Üremik SendromœS 2016 son.pdfSTE HÜS –Tanı Shiga-toksin & EHEC Tespiti STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahip1

Prof. Dr. Bülent Tokgöz

Erciyes Üniversitesi

TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİLER

veAtipikHemolitikÜremikSendrom

Trombotik Mikroanjiyopatiler (TMA)Tarihçe

Dr. Eli MoschcowitzThe Mount Sinai Hospital Sinai Hospital

Ateş ve anemiyle başvuran bir olgu sunumu:‘An Acute Febrile Pleiochromic Anemia with Hyaline Thrombosis of the Terminal Thrombosis of the Terminal Arterioles and Capillaries: An Undescribed Disease’

Archiv Intern Med 1925; 36(1):89.

TTP

Dr. Conrad von Gasserİsviçreli hematolog 1955*

5 çocuk olgu ishal + hemoliz + trombositopeni + ABYOtopsi/ biyopsi hemorajik kolit, renal kortikal nekroz, kapiller ve prearterioler

tromboz (AC, beyin, kalp ve böbrekler)

‘Hemolytic-uremic syndrome(s): bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia’*

‘Syndrome of hemolysis, thrombopenia and nephropathy in infancy.’ **

*Schweiz Med Wochenschr, 85:905- 909, 1955.**Javett SN, Senior B. Pediatrics 1962;29:209-23.

HÜS

Fitzpatrick ve ark: ‘Atypical (non –diarrhea –associated) hemolytic -uremic syndrome in childhood’

J Pediatr, 122(4):532-7,1993

Kaplan ve ark: ‘Hemolytic uremic syndrome in families’

N Engl J Med, 292(21):1090-3, 1975

Kaplan ve ark: ‘Hemolytic uremic syndrome with recurrent recurrent episodes: an important subset’

Clin Nephrol Nephrol, 8(6):495-8, 1977

aHÜS

NEJM, 371;7, 2014

TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİLERZAMAN İÇİNDE GELİŞİM

olay yeri: MİKRODOLAŞIM

Mikrodamarlar

en küçük damar sistemi

mikrodolaşımdan sorumlu

arteriol vekapiller lümeninde

tıkayıcı pıhtı

NEJM, 371;7, 2014

TMAHistopatoloji

damar duvarında değişim

endotel hasarı

OKLÜZYON

TMA Patogenezi

Tıkayıcı fibrin birikimi

Lökosit adezyonu

Trombo rezistans kaybı

ENDOTEL HASARI

UYGUN ZEMİNazalmış C3 / azalmış faktör H

vWF proteaz aktivitesinde bozulma / vWF gen mutasyonu

TETİKLEYİCİ OLAYvirüsler / Shiga toksin / endotoksin / ilaçlar / antikorlar / immünkompleksler

TMA

ilk lezyon endotel hasarı

çok çeşidi var / birçok duruma eşlik edebilir / hepsinin tedavisi farklı

kalıtsal / edinsel

çocuklarda / erişkinlerde

ani / yavaş başlangıç

multisistemik tutulum

KLİNİK

mikroanjiyopatik hemoliz anemi

trombositopeni

organ hasarı

Primer TMA Ayırıcı Tanısı

TMA ile Birliktelik Gösteren Sistemik Durumların Dışlanması

Mikroanjiyopatik Hemolizin Doğrulanması

Mikroanjiyopatik HemolizeYAKLAŞIM

Mikroanjiyopatik HemolizŞistositler

TMA Laboratuar

PY Şistositler

Direk antiglobulin (Coombs) testi (DAT) negatif

LDH yüksek

İndirek bilirubin yüksek

Haptoglobin düşük

Şistositler (Parçalanmış Eritrositler)Ayırıcı Tanı

TMA

Hemodinamik Türbülans:Protez kalp kapaklarıKalsifik aort stenozuSol atrial miksoma

Atriyoventriküler şant yamasıDamar içi cihazlar (TİPS vb)

Hemolitik Anemi Sebepleri


Mikroanjiyopatik Hemolizin Doğrulanması


TMA ile Birlikte Olabilen Bozukluklar

Sistemik infeksiyonlarbakteriyel endokardit, HIV, CMV, malarya, babesiyoz, aspergilloz

Gebelikle ilişkili bozukluklar(preeklampsi / eklampsi / HELLP)

Malign hipertansiyon

Maligniteler

Otoimmün bozukluklar(SLE, SS, AFAS)

Transplantasyon sonrası(organ ya da hematopoetik kök hücre nakli)

Primer TMA Ayırıcı Tanısı



Shiga toksin aracılı TMA (ST-HÜS)

ADAMTS13 etkinliğinde azalmaya bağlı TMA (TTP)

Kompleman aracılı TMA (aHÜS)

İlaca bağlı TMA (DITMA)

Metabolizma aracılı TMA

Koagülasyon aracılı TMA

Primer TMA Sendromları

Shiga-toksin aracılı HÜS

• Etken: • Shigella dysanteria,

• Escherchia coli O157:H7 / O104:H4

• Nöraminidaz üreten pnömokoklar

• Shiga-toksin glomerül endoteli, podosit, tübül epiteli ve mezengiumhücrelerinde doğrudan hasara yolaçar

• Çoğu zaman sporadik ancak salgına da yol açabilir.

Gastroenterit ve HÜS SalgınıAlmanya 2011


• Salgın Mayıs, Haziran, Temmuz ayları boyunca yaşandı

• İzole edilen etken : Shiga-Toksin üretenEscherichia coli O104:H4

• Toplam olgu sayısı : 3816

• HÜS tespit edilen olgu sayısı : 845 (%22)

• Ölümler : 54

Frank C, et al. NEJM 365;19, 10, 2011


Soru: E. Coli nereden geldi?Cevap: Çiğ Sebzeler

Almanya 2011 HÜS Salgınıİnfeksiyon Kaynağı Araştırması

organik çemen otu filizi

STEC HUSKlinik

• Yaş grubu: Tipik olarak genç erişkinler

• Prodrom dönem kanlı ishal, 5-10 gün sürer

• Nörolojik belirtiler % 25

• Shiga-toksin (+) ishalli çocuklarda % 6-9 HÜS gelişir

• Diyaliz gerektiren ABY % 60

• Mortalite % 4

STEC HÜS – TanıShiga-toksin & EHEC Tespiti

STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından

kritik öneme sahip1

STEC (bakteri ya da toksin) için test sonuçları 24 saat içinde alınmalı2

Hastalık başlangıcı ile ilgili bilgi sahibi olabileceğimiz gaita ve kan tetkikleri hemen yapılmalı1

1. Gould LH et al. MMWR Recomm Rep 2009;58:1-14; 2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57;3. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96

Gaitada Shiga-toksin üreten E. Coli belirlenmesiGaitada Shiga-toksine rastlanması

Serumda EHEC‘e karşı IgG ya da IgM belirlenmesi

DİKKAT!Shiga-toksin (+) STEC-HÜS hastalarında bile, aHÜS klinik şüphesi vardır:

STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde aHÜS ile ilişkili genetik mutasyonlar tanımlanmıştır.

Sıvı replasmanıHb<6g/dl eritrosit transfüzyonu

Gerekirse diyaliz

STEC HÜS TEDAVİSİ

Destekleyici Yaklaşımlar

Plazma değişimiEkulizumab????

Şiddetli hastalık veya MSS tutulumu varsa

Shiga-toksin bağlayıcı ajanlar

Yararsız yaklaşımlar

Antibiotik (Grade 1C)Motilite azaltan ilaçlar (Grade 1C)

Ürokinaz, heparin, dipiridamol, vinkristin, splenektomi

Zarar verebilecek yaklaşımlar




TTP = ADAMTS13 Etkinliğinde Ciddi Azalma

ADAMTS13 etkinliği < %10

Kalıtsal – Upshaw Shulman sendromu

Edinsel – Otoimmüniteye bağlı

ADAMTS 13a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13

Diğer adı: von Willebrand factor-cleaving protease (VWFCP)

ADAMTS13 Tanı Testi

ADAMTS13 aktivitesi

ADAMTS13 testi sonuçları hızlı bir şekilde alınmalıdır

(24 saat içerisinde)

11. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19; Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

ADAMTS13 inhibitörleriPlazmada ADAMTS13 antikorları hastalığın edinsel olduğunun göstergesidir.

> %50 Normal

% 10-50 Düşük

< % 10 Şiddetli eksiklik

TTPKlinik

Hasta ilk atakla başvurabilir veya tekrar eden TMA atakları vardır

Hedef dokular: MSS, Kalp, pankreas, tiroid, adrenal bezler, barsak mukozası

Diğer primer TMA’lardan farklı olarak

daha fazla sistemik etkilenme ve organ hasarı oluşur:

Halsizlik, GİS semptomları, purpura

Nörolojik tutulum geçici fokal nörolojik belirtiler

Hafif / geçici kreatinin yükselmeleri görülebilir, ABY nadir

TANI

Klinik değerlendirmeye dayanırADAMTS13 eksikliği, ADAMTS13 gen mutasyonunun tespiti uzun zaman alır

TTPErken tedavi gerekir!

Tedavi edilmediğindeilerleyici / geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği

ve nörolojik hasar gelişir

Plazma değişimi başlatılmalı

Tanıda belirsizlik dahi olsa

Plazma değişimi tedavisi öncesi dönemde mortalite %90Plazma değişimi tedavisiyle mortalite < %15

Farklı tanı konması durumunda plazma değişimine son verilebilirMalignite, DİK, …

Plazma Değişimi mi? Plazma İnfüzyonu mu?

Prospektif, randomize, hasta sayısı 102

Plazma Değişimi Plazma İnfüzyonu P

Tedaviye olumlu cevap 9. gün % 47 % 25 0.025

Mortalite 9. gün % 4 % 16

Tedaviye olumlu cevap 6. ay % 78 % 49 0.002

Mortalite 6. ay % 22 % 37 0.036

Plazma değişimi daha etkili!Daha fazla plazmaya ihtiyaç duyulur!

TTP TedavisiPlazma Değişimi Nasıl Etki Eder?

Yetersiz ADAMTS13 etkinliği yerine konur

Dolaşımdaki VWF multimerleri uzaklaştırılır

Dolaşımdaki ADAMTS13 otoantikorları uzaklaştırılır

TTPGlukokortikoidler

sebebi belirlenemeyen TTP kliniği var ve plazma değişimine cevap zayıfsa,prednizolon 1mg/kg PO

plazma değişimine rağmen trombosit sayısı yükselmiyor, plazma değişimi azaltılınca trombositopenisi tekrar ediyorsa,

prednizolon 1mg/kg PO

tedavi baştan itibarenplazma değişimi + prednizolon 1mg/kg PO olarak belirlenebilir

TTP TedavisiFaydasız Yaklaşımlar

• Antiplatelet tedavi (ASA, dipiridamol)• Tek başına faydasız

• Plazma değişimiyle birlikte? Trombosit <50.000 ise verilmemeli

• Trombosit transfüzyonu• Nörolojik tutulumu olumsuz etkileyebilir!

• ABY’yi davet edebilir!

• Ancak invazif işlem gerektiğinde başvurulabilir

• Splenektomi – Plazma değişimi ve steroidle birlikteolmadıkça faydasız




Kompleman Sistemi

• Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin parçası

• Bazı tetikleyiciler tarafından uyarıldığında, sistemdeki proteazlar özgül proteinlere sitokinlerisalgılatmak üzere ayrılırlar ve daha ileri ayrılmalarıyükseltecek kaskadları başlatırlar.

• Eyleme geçmesi sonucunda, hücre-öldürücü yüzey saldırıbileşkesi etkinleşir ve immün yanıt oldukça yükseltilmişolur

• Serum proteinleri, serozal proteinler ve hücre yüzeyiproteinlerini kapsayan 20'nin üzerinde protein ve protein parçaları kompleman sistemini düzenler.

• Bu proteinler esas olarak karaciğer tarafından sentezlenirve kan serumunun globulin yüzdesinde %5'lik bir oranınıoluşturur.

• Üç biyokimyasal yol kompleman sistemini etkinleştirir:• Klasik kompleman yolu• Alternatif kompleman yolu• Mannoz bağlayıcı lektin yolu

www.vikipedia.org

Kompleman Sisteminin Etkinleşmesi

Bomback AS, Appel GB. Nat Rev Nephrology, 2013

Alternatif kompleman yolu

Mannoz bağlayıcı lektin yolu

Klasik kompleman yolu

Alternatif yol normal koşullarda da sürekli aktiftir (düşük düzeyde).

Uyarılması durumunda aktivitesi yükselir: infeksiyon, endotelyal stres veya hasar…

Normal koşullarda kompleman aktivasyonu düzenleyiciproteinlerce sıkı kontrol altında tutulur: CFH, CFI, DAF,

protektin, MCP, trombomodulin, CR1

Kompleman Sistemiİlişkili Hastalıklar

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH)Atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS)

Soğuk aglutinin hastalığıAnti-fosfolipid sendromu (APS)

Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN)İmmun kompleks hastalıkları

Yaşa bağlı makula dejenerasyonuAstım

Romatoid artritLupus

İskemi reperfüzyon hasarı

Kompleman aracılı TMA aHÜS

aHÜS hayati organları hedef alır ve erken ölüme yol açabilir!

• Endotel hücrelerinin kompleman hasarından korunması yetersiz

• Hücre membranlarında kontrolsüz ve sürekli kompleman etkinleşmesi

• Altta yatan bozukluk: • Alternatif kompleman yolu etkinleşmesini sınırlandıran düzenleyici proteinlerin

kalıtsal eksikliği: Kompleman faktör H (CFH), CFH related proteinler (CFHRs, CFI), membran kofaktör protein (MCP, CD46)

• Kompleman sistemi alternatif yolunun etkinleşmesini hızlandıran kalıtsal protein bozuklukları: CFB, C3

• CFH ve CFI yetersizliği otoimmüniteye bağlı edinsel olarak da gelişebilir

Etiyopatogenez

aHÜS

nadir rastlanır

kronik ve ilerleyici

kötü prognozlu

hayati organları hedef alır

sadece böbreği etkilemez, multisistemik

ilerleyici organ hasarı riski süreklidir

SDBY’ne yol açar

böbrek dışında en sık etkilenen organlar kalp ve beyindir

aHÜS Hastalarının %79’u 3 Yıl İçinde Ölüm, Diyaliz İhtiyacı veya Kalıcı Böbrek Hasarı Riski ile Karşı Karşıyadır

aHÜS’ün ilk manifestasyonuyla hastaların %33-40’ı ölür,

veya terminal dönem böbrek hastalığına ilerler1,2

PD/Pİ*†1 uygulanmasına rağmen

ilk yıl içinde önemli morbidite ve mortalite görülür

*Kompleman faktör H(CFH) mutasyonlu hastalar. CFH mutasyonları: en yaygın popülasyon. †Bu hastaların %94'üne plazma değişimi veya plazma infüzyonu (PD/ Pİ) uygulandı..

1. Caprioli J, et al; International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108:1267-1279. 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859.

Yan

etk

isiz

CFH

has

tala

rın

ın

küm

üla

tif

frak

siyo

nu

İlk ortaya çıkıştan sonraki takip (ay)Caprioli ve ark, 2006’dan uyarlanmıştır

aHÜSKlinik

Hastaların %100’ünde birden fazla organ sistem tutulumu vardır (N=30)

Nörolojik belirtiler - %486

• Konfüzyon7

• Ansefalopati8

• İnme7

• Nöbet6

Kadiyovaskülerbelirtiler - %436

• Miyokard infarktüsü12

• Kardiyomiyopati17

• Kalp yetmezliği17

• Diffüz vaskülopati1

GİS belirtileri - %3714

• Kolit7

• Abdominal ağrı7

• Pankreatit15

• Bulantı, kusma15

• Gastroenterit8

• Karaciğer nekrozu11

Böbrek yermezliği - %504

• Artmış kreatinin9,10

• Ödem, hipertansiyon8,9

• Proteinüri6

Pulmoner semptomlar - %46 5

• Dispne12

• Pulmoner hemoraji3

• Pulmoner ödem12

References: 1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 2. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 3. Sellier-Leclerc A-L, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 4. Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108:1267-1279. 5. Muus P, et al. Presented at: 18th Congress of the European Hematology Association. June 13-16, 2013; Stockholm, Sweden. Abstract B1774. 6. Neuhaus TJ, et al. Arch Dis Child 1997;76:518-521. 7. Ohanian M, et al. ClinPharmacol. 2011;3:5-12. 8. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. Ståhl A-L, et al. Blood. 2008;111:5307-5315. 10. Ariceta G, et al; for the European Paediatric Study Group for HUS. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-696. 11. Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 12. Sallée M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-2032. 13. Kavanagh D, et al. Br Med Bull. 2006;77-78:5-22. 14. Langman CB. Haematologica. 2012;97(suppl1):Abstract 0490. 15. Dragon-Durey M-A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 16. Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;1:23-35.

aHÜS’lü hastalar sistemik, hayatı tehdit edici, ani komplikasyonların sürekli riski altındadır

aHÜS STEC-HÜS

EtiyolojiGenetik nedenlerle,

kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu

Shiga-toksin üreten bakteri, kompleman sistemini aktive ederek, haftalar – aylar süren kontrolsüz kompleman

aktivasyonuna neden olur.

Klinik TabloAzalmış trombosit sayısı, hemoliz,

beyin, böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumu

Düşük trombosit sayısı, hemoliz,

beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumu

Yaş Hastaların yaklaşık yarısı erişkinlerden oluşur.2011’deki Almanya salgınında hastaların %88’i erişkindi.

Daha önceki dönemde pediyatrik hastalık olarak görülmekteydi.

Diyare %30 Yaygın

SeyirYaşam boyu devam eden


Kontrolsüz kompleman aktivasyonu, hastalığın başlangıcından itibaren haftalarca – aylarca devam eder.

Shiga-toksin

Negatif

ya da

özgeçmiş , aile öyküsü, şiddetli ve uzamış hastalık seyri,

ya da ortaya çıkan kompleman mutasyonu

Pozitif ancak aHÜS’ün klinik şüphesi yine de vardır.

Bir çalışmada STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde komplemanın genetik mutasyonları bulunmuştur.

aHÜS şüphesinin dikkate alınması gerekir.

aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom ; STEC-HÜS, Shiga toksin-üreten Escherichia coli–hemolitik üremik sendrom

aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; TTP, trombotik trombositopenik purpura. George JN. Blood 2010;116:4060-9;’dan uyarlanmıştır. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33; Tsai HM. Int J Hematol 2010;91:1-19.

aHÜS TTP

EtiyolojiGenetik nedenlerle,


Şiddetli ADAMTS13 yetersizliği(≤%5 normal aktivite)

Klinik TabloAzalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin –

böbrekler, GİS, akciğerler ve tüm küçük damarlarda tromboz

Azalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin, böbrekler, GİS, akciğerler ve tüm küçük

damarlarda tromboz

NörolojikTutulum

Yaklaşık %48 Çoğunlukla

Yaş Erişkin ve çocuklarda görülür. Erişkin ve çocuklarda görülür.

Seyir Yaşam boyu süren, kronik bir hastalıktır.Tanıdan itibaren 7.5 yıl içerisinde relaps riski

%41’dir.

ADAMTS13 >%10 ≤%10

aHÜSTanı Testleri

1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; 2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47

Shiga-toksin testiGİS bozukluğu öyküsü/semptomları ve TMA belirti/semptomları olan hastalarda aHÜS’ü STEC-HÜS’ten ayırmak için yapılması önerilir.1

ADAMTS13 aktivitesi testiTMA belirti ve semptomları olan hastalarda aHÜS’ü TTP’den ayırmak için önerilir.2

Kompleman düzeyi testiaHÜS hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri normal sınırlarda seyrettiğinden kompleman düzeyi bakılmasına gerek yoktur.

Genetik ve antikor tarama

aHÜS için rutin genetik taramada ya da tedavi öncesinde bakılması zorunlu değildir. Nadir spesifik durumlar dışında bakılmasına gerek yoktur (örneğin aHÜS hastasında izole MCP / CD46 mutasyonu).

aHÜS tanısı koyan spesifik bir test yok!

aHÜS – Tanı Genetik Mutasyon Tespit Edilememesi aHÜS Tanısını Dışlamaz

• aHÜS hastalarının %30 – 50’sinde herhangi bir genetik mutasyon belirlenememiştir.

• Genetik mutasyon olmaması aHÜS tanısını ortadan kaldırmaz.

• Genetik analizlerin sonuçlanması genellikle haftalar –aylar sürer.

• Prognoz her iki hasta grubunda da benzerdir (genetik mutasyon olan ve olmayan hastalar).

1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59, 2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72, 3. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33, 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35

aHÜS hastalarında tedavi başlanması için genetik mutasyonların belirlenmesine ihtiyaç yoktur.

aHÜSGenetik

• Bir araştırmada 120 hastada 100 farklımutasyon tanımlandı*

• Henüz tanımlanamamışmutasyonlar olabilir

* Remuzzi, G, ASN 2009

aHÜSTedavi Seçenekleri

ETKİ MEKANİZMASI

PLAZMA İNFÜZYONU • Sağlam CFH, CFI, CFB ve C3 temini

PLAZMA DEĞİŞİMİ

• Endotel hasarını tetikleyen olası unsurların uzaklaştırılması• Mutant CFH, CFI, CFB ve C3’ün uzaklaştırılması• CFH-related protein 1’in uzaklaştırılması• Sağlam proteinlerin TDP ile temini• Anti-CFH antikorların uzaklaştırılması• Hipervolemi ve hiperproteineminin önlenmesi

KOMPLEMAN İNHİBİSYONU -EKULİZUMAB

• C5’e yüksek afinite ile bağlanır• Terminal kompleman kompleksi C5b-9’un oluşumunu önleyerek C5a ve

C5b’e ayrılmasını inhibe eder• Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır

KOMBİNE KARACİĞER-BÖBREK NAKLİ

• Genetik kompleman anormalliklerinin tümü düzelir

aHÜS Tedavisinde Plazma Değişimi veya Plazma İnfüzyonuYeterince Etkili Değil!

• Plazma tedavileri trombosit sayısı ve LDH düzeyleri üzerinde geçici bir iyileşme sağlar

• PD/Pİ olan aHÜS hastalarında komplemandisregülasyonu ve TMA devam etmiştir

• Başlangıçta PD/Pİ alan hastalar başlangıçta PD/Pİ almayanlarla karşılaştırıldıklarında 1 yıl sonra eşit derecede olumsuz sonuçlara sahip

Çalışma tanımı: GPN aHÜS kayıt defterinden hastaların analizi (Pediatrik Nefroloji Çalışma Grubu). Bu analiz sırasında 141 hasta kayıt defterine alındı. 99 hastada ilk belirtilerin tedavisi ile ilgili veriler mevcuttur.*Hastaların %42’si PE aldı, %48’i PI aldı 22 hasta hem PE hem PI aldı

1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859.3. Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108:1267-1279.

4. Sarode R, et al. J Clin Apheresis. 2013;1-20. doi:10.1002/jca.21302.5. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 6. Cofiell R, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New

Orleans, LA. Poster 2184. 7. Riedl M, et al. Klin Padiatr. 2011; 223-P031 doi: 10.1055/s-0031-1273832.

34% 33%

0

10

20

30

40

PD/Pİ* olmadı PD/Pİ olduB

ir y

ılda

diy

aliz

e ih

tiya

ç d

uya

n

has

tala

rın

yü

zdes

i

PD/Pİ aHÜS’te morbiditeyi azaltmamaktadır. (N=99)*7

Ekulizumab

• Monoklonal insan antikoru

• Rekombinan DNA teknolojisiyle fare myeloma hücrelerinde üretilmiştir

• Kompleman proteini C5’e bağlanır ve protrombotik veproinflamatuar süreçleri başlamadan durdurur

• Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) tedavisi içingeliştirildi

• Major yan etkisi meningokokal infeksiyon

• PNH, aHÜS ve C3 glomerülopati için tedavi seçeneğiolabilir

EkulizumabKompleman-aracılı TMA Oluşumunu Önleyen Anti-C5 Antikoru

• Ekulizumab C5’e yüksek afinite ile bağlanır• Terminal kompleman kompleksi C5b-9’un oluşumunu önleyerek C5a ve C5b’e

ayrılmasını inhibe eder

• Komplemanın proksimal fonksiyonları sağlam kalır

• Zayıf anaflatoksin

• İmmün-kompleks klirensi

• Mikrobiyal opsonizasyon

• Ekulizumab aHÜS hastaları için ilk ve tek onaylanmış tedavidir

• Ekulizumab, Türkiye’de aHÜS tedavisinde ruhsatlı değildir. 1. Ekulizumab Avrupa ürün bilgileri (SmPC); 2014. 2. Rother RP et al. Nature Biotechnol. 2007;25:1256-1264.

3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344:1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395.

5. Legendre, C. M., et al. (2013). N Engl J Med 369(14):1379-1380.

aHÜS Tedavisinde EkulizumabKlinik Araştırmalar

Randomize kontrollü çalışma yok

İlacın etkinliğiyle ilgili güçlü bulgular

2 prospektif, C08-002A/B ve C08-003A/ B, faz 2 / açık etilketli, NEJM 20132 prospektif, C10-003 ve C10-004, faz 2 / açık etilketli, yayınlanmamış veri

1 retrospektif gözlemsel çalışma, C09-001r

NICE 2015

aHÜS’te Ekulizumab TedavisiKlinik Kanıtlar

• 2 prospektif faz II çalışma

• Hasta yaşı > 12 yıl

• Takip süresi > 26 hafta

• Trial 1 (C8-002):• Trombositopeni + ABY, n=17

• Trial 2 (C8-003):• ABY, n= 20

aHÜS’te EkulizumabLegendre ve ark, NEJM 2013

• Trial 1 (C8-002):• İlerleyici TMA olguları

• Plazma tedavisine dirençliolgular

• Trial 2 (C8-003): • Kronik olgular

• Plazma tedavisine bağımlıolgular

aHÜS’te EkulizumabC8-002

Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81

Hematolojik iyileşme % 76

TMA atağı olmadan yaşama %88

Yeni diyaliz ve plazma değişimiihtiyacında azalma

Başlangıçta diyalize giren 5 hastadan 4’ünde diyaliz ihtiyacı

ortadan kalktı

aHÜS’te EkulizumabC8-003


Hematolojik iyileşme % 90TMA atağı olmadan yaşama %88

Yeni diyaliz 0Yeni plazma değişimi 0

aHÜS’te EkulizumabC8-002 ve C8-003


Ekulizumabıın ilk dozu ile ve 2 yıl boyunca

terminal komplemanaktivitesinde anlamlı

azalma oldu

Ekulizumab erken başlananlardaböbrek fonksiyomnlarındaki

düzelme daha fazla.

Böbrek fonksiyon düzelmesi uzundönemde de devam etti

. Ekulizumab iyi tolere edildi

Ekulizumab Tedavisi ile aHÜS’lü Hastalarda Renal Fonksiyonda Anlamlı ve Devamlı Düzelme Sağlanır1,2

2 yıl boyunca renal fonksiyonda düzelme gözlendi1-4

Tüm hastaların eGFR <60 mL/min/1,73 m2. Başlangıçta ortalama eGFR 22,9 ± 14,5 mL/min/1,73 m2.

1. Soliris® SmPC: Soliris® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; 2014. 2. Legendre CM et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 3. Licht C, Muus P, Legendre C, et al. ASH 2012. Poster 985. 4. Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. ASH 2012. Poster 2084.

Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.

2. yılda ortalama eGFR düzelmesi (%95 CI) : 35,2 (17,3-53,1) mL/min/1,73 m2

Ekulizumab Tedavisinde Haftalar

aHÜS TedavisindeEculizumabGeç Kalmadan Başlanmalı!

MetaanalizOlgu sayısı = 100

Yöntem

• Veriler aHÜS’te ekulizumab tedavisini araştıran 4 prospektif, açık etiketli klinik çalışmadan elde edildi.1,2

• C08-002 (n=17), C08-003 (n=20), C10-003 (n=22) ve C10-004 (n=41)

• aHÜS manifestasyonunun başlangıç tarihi ve başlangıç <90 mL/dk./1.73m2 eGFR düzeyine göre hastalar alındı.

• Toplamda 100 hastanın 97’si analize dahil edildi.

• Dışlanma: 1 hastanın aHÜS başlangıç tarihi yoktu ve 2 hastanın eGFRdüzeyi ≥90 mL/dk./1.73m2 idi.

1. Legendre C, et al. NEJM 2013;368:2169–812. Keating GM, et al. Drugs 2013;73:2053–66

Tedavisine erken dönemde başlanan hastaların eGFRdüzeylerinde anlamlı düzeyde daha fazla artış kaydedildi.

Veriler, başlangıç ± standart hata’ya göre görülen ortalama değişikliklerdir. eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı.

+23

+57Başlangıca kıyasla eGFR düzeylerinde görülen ortalama

değişiklik (mL/dk./1.73m2)

Tedaviye başlama süresi:

• 1. aydan sonra p<0.05, ≤7 güne kıyasla > 7 gün grubu (iki grup t testi)

Ekulizumab tedavisine başladıktan sonra geçen süre (ay)

≤7 gün >7 gün

Hastalar (sayı)

≤7 gün

>7 günTedaviye

başlanma

zamanı

aHÜS’de Ekulizumab Doz Şeması

Ekulizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır.

Tüm aHÜS hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~50–100 μg/mL eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir.

≥18 yaşındaki hastalar için:

İndüksiyon fazı İdame fazı

Haftalar 1 2 3 4 5 6 7 8 9+

İnfüzyon (mg) 900 900 900 900 1200 — 1200 — 1200

1 / 14

gün

Eculizumab EMA SmPC

Plazma UygulamasınınTürü

En Son Uygulanan Ekulizumab Dozu

İhtiyaç Duyulan Ek Ekulizumab Dozu

Ek Ekulizumab Dozunun Zamanlaması

Plazmaferez veya Plazma Değişimi

300 mg Her seans için 300 mg

Her seanstan sonraki 60 dakika içerisinde≥600 mg Her seans için 600 mg

Taze Donmuş Plazma İnfüzyonu

≥300 mg Her TDP ünitesi için 300 mg

Her 1 ünite TDP infüzyonundan önceki 60 dk

EkulizumabEnfeksiyona Karşı Önlemler

• Özellikle kapsüllü bakterilere karşı olmak üzere, enfeksiyonlara yatkınlık artabilir

• Tüm hastalar ekulizumab almadan en az iki hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır.

• Meningokok aşısı yapıldıktan <2 hafta sonra ekulizumab ile tedavi edilen <2 yaşındaki hastaların, aşılanmadan sonra iki hafta geçene kadar uygun profilaktik antibiyotikler ile tedavi edilmelidir.

• 18 yaş altındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalıdır.

• Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda ekulizumab uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

TMA’ların Ayırıcı Tanısı: aHÜS, TTP & STEC-HÜS

1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals Inc.; 2. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-7; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 4. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21;

5. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1177-83; 6. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 7. Davin JC et al. Am J Kidney Dis 2010;55:708-11; 8. Bianchi V et al. Blood 2002;100:710-3; 9. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 10. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol

2007;18:2392-400; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7; 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59; 13. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19; 14. Barbot J et al. Brit J Haematol 2001;113:649-51; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:594-610; 16.

Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

STEC-HÜSTTP aHÜS

ADAMTS13 aktivitesi >%512ADAMTS13 aktivitesi ≤%58,13,14 Shiga-toksin / EHEC pozitif14

ADAMTS13 aktivitesi* ve Shiga toksin / EHEC** testi8,13-16

Trombositopeni1,2

Trombosit sayısı <150,000 ya da başlangıca oranla %25’in üzerinde azalma1

Renal yetmezlik2,9,10

Artmış kreatinin10 ve / veyaazalmış eGFR2,10 ve / veya

artmış kan basıncı11 ve / veyaanormal idrar bulguları5

Nörolojik semptomlar4-7

Konfüzyon4,5 ve / veyanöbetler6,8 ve / veya

diğer serebral anormallikler5

Ek olarak aşağıdakilerden en az biri

GİS semptomları2,6,12

Diyare (+/- kan)12 ve / veyabulantı / kusma6 ve / veya

karın ağrısı6 ve / veyagastroenterit2,12

Mikroanjiyopatik Hemoliz2,3

Şistositler2,3 ve /veyaartmış LDH2 ve / veya

azalmış haptoglobin2 ve / veyaazalmış hemoglobin7

ve

TMA’lara Yaklaşım

akut MAHA + trombositopeni

STEC-HÜS akut TMA-TTP, aHÜS

PLAZMA DEĞİŞİMİ

ABY

HÜS (veya konjenital TTP)

ADAMTS13 < %10Konjenital TTP?

ADAMTS13 replasmanı

nörolojik / kardiyaktutulum

TTP

ADAMTS13 < %10, anti-ADAMTS13 IgG +

ADAMTS13 > %10 anti-ADAMTS13 IgG, sekonder

nedenleri dışla

aHÜS Ekulizumabimmünsüpresyon,

Rituksimab

ADAMTS13 testiplazma

tedavilerinden önceörnek alınıpgönderilir

+Sekonder TMA nedenlerininaraştırılması

Scully M, Goodship T. Br J Haematol 2014;164:759-66

teşekkürler

Trombotik Mikroanjiyopatiler (TMA)Tarihçe

Dr. Eli MoschcowitzThe Mount Sinai Hospital Sinai Hospital

Ateş ve anemiyle başvuran bir olgu sunumu:‘An Acute Febrile Pleiochromic Anemia with Hyaline Thrombosis of the Terminal Thrombosis of the Terminal Arterioles and Capillaries: An Undescribed Disease’

Archiv Intern Med 1925; 36(1):89.

TTP

Dr. Conrad von Gasserİsviçreli hematolog 1955

5 çocuk olgu ishal + hemoliz + trombositopeni + ABYOtopsi/ biyopsi hemorajik kolit, renal kortikal nekroz, kapiller ve prearterioler

tromboz (AC, beyin, kalp ve böbrekler)

‘Hemolytic-uremic syndrome(s): bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia’

Schweiz Med Wochenschr, 85:905- 909, 1955.

HÜS

Fitzpatrick ve ark: ‘Atypical (non –diarrhea –associated) hemolytic -uremic syndrome in childhood’

J Pediatr, 122(4):532-7,1993

Kaplan ve ark: ‘Hemolytic uremic syndrome in families’

N Engl J Med, 292(21):1090-3, 1975

Kaplan ve ark: ‘Hemolytic uremic syndrome with recurrent recurrent episodes: an important subset’

Clin Nephrol Nephrol, 8(6):495-8, 1977

aHÜS

Erken Dönem Ekulizumab Uygulaması Diyaliz İhtiyacını Azaltmaktadır

References: 1. Ekulizumab Avrupa ürün bilgileri (SmPC); 2014. 2. Licht C, Muus P, Legendre C, et al. : 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster 985. 3.Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. : 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster 2084. 4. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol J, et al. : 55th ASH Annual

Meeting and Exposition. Aralık 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2179. 5. Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, et al. : 55th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

%82 %83 %80

0%

0

20

40

60

80

100

C10-003Pediyatrik/Daha erken

tedavi

C10-004Erişkin/Daha erken

tedavi

C08-002İlerleyen TMA

C08-003Uzun süreli aHUS ve KBH

Diy

aliz

i ke

sen

has

tala

r (%

)

Tedaviye başlanmasına kadar mevcut TMA belirtilerinin aylar şeklinde ortalama süresi (aralık)1-5

0.20 (0,03-4)

0.52 (0,03-19)

<1 (<1-4)

9 (1-45)

(9/11) (20/24)(4/5)

(0/2)

Erken Dönemde Uygulanan Ekulizumab Tedavisiyle Hastaların Daha Büyük Oranında Renal Fonksiyonda Düzelme Sağlanır1

Erken dönem çalışmalarında 26 haftalık Ekulizumab tedavisi ile renal fonksiyonlarda düzelme daha fazla olmuştur2-6

References: 1. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 2. Soliris® SmPC: Soliris® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; 2014. 3. Licht C, Muus P, Legendre C, et al. Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. December 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster 985. 4. Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. December 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster 2084. 5. Fakhouri F, HourmantM, Campistol J, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition. December 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2179. 6. Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition. December 7-10, 2013;

New Orleans, LA. Poster 2191.Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.

%86%77

%54%63

%53%59

%5

%35

0%

20%

40%

60%

80%

100%

İŞA

RET

ED

İLEN

ÖLÇ

ÜM

Ü

ELD

E ED

EN H

AST

ALA

R(%

)

(1/20)

eGFR artışı ≥15 mL/min/1.73 m2 KBY’de ≥ 1 evre düzelmesi

C10-003 Pediyatrik/daha

erken tedavi

C10-004 Erişkin/daha erken tedavi


C08-003 Uzun süreli aHUS

ve KBH

0.20 (0.03-4)

Tedavinin başlamasına kadar mevcut TMA belirtilerinin aylar şeklinde ortalama süresi (aralık)2-6

0.52 (0.03-19)

<1 (<1-4)

9 (1-45)

C10-003 Pediyatrik/daha

erken tedavi

C10-004 Erişkin/daha erken tedavi


C08-003 Uzun süreli aHUS

ve KBH

0.20 (0.03-4)

0.52 (0.03-19)

<1 (<1-4)

9 (1-45)

(19/22)

(22/41) (9/17)

(17/22)

(26/41)(10/17)

(7/20)


ETİYOLOJİ KLİNİK TEDAVİ

ADAMTS13 etkinliğindeazalma (TTP)

Kalıtsal / Edinsel

Gen mutasyonları / Otoantikorlarİskemik organ hasarı

ABY nadirPlazma infüzyonu / değişimi

immunsupresyon


CFH, CFI, CFB, C3, CD46 gen mutasyonları

Alternatif kompleman yolunun sürekliaktivasyonu

ABY

Plazma infüzyonu / değişimi

İmmunsupresyonAntikompleman ajan


Escherchia coli,Shigella dysenterae

ABYçocuklarda daha yaygın

sporadik / salgınlarDestek tedavisi

İlaca bağlı TMA (DITMA) Kinin, VEGF inh.Ani başlangıç – Anürik ABY yavaş

başlangıç - KBYİlacın bırakılması,Destek tedavisi

Metabolizma aracılı TMA MMACHC geninde homozigot mutasyon <1 yaş, ABY Vit B12, betain, folinik asit

Koagülasyon aracılı TMA DGKE, PLG gen mutasyonları <1 yaş, ABY Plazma infüzyonu

Kısaltılarak, NEJM, 371;7, 2014

Başlangıçta yüksek proksimal komplemanaktivitesi ve endotelyal

aktivasyon

Kırmızı kan hücresil trombosit Aktive trombosit lökosit Aktive lökosit vWF Trombotik faktör şistosit

EkulizumabTerminal Kompleman Aktivitesini ve Devam Eden Kompleman-aracılı TMA Riskini Engeller

1. Soliris® SmPC: Soliris® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; 2014. 2. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 3. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 4. Sellier-Leclerc A-L, Frémeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al; French

Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 5. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol. 2012;8:622-633. 6. Cofiell R, Kukreja A, Bedard K, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition, December 7-10, 2013. Poster 2184. 7. Loirat C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60. 8. Fang CJ, et al. Br J Haematol. 2008;143:336-348. 9. Barbour T, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:2673-2685. 10. Nester CM, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ

Program. 2012;2012:617-625.Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.

Artmış komplemanaktivitesine bağlı endotelyal hasar

Klinik TMA, iskemi ve vital organ hasarı

Ekulizumab ile terminal kompleman blokajı

TMA’yı, iskemiyi ve vitalorgan hasarını engeller

Yüksek proksimal aktivite ve endotelyal aktivasyon

sebat eder ancak vital organ hasarı engellenir.

Documents

Üremik SendromœS 2016 son.pdfSTE HÜS –Tanı Shiga-toksin & EHEC Tespiti STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahip1