Ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2

Jacek Daroszewski

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Prognozy rozpowszechnienia DM2 (2015 i 2040) Estimated number of people with diabetes worldwide and per region in 2015 and 2040 (20–79 years)

Adapted from International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7 ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. http://www.diabetesatlas.org

North America and Caribbean

2015 44.3 million

2040 60.5 million

Central and South America

2015 29.6 million

2040 48.8 million

Africa

2015 14.2 million

2040 34.2 million

World

2015 415 million

2040 642 million

Middle East and North Africa

2015 35.4 million

2040 72.1 million

South-East Asia

2015 78.3 million

2040 140.2 million

2040 71.1 million

Europe

2015 59.8 million

Western Pacific

2015 153.2 million

2040 214.8 million

United Nations, World Population Prospect: 2008

liczba chorych 3,082 mln chorobowość 9,3% świat 8,3% Europa 6,7% cukrzyca typu 1 10% cukrzyca typu 2 90% nie leczeni 1,105 mln (29%)

Cukrzyca w Polsce

3 J.Daroszewski

Świadomy Senior. Małopolskie debaty o problemach osób starszych 4

• Cukrzyca typu 2. najczęściej dotyka osoby po 45. roku życia. • Szacuje się, że problem dotyczy nawet 40% ludzi po 65. roku życia. • Rocznie na leczenie cukrzycy wydaje się w Polsce 6 mld zł.

Cukrzyca u seniorów po 65. roku życia

Zdrowi Chorzy

IDF ATLAS 2010

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

Niemcy Czechy Słowacja Polska Ukraina Białoruś Rosja

594 325

Wydatki na leczenie cukrzycy ( 2010r. – EUR)

3751

979 779 145 238

J.Daroszewski

Koszty ogółem 6 000 000 000zł

0

1

2

3

CV death All-cause mortality

Haz

ard

rat

io (

95

% C

I) (

dia

bet

es v

s n

o

dia

bet

es)

Powikłania naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonów chorych na cukrzycę

Zagrożenie zgonem związane z cukrzycą (n=820,900)1

0

7

40 50 60 70 80 90

Age (years)

Year

s o

f lif

e lo

st

6

5

4

3

2

1

0

7

6

5

4

3

2

1

0

Mężczyźni

40 50 60 70 80 90 0

Age (years)

Kobiety

Non-vascular deaths

Vascular deaths

Lata stracone przez chorych na cukrzycę w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami

1. Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41; 2. Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf; 3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. http://www.diabetesatlas.org

*Information on diabetes type (i.e., type 1 or 2) was generally not available, though the age of the participants suggests that the large majority with diabetes would have type 2. In high income countries, up to 91% of adults with diabetes have type 23 CVD, cardiovascular disease; CI, confidence interval; T2D, type 2 diabetes.

Śmiertelość CV Śmiertelość ogólna

Zmniejszenie liczby wydarzeń związanych z cukrzycą w USA (1990-2010) Acute myocardial infarction

Adapted from Gregg EW, et al. N Engl J Med 2014;370:1514–1523.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Pacjenci z DM2

Populacja ogólna

8

Objawy choroby: • Częste i nadmierne pragnienie. • Nawracające czyraki i infekcje grzybicze. • Infekcje dróg moczowych i narządów rodnych. • Ogólne osłabienie i ciągłe zmęczenie. • Zaburzenia widzenia.

Serce

Oczy

Naczynia krwionośne

Nerki

Nerwy

Zaburzeniem czynności i

niewydolnością wielu

narządów, zwłaszcza oczu,

nerek,

nerwów, serca i naczyń

krwionośnych.

Przewlekła

hiperglikemia wiąże

się z uszkodzeniem:

cukrzyca

fizjologia

godziny

glik

emia

J.Daroszewski 11

Wzrost glikemii nasila szkodliwy proces glikacji białek

Związek między odsetkiem HbA1c i średnim stężeniem glukozy w osoczu

12 J.Daroszewski

• Oskar Minkowski 1889

• Frederick Banting i Charles Best odkrycie insuliny w 1921.

• Nagroda Nobla 1923

żołądek

trzustka

wątroba

jelito cienkie jelito grube

insulina

glukagon

somatostatyna

Leonard Thompson (14 lat ) pierwszy pacjent leczony insuliną

Rodzaje cukrzycy

Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2

Cukrzyca typ 1

brak insuliny Cukrzyca typ 2

oporność na insulinę

Czynniki zagrożenia cukrzyca typu 2

• Nadciśnienie tętnicze

• Otyłość

• Mała aktywność ruchowa

• Urodzenie dziecka powyżej 4kg

• Zespół wielotorbielowatych jajników

• Cukrzyca ciążowa

• Czynniki rodzinne

• Stan przedcukrzycowy

J.Daroszewski 17

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Kontrola glikemii

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

18 J.Daroszewski

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6

PCI lub CABG

Zabiegi naczyniowe Amputacje

Przewaga leczenia skojarzonego nad konwencjonalnym 85 CVD events in 35 ’conventional’ patients

33 CVD events in 19 ’intensive’ patients

Udar Zgon CVD Zawał serca

Ilość zdarzeń

Terapia Intensywna Terapia konwencjonalna

STENO-2 Study

STENO-2 Study

Procent pacjentów którzy u których osiągnięto cele terapeutyczne po 7,8 lat leczenia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1

HbA1c<6.5% Cholesterol <4.5 mM

Trigójglicerydy <1.7 mM

Skurczowe BP <130 mm Hg

Rozkurczowe BP <80 mm Hg

Int Conv

%

p<0.0001 p=0.21

Int Conv Int Conv Int Conv Int Conv

p=0.06

p=0.19

p=0.001

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Kontrola glikemii

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

21 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

22 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

23 J.Daroszewski

Edukacja diabetologiczna

• Szeroki wachlarz tematów: samokontrola, dieta technik wstrzyknięć, rola wysiłku fizycznego, hipoglikemia, kontrola stóp…)

• Edukacja wstępna chorego leczonego dietą i doustnymi lekami hipoglikemizującymi – min. 5 godz.

• pacjenta leczonego insuliną — około 9 godz.

24 J.Daroszewski

© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.

Im częstsza samokontrola tym lepiej kontrolowana cukrzyca

Zasady samokontroli glikemii (PTD 2017)

Leczeni dietą 1x w miesiącu skrócony profil glikemii ( na czczo i po głównych posiłkach) Leki doustne 1x w tygodniu skrócony profil glikemii lub GLP-1 Stałe dawki insuliny codziennie 1-2 pomiary 1x w tygodniu skrócony profil glikemii 1x w miesiącu pełny profil glikemii

J.Daroszewski 26

Poziom edukacji pacjentów chorych na cukrzycę w Polsce

ogółem POZ

nie tak nie wiem

diabetolog

81,8 91,0 68,5

8,2 17,8 30,5

27 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

28 J.Daroszewski

J.Daroszewski 29

Węglowodany: • 40–50% wartości energetycznej diety powinny zapewnić

węglowodany • o niskim indeksie glikemicznym (< 50 IG);

Tłuszcze: • powinny zapewnić 30–35% wartości energetycznej • tłuszcze nasycone powinny stanowić mniej niż 10%

Białka: • udział energetyczny białek powinien wynosić 15–20%, • stosunek białka zwierzęcego do białka roślinnego co najmniej

50/50%; • dieta wysokobiałkowa, niskowęglowodanowa sprzyja

zmniejszeniu masy ciała i poprawia wyrównanie glikemii.

30 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

32 J.Daroszewski

33 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

34 J.Daroszewski

The cover of "The Economist", Dec. 13-19, 2003.

100-150lat

35 J.Daroszewski

Masa ciała jest związana ze śmiertelnością w cukrzycy typu 2

Mulnier. Diabet Med 2006;23:516–21

Analiza uwzględnia wiek, czas trwania cukrzycy, płeć i palenie (n=28 725)

Wsp

ółc

zyn

nik

zag

roże

nia

36 J.Daroszewski

Roczne koszty leczenia w zależności od BMI

Data from Wolf and Colditz. Am J Clin Nutr 1996; 63(Suppl): 466S–9S

Koszt roczny (mld US$)

Kamica żółciowa Nadciśnienie CHD Type 2 diabetes

12

10

8

6

4

2

0

BMI (kg/m2)

23–24.9

25–28.9

29

37 J.Daroszewski

Kobiety

> 80 cm zwiększone zagrożenie powikłaniami > 88 cm konieczność leczenia

Mężczyźni

> 94 cm zwiększone zagrożenie powikłaniami > 102 cm konieczność leczenia

Lean MEJ, et al. Lancet;1998:351:853–6

cm

Znaczenie obwodu talii

38 J.Daroszewski

Waga kilograma w cukrzycy typu 2

Redukcja masy ciała o 1 kilogram skutkuje:

Zmniejszenie zagrożenia CHD 6% u kobiet 3% u mężczyzn

Obniżenie RR (skurczowego i rozkurczowego) o 1mmHg

Ch.całk 1% LDL 0,7% HDL 0,2% TG 2%

Obniżenie glikemii 3% (ok. 5,6mg%)

39 J.Daroszewski

Przyrost masy ciała w trakcie leczenia cukrzycy typu 2 może wydawać się nieuchronny

UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53

Lata obserwacji w badaniu

Wzr

ost

mas

y ci

ała

(kg

)

Terapia intensywna Terapia konwencjonalna

40 J.Daroszewski

Zmiana masy ciała w wyniku leczenia

Na podstawie:Mitri and Hamdy. Expert Opin Drug Saf 2009;8:573–84

Zmia

na

mas

y ci

ała

(kg

)

41 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

42 J.Daroszewski

Cele kontroli ciśnienia tętniczego

• < 140/90 mmHg (gdy powyżej - leczenie farmakologiczne)

Cele kontroli lipidów

• cholesterol całkowity < 175 mg/dl (< 4,5 mmol/l)

• LDL-cholesterol < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)

• LDL-cholesterol (ChNS) < 70 mg/dl (< 1,9 mmol/l)

• HDL-cholesterol > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l)

• nie-HDL-cholesterol < 130 mg/dl (< 3,4 mmol/l)

• Trójglicerydy < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)

Kryteria wyrównania cukrzycy

Zalecenia PTD 2011

43 J.Daroszewski

Edukacja

Dieta

Wysiłek fizyczny

Normalizacja masy ciała

Normalizacja ciśnienia tętniczego

Normalizacja zaburzeń lipidowych

Kontrola zaburzeń krzepliwości

Kontrola glikemii

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

44 J.Daroszewski

Ramlo-Halsted i wsp. Prim Care. 1999;26:771–789.

Rozwój i progresja cukrzycy typu 2

Progresja choroby

prediabetes

Poziom insuliny

Oporność insulinowa

Wątrobowa produkcja glukozy

Rozpoznanie cukrzycy

Glukoza po posiłku

Glukoza na czczo

Funkcja komórki β

Jawna cukrzyca

4–7 lat

0

50

100

Wzg

ędn

y %

45 J.Daroszewski

Badanie obserwacyjne UKPDS: redukcja HbA1c zmniejsza ilość powikłań związanych z cukrzycą

REDUKCJA

HbA1c o 1% ZMNIEJSZONE RYZYKO*

1%

Zgonu związanego z cukrzycą

Zawału mięśnia sercowego

Powikłań mikronaczyniowych

Choroby naczyń obwodowych

UKPDS = Badanie Prospektywne Cukrzycy (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) Opracowano na podstawie: Stratton IM i wsp. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412.

*P<0,0001 46 J.Daroszewski

Związek dobrej kontroli glikemii z objawami uszkodzenia dużych naczyń (CV)

„klasyczne” badania wykazały korzystny wpływ ścisłej kontroli glikemii zmniejszenie ilości powikłań sercowo-naczyniowych • DCCT/EDIC • UKPDS • PROAKTIVE

badania z początku XXI wieku wskazują na negatywny/neutralny wpływ wyrównania glikemii na powikłania CV • ACCORD • ADVANCE • VADT

Czy intensywna kontrola glikemii u chorych z cukrzycą typu 2 obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka wpływa na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie ACCORD

48 J.Daroszewski

Badanie ACCORD

mediana HbA1c = 8,1%

mediana HbA1c = 7,5%

mediana HbA1c = 6,4%

ACCORD Study group, The NEJM 2008, vol. 358: 2545-2559

ACCORD: Zbyt agresywna ścisła kontrola gliemii może być niebezpieczna

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59

Zwiększona śmiertelność z grupie leczonej intensywnie

(HR=1.22, p=0.04)

Nieznacząca redukcja zdarzeń CV w grupie leczonej intensywnie (HR=0.90, p=0.16)

Zgon ze wszystkich przyczyn

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6

Terapia standardowa

Terapia intensywna

Pacj

enci

ze

zdar

zen

iam

i (%

)

Pierwszorzędowy punkt końcowy*

Terapia intensywna Pa

cjen

ci z

e zd

arze

nia

mi (

%)

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6

Terapia standardowa

Czas (lata) Czas (lata)

*Poważne zdarzenia CV: zawał nie zakończony zgonem, udar nie zakończony zgonem, zgon z przyczyn CV

Porównanie wpływu bardziej intensywnej kontroli glikemii na punkty końcowe

(ACCORD, ADVANCE, PROACTIVE, VADT, UKPDS)

CNS

Zawał bez zgonu

Zgon CNS

Niewydolność serca

udar

Zgon z przyczyn naczyniowych

Zgon naczyniowy poza CNS

Non-CV mortality

Całkowita śmiertelność

zdarzenie

0.86 (0.78, 0.95)

0.88 (0.73, 1.06)

1.12 (0.91, 1.38)

0.93 (0.81, 1.06)

1.07 (0.83, 1.38)

1.13 (0.89, 1.44)

1.03 (0.90, 1.18)

1.05 (0.89, 1.23)

OR (95% CI)

0.86 (0.78, 0.95)

0.85 (0.75, 0.96)

0.88 (0.73, 1.06)

1.12 (0.91, 1.38)

0.93 (0.81, 1.06)

1.07 (0.83, 1.38)

1.13 (0.89, 1.44)

1.03 (0.90, 1.18)

1.05 (0.89, 1.23)

1 0.5 1 1.5 2

Korzystniejsza terapia intensywna

Odds ratio

rzadziej częściej

Ray KK et all. Lancet 2009, 373, 1765-72

Korzystniejsza terapia standardowa

Indywidualizacja celów w leczeniu antyhiperglikemicznym

Cukrzyca typu 2 • u młodych, • świeżo wykryta, • bez powikłań naczyniowych

Cukrzyca typu 2 • u starszych • długotrwająca • z przebytymi incydentami naczyniowymi

52 J.Daroszewski

Strategia ABCD (Age- Body weight- Complications- Duration)

młody średni podeszły

- + - + - +

<6,5 6,5-7 <6 <6,5 < 7 7 - 8

A

C lub

D > 10 lat

HbA1C%

HbA1C > 9%

HbA1C < 9%

Insulinoterapia

Metformina Pozilli P et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-244 53 J.Daroszewski

Wyrównanie cukrzycy w Polsce średni poziom HbA1C 8,07%

11% 20,1%

21,6% 31,8%

15,4%

< 6,5%

6,6-7,0%

7,1 – 8,0%

8,1-9,0%

>9%

J.Daroszewski PolDiab

Osiągnięcie celu terapeutycznego przez pacjentów staje się coraz trudniejsze wraz z postępem choroby

NHANES= badanie NHANES (ang.National Health and Nutritional Examination Survey). Opracowano na podstawie: Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC i wsp. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE i wsp. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE i wsp. Diabetes Care. 2004;27:17–20.

Parametr (NHANES)

% Pacjentów z HbA1c<7% 49,8% (2001–2002)

Średnia wartość HbA1c 7,9% (1999–2000)

100

0

Czy

nn

ość

ko

mó

rki β

%

-10 0

Rozpoznanie cukrzycy

Leczenie w oparciu o insulinę

Zapotrzebowanie na insulinę

Niepowodzenie monoterapii

Skojarzenie kilku leków

+/– insulina

Przybliżony czas, lata

Skojarzenie 2 leków

Monoterapia

80

60

40

20 Faza przedkliniczna Stan przedcukrzycowy Cukrzyca

10–20

55 J.Daroszewski

Modyfikacja zachowań

Wybór leczenia farmakologicznego u chorych z cukrzycą typu 2.

• Patogeneza cukrzycy typu 2

• Obecność insulinooporności

• Czas trwania cukrzycy

• Obecność powikłań późnych

• Choroby współistniejące

• Możliwości ekonomiczne pacjenta

• Możliwości poznawcze pacjenta

56 J.Daroszewski

J.Daroszewski 57

Algorytm leczenia farmakologicznego cukrzycy t.2 (PTD 2017)

Właściwości doustnych leków przeciwcukrzycowych

Metformina Poch. SM i glinidy

Inhibitory alfa-glukozydazy

Glitazony (TZD)

Agoniści receptora GLP-1

Inhibitory DPP-IV

HbA1C 1-2% 1-2% 0,5-1,0% 0,5-1,0%

0,5-1,0%

0,5- 0,8%

Glikemia na czczo

60-70 60-70

20-30 60-70 50 50

Insulina w osoczu

Chol LDL

Chol HDL

TG

Masa ciała

58 J.Daroszewski

59 J.Daroszewski

Rutwica lekarska – Galega officinalis L. należy do rodziny motylkowatych i jest rozpowszechniona w południowej części naszego kraju Ziele rutwicy zawiera alkaloid galeginę C6H13O3, flawonoidy w postaci glikozydów (galuteolina, luteolina), garbniki, goryczki i saponiny. sok z rutwicy – Succus Galegae recens (10 ml 3 razy dziennie) pobudzają laktogenezę i wydzielanie mleka w czasie laktacji. Obniżają podwyższony poziom cukru we krwi. Działają moczopędnie. Wartościowa w leczeniu cukrzycy. Ponadto dla matek karmiących. Dla osesków bezpieczny środek, stymuluje trawienie. U zwierząt rutwica może zwiększyć produkcję mleka nawet o 30%.

Metformina- kluczowe daty i wydarzenia

1929 opracowanie syntezy

1957 zastosowanie terapeutyczne w cukrzycy

1975 wycofanie leku z rynku USA

1995 ponowna rejestracja preparatu w USA

(ważne publikacje w NEJM)

1998 publikacja wyników badania UKPDS

2002 publikacja wyników badania DPP 60 J.Daroszewski

Metformina - mechanizm działania

• Zwiększa obwodowe działanie insuliny

• Zmniejsza glukoneogenezę

• Zmniejsza absorpcję glukozy w jelicie

• Nie powoduje hipoglikemii

• Korzystny wpływ na masę ciała

• Najczęściej stosowany lek w leczeniu cukrzycy t.2

• Uwaga na przeciwwskazania

61 J.Daroszewski

Spożycie pokarmów

Wychwyt FA Oksydacja FA biogeneza mitochondriów

AMPK

Wychwyt FA Oksydacja FA Wychwyt glukozy Glikoliza

Synteza FA lipoliza

Synteza FA Synteza cholesterolu glukoneogeneza

Sekrecja insuliny

wysiłek

stymul. adrenerg.

METFORMINA niezależnie od

ATP/ADP

63 J.Daroszewski

Właściwości doustnych leków przeciwcukrzycowych

Metformina Poch. SM i glinidy

Inhibitory alfa-glukozydazy

Glitazony (TZD)

Agoniści receptora GLP-1

Inhibitory DPP-IV

HbA1C 1-2% 1-2% 0,5-1,0% 0,5-1,0%

0,5-1,0%

0,5- 0,8%

Glikemia na czczo

60-70 60-70

20-30 60-70 50 50

Insulina w osoczu

Chol LDL

Chol HDL

TG

Masa ciała

64 J.Daroszewski

Efekt inkretynowy

Wartości średnie ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = czas podawania glukozy we wlewie. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab.

1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Stęż

enie

glu

kozy

we

kr

wi ż

yln

ej (

mm

ol/

l)

Czas (min)

Pep

tyd

C (

nm

ol/

l)

11

5,5

0

01 60 120 180 01 60 120 180

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Czas (min)) 02

02

Efekt inkretynowy

Glukoza p.o.

Glukoza i.v. *

*

*

*

* *

*

Glukoza podana doustnie vs. dożylnie

65 J.Daroszewski

Efekt inkretynowy u pacjentów bez cukrzycy oraz chorujących na cukrzycę typu 2

IR=Immunologicznie reaktywna Opracowano na podstawie: Nauck M i wsp. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Czas min

Insu

lina

IR, m

U/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Uczestnicy grupy kontrolnej (n=8)

Pacjenci z cukrzycą typu 2 (n=14)

Czas min

Insu

lina

IR, m

U/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Doustne obciążenie glukozą

Dożylny (i.v.) wlew glukozy

Efekt inkretynowy Efekt inkretynowy jest słabszy w cukrzycy typu 2

66 J.Daroszewski

Działanie Glukagono-Podobnego Peptydu-1

(GLP-1) na tkanki obwodowe

67 J.Daroszewski

Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

Uwalnianie GLP-1

w jelitach

GLP-1 inaktywacja

(>80%)

Aktywny

GLP-1

Posiłek

DPP-IV

t½ = 1- 2 min

W cukrzycy typu 2 występują zaburzenia wytwarzania inkretyn

W cukrzycy typu 2

duży niedobór GLP-1

Własny GLP-1 jest bardzo szybko rozkładany w jelicie

przez dipeptidylopeptydazę IV (DPP- IV)

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-IV (DPP- IV) hamują rozkład GLP-1 przez DPP-IV

Agoniści rec. GLP-1 stymulują produkcję GLP-1, który zwiększa

wydzielanie insuliny

Uwalnianie GLP-1

w jelitach

GLP-1 inaktywacja

Posiłek

Aktywny GLP-1

Inhibitor

DPP-IV

DPP-IV

Rothenberg P i wsp. Diabetes. 2000;49(supl 1):A39.

Leki inkretynowe znalazły zastosowanie w terapii

cukrzycy typu 2

LEADER: założenia badania

CV, cardiovascular; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OAD, oral antidiabetic drug; OD, once daily; T2DM, type 2 diabetes mellitus. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

Liraglutide 0.6–1.8 mg OD + standard of care

Placebo + standard of care

Duration 3.5–5 years

9340 pacjentów

• Podwójnie zaślepione

• 2-week placebo run-in

Randomisation (1:1)

End of treatment

Główne kryteria wykluczjące

• T1DM

• Use of GLP-1RAs, DPP-4i, pramlintide, or rapid-acting insulin

• Familial or personal history of MEN-2 or MTC

Główne kryteria włączenia

• T2DM, HbA1c ≥7.0%

• Antidiabetic drug naïve; OADs and/or basal/premix insulin

• Age ≥50r.ż. rozpoznana CVD lub przewlekła niewydolność nerek or

• Wiek ≥60 i czyniki zagrożenia CVD

Placebo run-in

Safety follow-up

Safety follow-up

30 days 2 weeks

Screening

LEADER: Pierwotny i drugorzędowe punkty końcowe

Pierwotny punkt końcowy

Czas do pierwszego MACE złożonego z

• CV zgon

• Zawał nie zakończony zgonem

• Udar nie zakończony zgonem

Drugorzędowe punkty końcowe

• Czas do pierwszego zdarzenia:

Zgon CV, udar nie zakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, niestabilna dławica, wymagająca hospitalizacji, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, zgon ze wszystkich przyczyn.

CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4

0

5

1 0

1 5

2 0

P la ce b o

Pat

ien

ts w

ith

an

eve

nt

(%)

Time from randomisation (months)

LEADER: Pierwotny punkt końcowy CV zgon, zawał nie zakończony zgonem, udar nie zakończony zgonem

Patients at risk

Liraglutide

Placebo

4668

4672

4593

4588

4496

4473

4400

4352

4280

4237

4172

4123

4072

4010

3982

3914

1562

1543

424

407

HR=0.87 95% CI (0.78 ; 0.97)

p<0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority

The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4

0

5

1 0

1 5

2 0

L ira g lu t id e

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0

5

10

15

20

13%

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

L ira g lu t id e

P la ce b o

LEADER: Rozszerzony pierwotny MACE CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, coronary revascularisation,

or hospitalisation for unstable angina pectoris or heart failure

Patients at risk

Liraglutide

Placebo

4668

4672

4515

4506

4356

4336

4221

4157

4063

4002

3914

3857

3793

3697

3682

3581

1452

1410

395

366

HR=0.88 95% CI (0.81 ; 0.96)

p=0.005

Pat

ien

ts w

ith

an

eve

nt

(%)

Time from randomisation (months)

The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

12%

Hazard ratio (95% CI) p-value

Liraglutide Placebo

N % R N % R

Number of patients 4668 100.0 4672 100.0

Ze wszystkich przyczyn 0.85 (0.74 ;

0.97) 0.02 381 8.2 2.1 447 9.6 2.5

Z przyczyn CV 0.78 (0.66 ;

0.93) 0.007 219 4.7 1.2 278 6.0 1.6

Z przyczyn innych niż CV 0.95 (0.76 ;

1.18) 0.66 162 3.5 0.9 169 3.6 1.0

LEADER: wpływ leczenia liraglutydem na śmiertelność

Hazard ratio (95% CI)

Favours Placebo Favours Liraglutide

10 .5 1 .5

Hazard ratios and p-values were estimated with the use of a Cox proportional-hazards model with treatment as a covariate. %, percentage of group; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, number of patients; R, incidence rate per 100 patient-years of exposure. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

Canagliflozyna (Invocana)

Dapagliflozyna (Forxiga)

Empagliflozyna (Jardiance)

Blokery kotransportera sodowo-glukozowego 2 (inhibitory SGLT-2) Zwiększaja glukozurię

Utrata masy ciała ( - 300kCal/d) Wzrost częstości infekcji układu moczowego Mogą maskować kwasicę ketonową??

Plan badania EMPA-REG OUTCOME

Poddani randomizacji i leczeni

(n = 7020)

Empagliflozyna 10 mg (n = 2345)

Empagliflozyna 25 mg (n = 2342)

Placebo (n = 2333)

Badanie przesiewowe (n = 11 531)

• Lek badany dodawano do standardowego leczenia.

• Przydział do grupy terapeutycznej był podwójnie zamaskowany.

• Badanie miało być kontynuowane do momentu, aż co najmniej 691 pacjentów doświadczy potwierdzonego zdarzenia określonego jako pierwszorzędowy punkt końcowy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-punktowe MACE

Funkcja skumulowanej częstości występowania. MACE — poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event); HR — hazard względny (ang. hazard ratio). * Przeprowadzono dwustronne testy wyższości (istotność statystyczną stwierdzano przy p ≤ 0,0498).

2333

4687

Placebo

Empagliflozyna

2256

4580

2194

4455

2112

4328

1875

3851

1380

2821

1161

2359

741

1534

166

370

HR: 0,86 (95,02% CI: 0,74; 0,99)

p = 0,0382*

12 6 0 18 24 30 36 42 48

0

5

10

15

20

Miesiące

Pac

jen

ci z

e z

dar

zen

iam

i (%

)

Placebo

Empagliflozyna

Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu

14%

redukcja

Zgon z przyczyn CV

Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).

2333

4687

Placebo

Empagliflozyna

2303

4651

2280

4608

2243

4556

2012

4128

1503

3079

1281

2617

825

1722

177

414

HR: 0,62 (95% CI: 0,49; 0,77)

p < 0,0001

12 6 0 18 24 30 36 42 48

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Miesiące

Pac

jen

ci z

e z

dar

zen

iam

i (%

)

Placebo

Empagliflozyna

-38%

redukcja

Hospitalizacja z powodu niewydolności serca

Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).

2333

4687

Placebo

Empagliflozyna

2271

4614

2226

4523

2173

4427

1932

3988

1424

2950

1202

2487

775

1634

168

395

HR: 0,65 (95% CI: 0,50; 0,85)

p = 0,0017

12 6 0 18 24 30 36 42 48

Miesiące

Pac

jen

ci z

e z

dar

zen

iam

i (%

) Placebo

Empagliflozyna

7

6

5

4

3

2

1

0

35%

redukcja

Zgon niezależnie od przyczyny

Estymata Kaplana-Meiera. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).

2333

4687

Placebo

Empagliflozyna

2303

4651

2280

4608

2243

4556

2012

4128

1503

3079

1281

2617

825

1722

177

414

HR: 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82)

p < 0,0001

12 6 0 18 24 30 36 42 48

Miesiące

Pac

jen

ci z

e z

dar

zen

iam

i (%

)

Empagliflozyna

15

10

5

0

Placebo

-32%

redukcja

Deklaracja St. Vincent (1989) „Rządy i Ministerstwa Zdrowia krajów Europy

powinny przyjąć za swój obowiązek i stać się odpowiedzialnymi za stworzenie warunków, które umożliwiłyby znaczne ograniczenie wielkich strat z powodu cukrzycy i śmierci, jakie ona powoduje. Kraje te powinny formalnie uznać znaczenie problemów cukrzycy i wytworzyć środki do ich rozwiązania. Należy na szczeblach lokalnych, krajowych i europejskich stworzyć oraz formalnie opublikować plany zapobiegania, rozpoznawania i leczenia cukrzycy, a szczególnie jej powikłań – ślepoty, niewydolności nerek, zgorzeli i amputacji kończyn dolnych, nasilenia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu”

(Fragment przyjętej przez polski rząd Deklaracji z St. Vincent, 1989)

82 J.Daroszewski

Ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2

Jacek Daroszewski

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu