医薬品審査におけるバイオマーカー及びM&Sデータの利用Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013) 日本薬物動態学会第27 回ワークショップ

日本薬物動態学会第27 回ワークショップ東京、2013年5月9日

Pharmaceuticals & Medical Devices Agency

医薬品審査におけるバイオマーカー及びM&Sデータの利用

1

宇山佳明（独）医薬品医療機器総合機構 (PMDA)

千葉大学大学院医学系研究科医療行政学講座客員教授名古屋大学大学院医学系研究科客員教授



バイオマーカーの利用

2



3

Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)



癌領域でのターゲットバイオマーカー

4

15

12

10

9

654

4

37

EGFR

Bcr-Abl

VEGF

Her2

KRAS

Ph+ chromosome

β2-MG

c-Kit

Other

Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press



添付文書におけるPGｘ情報と日米での差異

5



添付文書におけるPGｘ情報記載箇所の日米比較

6

1

5

1

3

14

23

2

7

17

16

19 Japan

US Level 1

Level 2

Level 3

Level 4

Level 5

Level 6

Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012



日米で記載箇所が異なった例とその要因

7

JAPAN USA Possible reason

Warfarin CYP2C9 Information only (Clinical Pharmacology)

Indication and Usage

Clinical evidence in Japanese

Carbamazepine HLA-B*1502 Information only (Other precaution)

Boxed Warning Genetic difference

Capecitabine DPD Information only (Other precaution)

Contraindication

Genetic difference Availability of diagnostic agent

Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012



Number of contexts with grading difference

(%)

Number of contexts without grading difference (%)

P value

Biomarker type 0.0048 ME (n = 30) 24 (80%) 6 (20%) PT (n = 18) 6 (33%) 12 (67%) Others (n = 6) 3 (50%) 3 (50%)

Aim of biomarker use 0.0008 Efficacy (n = 21) 7 (33%) 14 (67%) Safety (n = 33) 26 (79%) 7 (21%)

Therapeutic area 0.0025 Oncology (n = 20) 7 (35%) 13 (65%) Others (n = 34) 26 (76%) 8 (24%)

Year of outcome in Japan 0.0104 Before 1993 (n = 18) 16 (89%) 2 (11%) 1994 - 2003 (n = 11) 6 (55%) 5 (45%) After 2004 (n = 25) 11 (44%) 14 (56%)

Company type 0.21

EU&US-based company (n = 33) 18 (55%) 15 (45%)

Japan-based company (n = 21) 15 (71%) 6 (29%)

PGx evidence for the Japanese in Japanese PIs 0.0002

Data on clinical endpoints (n = 13) 2 (15%) 11 (85%)

PK data only (n = 6) 3 (50%) 3 (50%) None (n = 35) 28 (80%) 7 (20%)

PGｘ情報記載箇所に差異が生じる要因

Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012 8



今後の課題

9

DNA検査用サンプルの長期保存

バイオマーカーの適格性確認

民族的要因の考慮

検査用診断薬の同時開発

オフターゲット集団への医薬品開発


国際的整合化の推進



DNA検査用試料の長期保存

10



11



12

Maliepaard M et al., Nature Review Drug Discovery, 12: 103-115 (2013)



治験での遺伝子検査用サンプル収集率

13

Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)

全治験国際共同治験

サンプル収集率には大きなばらつきがある。後期の試験で収集率が低下



サンプル収集のためのハードル

14

Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)



DNA検査用試料長期保存における課題

15

ゲノム薬理学を利用した検討についての正しい理解何を実施するのか・しないのか、その方法は？

バイアスを除去したサンプル収集組入れ患者の一部で実施したPGｘ検査では、バイアスが生じ、間違った解釈になる可能性がある

企業間でのサンプル収集方法や対応方法の統一目的、収集プロセス、情報提供方法等の統一

国際ガイドライン日米欧でのガイドライン作成適切なPGｘ研究の推進



バイオマーカー適格性確認

16



Steps for biomarker qualification

17


より多くのバイオマーカーについて、適格性確認を推進国際的連携の下、適格性確認を進めることが重要



検査用診断薬の同時開発

18



19


必要な検査ツールを、医薬品と同時に提供することが重要



オフターゲット集団への医薬品開発

20



Trial design and available data

21

Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)



22

Number (%)

Characteristics PGx/BM-guided trial (n=58)

Trial without PGx/BM use (n=50)

Randomized 35 (60.3) 30 (60.0) Blinding Double-blind 13 (22.4) 13 (26.0) Single-blind 0 2 (4.0) Open-label 45 (77.6) 35 (70.0) Comparator Active 21 (36.2) 19 (38.0) Supportive care 5 (8.6) 0 Placebo 9 (15.5) 11 (22.0) None 23 (39.7) 20 (40.0) Primary trial endpoint reported Disease response 30 (51.7) 24 (48.0) Time to event (Survival or disease progression) 28 (48.3) 26 (52.0)

Study design PGｘ/BM Cohort 39 (67.2)* - PGx/BM stratified 0 - Enriched 26 (44.8)* -

Location Japan 15 (25.9) 15 (30.0) Multi-region including Japan 7 (12.1) 6 (12.0) Without Japan 36 (62.1) 29 (58.0)

Orphan 21 (36.2) 18 (36.0) Non-orphan 37 (63.8) 32 (64.0)

Characteristics of key trials of anti-cancer drugs

*: Seven trials were classified as both of PGx/BM and enriched design. Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press

エンリッチメントのみでは、新たな未開発領域を生む可能性エビデンスを慎重に評価した上での開発戦略が必要



M&Sの利用について

23



Trends of PPK Approach in NDAs

NMEs approved between 2001 and 2011

24

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Approved year

PPK(JPN) PPK NME PPK/NME

Num

bers

of a

ppro

ved

NM

Es

% o

f NM

Es w

ith P

PK

PMDA臨床薬理・薬物動態グループの調査結果より

10～15％ 20～30％ 40～60％



25

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

Disease areas were classified according to the review terms in PMDA.

PPK approach

Standard PK

Target Disease Areas for PPK Approach NMEs approved between 2009 and 2011

PMDA臨床薬理・薬物動態グループの調査結果より



Pharmacometrics Review in US-FDA

26

2000-2004 2005-2006 2007-20080

20

40

60

80N

umbe

r of R

evie

w

Year

Total Approval Decision Labeling Decision

Lee JY et al, Clinical Pharmacokinetics. 50: 627-635 (2011)



Pharmacometrics implementation in US-FDA

27

2000-2004 2005-2006 2007-20080

10

20

30

40

50

60

70

Num

ber

of R

evie

ws

Year

Total Clinical Pharmacology Warnings and precautions Dosage and administration

Labeling Decisions

2000-2004 2005-2006 2007-20080

10

20

30

40

50

60

70

Num

ber

of

Revi

ew

s

Year

Total efficacy safety Dosing regimen

Approval Decisions




医薬品開発におけるM&S活用方法

28

M&S 既存データ

Phase IV

治験データ

Phase II

Phase I Phase III

M&S

治験データ

M&S

治験データ

M&S

PK・PD予測集団選択用量選択

評価項目選択特殊集団での効果予測集団間での効果予測

既存データの有効活用／より適切な仮説構築



小児治験における有効性評価指標

29

33

•

••

•• •

• ••

•

-1000 -500 0 500

-50

050

100

PVRI (dyne.sec/cm5 m2)

6MW

D (m

)

active and control, n = 1096

ΔPVRI IS A SIGNIFICANT PREDICTOR OF Δ6MWD

slope = -0.032 (-0.039, -0.024) p–value < 0.0001

FDA, Gobburu J 2011 講演スライドから

小児で実施困難な主要評価項目成人データで構築したモデルから代替指標の有用性を探索実行可能な治験デザインの提案

Derive dosing based on the desired benefit in exercise capacity

PEDIATRIC PAH DRUG DEVELOPMENT IMPLEMENTATION

Adults: Establish a relationship between PVRI and 6MWD to specify target for pediatrics.

Pediatrics: Placebo controlled, dose ranging studies to be performed to achieve different degrees of hemodynamic benefit.

小児肺高血圧症患者でのPVRIは、6分間歩行の代替指標となり得るか？



国際共同治験における集団間での差異の要因探索

30


US (n=19 or 20)

Non-US (n=119 or 120)

Escalation 7.6 28.6 Maintenance 33.3 39.4 Last 8 weeks of Maintenance

27.3 42.1

Entire treatment 22.2 34.5 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022509Orig1s000MedR.pdf

ベースラインからの発作頻度減少率

てんかん発作を対象とするラモトリギンの国際共同治験

有効性での集団間での差異は、臨床的意義があるか？国際共同治験での民族差

より適切なデータ解釈のための検討



今後の取り組み

31



PMDA横断的プロジェクト

32

オミックスプロジェクト医薬品等の開発に用いられるバイオマーカーに関する考え方の整

理、オミックス関連情報の共有、ファーマコゲノミクス・バイオマーカー相談への対応等

コンパニオン診断薬プロジェクト

コンパニオン診断薬に関わる問題点の整理、ガイドライン等の作成

新統計プロジェクトモデリング＆シミュレーションやアダプティブ・デザイン等の新規ツー

ルの利用に関する検討指定研究課題の実行

精神・神経疾患領域における自然経過、プラセボ投与時等のデータに関する品目横断的な検討

小児用法・用量設定のためのPK-PD及びModeling & Simulationの活用に関する検討

国際共同治験データに基づく民族的要因の差異が有効性及び副作用発現等に及ぼす影響の評価



大学等研究機関病院等

○基準、ガイドライン等の早期作成 ○革新的な技術の実用化促進

研究等の成果革新的技術の習得

↓ 審査等の迅速化・

質の向上

人事交流による人材育成の推進

医薬品医療機器総合機構審査員の出向（派遣）

研究者の受入

革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業（平成24年度厚生労働省予算事業）

33

レギュラトリーサイエンティストの育成

↓ 適切な研究開発の

促進

日本薬物動態学会第27 回ワークショップ東京、2013年5月9日 34

病院長（門脇）臨床研究支援センター

米国アルツハイマー病

Cooperative Studyセンター（ADCS）

バイオマーカー/ 臨床評価研究グループ

早期・探索開発推進室

Modeling & Simulation グループ

薬剤部

米国Maryland大学

ADNI（アルツハイマー病脳画像診断先導的研究）

日本：第I期進行中

米国：第I期終了 ADNI2開始

新薬審査第二部

オミックスプロジェクトグループ

新統計プロジェクトグループ

レギュラトリーサイエンス推進部

②モデルの構築

①AD治療薬の臨床評価とモデルの適用

東大病院 ③AD治療薬臨床評価基準の策定

データ活用

人材交流・育成

連携

連携・人材育成

AD治療薬臨床評価基準策定プロジェクトチーム・最先端の研究動向の収集

・最先端研究を行うアカデミック臨床施設におけるレギュラトリーサイエンスの実践

・PMDAとの対話による安全かつ効率的な開発戦略策定

解析協力

データ活用解析協力

東大でのプロジェクト


Population Fr

eque

ncy

Inter-individual difference

ft(τ)

Progress of Disease State

Synaptic Dysfunction

Tau-mediated Neuronal Injury

Decrease of Brain Volume

Cognition Score

Clinical Function

Amyloid-β

Sig

nific

ance

Expected Biomarker

Change

S(τ)

(expected years) 0 5 10

Clinical Stage

τ

Normal Preclinical MCI Dementia

東大プロジェクトの成果：新たなモデルの提案

35


国立衛研 • バイオマーカーの適格性を確保す

るために必要な試料品質要件の検討

• バイオマーカーの探索・検証に関する方法論・基準等の検討

• バイオマーカーに関する実験科学的レギュラトリーサイエンスに関する総合的検討

薬学研究科分子標的薬による免疫性副作用等のバイオマーカーの同定 1. 国際共同研究による、各民族で

の関連性と多型頻度の調査

名古屋市立大学

人材交流

医学研究科腫瘍治療のための分子標的薬（抗体薬、プロテオソーム阻害薬等）の臨床研究でのバイオマーカーを活用した有効性と安全性の評価

市販後症例収集グループ • モガムリズマ

ブ

抗がん剤臨床研究グループ • モガムリズマ

ブ • ボルテゾミブ

36

名古屋市立大学でのプロジェクト

人材交流

• 分子標的薬の開発試験におけるバイオマーカー利用に関するガイドライン案の策定

• 国際共同治験におけるゲノムバイオマーカーの民族差に関するガイドライン案の策定

PMDA （オミックスプロジェクトチーム）

PMDA


分子標的薬の開発試験におけるバイオマーカー利用に関するガイドライン案の策定。

有効性・安全性を予測するための新規バイオマーカーの同定と評価

測定項目 • 遺伝子多型 • miRNA • メタボロミクス

• 有効性 • 免疫性副作用 • 末梢神経障害等多民族患者検体

• 日本人 • 欧米系民族 • 東アジア系民族

世界に先駆けた分子標的薬のバイオマーカーを用いる開発戦略の構築に寄与する。

治験（メーカー主導）5～10年後の間に実施

安全性における民族差評価を効率的に行う

方法の確立

臨床研究検体（有効性・安全性） • Responder • Non-Responder

モガムリズマブの医師主導臨床研究（ATLLおよび固形がん）

国際共同治験での安全性における民族差の評価方法およびガイドライン案を策定する。

国際共同治験での日本人での安全性の正確な評価が可能になり、ドラッグ・ラグの解消に繋がる。

測定条件の検討

GWASを用い

る関連解析手法の修得

モガムリズマブ市販後調査による副作用発症症例

臨床試験開始の準備完了

市販後調査症例集積準備

既存試料の測定開始

37

ロードマップ・進捗状況

プロジェクト期間（5年間）

バイオマーカーを活用する個別化医療技術を用いて、臨床研究（治験）での被験者を層別化することにより、分子標的薬の開発を迅速化させる。

バイオマーカーとしての適格性を確保するための品質要件及び探索・検証基準について検討する。



まとめ

38

医薬品開発及び審査におけるバイオマーカーやM&Sの利用は着実に進んできている。

具体的な事例を共有し、限界も踏まえた上で、正しい理解を広めることが重要

今後、さらにバイオマーカーやM&Sの適切な利用を推進するためには、アカデミアとの連携を含む日本

での体制強化及びレギュラトリーサイエンス研究の推進が必要

知識と経験の共有から、効率的開発戦略の提言へ



Information

39

PMDA 情報提供ホームページhttp://www.info.pmda.go.jp/

PMDAレギュラトリーサイエンスホームページ http://www.pmda.go.jp/regulatory/index.html

E-mail: [email protected]

Thank you for your attention

謝辞永井尚美博士他、 PMDA臨床薬理・薬物動態グループメンバー PMDA横断的プロジェクトメンバー

オミックス、コンパニオン、新統計

Documents

医薬品審査における バイオマーカー及びM&Sデータの利用Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013) 日本薬物動態学会第27 回ワークショップ

医薬品審査におけるバイオマーカー及びM&Sデータの利用Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013) 日本薬物動態学会第27 回ワークショップ