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24 Recebido para publicação: Julho de 2011 Aceite para publicação: Julho de 2011 A evolução dos cuidados de saúde e o aumento da esperança média de vida são duas conquistas notáveis, as quais determinaram uma alteração profunda no para- digma dos cuidados de saúde, observando-se uma transi- ção do enfoque nas doenças infecciosas e na desnutrição para uma crescente importância das doenças crónicas e metabólicas na morbilidade e mortalidade (1) . Desta forma, a designada transição nutricional, caracterizada por dietas hipercalóricas e nutricionalmente desequilibradas, e a pro- funda alteração dos estilos de vida, com particular ênfase para o sedentarismo, constituem-se como elementos chave onde intervir (1) . As doenças cardiovasculares constituem-se como a prin- cipal causa de morte entre os europeus, sendo também uma das principais causas de incapacidade e de pior quali- dade de vida (2) . Ainda assim, estas alarmantes con- sequências poderão ser evitadas, ou pelo menos retarda- das, com uma intervenção eficaz nos factores de risco car- diovasculares (1,2) . Entre estes factores contam-se a hiperten- são arterial (HTA), as alterações do metabolismo da glicose (insulinoresistência e diabetes) e dos lípidos (dislipidemias) e a sobrecarga ponderal (excesso de peso e obesidade) (1,2) . No seu relatório de 2003, sobre o papel da dieta e da nutrição nas doenças crónicas e metabólicas, a Organi- zação Mundial da Saúde (OMS) destaca que a evidência suporta o importante papel de algumas escolhas alimen- tares nas doenças cardiovasculares, seja na sua génese e manutenção, seja na sua prevenção e tratamento. No entanto, e no mesmo documento, pode verificar-se que a evidência para um papel do cálcio na redução do risco car- diovascular é ainda considerada insuficiente (1) . Desta forma, ao longo do presente texto discutir-se-á o papel da ingestão de cálcio (da dieta e/ou suplementos) nos qua- tro factores de risco supracitados. Cálcio e Hipertensão Arterial Em 1989, Kotchen e colaboradores demonstraram al- terações no balanço do cálcio, com um aumento da excre- ção urinária e fecal em ratinhos Dahl sensíveis ao sal. Os autores defendem que os efeitos hipertensivos do cloreto de sódio seriam precedidos de uma significativa perturba- ção na homeostasia do cálcio (3) . Em humanos, vários estu- dos populacionais têm indicado a existência de uma relação inversa entre o cálcio ingerido e a pressão arterial. Utili- zando dados do estudo transversal MONICA, Ruidavets e colaboradores observaram uma redução da pressão arterial sistólica (após ajustamento para variáveis confundidoras) entre o quintil mais baixo e o mais alto de consumo de lac- ticínios, o mesmo acontecendo para a ingestão total de cál- cio. Os autores concluem que aqueles dois factores se asso- ciam independentemente com valores reduzidos de tensão arterial sistólica (4) . Num trabalho com desenho prospectivo, Alonso et al avaliaram, num grupo de 5880 adultos licencia- dos sem hipertensão ou doença cardiovascular à partida, a José Camolas Licenciado em Nutrição e Engenharia Alimentar e Mestre em Nutrição Clínica. Nutricionista do Serviço de Endocri- nologia do Hospital de Santa Maria e dos Serviços Sociais da C.M. de Lisboa. Tem colaborado, na qualidade de Assistente e de Formador, com o ISCS – Egas Moniz, Universidade Lusófona, ISPA e Faculdade de Medicina de Lisboa. Integrou o grupo de investigação do Estudo de Prevalência da Obesidade e Consumos Alimentares em Portugal. Texto baseado na apresentação feita no 3.º Workshop: «Micronutrientes ou outras substâncias sem valor nutri- tivo no risco cardiovascular», durante a 3.ª Reunião Conjunta do GERCV/NNC da Sociedade Portuguesa de Cardiologia em Lisboa, 18 de Junho de 2010. O Papel do Cálcio no Risco Cardiovascular

O Papel Do Calcio e o Risco Cardiovascular

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  • 24 Recebido para publicao: Julho de 2011Aceite para publicao: Julho de 2011

    A evoluo dos cuidados de sade e o aumento daesperana mdia de vida so duas conquistas notveis, asquais determinaram uma alterao profunda no para-digma dos cuidados de sade, observando-se uma transi-o do enfoque nas doenas infecciosas e na desnutriopara uma crescente importncia das doenas crnicas emetablicas na morbilidade e mortalidade(1). Desta forma,a designada transio nutricional, caracterizada por dietashipercalricas e nutricionalmente desequilibradas, e a pro-funda alterao dos estilos de vida, com particular nfasepara o sedentarismo, constituem-se como elementoschave onde intervir(1).

    As doenas cardiovasculares constituem-se como a prin-cipal causa de morte entre os europeus, sendo tambmuma das principais causas de incapacidade e de pior quali-dade de vida(2). Ainda assim, estas alarmantes con-sequncias podero ser evitadas, ou pelo menos retarda-das, com uma interveno eficaz nos factores de risco car-diovasculares(1,2). Entre estes factores contam-se a hiperten-so arterial (HTA), as alteraes do metabolismo da glicose(insulinoresistncia e diabetes) e dos lpidos (dislipidemias)e a sobrecarga ponderal (excesso de peso e obesidade)(1,2).

    No seu relatrio de 2003, sobre o papel da dieta e danutrio nas doenas crnicas e metablicas, a Organi-zao Mundial da Sade (OMS) destaca que a evidnciasuporta o importante papel de algumas escolhas alimen-tares nas doenas cardiovasculares, seja na sua gnese emanuteno, seja na sua preveno e tratamento. Noentanto, e no mesmo documento, pode verificar-se que aevidncia para um papel do clcio na reduo do risco car-diovascular ainda considerada insuficiente(1). Destaforma, ao longo do presente texto discutir-se- o papel daingesto de clcio (da dieta e/ou suplementos) nos qua-tro factores de risco supracitados.

    Clcio e Hipertenso ArterialEm 1989, Kotchen e colaboradores demonstraram al-

    teraes no balano do clcio, com um aumento da excre-o urinria e fecal em ratinhos Dahl sensveis ao sal. Osautores defendem que os efeitos hipertensivos do cloretode sdio seriam precedidos de uma significativa perturba-o na homeostasia do clcio(3). Em humanos, vrios estu-dos populacionais tm indicado a existncia de uma relaoinversa entre o clcio ingerido e a presso arterial. Utili-zando dados do estudo transversal MONICA, Ruidavets ecolaboradores observaram uma reduo da presso arterialsistlica (aps ajustamento para variveis confundidoras)entre o quintil mais baixo e o mais alto de consumo de lac-ticnios, o mesmo acontecendo para a ingesto total de cl-cio. Os autores concluem que aqueles dois factores se asso-ciam independentemente com valores reduzidos de tensoarterial sistlica(4). Num trabalho com desenho prospectivo,Alonso et al avaliaram, num grupo de 5880 adultos licencia-dos sem hipertenso ou doena cardiovascular partida, a

    Jos CamolasLicenciado em Nutrio e Engenharia Alimentar e Mestreem Nutrio Clnica. Nutricionista do Servio de Endocri-nologia do Hospital de Santa Maria e dos Servios Sociaisda C.M. de Lisboa. Tem colaborado, na qualidade deAssistente e de Formador, com o ISCS Egas Moniz,Universidade Lusfona, ISPA e Faculdade de Medicina deLisboa. Integrou o grupo de investigao do Estudo dePrevalncia da Obesidade e Consumos Alimentares emPortugal.

    Texto baseado na apresentao feita no 3. Workshop:Micronutrientes ou outras substncias sem valor nutri-tivo no risco cardiovascular, durante a 3. ReunioConjunta do GERCV/NNC da Sociedade Portuguesa deCardiologia em Lisboa, 18 de Junho de 2010.

    O Papel do Clcio no Risco Cardiovascular

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    Revista Factores de Risco, N23 OUT-DEZ 2011 Pg. 24-27

    incidncia de HTA e o consumo de produtos lcteos.Concluram que o consumo de produtos lcteos pobres emgordura, mas no dos ricos em gordura, se associava amenor risco de incidncia de HTA(5). Tambm num estudoprospectivo (com 10 anos de follow-up) e numa grandeamostra (28 886 mulheres norte-americanas com idadesuperior a 45 anos), Wang e colaboradores observaram umareduo do risco de HTA para os quintis mais altos de inges-to de clcio e vitamina D da dieta, mas que o mesmo nosucedia com os suplementos(6). Neste mesmo contexto, noThe Womens Health Initiative Calcium/Vitamin D Trial, umensaio clnico aleatorizado e duplo-cego, Margolis et alinvestigaram o papel da suplementao em clcio(1000mg) e vitamina D3 (400 UI) face ao placebo, na pres-so arterial e na incidncia de HTA, em mulheres na ps-menopausa. No decurso dos 7 anos de follow-up, no seobservaram diferenas significativas entre os grupos, napresso arterial ou na incidncia de HTA(7). Ainda a este pro-psito, as recomendaes de 2008 Canadian HypertensionEducation Program no recomendam a suplementao emclcio para a preveno ou tratamento da HTA(8).

    Tendo em considerao os dados apresentados, pare-cem ser razoavelmente consistentes as evidncias que sus-tentam um papel potencialmente protector, enquantoredutor a presso arterial sistlica e da incidncia de HTA,dos consumos mais elevados de clcio alimentar. No querespeita suplementao o mesmo no parece verifica-se,no sendo recomendvel, luz do conhecimento actual,com o objectivo exclusivo de prevenir ou tratar a HTA.

    Clcio, Resistncia Insulina,Sndrome Metablica e DiabetesA resistncia insulina constitui um elemento central na

    fisiopatologia da Sndrome Metablica e da Diabetes tipo 2,sendo que o estado de insulinoresistncia preceder afalncia das clulas beta e a instalao da hiperglicmia(9,10).Como consequncia do estado de insulinoresistncia,observa-se um marcado aumento da secreo insulnica,que visa a manuteno da homeostasia da glicemia. Nestecontexto, Hsia e colaboradores verificaram, no j citadoWomens Health Initiative Randomized Trial of Calcium PlusVitamin D Supplementation, uma reduo da insulinmia eda resistncia insulina (medida pelo HOMA), aos 2 anos,no grupo de interveno(11). Por seu lado, Wu, Willett eGiovannucci, utilizando dados provenientes do HealthProfessionals Follow-up Study e do Nurses Health Study,observaram que o consumo de clcio se associava de formainversa concentrao de Pptido C nas mulheres, mas queo mesmo no se verificava no sexo masculino(12).

    A Sndrome Metablica tem merecido particular aten-o, por parte da comunidade cientfica, porque permiteidentificar indivduos em risco para o desenvolvimento deDiabetes tipo 2 e de Doena Cardiovascular(13). Numa amos-tra de mulheres com idade superior a 45 anos do Womens

    Health Study, Liu e colaboradores verificaram que o OddsRatios (OR) para a Sndrome Metablica decrescia com oaumento da ingesto de total de clcio e de lacticnios(14).

    No que respeita diabetes tipo 2, evidncia prove-niente do Nurses Health Study, aponta para uma reduodo risco relativo de diabetes, num follow-up de vinte anos,para as categorias mais elevadas de consumo total e desuplementos de clcio. Os autores salientam que umconsumo dirio de clcio superior a 1200mg e de vitaminaD superior a 800 UI se associa a um risco 33% menor dediabetes(15). Ainda nesta temtica, Liu e colaboradoreslevaram a cabo um trabalho prospectivo que avaliou oconsumo de lacticnios e o risco de diabetes, em mulheressem histria de diabetes, doena cardiovascular ou cancro.Os autores verificaram um menor risco relativo de diabe-tes tipo 2 nas mulheres no quintil mais elevado de con-sumo de lacticnios, sendo que esta relao inversa seriasobretudo atribuvel aos lacticnios com baixo teor de gor-dura. Notvel ainda o facto de a referida relao, entreo consumo mais elevado de lacticnios e a menor incidn-cia de diabetes tipo 2, se manter inalterada aps ajusta-mento para o clcio diettico e a vitamina D (entre outrosfactores) e no ser significativamente afectada pelo ndicede Massa Corporal (IMC). Os autores destacam que um pa-dro alimentar mais rico em lacticnios com baixo teor degordura pode diminuir o risco de diabetes em mulheres(16).

    Os dados aqui apresentados parecem indicar um po-tencial papel dos consumos mais elevados de clcio e delacticnios com baixo teor de gordura na melhoria da sen-sibilidade insulina. Note-se, no entanto, que os dadosreferidos se referem apenas a indivduos do sexo femi-nino, podendo existir diferenas entre gneros, e que no absolutamente claro o papel (potencialmente positivo)da suplementao em clcio, pelo que a mesma no serjustificvel apenas com o propsito de melhorar a sensibi-lidade insulina e/ou prevenir a diabetes tipo 2.

    Clcio e Dislipidemia O clcio ingerido poder exercer efeitos benficos na

    dislipidemia. De facto, este mineral pode formar sabesinsolveis com os cidos gordos impedindo a sua absor-o, bem como ligar-se aos sais biliares impedindo a suareabsoro, a nvel intestinal(17). Num grupo de mulheresobesas com um consumo basal de clcio reduzido edurante uma interveno conducente reduo ponderal,Major e colaboradores observaram que a suplementaoem clcio (600mg) e vitamina D (200UI) optimizava oefeito da reduo do peso nos lpidos e nas lipoprotenasplasmticas(18). No entanto, num trabalho de interveno,levado a cabo por Karanja e colaboradores, em que alea-torizaram os indivduos para um grupo de intervenocom 1500mg clcio diettico, um grupo de intervenocom 1000mg de clcio sob a forma de um suplemento eum grupo placebo, no se observaram alteraes dos lpi-

  • dos e das lipoprotenas plasmticas, no decurso das 12semanas do estudo(19).

    Neste contexto, parece inquestionvel que, apesar deum racional fisiolgico plausvel (e at promissor) os da-dos disponveis na literatura, a propsito dos efeitos posi-tivos do clcio na dislipidemia, so algo escassos e reve-lam-se divergentes. De facto, talvez a concluso mais no-tvel seja no sentido inverso, i.e., que uma suplementa-o em clcio atravs da dieta, quando feita custa delacticnios com reduzido de gordura e, eventualmente, ali-mentos enriquecidos, no contribui para uma deterioraoda ficha lipdica.

    Clcio e Excesso de Peso/ObesidadeO clcio da dieta poder desempenhar um papel im-

    portante na regulao da lipognese e da liplise. As dietaspobres em clcio podero aumentar o influxo do io clciopara os adipcitos, factor que estimularia a sntese lipdicae deprimiria a liplise, promovendo o aumento da adiposi-dade(20). O papel positivo do clcio diettico na obesidade sustentado pela maior reduo da massa gorda em ratinhostransgnicos submetidos a dietas de restrio calrica ricasnaquele nutriente (quando comparadas com dietas de res-trio calrica pobres em clcio) e, nos humanos, pelamenor probabilidade de obesidade observada para consu-mos mais elevados do mesmo(20). Ainda a este propsito,vale a pena destacar que, mais uma vez, os lacticnios teroefeitos superiores aos observados com os suplementos declcio, provavelmente devidos presena concomitante deoutros compostos com actividade biolgica(20). Nestecontexto, Shahar et al observaram, num grupo de doentesdiabticos tipo 2 e um IMCmdio>31 kg/m2, que uma dietarica em lacticnios optimizava a reduo de peso(21). Poroutro lado, Lanou e Barnard, numa reviso de ensaios clni-cos que avaliaram a influncia da ingesto de lacticnios ede clcio no peso e na adiposidade, classificam os resulta-dos disponveis como inexistentes ou divergentes. De facto,estes autores destacam que a maioria dos ensaios clnicosno suporta a hiptese de que os lacticnios ou o clcioauxiliem na reduo de peso ou da massa gorda corporal(22).

    Concluindo, tambm a este nvel parece ser recomen-dvel assumir uma posio cautelosa no que respeita recomendao do clcio como agente promotor da redu-

    o de peso ou da adiposidade. De facto, muito embora oconsumo de produtos lcteos possa [e provavelmentedeva] ser aconselhado no contexto das dietas de emagre-cimento, a evidncia no suporta um efeito independenteinquestionvel dos mesmos [e nem do clcio] nos resulta-dos pretendidos.

    Clcio e Eventos CardiovascularesAlguma investigao tem sido tambm dedicada ao

    papel do clcio (diettico e sob a forma de suplementos)no risco para eventos cardiovasculares. No trabalho janteriormente citado de Hsia e colaboradores, observou-se que a suplementao de clcio e vitamina D, em mu-lheres ps-menopausicas, no tinha qualquer efeito (i.e.no aumentava, nem reduzia) no risco de Doena Coro-nria ou Cerebrovascular, ao longo de um perodo de fol-low-up de 7 anos(11). Por outro lado, num estudo longitudi-nal levado a cabo numa grande amostra de adultos Japo-neses de ambos os sexos, Umesawa et al verificaram queo consumo global de clcio, em particular o provenientedos produtos lcteos, se associava com uma incidnciareduzida de Acidente Vascular Cerebral (AVC), no tendosido encontrada, no entanto, uma associao significativacom o risco de doena coronria(23). Num trabalho recente,Oliveira e colaboradores, verificaram, numa amostra demulheres portuguesas, que aquelas que tinham um pa-dro alimentar de Baixo consumo de lcteos e sopa,apresentavam uma maior probabilidade de sofrer umEnfarte Agudo do Miocrdio (EAM). Note-se, no entanto,que o referido padro se caracterizava tambm por umconsumo elevado de carnes vermelhas e de lcool, facto-res que certamente influram nos resultados obtidos(24).

    Concluses

    Como facilmente dedutvel pelos dados supramen-cionados, no ser aconselhvel o recurso suplementa-o em clcio quando se pretendam obter benefcios aonvel dos factores de risco cardiovascular. Em contraponto,ser merecedor de mais e melhor investigao o papelpotencialmente benfico dos lacticnios com reduzido teorde gordura [e dos padres alimentares que os incluem] napreveno da doena cardiovascular.

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    O Papel do Clcio no Risco Cardiovascular

    ...a maioria dos ensaios clnicos no suporta a hiptese

    de que os lacticnios ou o clcio auxiliem na reduo de peso

    ou da massa gorda corpora.

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    Revista Factores de Risco, N23 OUT-DEZ 2011 Pg. 24-27

    Adenda s ConclusesO texto acima resume a apresentao levada a cabo no

    workshop Micronutrientes ou outras substncias semvalor nutritivo no risco cardiovascular, pelo que a evidn-cia cientfica apesentada aquela que estava disponvel data do evento. Assim, toda a lgica do texto vai no sen-tido de no se dever aconselhar a suplementao com cl-cio, com o propsito de se obterem ganhos de sade anvel cardiovascular. Muito recentemente, no entanto,comeam a surgir evidncias de que a dita suplementao mesmo desaconselhvel, porque pode aumentar a inci-dncia de eventos cardiovasculares. Bolland e colaborado-res levaram a cabo uma reanlise dos dados do WomensHealth Initiative Calcium/Vitamin D SupplementationStudy (WHI CaD Study) por intermdio da sua incorporaonuma meta-anlise com mais oito estudos. Neste traba-lho, os autores concluem que a suplementao com clcio[com ou sem vitamina D] aumenta ligeiramente o risco deeventos cardiovasculares, com particular relevncia para oEnfarte do Miocrdio(25). Na sequncia destes efeitos, osautores concluem que a suplementao com clcio nou-tras patologias, como o caso da Osteoporose, deve serbem reequacionada, numa lgica de risco/benefcio(25).

    Jos Camolas

    Bibliografia

    1. World Health Organization. Diet, Nutrition and the Prevention of Chronicdiseases. WHO. Geneve, 2002.

    2. Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Carta Europeia do Corao. SPC.Lisboa, 2009.

    3. Kotchen TA, Ott CE, Whitescarver SA, Resnick LM, Gertner JM,Blehschmidt NG. Calcium and calcium regulating hormones in theprehypertensive Dahl salt sensitive rat (calcium and salt sensitivehypertension). Am J Hypertens. 1989; 2(10): 747-53.

    4- Ruidavets JB, Bongard V, Simon C, Dallongeville J, Ducimetire P, ArveilerD, Amouyel P, Bingham A, Ferrires J. Independent contribution of dairyproducts and calcium intake to blood pressure variations at a populationlevel. J Hypertens. 2006; 24(4): 671-81.

    5. Alonso A, Beunza J, Delgado-Rodrguez M, Martnez J, Martnez-Gonzlez M. Low-fat dairy consumption and reduced risk of hypertension:the Seguimiento Universidad de Navarra (SUN) cohort. Am J Clin Nutr.2005; 82: 9729.

    6. Wang L, Manson J, Buring J, Lee I, Sesso H. Dietary Intake of DairyProducts, Calcium, and Vitamin D and the Risk of Hypertension in Middle-Aged and Older Women. Hypertension. 2008; 51: 1073-1079.

    7. Margolis K, Ray R, Van Horn L, Manson J, Allison M, Black H, Beresford S,Connelly S, Curb J, Grimm R, Kotchen T, Kuller L, Wassertheil-Smoller S,Thomson C, Torner J; for the Womens Health Initiative Investigators. Effectof Calcium and Vitamin D Supplementation on Blood Pressure. The WomensHealth Initiative Randomized Trial. Hypertension. 2008; 52: 847-855.

    8. Khan N, Hemmelgarn B, Herman RJ, for the Canadian HypertensionEducation Program. The 2008 Canadian Hypertension Education Programrecommendations for the management of hypertension: Part 2 therapy.Can J Cardiol. 2008; 24(6): 465-475.

    9. Reaven G. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988;37: 1595-607.

    10. Edelman S. Type II diabetes mellitus. Adv Int Med 1998; 43:449500.

    11. Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan N, Greenland P, Heckbert S,Johnson K, Manson J, Sidney S, Trevisan M, for the Womens HealthInitiative Investigators. Calcium/Vitamin D Supplementation andCardiovascular Events. Circulation. 2007;115:846-854.

    12. Wu T, Willett W, Giovannucci E. Plasma C-Peptide Is InverselyAssociated with Calcium Intake in Women and with Plasma 25-HydroxyVitamin D in Men. J. Nutr. 2009; 139: 547554.

    13. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The Metabolic Syndrome a newworldwide definition. Lancet. 2005; 366: 1059-62.

    14. Liu S, Yiqing S, Ford ES, Manson JE, Buring JE, Ridker PM. DietaryCalcium, Vitamin D, and the Prevalence of Metabolic Syndrome in Middle-Aged and Older U.S. Women. Diabetes Care. 2005; 28: 2926-2932.

    15. Pittas A, Dawson-Hughes B, Li t, Van Dam R, Willett W, Manson J, HuF. Vitamin D and Calcium Intake in Relation to Type 2 Diabetes in Women.Diabetes Care. 2006; 29: 650-656.

    16. Liu S, Choi H, Ford E, Song Y, Klevak A, Buring J, Manson J. A ProspectiveStudy of Dairy Intake and the Risk of Type 2 Diabetes in Women. DiabetesCare. 2006; 29: 1579-1584.

    17. Vaskonen T. Dietary minerals and modification of cardiovascular riskfactors. J Nutr Biochem. 2003; 14: 492-506.

    18. Major G, Alarie F, Dor J, Phouttama S, Tremblay A. Supplementationwith calcium + vitamin D enhances the beneficial effect of weight loss onplasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr. 2007; 85: 54-59.

    19. Karanda N, Morris C, Rufolo P, Snyder G, Illinworth D, McCarron D.Impact of increasing calcium in the diet on nutrient consumption, plasmalipids and lipoproteins in humans. Am J Clin Nutr. 1994; 59: 900-907.

    20. Zemel M. Regulation of Adiposity and Obesity Risk By Dietary Calcium:Mechanisms and Implications. Journal of the American College ofNutrition. 2002; 21(2): 146S151S.

    21. Sahar D, Abel R, Elhayany A, Vardi H, Fraser D. Does Dairy CalciumIntake Enhance Weight Loss Among Overweight Diabetic Patients?Diabetes Care. 2007; 30: 485-489.

    22. Lanou A, Barnard N. Dairy and weight loss hypothesis: an evaluationof the clinical trials. Nutrition Reviews. 2008; 66(5): 272-279.

    23. Umesawa M, Isso H, Ishihara J, Saito I, Kokubo Y, Inoue M, Tsugane S,for the JPHC Study Group. Dietary Calcium Intake and Risks of Stroke, itsSubtypes, and Coronary Heart Disease in Japanese. The JPHC Study CohortI. Stroke. 2008; 39: 2449-2456.

    24. Oliveira A, Rodriuez-Artalejo F, Gaio R, Santos AC, Ramos E. Padresalimentares numa populao do sul da Europa: relao com o EnfarteAgudo do Miocrdio e com marcadores de risco cardiovacular. RevistaPortuguesa de Cardioologia. 2011; 29: I-24.

    25. Bolland M, Grey A, Avenell A, Gamble G, Reid I. Calcium supplementswith or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis ofthe Women Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ.2011; 342: d2040.