РЕЗЮМЕ на

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 и във връзка с чл. 15, ал. 1 от Наредба № 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на РБългария

за лекарствен продукт

Entresto 24mg/26 mgfilm-coated tablets

Entresto 49mg/51 mg film-coated tablets

Entresto 97mg/103 mgfilm-coated tablets

Приет на заседание на

Комисията по оценка на здравните технологии

по чл. 5 от Наредба № 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на

оценка на здравните технологии, проведено на 27.10.2016 г.

I. Анализ на здравния проблем

1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Сърдечната недостатъчност (СН) е комплексен синдром, дължащ се на

структурни и/или функционални промени в сърцето, които обуславят

циркулаторната хипоксия, въпреки нормалното или само за сметка на

повишеното налягане на камерно пълнене. Клиничен израз на това са умора,

задух, задръжка на течности, повишено венозно югуларно налягане,

кардиомегалия, намалена фракция на изтласкване при систолна дисфункция.

СН е най-бързо разпространяващото се сърдечно-съдово (СС) заболяване и

същевременно е един от най-големите проблеми в здравеопазването,

обусловен от три основни причини – висока смъртност, влошено качество на

живот и значителни разходи за лечение. Общата болестност е ~2% от цялата

популация, като до 50 годишна възраст е <1% и постепенно нараства >10%

при възрастовата група >70 години. Общият брой болни в света се оценява на

приблизително 26 млн. пациента и се очаква да расте значимо през следващите

десетилетия, поради глобалното застаряване на населението, широкото

разпространение на водещите СС рискови фактори (хипертония, диабет,

дислипидемия, затлъстяване) и подобрената преживяемост след остър

инфаркт на миокарда.

Ако се екстраполират данните за глобалното разпространение на СН към

българската популация, може да се заключи, че около 140 хиляди българи

страдат от СН.

CH се характеризира също и с висока смъртност. Изводите от Framingam heart

study показват, че средната преживяемост след поставяне на диагнозата СН е

1,7 години при мъжете и 3,2 години при жените. Като цяло 1-годишната и 5-

годишната преживяемост е съответно 57% и 25% при мъжете и 64% и 38% при

жените, страдащи от СН.

В България 18,3 % от всички смъртни случаи през 2013 г. са свързани със СН.

СН е най-честата причина за хоспитализации при пациенти на възраст над 65

г. в развитите страни. Честотата на рехоспитализациите в рамките на 30 дни

след изписване от болница е около 20-25% и достига до 44% на първата година

след изписване от болница.

Разходите за лечение, хоспитализация и подобряване на качеството на живот

на пациентите със CH също са значителни. Те представляват приблизително

2% от общите разходи за здравеопазване на страните ЕС.

Икономическото бреме на СН в България основно се дължи на

продължителните и многократни хоспитализации - по данни на НЗОК около

100 000 хоспитализации годишно се дължат на СН.

СН се диференцира по отношение на левокамерната фракция на изтласкване.

СН с намалена фракция на изтласкване (СН-НФИ) се характеризира с

левокамерна фракция на изтласкване (ЛКФИ) под 40%. Поне половината от

пациентите със СН имат ниска ФИ. От гледна точка на патофизиологията и

лечението, СН-НФИ е най-добре проученият вид СН. Исхемичната болест на

сърцето (ИБС) е причина за приблизително две трети от случаите със систолна

СН. При ЛК систолна дисфункция, маладаптативните промени, които

настъпват в оцелелите миоцити и извънклетъчен матрикс след увреждане на

миокарда (напр., инфаркт на миокарда), водят до патологично „ремоделиране”

на камерата, с дилатация, нарушен контрактилитет и намалената ФИ.

Прогресивният ход на заболяването, характерен за хроничната СН-НФИ се

дължи на два механизма. Първият е появата на допълнителни събития, водещи

до миокардна увреда (напр. рекурентен инфаркт на миокарда). Другият

включва системни компенсаторни реакции, индуцирани от намаляването на

систолната функция, по-специално неврохуморалното активиране.

Три основни неврохуморални системи са активирани при СН- системата

ренин – ангиотензин – алдостерон (РААС), симпатиковата нервна

система(СНС) и системата на натриуретичните пептиди (НП).

Целта на терапията на СН-НФИ е да подобри симптоматиката на пациентите

и качеството на живота им, да се предотвратят хоспитализациите, да се

стимулира обратното развитие на сърдечната дисфункция и да се понижи

смъртността. Тези терапевтични цели се постигат чрез модулиране на

ендогенните неврохормонални системи.

Три неврохуморални антагониста – АСЕ-инхибитор [или ангиотензин-

рецепторен блокер (AРБ)], бета-блокер и минералкортикоиден рецепторен

антагонист (MРA) – са от фундаментално значение за модифицирането на

хода на систолната СН и трябва да бъдат най-малкото вземани предвид при

всеки пациент, тъй като е доказано, че те понижават сигнификантно честотата

на хоспитализациите и смъртността, подобряват физическия капацитет,

функционалния клас, левокамерната фракция на изтласкване и качеството на

живота независимо от тежестта на заболяването. Те обикновено се използват

в комбинация с диуретик, назначаван за облекчаване на симптомите и

признаците на застой.

Въпреки доказаните благоприятни ефекти на тези модифициращи хода на

заболяването класове медикаменти при СН-НФИ, резидуалния риск от СС

смъртност остава неприемливо висок, което дава възможност за търсенето и

навлизането на нови терапии в клиничната практика.

1.2. Sacubitril /valsartan (S/V). Лекарственият продукт е показан за лечение на

симптоматична, хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на

изтласкване при възрастни.

S/V действа като ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор чрез

едновременно инхибиране на неприлизин (неутрална ендопептидаза; NEP)

чрез LBQ657, който е активният метаболит на предлекарството sacubitril, и

блокиране на ангиотензин II тип-1 (AT1) рецептора чрез valsartan.

Допълващите се ползи по отношение на сърдечносъдовата система на S/V при

пациенти със сърдечна недостатъчност се дължат на повишената наличност на

пептиди, които се разграждат от неприлизин, като натриуритичен пептид

(NP), от LBQ657 и едновременното инхибиране на ефектите на ангиотензин II

от valsartan. NP проявяват своите ефекти чрез активиране на

мембраносвързани гуанилциклаза сдвоени рецептори, което води до

повишена концентрация на вторичния посредник цикличен гуанозин

монофосфат (цGMP), което може да доведе до вазодилатация, натриуреза и

диуреза, повишена скорост на гломерулна филтрация и бъбречен кръвоток,

потискане на освобождаването на ренин и алдостерон, понижение на

симпатиковата активност, антихипертрофични и антифибротични ефекти.

Същевременно AT1-рецепторната блокада с valsartan потиска

свръхактивираната РААС и допълнително понижава вазоконстрикцията,

натриевата и водната задръжка и сърдечната хипертрофия.

1.3.Оптимално медикаментозно лечение на СН-НФИ

Целите на лечението при пациенти с установена СН от една страна са

облекчаване на симптомите и признаците на заболяването (задух, отоци и др.),

а от друга - предотвратяване на хоспитализациите и подобряване на

преживяемостта.

Преживяемостта при хроничната СН-НФИ се е подобрила във времето поради

въвеждането на нови терапии:

Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори)

са крайъгълен камък в лечението на СН-НФИ в продължение на почти 25

години. В две проучванията (CONSENSUS и SOLVD-Treatment), enalapril

намалява значимо относителния риск за СС- смъртност спрямо плацебо (с

27% и 16%, съответно). Поради което се препоръчват (captopril, enalapril,

lisinopril, ramipril или trandalopril) в допълнение към бета-блокер, за всички

пациенти с ФИ ≤40%, за намаляване на риска от хоспитализация за СН и

риска от преждевременна смърт.

ACE-инхибиторите причиняват понякога влошаване на бъбречната функция,

хиперкалиемия, симптоматична хипотония, кашлица и по-рядко ангиоедем.

АСЕ-инхибитор трябва да се прилага само при пациенти с нормална бъбречна

функция (креатинин ≤221 μmol/L или ≤2,5 mg/dL или СГФ ≥30 мл/мин/1,73

м2) и нормална стойност на серумния калий.

Ангиотензин-рецепторните блокери (AРБ) водят до 17% намаление на

относителния риск от СС- смърт в CHARM-Alternative, поради което се

смятат (valsartan, candesartan или losartan) за алтернатива на АСЕ

инхибиторите и се препоръчват за намаляване на риска от хоспитализация за

СН и риска от преждевременна смърт при пациенти с ФИ < 40% и

непоносимост към ACE–инхибитор поради кашлица (в допълнение към бета-

блокер и MРA).

Бета-блокерите след изпитването CIBIS-II се свързват с намаляване на

относителния риск за смъртност с 34%. Поради което бета-блокер (bisoprolol,

carvedilol, metoprolol succinate или nebivolol) се препоръчва в допълнение

към ACE-инхибитор (или AРБ, ако има непоносимост към ACE-инхибитора),

за всички пациенти с ФИ <40%, за намаляване на риска от хоспитализация за

СН и риска от преждевременна смърт.

Бета-блокерите обикновено трябва да бъдат започвани при стабилизирани

пациенти и използвани само с повишено внимание при пациенти със

скорошна декомпенсация на СН. Временно преустановяване се препоръчва

при пациенти в шок или при такива с тежка хипоперфузия.

Минералокортикоидните рецепторни антагонисти (MРA): в изпитването

RALES spirololactone води до намаление на относителния риск от смърт с

30% поради което MРA (eplerenone или spironolactone) се препоръчва при

всички пациенти с персистиращи симптоми и ФИ ≤35%, независимо от

лечението с ACE инхибитор (или AРБ, ако има непоносимост към ACE-

инхибитора) и бета-блокер, с цел намаляване на риска от хоспитализация за

СН и риска от преждевременна смърт.

Spironolactone и eplerenone може да предизвикат хиперкалиемия и влошаване

на бъбречната функция, което налага да се lприлагат само при пациенти с

адекватна бъбречна функция и нормална серумна концентрация на калий.

Необходимо е серийно мониториране на серумните електролити и

бъбречната функция при лечение с МРА.

Ангиотензин - рецепторни неприлизинови инхибитори (АРНИ): в

проучването PARADIGM-HF, S/V е прилаган в допълнение към други

лекарствени средства за лечение на СН, на мястото на ACE инхибитор или

друг ангиотензин II рецепторен блокер (АРБ) и води до намаление на риска

за СС- смърт или хоспитализация поради СН с 20% спрямо enalapril.

Поради което sacubitril/valsartan се препоръчва като заместваща терапия на

лечение с ACE инхибитор (АРБ) с цел допълнително намаление на риска от

хоспитализация и смърт по повод СН при амбулаторни пациенти със СН-

НФИ, които остават симптоматични въпреки оптимално лечение с ACE

инхибитор (АРБ), бета-блокер и MРА. S/V не трябва да се прилага

едновременно с АСЕ инхибитор или АРБ. Поради потенциалния риск от

развитие на ангиоедем при съпътстващо приложение с ACE инхибитор,

лечението не трябва да се започва по-рано от 36 часа след спиране на

терапията с ACE инхибитор. Пациенти с хипотония (CAH < 100mm Hg), ниво

на серумния калий >5,4 mmol/l, терминална бъбречна недостатъчност и тежка

степен на чернодробно увреждане не трябва да започват лечение с S/V.

2. Конвенционалната болестмодифицираща терапия съгласно актуализираните

препоръки на Европейското дружество по кардиология за диагноза и лечение на

остра и хронична сърдечна недостатъчност от 2016г. и възприети от

Българското Дружество по кардиология, включва медикаменти, показани при

потенциално всички пациенти със симптоматична (функционален клас ІІ-ІV по

NYHA) систолна сърдечна недостатъчност - АСЕ инхибитори, бета-блокери и

МРА (всички с клас на препоръка / ниво на доказателственост IA).

При неуспех с конвенционалната болест-модифицираща терапия следва да се има

в предвид групата на други терпаии с данни за препоръка при определени

пациенти със СН с намалена фракция на изтласкване, към която спадат

диуретиците (назначавани за облекчаване на симптомите и признаците на застой),

АРБ (при непоносимост към ACE–инхибитор поради кашлица и добавени към

настояща терапия с бета-блокер и MРA) и sacubitril/valsartan (като заместваща

терапия на лечение с ACE инхибитор (или АРБ) при пациенти, които остават

симптоматични въпреки оптимално лечение с ACE инхибитор (или АРБ), бета-

блокер и MРA) (всички с клас на препоръка / ниво на доказателственост IВ).

Едновременно с Европейските клинични препоръки през 2016г. бяха обновени и

Американските ръководства за лечение на СН. В ACC/AHA/HFSA Focused Update

on New Pharmacological Therapy for Heart Failure (2016) се препоръчва като

клинична стратегията на инхибиране на ренин-ангиотензиновата система ACE

инхибитор (ниво на доказателства: A), или АРБ (ниво на доказателства: А), или

ARNI* (ниво на доказателства: B-R), в допълнение към доказан бета-блокер, и

алдостеронов антагонист, приложени за лечение на пациенти с хронична СН-

НФИ, с цел намаляване на заболеваемостта и смъртността.

*Допълнително се уточнява, че ARNI се препоръчва като заместваща терапия при

пациенти с хронична симптоматична СН-НФИ, с NYHA клас II или III, които понасят

АСЕ инхибитор или АРБ, с цел по-нататъшно намаляване на заболеваемостта и

смъртността (I B-R).

През 2015 г. в отговор на натрупаните данни от мащабни клинични проучвания в областта

на СН, Канадското Кардиологично Дружество издава обновени препоръки за лечение на

СН (2015 The Canadian Cardiovascular Society Heart Failure Companion: Bridging

Guidelines to Your Practice). Това е още един официален документ, в който се препоръчва

приложението на ангиотензин рецепторните неприлизинови инхибитори за лечение на

СН-НФИ, а имено:

„... препоръчва се при пациенти със СН с ЛКФИ <40% и клас по NYHA II-IV, с повишено

ниво на BNP ≥150 pg/mL или NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, ниво на серумния калий <5.2 mmol/L,

и eGFR ≥ 30 mL/min и лекувани с подходящи дози тройна медикаментозна терапия,

съгласно актуалните препоръки за лечение (АСЕ инхибитор/АРБ и бета блокер, и МРА),

да се започне терапия с S/V вместо АСЕ инхибитор или АРБ, при стриктно наблюдение

на нивата на серумния калий и креатинин.“

The Healthcare Environment Inspectorate, the Scottish Health Council, the Scottish Health

Technologies Group, the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), the Scottish

Medicines Consortium издават през 2016г. насоки за диагноза и лечение на СН в

Шотландия, където също се дават препоръки за приложение на ARNI:

“… Пациентите със СН-НФИ, клас II-III по NYHA, ФИ <40%, които имат текущи

симптоми на СН въпреки оптимално лечение, трябва да преминат на терапия с S/V

вместо АСЕ инхибитор /AРБ, освен ако няма противопоказания за това. S/V може да

влезе в съображение и за лечение на симптоматични пациенти със СН-НФИ и клас IV по

NYHA.”

За целите на този анализ са направени сравнения мужду S/V и ACE инхибитори, и

S/V и АРБ като терапевтични алтернативи с показание за лечение на СН-НФИ.

3. Всички предоставени оценки са направени от перспектива на заплащащата

институция.

II. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/ефективност и

безопасност.

1. Здравни резултати: Терапевтичната ефикасност на S/V е анализирана чрез

оценяване на определени здравни резултати, които най-добре отразяват

същинското бреме на сърдечната недостатъчност и са свързани с дългосрочната

преживяемост и прогноза на пациентите с това заболяване.

1.1. Здравните резултати в анализа са представени от двете основни проучвания

със S/V:

- Регистрационното фаза III рандомизирано клинично изпитване PARADIGM-

HF, което сравнява лечението със S/V и ENA по отношение на заболеваемостта и

смъртността;

- Фаза II рандомизираното клинично изпитване TITRATION, което сравнява

поносимостта на пациентите към две различни схеми на повишаване на дозата на

S/V (3-седмична и 6-седмична).

1.2. Клинични крайни резултати: в анализа са представени дългосрочните данни

от изпитването PARADIGM-HF:

1.2.1. Комбинираната първична крайна точка за определяне на ефикасност на S/V

(време до възникване на сърдечно-съдова смъртност и хоспитализация поради

СН) е клинично значим краен резултат, който отразява бремето на заболяването,

тъй като повечето смъртни случаи при пациенти със СН-НФИ се дължат на СС-

причини, а СН е свързана с висок риск от хоспитализации, най-вече при пациенти

> 65 г. Това е и най-често прилаганият първичен критерий в изпитвания за

заболеваемост и смъртност при СН. Друг краен показател със съществена

значимост е общата смъртност, която представлява основна вторична крайна

точка в проучването.

1.2.2. В проучването не са заложени оценки на междинни резултати, поради

характера му на дългосрочно изпитване за заболеваемост и смъртност. Като

вторична крайна точка е оценявано намаляването на сумарния клиничен скор на

KCCQ (въпросник за кардиомиопатии на Канзас), имащо за цел да изследва

клиничното влошаване на пациентите (симптоми и физически ограничения) на 8-

мия месец от началото на двойно-сляпото лечение.

2. При сравнителния анализ е:

2.1. Извършено сравнение с една реимбурсирана терапевтична алтернатива в

изпитването PARADIGM-HF – S/V с ENA (ACE инхибитор), което показва

сигнификантно превъзходство на S/V спрямо ENA по отношение на сърдечно-

съдовата заболеваемост и смъртност.

2.2. Виж т.1.1

2.3. Двете клинични изпитвания, посочени по-горе и включени в оценката на

сравнителната терапевтична ефикасност на S/V, са идентифицирани в

международната база данни www.clinicaltrials.gov. Чрез прилагане на

идентификационния номер на проучването PARADIGM-HF (NCT01035255) и

въвеждане на ключови думи HF, LCZ696, sacubitril/valsartan, enalapril, morbidity,

mortality в базата данни www.pubmed.com, са идентифицирани данни от

допълнителни поданализи на проучването, свързани с причините за смърт и

клиничната прогресия на заболяването.

2.4. Подбраните клинични изпитвания, включени в обзора (PARADIGM-HF и

TITRATION) са част от регистрационната документация на S/V за индикацията

сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (СН-НФИ).

Съответно изключени от настоящата оценка са клиничните изпитвания на S/V

за сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (СН-ЗФИ) –

PARAMOUNT (завършило фаза II изпитване) и PARAGON-HF (текущо фаза III

изпитване), поради факта, че СН-ЗФИ не е регистрирана индикация за

приложение на S/V.

2.5. Представени са характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване

на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната

технология, включващи:

2.5.1. Методологията на клиничните изпитвания е следната:

PARADIGM-HF е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-

контролирано фаза III клинично изпитване с паралелни групи, което сравнява

S/V с АСЕ инхибитора ENA при пациенти със СН-НФИ. Изпитването се състои

от единично-заслепен период на последователно въвеждане на еналаприл и

S/V, и двойно-сляп период на лечение в двете групи по изпитването.

Продължителността на изпитването е определена въз основа на възникване на

конкретни крайни точки (endpoints), свързани със заболеваемостта и

смъртността.

TITRATION - многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо паралелно-

групово клинично изпитване фаза II, с продължителност 12 месеца.

Проучването има за цел да оцени безопасността и поносимостта на два режима

на повишаване на дозата на S/V при пациенти със СН-НФИ.

2.5.2. В анализа са описани критериите за подбор на пациенти в двете

проучвания:

PARADIGM-HF: възрастни амбулаторни пациенти с хронична СН, II–IV клас

по NYHA и намалена ЛКФИ (≤40 %, коригирана по-късно на ≤35%);

повишени нива на натриуретичните пептиди: BNP ≥150 pg/mL (или NT-

proBNP ≥600 pg/mL), или BNP ≥100 pg/mL (или NT-proBNP ≥400 pg/mL) и

хоспитализация за СН-НФИ през последните 12 месеца. Всички пациенти

следва да са били лекувани поне 4 седмици преди скрининг със стабилна дози

от: ACE инхибитор или АРБ (еквивалентни на поне 10 mg/ден еналаприл), β-

блокер (при липса на противопоказания или непоносимост) и алдостеронов

антагонист (в зависимост от бъбречната функция, серумния калий и

поносимостта). Сравняваните продукти S/V и ENA са прилагани в таргетни

дози съответно 200 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно, в допълнение

към друга терапия за СН, без АСЕI и АРБ.

TITRATION: възрастни пациенти с хронична СН, II-IV клас по NYHA и

намалена ЛКФИ (≤35 %). Пациентите трябва да отговарят и на 1 от следните

критерии: амбулаторни пациенти, нелекувани с ACE инх./ АРБ ≥4 седмици;

амбулаторни пациенти, които приемат ACE инх./АРБ в непроменена доза ≥2

седмици; хоспитализирани пациенти, нелекувани с ACE инх./ АРБ;

хоспитализирани пациенти, които приемат ACE инх./АРБ в поносима за тях

доза. Всички пациенти трябва да са лекувани с ß-блокер, освен в случаите на

противопоказание или непоносимост.

2.5.3. Характеристики на участниците в изпитвания:

Представени са изходните характеристики на пациентите по отношение на

възраст, пол раса, географски регион, систолно АН, сърдечна честота,

бъбречна функция, етиология на СН, ЛКФИ, стойности на BNP/NT-proBNP,

NYHA клас, съпътстващи заболявания, предшестващо лечение с ACE инх./

ARB, лечение към рандомизация по основни терапевтични класове.

Характеристиките на участниците в изпитването са добре балансирани между

групите на изпитванията. Описание на важни основни характеристики на

пациентите, включени в проучванията PARADIGM-HF и TITRATION са

представени в Таблици 1 и 2:

Проучване (идентификационен №,

съкращение и др.)

Интервенция Сравнения

Проучване №1: PARADIGM-HF

NCT01035255 S/V (N = 4187)

Enalapril (N = 4212)

Възраст 63.8±11.5 63.8±11.3

Женски пoл, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6)

Кавказка раса, n (%) 2763 (66.0) 2781 (66.0)

Регион

Западна Европа, n (%) 1026 (24.5) 1025 (24.3)

Централна Европа, n (%) 1393 (33.3) 1433 (34.0)

Систолно АН (mmHg) 122±15 121±15

Сърдечна честота, n (%) 72±12 73±12

Серумен креатинин (mg/dl) 1.13±0.3 1.12±0.3

Характеристики на СН

Исхемична КМП, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1)

Левокамерна ФИ (%) 29.6±6.1 29.4±6.3

BNP (pg/ml); median 255 (155-474) 251 (153-465)

NT-proBNP (pg/ml); median 1631 (885–3154) 1594 (886–3305)

NYHA клас, n (%)

I 180 (4.3) 209 (5.0)

II 2998 (71.6) 2921 (69.3)

III 969 (23.1) 1049 (24.9)

IV 33 (0.8) 27 (0.6)

Медицинска история, n (%)

Артериална хипертония 2969 (70.9) 2971 (70.5)

Захарен диабет 1451 (34.7) 1456 (34.6)

Предсърдно мъждене 1517 (36.2) 1574 (37.4)

Хоспитализация за СН 2607 (62.3) 2667 (63.3)

Инфаркт на миокарда 1818 (43.4) 1816 (43.1)

Предшестващо лечение с АСЕ

инхибитор

3266 (78.0) 3266 (77.5)

Предшестващо лечение с АРБ 929 (22.2) 963 (22.9)

Лечение към рандомизация, n (%)

Диуретици 3363 (80.3) 3375 (80.1)

Дигиталис 1223 (29.2) 1316 (31.2)

Бета блокер 3899 (93.1) 3912 (92.9)

Минералкортикоиден рецептоен

антагонист (МРА), n (%)

2271 (54.2) 2400 (57.0)

ICD, n (%) 623 (14.9) 620 (14.7)

CRT, n (%) 292 (7.0) 282 (6.7)

Таблица 1. Описание на изходните характеристики на пациентите в проучването PARADIGM-HF

Проучване (идентификационен №,

съкращение и др.)

Интервенция

Сравнения

Проучване №2: TITRATION

NCT01922089

S/V

Съкратена схема на дозиране (n=247)

S/V

Консервативна схема на дозиране (n=251)

Възраст 64.2 (11.9) 63.8 (10.9)

Mъжки пол, n (%) 191 (77.3) 201 (80.1)

Кавказка раса, n (%) 228 (92.3) 234 (93.2)

Хоспитализирани/амбулаторни пациенти, n

(%)

25 (10.1)/222 (89.9) 31 (12.4)/220 (87.6)

Висока доза РААС блокер/ Ниска доза РААС

блокер изходно, n (%)

120 (48.6)/

127 (51.4)

127 (50.6)/

124 (49.4)

Нелекувани с РААС блокер, n (%) 17 (6.9) 16 (6.4)

NYHA клас II/III, n (%) 175 (70.9)/

72 (29.1)

178 (70.9)/

72 (28.7)

Левокамерна ФИ (%), (SD) 29.8 (5.2) 29.6 (5.4)

Систолно АН (mmHg), (SD) 130.8 (16.6) 130.8 (16.0)

eGFR (mL/min/1.73 m2), (SD) 69.6 (21.6) 70.6 (25.2)

Съпътстваща терапия:

β-блокери (%) 95.1 94.8

МРА (%) 59.5 60.6

Диуретик (%) 83.0 77.7

Таблица 2. Описание на изходните характеристики на пациентите в проучването TITRATION

2.5.4. В анализа са описани всички параметри, които подлежат на оценка в двете

клинични изпитвания, както следва:

PARADIGM-HF:

Първичната крайна точка за ефективност е време до настъпване на сърдечно-

съдова смърт или първа хоспитализация по повод СН. В изпитването е заложена

оценка и на всеки един от компонентите на първичната крайна точка.

Вторични крайни точки за ефективност са: време до настъпване на смърт по

всякакви причини, промяна от изходното ниво до 8-мия месец в клиничния

сумарен скор на KCCQ, време до настъпване на предсърдно мъждене и време до

настъпване на увреждане на бъбречната функция (краен стадий бъбречно

заболяване, намаляване на eGFR с ≥50%, или намаляване с >30 ml/min/1.73m2 от

рандомизация до <60 ml/min/1.73m2).

По отношение на безопасността и поносимостта, е оценявано възникването на

предварително определени нежелани събития: хипотония, повишен серумен

креатинин, повишен серумен калий, кашлица и ангиоедем. Докладваните случаи

на ангиоедем са оценявани и потвърждавани допълнително от независима

експертна комисия.

TITRATION

Първичната цел е да се опише поносимостта към двeте схеми на повишаване на

дозата на S/V (3-седмична и 6-седмична). За целта е оценяван броя и дела на

пациентите, при които настъпват предварително определени нежелани събития

(НС): хипотония, хиперкалиемия, бъбречна дисфункция и ангиоедем. Други

оценки на поносимосттта включват САН <95mmHg или някое от следните:

серумен калий >5.5 mmol/L и ≥6.0 mmol/L, серумен креатинин >3.0mg/dL и

удвояване на серумния креатинин спрямо изходно ниво.

Основните вторични цели са: (1) дял на пациентите, които достигат и поддържат

доза S/V 200 mg два пъти дневно, без прекъсване или намаляване за 12 седмици;

(2) дял на пациентите, които понасят доза S/V 200 два пъти дневно поне през

последните 2 седмици от изпитването, независимо от предходните прекъсвания

или редукции на дозата.

Общата оценка на безопасността се състои в докладване и проследяване на всички

настъпили НС и сериозни НС, лабораторни оценки и жизнени показатели.

2.5.5. Броят на участниците, които са прекратили участието си преди завършване

на периода на изпитванията е както следва:

PARADIGM-HF: по време на въвеждащия период за ENA са изключени 1102

пациента, а през въвеждащия период за S/V – 977 пациента. От 8442

рандомизирани пациенти са изключени 43. В анализа на първичните и

вторичните крайни точки са включени данните от 8399 пациенти, преминали

валидна рандомизация, съгласно принципа intention-to-treat. По време на

двойно-слепия период на лечение, с изключение на прекъсване поради

настъпване на смърт, лекарството по изпитването е преустановено при 746

пациенти (17.8%), получаващи S/V и при 833 пациенти (19.8%), получаващи

ENA (P = 0.02). Подробни данни за разпределението на пациентите по време на

скрининг период, подготвителен период (run-in) и рандомизиран двойно-сляп

период на лечение в проучването PARADIGM-HF са представени на Схема 1.

Схема 1. Движение на пациентите в проучването PARADIGM-HF

TITRATION – от 538 пациенти, които са получили поне една доза S/V, в

периода на въвеждане (run-in) отпадат 42. Останалите 498 пациенти са

рандомизирани към двата режима на лечение, като 429 от тях (86.1%)

завършват изпитването, приемaйки S/V, а останалите 69 преустановява приема

му преди края на изпитването. На Схема 2 е представено развитието на

10,513 patients entered enalapril run-in phase (median duration, 15 days; interquartile range [IQR], 14–21)

9419 entered LCZ696 run-in phase(median duration, 29 days; IQR, 26–35)

8442 underwent randomization

4187 were assigned to receive LCZ696

4176 had known final vital status

11 had unknown final vital status

4212 were assigned to receive enalapril

4203 had known final vital status

9 had unknown final vital status

1102 discontinued study:

591 (5.6%) had adverse event

66 (0.6%) had abnormal laboratory or other test result

171 (1.6%) withdrew consent

138 (1.3%) had protocol deviation, administrative

problem or were lost to follow-up

49 (0.5%) died

87 (0.8%) had other reasons

977 discontinued study:

547 (5.8%) had adverse event

58 (0.6%) had abnormal laboratory or other test result

100 (1.1%) withdrew consent

146 (1.6%) had protocol deviation, had administrative

problem, or were lost to follow-up

47 (0.5%) died

79 (0.8%) had other reasons

43 were excluded:

6 did not undergo valid randomization

37 were from four sites prematurely closed because

of major Good Clinical Practice violations

пациентите по време на скрининг период, подготвителен период (run-in) и

рандомизиран двойно-сляп период в проучването TITRATION.

Схема 2. Движение на пациентите в проучването TITRATION

2.5.6. Всички показани клинични изпитвания са финансирани от Novartis

Pharmaceuticals

2.5.7. В анализа са представени здравните резултати във всяко едно от клиничните

изпитвания:

PARADIGM-HF

A. Резултати свързани с ефективността:

˗ S/V превъзхожда ENA, понижавайки риска от сърдечно-съдова смърт

(ССС) или хоспитализация за СН с 20% (p<0.001).

˗ S/V превъзхожда ENA и по отношение на компонентите на първичния

показател: понижаване с 20% на риска от ССС (P<0.001) и с 21% на риска

от хоспитализация за СН (P<0.001);

˗ По отношение на смъртността поради всякакви причини, се наблюдава

значимо понижение на риска с 16% за S/V спрямо ENA (P<0.001);

˗ Средната промяна спрямо изходно ниво на 8-мия месец в клиничния

сумарен скор на KCCQ е редукция с 2.99 точки за S/V и редукция с 4.63

точки за ENA (междугрупова разлика 1.64 точки; P = 0.001).

˗ Не се наблюдава значителна разлика м/у групите в честотата на възникване

на предсърдно мъждене (Р=0.84)

˗ Не се наблюдава значителна разлика м/у групите по отношение на упадъка

на бъбречната функция (P = 0.28).

Един от допълнителните анализи на данните от проучването

PARADIGM-H е относно причините за смърт. Внезапната смърт (45%

540a entered run-in

Completed open-label: 51

On target dose: 19d

Not on target (incl. <2 wks on

200 mg b.i.d.): 32

Deaths: 3

AE d/c from open-label: 20

AE d/c without open-label: 11

Protocol deviation: 2

Administrative problem d/c from open-label: 1

378 completed randomization phase

32 non-AE, non-death related d/c

• Protocol deviation: 15

• Withdrew consent: 7

• Administrative problems: 4

• Physician's decision: 5

• Lost to follow-up: 1

42b run-in failed

• AEs: 30

• Protocol deviation: 7

• Other reasons: 5 (administrative problem, or were lost to follow-up etc.)

88c treatment failure (mainly renal dysfunction or hypotension)

498 randomized

Discontinuations/ deviations: 34

от случаите на СС- смърт) намалява с 20% в групата на S/V спрямо ENA

(P=0.008). Помпената дисфункция (26% от случаите на СС- смърт)

намалява с 21% в групата на S/V спрямо ENA (P=0.034).

B. Резултати свързани с безопасността:

Най-често съобщаваните НЛР по време на лечението със S/V са хипотония,

хиперкалиемия, бъбречно увреждане, главоболие и диария, като тяхната

тежест и честота са подобни на съобщаваните при лечение с АСЕ

инхибитори и АРБ. Съобщава се за поява на ангиоедем при пациенти,

лекувани със S/V.

По време на въвеждащите периоди с ENA и S/V, съответно 5,6% и 5,9%

от пациентите преустановяват участието си поради НЛР, най-често

бъбречна дисфункция, хиперкалиемия и хипотония. Преустановяване на

лечението поради НЛР по време на двойно-слепия период настъпва при

10,7% от пациентите на S/V и при 12,2% от пациентите на ENA.

Описание на честотите на някои от НЛР в проучването PARADIGM-HF:

Ангиоедем: при 0,5% от пациентите на S/V, спрямо 0,2% от пациентите

на ENA.

Хиперкалиемия и концентрация на серумния калий >5,4 mmol/l:

при 11,6% и 19,7% от пациентите на S/V, и при 14,0% и 21,1% от

пациентите на ENA.

Хипотония и клинично значимо ниско систолно АН (<90 mmHg):

при 17,6 и 4,76% от пациентите на S/V, спрямо 11,9% и 2,67% от

пациентите на ENA.

Бъбречно увреждане: при 10,1% от пациентите на S/V и при 11,5% от

пациентите на ENA.

C. Допълнителни анализи:

В под-анализ на оценка на ефекта S/V върху нефаталната клинична

прогресия на СН спрямо ENA се установява:

- Значимо намаление на общия брой посещения в спешно отделение

с 30%, HR= (95% CI 0.70 (0.52–0.94), р=0.017;

- Намаление на хоспитализациите: поради СН с 23%, HR= (95% CI

0.77 (0.67–0.89), р<0.001; поради СС- причини с 16%, HR= (95% CI

0.84 (0.76–0.92), р<0.001; поради всякакви причини с 16%, HR= (95%

CI 0.84 (0.78–0.91), р<0.001;

- По-малко пациенти се нуждаят от болнично интензифициране на

терапията, оценено чрез намаление на броя пациенти, изискващи

лечение в интензивно кардиологично отделение с 13%, HR= (95% CI

0.87 (0.78–0.98), р=0.019;

- Намаление на броя посещения в интензивно кардиологично

отделение с 18%, HR= (95% CI 0.82 (0.72–0.94), р= 0.005;

- С 31% по-малко пациенти, лекувани с венозни инотропни

средства, HR= (95% CI 0.69 (0.57–0.85), р<0.001;

- с 22% по-малко пациенти, изискващи CRT, VAD или сърдечна

трансплантация, HR= (95% CI0.78 (0.60–1.02), р= 0.07;

В допълнителен под-анализ на PARADIGM-HF се установява значително

намаление на честотата на рехоспитализации на 30-я ден, както по

всякаква причина (17,8% спрямо 21,0% в група на S/V спрямо ENA, OR

0.74, [95% CI 0.56-0.97], р = 0.031), така и поради СН (9,7% спрямо 13,4%

в група на S/V спрямо ENA; OR 0,62 [95% CI 0.45-0.87], р = 0.006). Същата

тенденция е отчетена и по отношение на честота на рехоспитализации на

60-я ден между сравняваните тепрапии. По-малката честота на

хоспитализации по всякакви причини и поради СН на 30-я ден за S/V

спрямо ENA се запазват и сред пациентите на възраст ≥65 години.

В групата на S/V е отчетено по-голямо понижение на нивата на

биомаркерите NT-proBNP и тропонин Т, в сравнение с ENA

( p<0.0001), което показва, че S/V намалява миокардния стрес и увреда.

В допълнителен анализ се установява, че лечението с S/V e 2 пъти по-

вероятно да намали NT-proBNP < 1000 pg/ml в сравнение с ENA, което

ниво се свързва по-ниска СС заболеваемост и смъртност в сравнение с

пациентите, които остават с нива на NT-proBNP >1000 pg/ml. При средно

изходно ниво на NT-proBNP от 1498 pg/ml в PARADIGM-HF в края на 1-я

месец, 36,5% от пациентите в групата S/V достигат ниво < 1000 pg/ml

спрямо 20,8% в групата на ENA (HR 2.18 [1.71,2.78], p< 0.0001); това

намаление се запазва на 8-я месец при 78% в групата на S/V спрямо 60% в

групата на ENA. При пациентите с понижение на NT-proBNP <1000 pg/ml

на 1-ви месец, последващият риск от достигане на комбинирания първичен

краен показател е с 56% по-нисък (съотношение на риска 0.44 [0.33,0.59],

p<0.0001).

В допълнителен анализ на ефектите от дългосрочно лечение с S/V в

сравнение с ENA, базиран на възрастово обусловена честота на възникване

на събитията от интерес в PARADIGM-HF и очакваната преживяемост се

установява средно удължаване с 2,1 години на периода на

преживяемост без настъпване на ССС или хоспитализация за СН (95%

CI, 1,0 до 3,3) при лечение с S/V в сравнение с ENA. Очакваната полза от

лечението със S/V спрямо ENA е консистентна в широк възрастов

диапазон (средно от 1 до 2 години удължаване времето на преживяемостта

с S/V спрямо ENA при лечение на пациенти със СН-НФИ, на възраст от

45 до 75-години).

Намаляването на риска от ССС или хоспитализация поради СН със

S/V е консистентно във всички подгрупи, независимо от: пол, възраст,

раса, географска принадлежност, клас по NYHA (II/III), фракция на

изтласкване, бъбречна функция, анамнеза за диабет или хипертония,

предшестващо лечение на сърдечна недостатъчност и наличие на

предсърдно мъждене.

Поданализ на PARADIGM-HF за оценка ефекта на сравняваните терапии

S/V и ENA по отношение първичния краен показател при намаляване на

дозовото ниво показва, че след първото намаляване на дозата, ефектът от

лечението с S/V е подобен (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.93, р< 0.001) на този,

отчетен сред пациентите без намаляване на дозата след рандомизацията

(HR 0.79, 95% CI 0.71-0.88, р< 0.001) и остава по-ефективно в сравение

с ENA (HR 0,57, 95% CI 0.42-0.78, р< 0.001).

Допълнителен анализ на ефекта на S/V спрямо ENA по отношение

настъпването на композитния краен показател в зависимост от

подлежащата терапия за СН показва, че S/V запазва благоприятното си

въздействие върху преживяемостта, понижавайки риска от ССС

независимо от дозата на лечение с бета-блокер (при 588 пациента (7,0%)

без прием на бета-блокер, коефициентът на риск за СС смърт е HR 0.47

(0.32,0.69) в полза на терапия с S/V спрямо ENA) или присъствието на

МРА в лечебната схема (приблизително 40% от включените в

изпитването пациенти не са приемали МРА изходно, поради

противопоказания и/или проблеми с поносимостта , коефициент на риска

за ССС е HR 0.75 (0.63, 0.89) в полза на S/V спрямо ENA.

Резултатите от анализ за индиректно определяне ефекта на S/V върху СС

заболеваемост и смъртност при СН спрямо плацебо, базирани на

референтни плацебо-контролирани проучвания: SOLVD-T (еналаприл

спрямо плацебо) и CHARM-Alternative (кандесартан спрямо плацебо)

показват значимо, почти двукратно намаляване на риска по отношение

на всички проследявани показатели със S/V спрямо предполагаемите

плацебо групи (исторически контроли) (Таблица 3):

A Относително намаление на

риска със S/V спрямо

предполагаема плацебо група

от SOLVD-T S-T

р- стойност

(95% CI)

ССС и

хоспитализация

за СН

43% p<0.0001 (34–50%)

ССС 34% p<0.0001 (21–44%)

Обща смъртност 28% p<0.0001 (16–39%)

Хоспитализация

за СН

49% p<0.0001 (39–58%)

B Относително намаление на

риска със S/V спрямо

предполагаема плацебо група

от CHARM-Alternative

p-стойност

(95% CI)

ССС и

хоспитализация за

СН

39% p<0.0001 (27–48%)

ССС 32% p=0.0003 (16–45%)

Обща смъртност 26% p=0.0018 (11–39%)

Хоспитализация за

СН

46% p<0.0001 (33–56%)

Таблица 3. Резултати от Putative Placebo анализ: S/V спрямо предполагаемо плацебо от

SOLVD-T (А) и CHARM-Alternative (В)

TITRATION:

A. Резултати свързани с терапевтичната ефективност:

˗ Повечето пациенти, при които не е било провеждано лечение с АСЕ

инхибитори или АРБ, или са били на лечение с ниска доза (еквивалентна на

<10 mg ENA дневно), са успели да постигнат и поддържат терапията със

S/V 200 mg два пъти дневно при повишаване на дозата за 6 седмици (84,8%)

спрямо 3 седмици (73,6%).

˗ Общо 76% от пациентите достигат и остават на прицелната доза на S/V 200

mg два пъти дневно, без да се налага прекъсване на приема или намаляване

на дозата в продължение на 12 седмици.

B. Резултати свързани с безопасността и поносимостта:

˗ Оценявани предварително определените критерии за поносимост. Тяхната

честота в двете групи пациенти (лекувани съответно с 3-седмична и 6-

седмична схема на повишаване на дозата) са както следва:

Хипотония: 9.7% спрямо 8.4% (P =0.570);

Бъбречна дисфункция: 7.3% спрямо 7.6% (P =0.990);

Хиперкалиемия: 7.7% спрямо 4.4% (P =0.114);

Ангиоедем: 0.0% спрямо 0.8%;

САН <95 mmHg: 8.9% спрямо 5.2% (P =0.102);

Серумен калий >5.5 mmol/L: 7.3% спрямо 4.0% (P =0.097);

Серумен креатинин >3.0 mg/dL: 0.4% спрямо 0%.

3. Неприложимо - поради предоставените по-горе анализи с алтернативни

здравни технологии.

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ е направен на базата на четири

фармакоикономически оценки (D. Trueman et al., 2015, D. Ollendorf et al., 2015, J.King et

al., 2016 и T.Gaziano et al., 2016), проведени във Великобритания и САЩ и на адаптирани

фармакоикономически оценки към локалната среда в България. Анализът се основава на

метода разход-полезност, при който се сравняват разходите за лечение и промяната в

QALY и разход-ефективност, при който се използва разликата в преживяемостта при SV

и enalapril и разходите за лечение в България. Разходната ефективност се изчислява чрез

стойността ICER, който представлява разликата в разходите за лечение, разделена на

разликата в ефективността, изразена чрез QALY.

Международното рандомизирано, двойно-сляпо сравнително клинично

изпитване PARADIGM-HF установява намаляване риска от сърдечно-съдова

смърт (ССС) и хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност (ХСН) с 2,8 %

спрямо enalapril и увеличаване на преживяемостта от 10.2 години за пациентите,

приемащи enalapril на 11,5 години за тези, приемащи SV. Gaziano et al, 2016

измерват увеличение на преживяемостта с 1,43 години (без дисконтиране) при SV

спрямо enalapril.

D. Trueman et al., 2015 и D. Ollendorf et al., 2015 установяват, че изменението в

QALY при SV спрямо терапиите за сравнение е съответно 0,52 и 0,57 спрямо ACEi

и 0,52 спрямо ARB в изследването на D. Trueman et al., 2015. Изчислено е

инкременталното съотношение парична стойност за QALY, което спрямо ACEi

варира от €21487 / QALY до- €46313 / QALY и спрямо ARB ICER e €21310 /

QALY. Промяната в QALY при ENA v/s SV e 0,76 и 0,78 в изследванията

съответно на J.King et al., 2016 и T.Gaziano et al., 2016, а ICER е съответно

€46212/QALY и €41 390/QALY.

При адаптирането на фармакоикономическите оценки към локалната среда са

използвани данните за промяната в QALY при SV спрямо лекарствените

алтернативи от цитираните анализи. За промяна в QALY при SV спрямо ENA е

възприета стойността +0,77 (вероятно като средна между Δ QALY, установени от

King J. et al, 2016 и Gaziano T., et al., 2016 и спрямо ARB - Δ QALY е +0,52.

Таблица 4. Допълнителни разходи, ползи и ICER на SV

Автор, страна Лекарствени

алтернативи

QALY Допълнителни

разходи

ICER/QALY

D. Trueman et

al.,2015

Великобритания

ACEi vs. SV 5,08 vs. 5,60

Δ QALY: 0,52

Δ costs: £8714 £16813 / QALY

€21487 / QALY

ARB vs. SV 5,08 vs. 5,60

Δ QALY: 0,52

Δ costs: £8644 £16675 / QALY

€21310 / QALY

D. Ollendorf et

al.,2015, САЩ

ACEi vs. SV 5,56 vs. 6,13

Δ QALY: 0,57

Δ costs: $29138 $51119 / QALY

€46313 / QALY

King J. et al, 2016,

САЩ

ENA vs. SV 5,83 vs. 6,59

Δ QALY: 0,76

Δ costs: $38 633 $50 883/QALY

€46 212/QALY

Gaziano T., et al.,

2016, САЩ

ENA vs. SV 6,02 vs. 6,80

Δ QALY: 0,78

Δ costs: $35 512 $45 528/QALY

€41 390/QALY

2. Адаптирането на фармакоикономическите оценки към локаланата среда в България се

основава на резултатите за терапевтичната ефикасност изразена като спечелени QALY,

които се трансферират директно от анализираните фармакоикономически оценки, а

разходите са изчислени на база пазарни цени по данни на IMS Health за 2015 г. При

сравняването на разходната ефективност (ICER) за ENA, ACEi, ARB и SV е предприета

здравна перспектива и гледна точка на платеца – НЗОК, но се сравняват пазарни цени,

вместо референтни цени от ПЛС. Сравнявани са само преките здравни разходи за

лекарствена терапия, като се приема, че съпътстващите преки и непреки разходи са

аналогични за всички разглеждани терапевтични алтернативи.

За изчисление на инкременталното съотношение парична стойност за QALY са

използвани даните за QALY от изследванeто в САЩ (D. Ollendorf et al., 2015),

което показва по-висока стойност на промяната в QALY на SV спрямо ACEi от

това, проведено във Великобритания (D. Trueman et al., 2015), данните за

промяната в QALY при SV спрямо ENA от изследванията на J.King et al., 2016 и

T.Gaziano et al., 2016 и данните за промяната в QALY при SV спрямо ARB от

изследванeто във Великобритания (D. Trueman et al., 2015) и разходи за ACEi,

ЕNA и ARB в България.

Оценката на здравните състояния, изразени в случая с преживяемостта,

потребността от хоспитализация и QALY в доклада на заявителя е на базата на

резултатите от цитираните по-горе изследвания във Великобритания и САЩ. Към

настоящия момент оценка на здравните ползи от SV в България не са правени.

3. Анализ на чувствителността. Като допълнение към анализа на разходната ефективност

при определяне на бюджетното въздействие и за моделиране на ефективността на

лечението със SV е използван абсорбиращ Марков канал за илюстрация на

транзиционната матрица.

Подбраният времеви хоризонт на модела, включващ проявата на основните

клинични резултати съгласно анализа на бюджетното въздействие, е 5 години.

Транзиционните вероятности се базират на данните от използваните клинични

проучвания (PARADIGM-HF и TITRATION) и модела за изчисляване на

бюджетното въздействие на SV. Вероятността за настъпване на смърт, в резултат

от заболяването СН в моделирания период е изчислена по литературни данни и

данни на СЗО.

За анализ на чувствителността на прогнозираните разходи към стохастичните

изменения в стойностите на терапевтичната линия със SV и за определяне на

общата стойност, необходима за лечението на целевата група с включен риск, е

използвана Монте Карло симулация. Разгледани ни са три фактора, които могат

да повлияят общата цена на терапията: епидемиологични колебания,

икономиески условия и пазрен натиск.

Анализът на чувствителността чрез торнадо диаграма показва, че общият

действителен разход за системата е стабилен и предвидим. Общият разход е по-

слабо чувствителен спрямо икономическите условия и епидемиологичните

колебания и зависи в най-голяма степен от пазарния натиск.

IV. Анализ на бюджетното въздействие

Сърдечната недостатъчност е комплексен синдром, дължащ се на структурни и/или

функционални промени в сърцето, които обуславят циркулаторната хипоксия, въпреки

нормалното или повишеното налягане на камерно пълнене. Клиничен израз на това са

умора, задух, задръжка на течности, повишено венозно югуларно налягане,

кардиомегалия, намалена фракция на изтласкване при систолна дисфункция. СН е един

от най-важните здравни и социални проблеми в целия свят.

CH се хакатеризира също и с висока смъртност. Изводите от Framingam heart study

показват, че средната преживяемост след поставяне на диагнозата сърдечна

недостатъчност е била 1,7 години при мъжете и 3.2 години при жените. Като цяло 1-

годишната и 5-годишната преживяемост е съответно 57% и 25% при мъжете и 64% и

38% при жените, страдащи от СН.

Друго изследване констатира, че при хоспитализираните пациенти по повод СН,

вътреболничната смъртност варира в интервал 2%-17%, а едногодишната смъртност след

периода на хоспитализация е 17%-45%.

При най-честото причинно участие на ОМИ, АХ, ЗД, ИБС, във възрастовата група

65-75 години CH имат 8% от мъжете и 4% от жените, а след 84 години – средно 12% и

от двата пола. Според същото проучване общата болестност след 65 годишна възраст е

средно 5%-6% при двата пола, а след 85 години - 7% при мъжете и 15% при жените.

Високите нива на болестност и смъртност от CH се предопределят от

патофизиологичното развитие на заболяването.

Патогенетична последователност на левостранна CH (адаптирано по Braunwald’s Heart

Discase,9th ed.)

Разходите за лечение, хоспитализация и подобряване на качеството на живот на

пациентите със CH също са значителни. Те представляват приблизително 2% от общите

разходи за здравеопазване на страните ЕС.

Според обновените препоръки от май, 2016г. конвенционалната

болестмодифицираща терапия, показана практически при всички пациенти със

симптоматична систолна СН (ІІ-ІV ф.к. по NYHA) включва:

ACE-инхибитор в допълнение към бета-блокер, за всички пациенти с ФИ < 40%,

за намаляване на риска от хоспитализация за СН и риска от преждевременна смърт (клас

на препоръка / ниво на доказателственост IA).

Минералокортикоиден рецепторен антагонист (MРA) за всички пациенти с

персистиращи симптоми (клас ІІ-ІV по NYHA) и ФИ ≤35%, независимо от лечението с

ACE- инхибитор (или АРБ) и бета-блокер, за намаляване на риска от хоспитализация за

СН и риска от преждевременна смърт (клас на препоръка / ниво на доказателственост

IA).

Терминална сърдечна недостатъчност

Сърдечна недостатъчност

Камерна дилатация

Ремоделиране

Аритмия и загуба на мускулна маса

Миокарден инфаркт

Коронарна тромбоза

Исхемия

Исхемична болест на сърцето

Атеросклероза, левокамерна хипертрофия

Рискови фактори - АХ, ЗД, дислипидемия, тютюнопушене

Смърт

При неуспех с конвенционалната болестмодифицираща терапия следва да се има

в предвид групата на други терпаии с данни за препоръка при определени пациенти със

сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване, към която спадат:

Диуретици се препоръчват за облекчаване симптомите и признаците на застой

(клас на препоръка / ниво на доказателственост (IВ)).

Ангиотензин II рецепторен блокер (АРБ) като алтернатива на АСЕ инхибитор (

при непоносимост към ACE инхибитор поради кашлица) с цел намаляване на риска от

хоспитализация за СН и риска от преждевременна смърт при пациенти с ФИ < 40% и в

допълнение към терапия с бета-блокер и MРA(IВ).

Ангиотензин-рецептореният неприлизинов инхибитор (ARNI) sacubitril/valsartan

се препоръчва като заместваща терапия на лечение с ACE инхибитор (АРБ) с цел

допълнително намаление на риска от хоспитализация и смърт по повод СН при

амбулаторни пациенти със СН-НФИ, които остават симптоматични въпреки оптимално

лечение с ACE инхибитор, бета-блокер и MРA* (клас на препоръка / ниво на

доказателственост IВ).

* Като допълнителни изисквания към подходящите за лечение с ARNi пациенти

са добавени включващи критерии, използвани в проучването PARADIGM-HF : наличие

на повишени нива на натриуретичните пептиди (NP) (BNP ≥150 pg/mL или NT-proBNP ≥

600 pg/mL, или хоспитализация за СН в последните 12 месеца и BNP ≥ 100 pg/mL или

NT-roBNP ≥400 pg/mL); толеранс към лечение с РААС блокер в дози, еквивалентни

на enalapril 10 mg, 2 пъти днивно.

В частта препоръки за лечение на камерни тахиаритмии при сърдечна

недостатъчност на ESC- HF Guidelines 2016 се препоръчва едновремено лечение с бета-

блокер, MРA и S/V с цел намаляване на риска от внезапна смърт при пациенти с СН-

НФИ и вентрикуларни аритмии (и за други пациенти) (клас на препоръка / ниво на

доказателственост IA).

Едновременно с Европейските клинични препоръки през 2016г. бяха обновени и

Американските ръководства за лечение на СН. В ACC/AHA/HFSA Focused Update on

New Pharmacological Therapy for Heart Failure (2016) (53) се препоръчва като клинична

стратегията на инхибиране на ренин-ангиотензиновата система ACE инхибитор (ниво на

доказателства: A), или АРБ (ниво на доказателства: А), или ARNI* (ниво на

доказателства: B-R), в допълнение към доказан бета-блокер, и алдостеронов антагонист,

приложени за лечение на пациенти с хронична СН-НФИ, с цел намаляване на

заболеваемостта и смъртността.

*Допълнително се уточнява, че ARNI се препоръчва като заместваща терапия при

пациенти с хронична симптоматична СН-НФИ, с NYHA клас II или III, които понасят

АСЕ инхибитор или ARB, с цел по-нататъшно намаляване на заболеваемостта и

смъртността (I B-R).

През 2015 г. в отговор на натрупаните данни от мащабни клинични проучвания

в областта на СН, Канадското Кардиологично Дружество издава обновени препоръки за

лечение на СН (2015 The Canadian Cardiovascular Society Heart Failure Companion:

Bridging Guidelines to Your Practice). Това е още един официален документ, в който се

препоръчва приложението на ангиотензин рецепторните неприлизинови инхибитори за

лечение на СН-НФИ, а имено:

„... препоръчва се при пациенти със СН с ЛКФИ <40% и клас по NYHA II-IV, с

повишено ниво на BNP ≥150 pg/mL или NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, ниво на серумния калий

<5.2 mmol/L, и eGFR ≥ 30 mL/min и лекувани с подходящи дози тройна медикаментозна

терапия, съгласно актуалните препоръки за лечение (АСЕ инхибитор/АРБ и бета блокер,

и МРА), да се започне терапия с S/V вместо АСЕ инхибитор или АРБ, при стриктно

наблюдение на нивата на серумния калий и креатинин.“

The Healthcare Environment Inspectorate, the Scottish Health Council, the Scottish

Health Technologies Group, the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), the

Scottish Medicines Consortium издават през 2016г. насоки за диагноза и лечение на СН в

Шотландия, където също се дават препоръки за приложение на ARNI:

“… Пациентите със СН-НФИ, клас II-III по NYHA, ФИ <40%, които имат текущи

симптоми на СН въпреки оптимално лечение, трябва да преминат на терапия с S/V

вместо АСЕ инхибитор /AРБ, освен ако няма противопоказания за това. S/V може да

влезе в съображение и за лечение на симптоматични пациенти със СН-НФИ и клас IV по

NYHA.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани от специалист по сърдечна

недостатъчност с достъп до мултидисциплинарен екип по сърдечна недостатъчност,

преди започване на лечението с sacubitril / valsartan...”

Към момента SV е реимбурсиран или има позитивно становище на базата, на

изчисления на бюджетното въздействие в: Швейцария, Обединеното кралство,

Финландия, Германия, Швеция, Дания, Холандия, Словакия, Словения, Хърватска,

Испания. До януари 2017 година ще бъде реимбурсиран в още 10 държави в Европа

(Австрия, Норвегия, Люксембург, Гърция, Ирландия, Италия, Чехия, Франция, Естония,

Латвия). В ОЗТ е предоставено бюджетното въздействие на SV от други страни-членки

на ЕС като база за сравнение с бюджетното въздействие в България. Предоставени са

бюджетните въздействия в Хърватия и Словения при въвеждане на SV. Очаква се

въвеждането на новата технология да доведе до въздействие върху бюджета на Хърватия

с общо 41.7 HRK милиона (5.6 Euro милиона) общо за период от две години - 2016г. до

2018г. и в Словения през третата година оптимистично да достигне 2,2 Euro милиона.

Бюджетното въздействие на SV в България е изчислено като разлика между

стойността на лекарствената терапия и стойността на спестените публични разходи за

хоспитализация по повод СН в групата на SV (PARADIGM-HF доказва, че SV намалява

риска от хоспитализация с абсолютна стойност 2.8% спрямо ENA). Изчисляването на

бюджетното въздействие се базира на модел, който допуска, че пациентите със СН и

ЛКФИ ≤ 40%, подходящи за лечение със SV ще бъдат хоспитализирани веднъж годишно.

Разходът за хоспитализация, от гледна точка на платеца, е приравнен към цената на

клиничната пътека за лечение на сърдечна недостатъчност (април 2016).

Използван е и Марков модел, за да се изчислят вероятностите за преминаване от

едно терапевтично състояние в друго след определен период от време. Това е важно

допълнение към анализа на разходната ефективност при определяне на бюджетното

въздействие, защото позволява да се прогнозира броя на пациентите и съответно

разходите за тяхното лечение в бъдеще време, като се отчитат стохастичните фактори.

Подбраният времеви хоризонт на модела, включващ проявата на основните

клинични резултати съгласно анализа на бюджетното въздействие, е 5 години. За да се анализира чувствителността на прогнозираните разходи към

стохастичните изменения в стойностите на терапевтичната линия със SV и да се

определи общата стойност, необходима за лечението на целевата група с включен риск

се използва Монте Карло симулация.

За генерирането на стохастичен шум в рамките на определените интервали се

използва нормалното разпределение при Монте Карло симулация с 5000 извадки.

Интерквартилният размах е по-малък от абсолютния размах, което означава, че

стохастичният шум се дължи на малък брой абнормални отклонения, както е видно и от

хистограмата.

Рискът общите разходи да надхвърлят сумарната прогноза по години, е

практически нулев. Анализът показва, че прогнозата не се влияе от стохастичните

променливи. Като се вземе предвид устойчивостта на заболяването, е малко вероятно да

настъпят резки изменения в епидемиологичната картина. Следователно, споразумението

между притежателя на разрешението за употреба и НЗОК би било придвидимо и

следователно лесно изпълнимо.

Направеното заключение се потвърждава и от анализа на чувствителността чрез

торнадо диаграма. Графиката показва, че общият действителен разход за системата е

стабилен и предвидим. Общият разход е по-слабо чувствителен спрямо икономическите

условия и епидемиологичните колебания, което потвърждава извода, че споразумение

между притежателя на разрешението за употреба и НЗОК е предвидимо, следователно

лесно изпълнимо.

V. Препоръка.

Комисията ПРЕПОРЪЧВА включване на продукт Entresto film-coated tablets 24 mg/26 mg x

28, Entresto film-coated tablets 49 mg/51 mg x 28 и Entresto film-coated tablets 97 mg/103

mg x 56 в Позитивния лекарствен списък.