicos, de la omentina como unaosible línea de tratamiento para el síndrome metabólico,l igual que para aterosclerosis. Si bien la omentina ejercentiinflamación en el endotelio, se debería investigar máscerca de sus efectos antiinflamatorios en los adipocitos,onde recae la base y el inicio de la resistencia a la insulina.
Aún más, tienen gran interés las vías de senalización
ue son estimuladas por la omentina, puesto que ejercenn efecto sensibilizador a la insulina, favoreciendo así laaptación y procesamiento de la glucosa. Esto puede evitarl acúmulo de AGE en el endotelio, con la subsecuente
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ctivación e inflamación del mismo. Mediante la estimula-ión de la AMPK y la subsecuente �-oxidación de lípidos ya glucólisis, se evita la acumulación excesiva de nutrientesentro de las células, además de disminuir las cifras de LDLy aumentar las de HDL) en sangre, los cuales, son procesoslave en la activación de cascadas inflamatorias y de estrés,
por lo tanto, en el establecimiento la resistencia a lansulina, síndrome metabólico y aterogénesis.
Todo lo anterior confiere interés en realizar más estu-ios implicados en la actividad antiinflamatoria y metabólicae la omentina a nivel cardiovascular, puesto que tiene unfecto importante en la modulación de procesos fisiopato-ógicos que culminan en dano vascular; esto podría mostrarue la omentina puede ser un fármaco potencial contra lanfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad y/oa diabetes mellitus tipo 2.
inanciación
o se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a caboste artículo.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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