医薬統計で汎用される検定と 多重比較法

東京理科大学

浜田知久馬

2014/4/3

「医薬統計入門セミナー／第17回EXSUSユーザー会」

要旨

医薬品開発関連の統計業務の経験数年程度の方を想定して，医薬統計で汎用される検定と多重比較法についてチュートリアルを行う．

複数の検定の組み全体を１つの解析とみなして，全体で誤って有意とする確率を有意水準以下に抑える手法の総称を，多重比較とよび，一元配置型を中心に様々な方法が提案されている．基準群との比較を行なう方法としてDunnett法，全ての群間の対比較を対象としたTukey法等が用いられる．

分散分析，回帰分析，多重比較の違いを対比(contrast)との関連で解説し，また，EXSUSでの解析についてデモンストレーションを行う．

内容

基本的な多重比較法

Bonferroni，Dunnett，Tukey，Scheffe

DunnettとWilliams

ノンパラ多重比較 Steel，Steel-Dwass，Shirley-Williams

対比と最大対比法

分散分析，回帰分析の対比による表現

JPS分散分析使用論文数

n % n % n % n %

1-way ANOVA 46 34.3% 75 50.7% 74 55.6% 49 50.5%

2-way ANOVA 6 4.5% 11 7.4% 11 8.3% 6 6.2%Kruskal-Wallis test 8 6.0% 3 2.0% 5 3.8% 2 2.1%Friedman test 0 0.0% 0 0.0% 1 0.8% 0 0.0%Repeated measures 1-way ANOVA 10 6.8% 4 3.0% 8 8.2%Repeated measures 2-way ANOVA 2 1.4% 8 6.0% 3 3.1%Repeated measures MANOVA0 0.0% 1 0.7% 0 0.0% 0 0.0%

手法名1996 年

（n ＝ 134）2002 年

（n ＝ 148）2007 年

（n ＝ 133）2012 年

（n ＝ 97）

3 2.2%

JPS : Journal of Pharmacological Sciences

5

分散分析

ＡＮＯＶＡ： ＡNａｌｙｉｓｉｓ Of VAriance 分散(variance)：ばらつきを表す統計用語

分散分析：データのばらつきを構成する要素が存在

するときに個々の要素に分解

二元配置(two-way)分散分析

例）抗酸化剤(A,B,C)，濃度，誤差

薬剤，時点，誤差

6

A B C

バラツキを抗酸化剤(A,B,C)，濃度，誤差に分解

JPS多重比較使用論文数

n % n % n % n %

Dunnett test 49 36.6% 45 30.4% 34 25.6% 21 21.6%

Williams test 0 0.0% 3 2.0% 2 1.5% 3 3.1%Tukey test 5 3.7% 16 10.8% 21 15.8% 23 23.7%Bonferroni test 5 3.7% 13 8.8% 16 12.0% 16 16.5%Scheffe test 8 6.0% 8 5.4% 9 6.8% 3 3.1%Fisher(P)LSD test 5 3.7% 5 3.4% 13 9.8% 2 2.1%Newman-Keuls test 1 0.7% 4 2.7% 5 3.8% 5 5.2%Duncan test 10 7.5% 2 1.3% 4 3.0% 0 0.0%Steel Dwass test 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 1 1.0%contrast mean test 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 2 2.1%

手法名1996 年

（n ＝ 134）2002 年

（n ＝ 148）2007 年

（n ＝ 133）2012 年

（n ＝ 97）

8

検定の結果と2つの誤り 真実

検定

結果

差がない 差がある

有意差なし

有意差あり αエラー

（あわて者の誤り）

βエラー

（ぼんやり者の誤り） 正しく判定できた

正しく判定できた

9

ｐ値と第１種の過誤α

• ｐ値：本当は差がないときに，偶然で 差が生じる確率 • 検定：ｐ値

薬剤師国家試験 2013 98回

問192 薬物治療の効果判定の統計処理に用いられるTukey法に関する記述のうち，正しいのはどれか．2つ選べ．

1 すべての群の同時対比較を行う検定方法である．

2 1つの対照群と2つ以上の処理群を比較検定する

方法である．

3 分散が等しくないデータの比較検定に適している．

4 正規分布に従わないデータの比較検定に適している．

5 パラメトリックなデータの比較検定に適している．

10

基本的な多重比較法

正規分布と等分散性が前提

分散分析：多群全体で差があるか

Dunnett：対照群との対比較

Tukey ：全ての群間の対比較

4群における例

Dunnett：1-2，1-3，1-4

Tukey ：1-2，1-3，1-4，2-3，2-4，3-4

11

時計を止める超能力

ユリ・ゲラーが「わたしがTVをご覧のみなさんの

もとに念を送って，みなさんの手元にある時計を止めて見せます」というのです． たとえば，番組の15分間，彼が念を送りますと番組の視聴者から「TVを見ていたら時計が本当に止

まってしまった！」という驚きの知らせが番組に何件も寄せられます

12

http://nigaoe.hp.infoseek.co.jp/images/urigera.GIF

時計を止める超能力

13

超能力か？

１）１つの時計が15分間に止まる可能性は非常に低い．電池の寿命を１年として

1/（４×24×365）＝1/35040

２）当時視聴率は高かった．

500万世帯が視て，１世帯に４個時計があるとすると，2000万個の時計が対象

2000万/3.504万＝570個

が止まる個数の期待値

14

有料アダルトサイト等の 架空料金請求メール

あなた様がご利用された当社が運営するアダルト番組の利用料が未納となっています. 未納料金は下記のとおりとなっていますので，○月○○日○時までに下記口座まで，御入金して頂くようお願い申し上げます. 合計お支払い金額：○万円 【振込先口座】○○銀行：○○支店

速やかに御入金して頂けない場合は，私共から各地域の債権代行関連業者へ債権譲渡を致しますので，最終的に集金専門担当員を御自宅などに訪問をさせて頂きます.その際には上記の合計支払額の約○倍の請求させて頂く場合が御座いますので，お忘れなく必ず御入金して下さい

15

架空料金請求メール

請求金額はそれなりに高額 例）10万円

身に覚えのある人はそれなりに存在

会社や家族には知られたくない

莫大な数の人にメールを送付 例）100万人

詐欺の元ではあまりかからない 例）数100万円

成功率はかなり低い 例）0.1%

報酬 10万円× 100万人×0.001=1億円

十分詐欺ビジネスとして成り立つ

16

典型的な毒性試験

ラット(雄)のＲＢＣ（赤血球数） 単位（×104/mm3）

対照群 低用量群 中用量群 高用量群

平均値 926.0 911.9 891.5 893.0

標準偏差 25.7 20.1 39.8 35.4

Ｎ １０ １０ １０ １０

17

1y

01.112 t 47.213 t

36.214 t

2y

3y 4y

自由度36のｔ分布の5%点：2.03

　

ij

ij

ij

nns

yyt

112

検定の多重性と多重比較 １回の比較あたりの有意水準：５％ ３回の比較全体で偶然で 有意差が出る確率：>>５％（12.5%程度）

検定の多重性(multiplicity)：複数の検定を同時に行うことによって，偶然によって有意になる確率が大きくなる現象．

多重比較(multiple comparison)：1回の実験で多数比較を行うとき，実験全体での第Ⅰ種の過誤の確率を有意水準以下に制御しようとする統計手法の総称．

18

のいずれかが有意141312 ,, ttt

帰無仮説の下でのp値の累積分布関数 p値：0～1の一様分布

19 p値

帰無仮説の下での p値の分布： ｘ以下の値を とる確率：ｘ 例）0.6以下の値を とる確率：0.6

20

独立な最小p値の分布

1

m

m

)1()'()(

)1(1)(

p

)(1

)1(1

1

mxmxFxf

xxF

m

m

確率密度関数：

分布関数：

値の分布個の最小

α未満最小ｐ値が有意つ以上が有意

αα水準で有意：　

つ以上が個の独立な検定のうち

m個の最小p値の確率密度関数

21

1

2

3

4

5

ｍ＝10 )( pf 1)1()( mpmpf

p

m個の最小p値の累積分布関数

)( pF

22

1

2

3 4

5 m=10

法

≒

に近いときが

法

Bonferroni

pm)(

0

)1(1)( m

pF

p

Sidak

ppF

ｐ

0.40126

αエラーのシミュレーション

23

　　

＝既知，が

2

1

1

1

1

11

11

j

2

2

ijij

ij

i

ij

ij

ij

yyyyt

nn

nn

yyt

ｙi：標準正規分布（N(0,1)）

ｔも標準正規分布にしたがう

シミュレーション回数10万回

αエラーのシミュレーション

24

1-2群の 比較

度数 パーセント 累積 度数

累積 パーセント

* 5054 5.05 5054 5.05

ns 94946 94.95 100000 100.00

1-3群の 比較

度数 パーセント 累積 度数

累積 パーセント

* 4936 4.94 4936 4.94

ns 95064 95.06 100000 100.00

1-4群の 比較

度数 パーセント 累積 度数

累積 パーセント

* 5036 5.04 5036 5.04

ns 94964 94.96 100000 100.00

いずれかの比較

度数 パーセント 累積 度数

累積 パーセント

* 12551 12.55 12551 12.55

ns 87449 87.45 100000 100.00

独立性

の正の相関は＋と

は小さくなる）がたまたま大きいと

の負の相関はと

を共通して引くため

の正の相関）（

は非独立

は独立

0.71

(

0.712/1

5.0

,,

,,,

212

121

112

1

141312

4321

yt

ty

yt

y

ttt

yyyy

25

26

y1 y2 y3 y4 t12 t13 t14 y1 1 -0.00453 -0.00351 -0.0022 -0.70744 -0.70884 -0.70616 y2 -0.00453 1 -0.00476 -0.00644 0.70997 -0.00015 -0.00137 y3 -0.00351 -0.00476 1 -0.00018 -0.00089 0.70785 0.00234 y4 -0.0022 -0.00644 -0.00018 1 -0.003 0.00143 0.70961 t12 -0.70744 0.70997 -0.00089 -0.003 1 0.49909 0.49634 t13 -0.70884 -0.00015 0.70785 0.00143 0.49909 1 0.50046 t14 -0.70616 -0.00137 0.00234 0.70961 0.49634 0.50046 1

Pearson の相関係数, N = 100000

変数 N 平均 標準偏差

y1 100000 -0.00186 0.99762

y2 100000 0.00289 1.00122

y3 100000 -0.0007764 0.99621

y4 100000 -0.00326 1.00252

t12 100000 0.00336 1.00168

t13 100000 0.0007669 0.99867

t14 100000 -0.0009883 1.00118

27

N=400の場合の散布図

71.0r

71.0r

5.0r

0r

ｙ１

ｙ2

ｙ3

ｔ１2

t13

28

y1 y2 y3 y4 t12 t13 t14 y1 1 0 0 0 -0.71 -0.71 -0.71 y2 0 1 0 0 0.71 0 0 y3 0 0 1 0 0 0.71 0 y4 0 0 0 1 0 0 0.71 t12 -0.71 0.71 0 0 1 0.5 0.5 t13 -0.71 0 0.71 0 0.5 1 0.5 t14 -0.71 0 0 0.71 0.5 0.5 1

Pearson の相関係数(真値）行列

基本的な多重比較法 A,B,Cの比較

29

A

B

C

AB

AC

BC

Tukey：AB,AC,BC

Dunnett：AB,AC

Scheffe：AB,AC,BC,A-BC

A-BC

m：比較の数

Bonferroni：p値をm倍

Sidak：独立性を前提

に多重性調整

Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ （比較の数だけ問題にする）

ex) 比較３回 対照群 －低用量群ａ 対照群 －中用量群ｂ

対照群 －高用量群ｃ a 1 誤りの種類 1 ａのみ 4 6 2 ｂのみ 7

3 ｃのみ b c 4 ａとｂ 2 5 3 5 ｂとｃ 6 ａとｃ 7 ａとｂとｃ 30

Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ

５／３＝１．６６％ ａの円の面積

５／３＝１．６６％ ｂの円の面積 に制御

５／３＝１．６６％ ｃの円の面積

+ + >

３回比較を行うときは，１回あたりの比較を有意水準５／３％に抑えれば全体での誤りは５％以下になる.

31

Bonferroni の方法

• Bonferroniの不等式

– Ei: 正しい帰無仮説H0(i)が誤って棄却される事象

Pr(Eａ∪Eb∪Ec)≦Pr(Eａ)+Pr(Eb)+Pr(Ec)

32

Type I FWE ＝ Pr(正しい帰無仮説のうち少なくとも１つが誤って棄却される)

≦Σi Pr(正しい帰無仮説H0(i)が誤って棄却される) (1)

Eb Ec

Ea

Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ 比較の回数を増やす場合には，その回数に応じて １回の比較当たりの有意水準を変化させる. ex) 対照群との比較の他に 低用量ー高用量 中用量ー高用量 この２つの比較にも興味があるものとする.

比較の回数の合計は５回であるので，１回当たりの比較を１％（５／５）の有意水準で行えばよい.

Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉは群間でｎが異なるような場合にも 正当である． 独立性を前提のSidak法を近似 比較に負の相関があってもよい．

33

Ｄｕｎｎｅｔｔ

対照群，低用量，中用量，高用量群

対照群との比較だけを対象にするような場合

の面積がちょうど５％になるようにする.

Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉよりも少し有意になりやすい.

ｎが等しいことを前提に導かれた方法であるが，最近ではｎが等しくない場合の正確な方法（PROBMC関数）および近似法（GLM)が可能である.

＊２群と３群の平均値の差がかなり大きくても，比較の対象外であるので有意といってはならない.

34

Ｔｕｋｅｙ

すべての対比較を対象とするような場合

対照群 ６つの比較を対象

低用量群 ○

中用量群 ○ ○

高用量群 ○ ○ ○

対照群 低用量群 中用量群 高用量群

ｎが等しくないときの精度が高い近時法として

Ｔｕｋｅｙ-Ｋｒａｍｅｒ法(GLM,PROBMC関数）がある.

35

Ｓｃｈｅｆｆｅ

群間でｎが等しくなくてもよい

対比較でもよい

群を併合してもよい

１群，２群，３群，４群 １群，４群，２群，３群

群間の対比較のときにＳｃｈｅｆｆｅを用いると

過度に保守的

36

対照群 無処置群 5mg群 10mg群 20mg群

多重比較まとめ

Ｄ：Ｄｕｎｎｅｔｔ，Ｔ：Ｔｕｋｅｙ，Ｓ：Ｓｃｈｅｆｆｅ，Ｂ：Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ

比較の対象数 少 多

検出力 高 低

Ｄ Ｔ Ｓ

ｎが等しくない時の妥当性 妥当 改良法

Ｂ，Ｓ Ｔ，Ｄ

37

例 Repeated toxicity study RBC(Red Blood Cell counts)

group dose raw data mean SD

Control 0mg 925 917 912 912 949 926.0 25.7

908 908 989 931 909

low-dose 1mg 898 925 908 873 908 911.9 20.1

941 893 920 922 931

mid-dose 3mg 874 876 916 908 873 891.5 39.8

807 874 919 952 916

high-dose 10mg 869 919 874 852 830 893.0 35.4

906 914 898 933 935

38

RBCデータ

Vehicle Low Middle High800

850

900

950

1000 mean±SEM

Compound

*# #

$$

RBC(×

10

4m

m3)

926.0 911.9 891.5 893.0

Dunnett法の結果

group y の最小 2 乗平均

H0:LSMean=Control

t 値 Pr > |t|

1 926.000000

2 911.900000 -1.01 0.6221

3 891.500000 -2.47 0.0478

4 893.000000 -2.36 0.0609

40

他の多重比較法

proc glm;class group;model y=group;

lsmeans group /adj=tukey pdiff tdiff;

run;

proc glm;class group;model y=group;

lsmeans group /adj=scheffe pdiff tdiff;

run;

proc glm;class group;model y=group;

lsmeans group /adj=bonferroni pdiff tdiff;

run;

41

Tukey法 効果 group に対する最小 2 乗平均

H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|

従属変数 : y

i/j 1 2 3 4

1 1.01022 2.471815 2.364345

0.7445 0.0818 0.1025

2 -1.01022 1.461595 1.354125

0.7445 0.4706 0.5355

3 -2.47181 -1.46159 -0.10747

0.0818 0.4706 0.9995

4 -2.36434 -1.35412 0.10747

0.1025 0.5355 0.9995 42

GLMのTukey法の結果の図示

43

差の信頼区間が対角線と交わらなければ有意

Scheffe法 効果 group に対する最小 2 乗平均 H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|

従属変数 : y

i/j 1 2 3 4

1 1.01022 2.471815 2.364345

0.7964 0.1261 0.1533

2 -1.01022 1.461595 1.354125

0.7964 0.5512 0.6121

3 -2.47181 -1.46159 -0.10747

0.1261 0.5512 0.9997

4 -2.36434 -1.35412 0.10747

0.1533 0.6121 0.9997 44

Bonferroni 効果 group に対する最小 2 乗平均

H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|

従属変数 : y

i/j 1 2 3 4

1 1.01022 2.471815 2.364345

1 0.1098 0.1415

2 -1.01022 1.461595 1.354125

1 0.9152 1

3 -2.47181 -1.46159 -0.10747

0.1098 0.9152 1

4 -2.36434 -1.35412 0.10747

0.1415 1 1 45

各手法の性能比較(全ての対比較）

data rbc;

do group=1 to 4;

do i=1 to 10;

input y @@;output;end;end;

cards;

925 917 912 912 949 908 908 989 931 909

898 925 908 873 908 941 893 920 922 931

874 876 916 908 873 807 874 919 952 916

869 919 874 852 830 906 914 898 933 935

proc glm;class group;model y=group;

lsmeans group

/TDIFF ADJUST=SIMULATE(REPORT SEED=4989);run;

46

各手法の性能比較(全ての対比較）

47

シミュレーション結果

手法 95% 分位点 （棄却限界値）

正確なアルファ

Simulated 2.732637 0.0457

Tukey 2.693227 0.0500

Bonferroni 2.791972 0.0398

Sidak 2.783564 0.0405

GT-2 2.774853 0.0414

Scheffe 2.932370 0.0284

T 2.028094 0.1968

各手法の性能比較(基準群との比較）

proc glm;

class group;

model y=group;

lsmeans group

/PDIFF=CONTROL TDIFF

ADJUST=SIMULATE

(REPORT SEED=4989);run;

48

各手法の性能比較(基準群との比較） シミュレーション結果

手法 95% 分位点

（棄却限界値） 正確なアルファ

Simulated 2.472055 0.0478

Dunnett, two-sided

2.452127 0.0500

Bonferroni 2.511040 0.0437

Sidak 2.503954 0.0444

GT-2 2.499104 0.0449

Scheffe 2.932370 0.0158

T 2.028094 0.1236 49

Williams検定の特徴 Dunnett検定の結果(両側5%) 群１ 群２ 群３ 群４ 926.0 911.9 891.5* 893.0 Williams検定の特徴 １）どの用量から対照群に比べて有意に変化 しているかを明らかにできる． ２）対立仮説に用量反応関係の単調性を仮定 μ1≧μ2≧μ3≧μ4(少なくとも１つは＞) ３）多重性を考慮して第Ⅰ種の過誤を制御 ４）下降手順であり，用量の高い群から比較を 行い，有意差がなくなった用量で終了 ５）RBCへの適用結果 群3と群4で有意

50

Dunnett検定とWilliams検定の比較

51

解析法 Dunnett検定 Williams検定

想定 用量反応関係が単調・ 非単調

用量反応関係が単調

対立仮説 両側と片側が可 本質的に片側(両側はBonferroni 法で，2.5%水準で下側と上側)

検討内容 対照群とどの群で違いがあるか

対照群とどの用量から違いがあるか

適用 対照群 Ａ群 Ｂ群 Ｃ群 対照群 D1群 D2群 D3群

αエラー 多重性を考慮して制御 多重性を考慮して制御

手順 一段階手順 多段階手順(下降手順)

単調な場合 検出力が低い 検出力が高い

非単調な場合 解釈しやすい 解釈しにくい

Williams検定の統計量

52

},,,max{

,,

)1(

)(

11

32

2

22

2

1

1 1

2

2

2

1

ppppp

p

pp

pp

p

pp

p

k

i

i

k

i

ni

j

iij

ap

p

yyyM

n

yny

nn

ynyny

n

yy

s

nns

yMt

　　

contr

ol

low

mid

dle

hig

h

0

20

40

60

80

100

%R

esp

on

se

contr

ol

low

mid

dle

hig

h

0

20

40

60

80

100

%R

esp

on

se

Williamsのイメージ（再掲） Williams

53

• 反応が単調な場合

（逐次ｔ検定に等しい）

• 反応に逆転ありの場合 （逆転部分は平均化する）

① ② ③ ①=② ③

検討①down turn（反応の逆転）のない場合

54

Δ=1.5を検討

検討①down turn（反応の逆転）のない場合

55

• 結果

Linear Saturated at mid Saturated at low

検討② 弱いdown turn（反応の逆転）のある

場合

56

Δ=1.5を検討

検討② 弱いdown turn（反応の逆転）のある

場合

57

• 結果

down turn 85% down turn 75% down turn 65%

検討③ 強いdown turn（反応の逆転）のある

場合

58

Δ=1.5を検討

検討③ 強いdown turn（反応の逆転）のある

場合

59

• 結果

Trapezoid down turn 0% fall

ウイリアムス(Williams)検定(WILP)

ＳＡＳマクロWILP

データセット名{data=}, 群数{g=}, 有意水準{a=}, 群を表す変数{group=}, 反応変数{y=}，対立仮説の方向｛tail= 1：上側 2:下側｝

60

OBS control group mean adjmean t wp wtc star

1 926 2 911.9 911.90 1.01022 0.15957 1.68830

2 926 3 891.5 891.50 2.47181 0.01027 1.76560 *

3 926 4 893.0 892.25 2.41808 0.01213 1.79073 *

61

Downturnデータへの Dunnett法の適用(downturn)

g y の最小 2 乗平均

H0:LSMean=Control

t 値 Pr > |t|

1 1.26550000

2 1.08280000 -5.51

Downturnデータへの Williams法の適用（下側2.5%)

63

OBS control group mean adjmean t wp wtc star

1 1.2655 2 1.0828 1.08280 5.51187 .000000824 1.67943 *

2 1.2655 3 1.1492 1.11600 4.51026 .000024164 1.75550 *

3 1.2655 4 1.1993 1.14377 3.67257 .000341217 1.78015 *

4 1.2655 5 1.2433 1.16865 2.92186 .003070230 1.79200 *

パラメトリック多重比較の前提

64

Y

P群 A群

μ1

μ2

帰無仮説H0： μ1＝ μ2 ＝ μ3＝ μ4

B群 C群

μ3

μ4

美女と野獣 パラとノンパラ

65

美女:名前はBell

66

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=1r0HKBmq-VcwaM&tbnid=Nmg2EroyyHBzOM:&ved=0CAUQjRw&url=http://item.rakuten.co.jp/acomes/34671/&ei=GtxQUZbLPMaVkgXyt4GQDA&bvm=bv.44158598,d.dGI&psig=AFQjCNEzeDC1QRvqVFol_kL_YYlIduBWlA&ust=1364340108593857

野獣：Beast

67

Binomial カテゴリカル

Exponential 指数分布 生存時間

Ｔ 分布 対称だが 尖り大

Abnormal 異常値

Skewed 歪んだ分布

＊

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=yk7_xRG1eipfFM&tbnid=dg9OfdxOgNll5M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.amazon.co.jp/%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%BA%E3%83%8B%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3-%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%BA%E3%83%8B%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3-%E7%BE%8E%E5%A5%B3%E3%81%A8%E9%87%8E%E7%8D%A3-%E9%87%8E%E7%8D%A3%E3%81%A8%E3%83%97%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%82%B9/dp/B002ZL39KA&ei=tt1QUerPDcq_kgWm1oH4Cw&bvm=bv.44158598,d.dGI&psig=AFQjCNF88c3ehpY4PKQHmsv7ToeqK0im4Q&ust=1364340462569807

パラに対応するノンパラの多重比較

パラ

ノンパラ

対照群と の比較

Dunnett Steel (STEEL)

群間の 対比較

Tukey Steel-Dwass (STEELD)

単調性を前提に 対照群との比較

Willimas

(WILP)

Shirley-Williams (WILN)

68 ()内:作成マクロ名

パラメトリック多重比較

69

k

i

i

k

i

ni

j

iij

ab

ab

knkkk

n

n

n

yy

s

nns

yyt

yyykGroup

yyyGroup

yyyGroup

1

1 1

2

2

2

,21

22,2221

11,1211

)1(

)(

11

,,:

,,:2

,,:1

　　

　　　　

ｔを多重比較の数表と比較する．

ノンパラメトリック多重比較 Joint－ranking

70

k

i

i

k

i

ni

j

ij

ab

ab

knkkk

n

n

n

rr

s

nns

rrz

rrrkGroup

rrrGroup

rrrGroup

1

1 1

2

2

2

,21

22,2221

11,1211

1

)(

11

,,:

k,,:2

,,:1

　　

変換　　　　　　　順位に　　　　

群を一緒にして　　

ｚを自由度無限大の多重比較の数表と比較する．

ノンパラメトリック多重比較 Separate－ranking(a-b群比較)

71

1

)()(

11

,,:b

,,:a

1 1

22

2

2

,21

,21

ba

na

j

nb

j

bjaj

ab

ab

bnbbb

anaaa

nn

rrrr

s

nns

rrz

rrrGroup

rrrGroup

　　

　　　　順位に変換　

　　　比較する２群を

ｚ2はWilcoxon検定のカイ２乗に一致

パラ・ノンパラ多重比較の違い

１）データを全群を一緒にして順位に置き換える．

(separate rankingでは比較する２群ごとに)

２）ｓ２を群内分散をプールしたものから , 全分散に置き換える．

３）自由度を無限大にする．

（検定統計量を正規近似する）

72

PROBMC関数

value=probmc(string,c,prob,df,k,); value ：計算の結果：累積分布か％点 string ：多重比較のタイプの指定 "DUNNETT1"：片側Dunnett "DUNNETT2"：両側Dunnett "WILLIAMS” : Williams検定 "RANGE" ：スチューデント化範囲(Tukey) "MAXMOD"：最大絶対値 c ：検定統計量の値の指定 prob ：下側確率の指定 cとprobのどちらか一方のみを指定, 指定しない方は欠測

（．） df ：自由度の指定, 自由度無限大のときは欠測値(.) k ："DUNNETT1"，"DUNNETT2"と“WILLIAMS”：g-1 "RANGE"と"MAXMOD" ：g parameters：Dunnett型で例数が異なる場合に指定

73

マクロの仕様

マクロ変数

%let data=解析対象SASデータセット;

%let y=反応変数(数値変数);

%let group=群変数(1から連続した整数値) ;

%let g=対照群を含めた群の数;

%let a=有意水準(0～1)

%let tail=1(上側検定),2(下側検定) tailはマクロS_WILLのみ

74

Steel検定のマクロ %macro STEEL;

data wil;set &data;

do i1=1;do i2=i1+1 to &g; pair=compress(i1||i2);

if &group=1 then output;if &group=i2 then output;

end;end;

proc sort data=wil;by pair;

proc npar1way wilcoxon data=wil noprint;class &group;var &y;

by pair i1 i2;output out=out ;

proc summary data=&data;var y;class &group;output out=n n=n;

proc transpose data=n out=n prefix=n;var n;id &group;

data n;set n;df=.;

array n(&g) n1-n&g;array r(&g) r1-r&g;

do i=1 to &g;r(i)=sqrt(n(i)/(n(i)+n1));end;

data out;set out;df=.;

data out;merge out n;by df;

z=sqrt(_kw_);

dp=1-probmc('dunnett2',abs(z),.,df,&g-1,of r2--r&g);

dzc=probmc('dunnett2',.,1-&a,df,&g-1,of r2--r&g);

proc print data=out; var pair i1 i2 z p2_wil p_kw dp dzc;run; %mend ;

75

Steel-Dwass検定のマクロ %macro STEEL_D;

data wil;set &data;

do i1=1 to &g;do i2=i1+1 to &g;

pair=compress(i1||i2);

if &group=i1 then output;

if &group=i2 then output;

end; end;

proc sort data=wil;by pair;

proc npar1way wilcoxon data=wil noprint;

class &group;var &y;

by pair i1 i2;output out=out ;

data out;set out;

z=sqrt(_kw_);df=.;

tp=1-probmc('range',abs(z*2**.5),.,df,&g);

tzc=probmc('range',.,1-&a,df,&g)/2**0.5;

proc print data=out;

var pair i1 i2 z p2_wil p_kw tp tzc;run;

%mend;

76

Steel検定の実行例(STEEL) data test1; do group=1 to 3; do j=1 to 10; input y @@;output; end;end; cards; 50 55 65 63 60 68 69 60 52 49 80 86 74 66 79 81 70 62 60 72 42 48 58 63 62 55 63 60 53 45 ; %let data=test1;%let g=3;%let a=0.05; %let group=group;%let y=y; %STEEL;

77

Steel検定の結果

PAIR :比較を行う群の対 Z :Z統計量 P_KW :ウイルコクソン検定のｐ値 P2_WIL:連続修正後のｐ値 DP :Steel検定のｐ値 DZC :Steel検定の棄却限界値

78

OBS pair i1 i2 z P2_WIL P_KW dp dzc

1 12 1 2 2.95257 0.00356 0.00315 0.00610 2.21213

2 13 1 3 1.17567 0.25523 0.23972 0.39282 2.21213

Steel－Dwass検定の実行例(STEELD)

data test2;

do group=1 to 4;

do j=1 to 11;

input y @@;output;end;end;

cards;

6.9 7.5 8.5 8.4 8.1 8.7 8.9 8.2 7.8 7.3 6.8

9.6 9.4 9.5 8.5 9.4 9.9 8.7 8.1 7.8 8.8 .

5.7 6.4 6.8 7.8 7.6 7.0 7.7 7.5 6.8 5.9 .

7.6 8.7 8.5 8.5 9.0 9.2 9.3 8.0 7.2 7.9 7.8

;

%let data=test2;%let g=4;%let a=0.05;

%let group=group;%let y=y;

%STEEL_D; 79

Steel－Dwass検定の結果

TP :Steel－Dwass検定のｐ値 TZC :Steel－Dwass検定の棄却限界値

80

OBS pair i1 i2 z P2_WIL P_KW tp tzc

1 12 1 2 2.68023 0.00817 0.00736 0.03696 2.56903

2 13 1 3 2.54000 0.01225 0.01109 0.05398 2.56903

3 14 1 4 1.28264 0.21139 0.19962 0.57401 2.56903

4 23 2 3 3.74608 0.00021 0.00018 0.00103 2.56903

5 24 2 4 2.04678 0.04427 0.04068 0.17097 2.56903

6 34 3 4 3.38446 0.00081 0.00071 0.00398 2.56903

Shirley-Williams検定の実行例(WILN) data test3; do group=1 to 4; do i=1 to 12; input y @@;output;end;end; cards; 13 23 8 17 25 34 18 26 10 28 18 21 26 22 30 38 15 24 18 11 21 30 31 23 22 10 29 37 22 13 29 28 21 16 21 26 26 34 30 45 17 19 27 18 36 24 25 31 ; %let data=test3;%let g=4;%let group=group; %let y=y; %let a=0.05; %let tail=1; %S_WILL;

81

Shirley-Williams検定の結果

各ステージの平均順位

ステージ 群１ 群２ 群３ 群４ ２ 10.708 14.292 ３ 15.375 21.167 18.958 ４ 18.375 25.667 23.083 30.875

82

OBS stage control g mean adjmean

z wp wtc star

1 2 10.7083 2 14.2917 14.2917 1.24347 0.10685 1.64485

2 3 15.3750 3 18.9583 20.0625 1.09179 0.16385 1.71619

3 4 18.3750 4 30.8750 30.8750 2.18990 0.01666 1.73900 *

Joint versus Separate ranking

83

group

control 34.6 37.5 53.6 50.0 58.3 29.4 43.3 45.2

A 46.4 43.5 52.6 55.2 51.7 50.0 57.1 40.0

B 56.5 57.1 53.3 55.6 72.2 50.0 51.7 47.4

C 65.0 53.6 61.9 53.6 44.4 72.7 61.5 51.9

平均 p値

44.0 Joint Separate

49.6 0.7327 0.4866

55.5 0.0859 0.1044

58.1 0.0155 0.0418

84

1 2 3 4

g

30

40

50

60

70

y

group

反応 変数

Joint vs. Separate ranking

1) Joint rankingは平均値の差が大きいところで有意になりやすい．

2) Separate rankingは平均値の差が小さいところで有意になりやすい．

3) どちらを用いるベキかはコンセンサスはない．

4) 米国ではノンパラの多重比較はあまり用いられない．

85

平均値の差のｔ検定の前提 不偏性(unbiased)

測定に系統的な偏りがない

独立性(independence)

観測値が互いに影響を受けない

等分散性(homogeneity of variance)

ばらつきの大きさが一定

正規性(normality)

左右対称な山形の分布

86

平均値の差のｔ検定の前提

87 0],[

][

][

),(::

),(::

,,:

,,:2

,,:1

''

2

2

1

2

0

,21

22,2221

11,1211

jiij

ij

iij

iij

ij

knkkk

n

n

yyCov

yV

yE

NyH

NyH

yyykGroup

yyyGroup

yyyGroup

独立性：

等分散：

不偏性：

　　　　

前提条件の図示

88

Y

P群 A群

μ1

μ2

帰無仮説H0： μ1＝ μ2 ＝ μ3＝ μ4

B群 C群

μ3

μ4

多群比較のｔ統計量

89

散群をプールした群内分

　　

　　　　

ks

n

yy

s

nns

yyt

yyykGroup

yyyGroup

yyyGroup

k

i

i

k

i

ni

j

iij

ab

ab

knkkk

n

n

:

)1(

)(

11

,,:

,,:2

,,:1

2

1

1 1

2

2

2

,21

22,2221

11,1211

ｙij： 第i群のｊ番目 の観測値

多群比較(a-b)のｔ統計量

90

abab

ab

ba

ab

abab

yy

nns

yyt

nnn

nns

yyt

11

11

2

2

　

ｔ統計量はnが等しいときは 平均値の差に比例

対比（contrast）とは

91

水準で有意を越えるとが

サンプルサイズ群の平均値

対比の係数

対比統計量

5%1.96

1

,:,

0:

1

2

1 12

1

1

22

1

t

n

yy

s

iny

CC

n

sC

yC

t

k

i

i

k

i

ni

j

iij

ii

k

i

ii

k

i i

i

k

i

ii

44332211yCyCyCyC

対比：４群の場合

92

)(2

4

2

3

2

2

2

1

2

44332211

4321

4

22

4

3

22

3

2

22

2

1

22

1

44332211

CCCCn

s

yCyCyCyCt

nnnnnif

n

sC

n

sC

n

sC

n

sC

yCyCyCyCt

分散についての重要な公式

93

nn

n

n

nn

n

YYYVYV

YYV

YYV

CCYV

n

i

n

2

2

2

12

2

2

2

2

2

21

2222

21

222

21

22

][

2)1(][

2][

][

確率変数Y1, Y2, ・・・ ,Ynが互いに独立に

期待値μ，分散σ2の分布にしたがうとき

対比統計量の分子の期待値と分散

94

k

i i

i

k

i

ii

k

i

i

k

i

ii

n

C

nC

nC

yCVyCVyCV

CyCE

1

22

2

22

2

1

22

1

2211

1

11

0

C1 C2 C3 C4 =-１ 0 0 1

95

41

14

4

2

1

2

41

4

22

3

22

2

22

1

22

4321

11

1001

001

nns

yy

n

s

n

s

yy

n

s

n

s

n

s

n

s

yyyyt

C1 C2 C3 C4 =-2 0 0 2 対比の係数を定数倍してもZは不変

96

41

14

4

2

1

2

41

4

22

3

22

2

22

1

22

4321

112

22

2002

2002

nns

yy

n

s

n

s

yy

n

s

n

s

n

s

n

s

yyyyt

対比の係数の例

ex1) Dunnett法の対比の係数の例

－１ １ ０ ０ －１ ０ １ ０

－１ ０ ０ １

ex2) Tukey法の対比の係数の例

－１ １ ０ ０ －１ ０ １ ０

－１ ０ ０ １ ０ －１ １ ０

０ －１ ０ １ ０ ０ －１ １

97

対比統計量tの分布 １）帰無仮説：用量反応なし

２）対立仮説：用量反応あり

薬効の大きさに比例するように対比係数Cを

設定するとμは大きくなる．

98

0

N(0,1)

平均0，SD1 の正規分布

μ

N(μ,1)

平均0，SD1 の正規分布

最大対比法

tmax(複数の対比の最大値)：検定統計量

• Robertson(1988)：multiple contrast tests

• 様々な多重比較法を統一的に表現

Tukey, Dunnett, Max t, Williams (Yoshimura(1997)による分母の拡張)

Ｂａｒtholomew（三輪（１９９７））

２重修正Williams（三輪（１９９７））

• 用量反応パターンの解析

Ｈａｍａｄａ（１９９７）

99

最大対比法 多重性調整ｐ値 • 複数の対比を同時に評価→多重性 (Scheffe Bonferroni法は過度に保守的） • Max tのｐ値 積分法 正確な方法 (広津(1989)) • 任意の対比の多重性調整ｐ値の多重積分によ

る計算（岸本・浜田(1994)) • SAS/MULTTESTを用いたresamplingによる多重

性調整ｐ値の計算 (Ｈａｍａｄａ(1997)) • adj=simulate 乱数によるシミュレーション • モンテカルロ積分による最大対比法の棄却限界値の計

算(西山(2003))

100

用量相関性検定の各手法と 対比との関連

帰無仮説 Ｈ0：μ １＝μ ２＝・・・＝μ a

対立仮説 Ｈ１：μ １≦μ ２≦・・・≦μ a

（１つの不等号は厳密に成り立つものとする．

μ １＜μ a 単調減少を検定する場合は，≦ → ≧）

用量相関性の検定：対立仮説の下で有意にでやすいように検定統計量を工夫

回帰分析，Max ｔ，ウイリアムス，ヨンキー，累積カイ２乗，コクラン・アミテージ，タローン検定

101

回帰分析

proc glm;class group;

model y=group;

contrast 'linear' group -3 -1 1 3;

run;

102

対比 自由度 対比平方和

平均平方 F 値 Pr > F

linear 1 7128.180 7128.180 7.32 0.0104

最小２乗法による傾きの推定値

103

2

4321

2

43211

4321

221

)(

]5.1)5(.)5.0()5.1[(

)(

])5.24()5.23()5.22()5.21[(

5.2 4,3,2,14

)()()(

)()()()(

)(

)()(

)(

)()(

xx

yyyyn

xx

yyyynb

nnnnn

xx

yxxxxyyxx

yxxyxxyyxx

xx

yxx

xx

yyxx

S

Sb

i

i

i

iiiii

iiiii

i

ii

i

ii

XX

XY

群の場合

432213113 yyyCy

回帰分析(regression analysis)

正規分布と等分散を仮定した方法

・例）-3 -1 1 3（等差的），

-7 -5 -1 13（等比的）

・多項式回帰 ２次成分（1 -1 -1 1），

３次成分 (-1 3 -3 1)

・単回帰分析はPearsonの相関係数が0であるかを検定することと等価

・REG，GLM，CORR，MULTTEST

104

分散分析，回帰分析,多重比較

３つの統計手法

分散分析 Analysis of Variance

バラツキの大きさを分解

回帰分析 Regression analysis

XとYの線形関係のモデル化

多重比較 Multiple comparison

多群の比較

105

6つのｔ統計量

106

効果 group に対する最小 2 乗平均 H0: LSMean(i)=LSMean(j) の t 統計量/ Pr > |t|

従属変数 : y i/j 1 2 3 4

1 1.01022 2.471815 2.364345 0.3191 0.0183* 0.0236*

2 -1.01022 1.461595 1.354125 0.3191 0.1525 0.1841

3 -2.47181 -1.46159 -0.10747 0.0183 0.1525 0.915

4 -2.36434 -1.35412 0.10747 0.0236 0.1841 0.915

分散分析の結果 FA=2.78

107

要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 Pr > F

Model 3 8134.20000 2711.40000 2.78 0.0548

Error 36 35065.40000 974.03889

Corrected Total

39 43199.60000

要因 自由度

Type I 平方和

平均平方 F 値 Pr > F

group 3 8134.200000 2711.400000 2.78 0.0548

回帰分析の結果 FR=7.32

108

Dependent Variable: y

対比 自由度 対比平方和 平均平方 F 値 Pr > F

linear 1 7128.180000 7128.180000 7.32 0.0104

分散分析，回帰分析,多重比較の関係

109

22

342423141312

2222

2

342423141312

2

2

34

2

24

2

23

2

14

2

13

2

12

34

2423

141312

10

36

6

2/)31)1()3((

)(

6

ij

R

ijA

ttttttt

ttttttF

ttttttt

F

t

tt

ttt

abab

ab yy

nns

yyt

112

群間平方和の別表現

110

2

43

2

42

2

32

2

41

2

31

2

21

434232313121

2

4

2

3

2

2

2

1

4

1

24

1

24

1

2

4

1

24

1

2

4

1

24

1

2

)()()(

)()()(

222222

3333

4)(4

4/

)()(

yyyyyy

yyyyyy

yyyyyyyyyyyy

yyyy

yyyy

yy

yyyyn

i i

ii

i

i

i i

ii

i

i

i

ii

次のスライド参照

群間平方和の別表現

111 434232413121

2

4

2

3

2

2

2

1

2

4342414

43

2

32313

4232

2

212

413121

2

1

2

4321

24

1

222222

)(

yyyyyyyyyyyy

yyyy

yyyyyyy

yyyyyyy

yyyyyyy

yyyyyyy

yyyyyi

i

分散分析，回帰分析, 多重比較の関係

data ana;

t12=-1.01022;t13=-2.471815;t14=-2.364345;

t23=-1.461595;t24=-1.354125;t34=0.10747;

FA=(t12**2+t13**2+t14**2+t23**2

+t24**2+t34**2)/6;

FR=(t12+t13+t14+t23+t24+t34)**2/10;

proc print round;run;

112

OBS t12 t13 t14 t23 t24 t34 FA FR

1 -1.01 -2.47 -2.36 -1.46 -1.35 0.1 2.78 7.32

対比較と回帰分析

113

比較 係数 平均値の差 1-2 -1 1 0 0 14.1 1-3 -1 0 1 0 34.5 1-4 -1 0 0 1 33 2-3 0 -1 1 0 20.4 2-4 0 -1 0 1 18.9 3-4 0 0 -1 1 -1.5 和 -3 -1 1 3 119.4

Y=a+ｂＸ

分散分析，回帰分析, 多重比較の関係

分散分析：ｔ統計量の２乗和に基づく検定 すべての対比較の重みを同等に評価． ２乗することによって群の間の順序関係を無視 回帰分析：ｔ統計量の和に基づく検定 高い用量群から低い方の平均値を引くという操作

によって順序関係の情報を利用 Tukey法：ｔ統計量がすべての対比較のうちの最大値

であることを考慮して多重性の調整 Dunnett法：ｔ統計量が対照群との対比較のうちの 最大値であることを考慮して多重性の調整

114

ｔｉｊ 2ijt 2 ijt

)( ijtMax

2ijt

2 ijt

)( ijtMax

)( ijtMax

分散分析，回帰分析,多重比較の関係

ｔｉｊ ),,(

:

141312 tttMax

Dunnett

)(:

),,,,,(: 342423141312

tpossibleanyMaxScheffe

ttttttMaxTukey

2ijt分散分析：

2 ijt

回帰分析：

ヨンキー(Jonckheere)検定

・ノンパラメトリックな傾向性検定

・すべての対比較をウイルコクソン検定で行い

その結果を足し合わせたもの

・順位変換したデータについて-3 -1 1 3という対比 に よ っ て １ 次 成 分 を 抽 出 す る （ separate ranking）

・ Kendallの相関係数が0であるか検定するのと等価

・ CORR,FREQ

116

342423141312 zzzzzzz

ウイリアムス（Williams)検定

･正規分布と等分散性を仮定した方法 ･特徴 １）どの用量から対照群に比べて有意に変化しているかを明

らかにできる． ２）対立仮説として用量反応関係に単調性を仮定する． ３）多重性を考慮して第１種の過誤が制御できる． ４）下降手順であり，用量の高い群から対照群との比較を行

い , 有意差がなくなった用量で終了する． ・対照群と高用量の比較 -1 0 0 1 -1 0 1/2 1/2 -1 1/3 1/3 1/3 ・対照群と中用量の比較 -1 0 1 0 -1 1/2 1/2 0 ・対照群と低用量の比較 -1 1 0 0 ・PROBMC関数，MULTTEST(厳密には異なる)

117

),,( 234134114 tttMax

Max t

ｔ1-234 ｔ12-34 ｔ123-4

-1 1/3 1/3 1/3 -1/2 -1/2 1/2 1/2 -1/3 -1/3 -1/3 1

1-234群 12-34群 123-4群のｔ検定

３つのt統計量の最大値に基づいた検定

・用量間のギャップを調べるのに適した方法

・IMLの積分のマクロ，MULTTEST

118

),,(: 412334122341 tttMaxtMax

累積カイ(t) ２乗

ｔ1-234 ｔ12-34 ｔ123-4

-1 1/3 1/3 1/3 -1/2 -1/2 1/2 1/2 -1/3 -1/3 -1/3 1

1-234群 12-34群 123-4群のｔ検定

・３つのｔ統計量の２乗和に基づいた検定

・２乗することにより方向性が無視されるので

本質的に両側検定

119

2

4123

2

3412

2

2341:t2 ttt乗累積

用量相関性検定間の関係

ｔｉｊ ｚｉｊ： ウイルコクソン

2

4123

2

3412

2

2341

412334122341

:t2

),,(:

ttt

tttMaxtMax

乗累積

),,(

:

234134114 tttMax

Williams

2 ijt

回帰分析：

2z ij

ヨンキー検定：

回帰分析

proc multtest data=rbc ;

test mean(y);

class group;

contrast 'linear' -3 -1 1 3;

contrast 'reg' -7 -5 -1 13;

run;

121

回帰分析

122

Contrast Coefficients

Contrast

group

1 2 3 4

linear Centered -3 -1 1 3

reg Centered -7 -5 -1 13

Continuous Variable Tabulations

Variable group NumObs Mean Standard Deviation

y 1 10 926.0000 25.6775

y 2 10 911.9000 20.1243

y 3 10 891.5000 39.7555

y 4 10 893.0000 35.3742

p-Values

Variable Contrast Raw

y linear 0.0104

y reg 0.0426

ヨンキー検定(両側検定)

proc corr kendall;var group y; run;

proc freq;tables y*group/norow nocol nopercent jt;

exact jt/mc; run;

123

Kendall の tau-b 相関係数, N = 40

H0: Tau=0 に対する Prob > |tau|

group y

group 1 -0.28285

0.021

ヨンキー検定の結果(FREQV8)

124

Jonckheere-Terpstra 検定

統計量 (JT) 284.5000

Z -2.3087

片側 Pr < Z 0.0105

両側 Pr > |Z| 0.0210 正確検定のモンテカルロ推定値

片側 Pr = |JT|

推定値 0.0207

99% 信頼下限 0.0170

99% 信頼上限 0.0244

サンプル数 10000

初期シード 603656001

ウイリアムス(Williams)検定

ＳＡＳマクロWILP

データセット名{data=}, 群数{g=}, 有意水準{a=}, 群を表す変数{group=}, 反応変数{y=}，対立仮説の方向｛tail= 1：上側 2:下側｝

125

OBS control group mean adjmean t wp wtc star

1 926 2 911.9 911.90 1.01022 0.15957 1.68830

2 926 3 891.5 891.50 2.47181 0.01027 1.76560 *

3 926 4 893.0 892.25 2.41808 0.01213 1.79073 *

Max t

proc multtest data=rbc permutation nsample=10000 seed=4989;

test mean(y);

class group;

contrast '1-234' -3 1 1 1;

contrast '12-34' -1 -1 1 1;

contrast '123-4' -1 -1 -1 3;

126

Max t法の実行結果

127

p-Values

Variable Contrast Raw Permutation

y 1-234 0.0224 0.0548

y 12-34 0.0104 0.0234

y 123-4 0.1491 0.3192

用量相関性検定間の関係

ｔｉｊ ｚｉｊ： ウイルコクソン

2

4123

2

3412

2

2341

412334122341

:t2

),,(:

ttt

tttMaxtMax

乗累積

),,(

:

234134114 tttMax

Williams

2 ijt

回帰分析：

2z ij

ヨンキー検定：

129

手法名 統計量 ４群の統計量の例 結果(両側)

分散分析 対比較のtの２乗和 p=0.0548

回帰分析 対比較のtの和

p=0.0104

Tukey すべての対比較の 最大値

有意差なし

Dunnett 基準群との対比較の最大値

1-3有意

Scheffe 可能な比較のｔの 最大値

有意差なし

Williams 単調性を前提に対照群との比較

３群から 有意

Jonckheere 対比較のウイルコクソンのｚの和

p=0.0210

Max ｔ 分割ｔ統計量の最大値

p=0.0245

累積t2乗 分割ｔ統計量の2乗和

p=0.0423

各手法とｔ（ｚ）統計量との関連

2

34

2

24

2

23

2

14

2

13

2

12 tttttt

2

342423141312 )( tttttt

),,,,,( 342423141312 ttttttMax

),,( 141312 tttMax

)( tpossibleanyMax

),,( 234134114 tttMax

2

342423141312 )( zzzzzz

2

4123

2

3412

2

2341 ttt

),,( 412334122341 tttMax

対比の係数の設定法

130

13,1,5,7

5.6,5.0,5.2,5.3

5.3,10,3,1,0

,,,,,,

/,0

,,,,,,

4321

4321

4321

121

2121

CCCC

CCCC

CCC

kC

CCC

kk

ii

kk

対比の係数の設定法

131

0 1 3 10

C4=13

μ

C3=-1

C2=-5

C1=-7

期待値を最大にする対比

132

kk

iiii

i

iii

i

iiii

CCC

CCdC

dS

CCS

C

CYCE

,,,,,,

2,02

)1(

1

,

2121

2

2

の制約付での最大化

結果を得た後で，最大の対比

133 kk

iiii

i

iii

i

ii

YYYCCC

CYCYdC

dS

CYCS

C

YC

,,,,,,

2,02

)1(

1

2121

2

2

の制約付での最大化

結果を得た後で，最大の対比

134

2

2

)(

)(

)()(

)(

YYYC

YY

YYYY

YYYYC

YYC

iii

i

ii

iiii

ii

適合度

135

100%

)(

)(2

適合度は

のとき

適合度＝

いは群間平方和を越えな

YYC

YY

YC

YC

ii

i

ii

ii

Scheffe の方法 検定統計量

• 検定統計量F

• 全ての対比 ci=(C1,C2, ... ,Ca) について

F≧F(φA,φE,α) のとき棄却

• シュワルツ（Schwarz）の不等式

136

1,

1

2

2

1

knCV

yCF Ak

i iiE

A

k

i ii

k

i

i

k

i

i

k

i

ii

kk

tsts

tttsss

1

2

1

2

2

1

2121 ...,,,;...,,, 任意の実数

Maximum Contrast Method Example of contrast

control low-dose mid-dose high-dose

(a) －３ －１ １ ３ linear

(b) －５ －１ ３ ３ m-end

(c) －３ １ １ １ l-end

(d) －７ －５ －１ １３ exp

(e) －３ －３ １ ５ m-start

(ｆ ) －１ －１ －１ ３ h-start

137

Maximum Contrast Method Example of contrast

-3 -1 1 3 -5 -1 3 3 -3 1 1 1

138

(a) linear (b) m-end (c) l-end

Maximum Contrast Method Example of contrast

139

-7 -5 -1 13 -3 -3 1 5 -1 -1 -1 3 (d)exp (e)m-start (f) h-start

GLMのプログラム proc glm data=rbc outstat=out;class group; model y=group/ss1; contrast 'linear' group -3 -1 1 3; contrast 'reg' group -7 -5 -1 13; contrast 'l-end' group -3 1 1 1; contrast 'm-end' group -5 -1 3 3; contrast 'm-start' group -3 -3 1 5; contrast 'h-start' group -1 -1 -1 3; data out;set out;retain ssb 0;drop ss; If _source_=‘group‘ then ssb=ss; percent=ss*100/ssb; proc print;run;

140

調整しない解析結果 MF(model Fitness)=Z2/(F×DF)

141

OBS _NAME_ _SOURCE_ DF F (Z2) PROB ssb Percent

(MF)

1 y ERROR 36 . . 0.0 .

2 y group 3 2.78367 0.05476 8134.2 100.000

3 y linear 1 7.31817 0.01036 8134.2 87.632

4 y reg 1 4.41696 0.04265 8134.2 52.891

5 y m-end 1 8.28195 0.00669 8134.2 99.173

6 y m-start 1 5.76602 0.02163 8134.2 69.046

7 y h-start 1 2.17322 0.14912 8134.2 26.023

MULTTESTのプログラム

proc multtest data=rbc out=out permutation nsample=10000 seed=4989;

test mean(y);class group;

contrast 'linear' -3 -1 1 3;

contrast 'reg' -7 -5 -1 13;

contrast 'l-end' -3 1 1 1;

contrast 'm-end' -5 -1 3 3;

contrast 'm-start' -3 -3 1 5;

contrast 'h-start' -1 -1 -1 3;

proc print;run;

142

MULTTESTの実行結果

143

OBS _test_ _var_ _contrast_

_value_ _se_ _nval_

raw_p perm_p sim_se

1 MEAN y linear -4776 1765.48 36 0.01036 0.0249 .001558204

2 MEAN y reg -12960 6166.56 36 0.04265 0.0975 .002966374

3 MEAN y l-end -3264 1367.54 36 0.02237 0.0551 .002281753

4 MEAN y m-end -7536 2618.63 36 0.00669 0.0159 .001250887

5 MEAN y m-start

-6288 2618.63 36 0.02163 0.0533 .002246311

6 MEAN y h-start -2016 1367.54 36 0.14912 0.3089 .004620398

MIXEDによる最大対比法

proc mixed data=rbc; class group;

model y=group;

lsmestimate group

'linear' -3 -1 1 3,

'reg' -7 -5 -1 13,

'l-end' -3 1 1 1,

'm-end' -5 -1 3 3,

'm-start' -3 -3 1 5,

'h-start' -1 -1 -1 3

/ adjust=simulate(seed=4989);run; 144

MIXEDによる最大対比法 Least Squares Means Estimates Adjustment for Multiplicity: Simulated

効果 ラベル 推定値 標準誤差

自由度

t 値 Pr > |t| 調整済 P

group linear -119.40 44.1370 36 -2.71 0.0104 0.0308

group reg -324.00 154.16 36 -2.10 0.0426 0.1087

group l-end -81.6000 34.1884 36 -2.39 0.0224 0.0596

group m-end -188.40 65.4658 36 -2.88 0.0067 0.0209

group m-start -157.20 65.4658 36 -2.40 0.0216 0.0570

group h-start -50.4000 34.1884 36 -1.47 0.1491 0.3150 145

Maximum Contrast：m-end Perm-ｐ=0.0177 MF=99.2%

146

3群の場合

147

-2 1 1

-1 0 1

-1 -1 2

完全に直線の場合

148

1 2 3

g

2

4

6

8

y

Source DF Type III SS F Value Pr > F g 2 40.0 20.0 8.00 0.0062 Contrast DF Contrast SS F Value Pr > F linear 1 40.0 40.0 16.00 0.0018 quadratic 1 0.0 0.00 0.00 1.0000

100%040

40

(MF)

適合率

（-1,2,-1）: 2次の対比

02

2

22

321

312

31131

YYY

YYY

YYYYY

曲線的な関係がある場合

149

1 2 3

g

2

4

6

8

10

y

Source DF Type III SS F Value Pr > F g 2 93.3 18.7 0.0002 Contrast DF Contrast SS F Value Pr > F linear 1 40.0 16.0 0.0018 quadratic 1 53.3 21.3 0.0006

43%53.340

40

(MF)

適合率

02

2

321

312

YYY

YYY

150

降圧薬の実験データ

1 対照群 187 160 197 232 218 186 168 156 188 187

2 B 168 170 181 176 182 154 191 155 159 150

3 A 195 207 178 137 176 144 123 138 156 153

4 Ａ＋Ｂ 129 138 159 149 155 130 113 126 94 133

群 対照群 B A Ａ＋Ｂ

平均 188 161 169 133

ＳＤ 24 27 14 20

1 対照群 2 B群 3 A群 4 A+B群

一元配置分散分析 全体の平方和 32801.9 群間の平方和 15796.1 群内の平方和 17005.8 45.162y

187.9

160.7 168.6

132.6

151

二元配置のモデル μ：母平均 α：薬剤A β：薬剤B

Y1=μ Y2=μ+β

Y3=μ+α

Y4=μ+α＋β

t12

t34

t13 t24 t23

t14 α α

β

β

152

二元配置のモデル

Y1=μ Y2=μ+β

Y3=μ+α

Y4=μ+α＋β

ｔ12(2.80)

ｔ34(3.70)

ｔ13(1.99) t23 t14

ｔ24(2.89)

153

二元配置の分散分析表

要因 自由度 平方和 平均平方

F 値 Pr > F

A 1 5616.90 5616.90 11.89 0.0015

B 1 9985.60 9985.60 21.14

αの推定 検定は(ｔ0-A+ｔB-AB)/2

2

)()( 0

0

4

3

2

01

BABA

BABA

AB

A

B

YYYY

YYYY

YY

YY

YY

YY

155

βの推定 検定は(ｔ0-B+ｔA-AB)/2

2

)()( 0

0

4

3

2

01

AABB

AABB

AB

A

B

YYYY

YYYY

YY

YY

YY

YY

156

交互作用を含む場合，αβの推定 検定は(ｔB-AB –ｔ0-A)/2 = (ｔA-AB-ｔ0-B)/2

Aの有無によるBの効果の差

)()(

)(

0

0

4

3

2

01

YYYY

YYYY

YY

YY

YY

YY

ABAB

ABAB

AB

A

B

157

Fとｔ統計量

15.113

41.014.2189.11

3

41.02

)80.270.3(

2

)(

2

)99.189.2(

2

)(

14.212

)70.380.2(

2

)(

89.112

)89.299.1(

2

)(

22

0

22

0

22

0

22

0

BABA

BABA

AABBBA

ABABB

ABBAA

FFFF

tt

ttF

ttF

ttF

158

まとめ

2

)(

2

)(

2

)(

2

)(

3

6

2

1234

2

1324

2

3412

2

2413

2

34

2

24

2

23

2

14

2

13

2

12

ttttF

ttF

ttF

FFF

ttttttF

BA

B

A

BABA

159

t13 t24

t12

t34

1Y 2Y

3Y 4Y