SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Azitromicin Farmal 250 mg filmom obložene tablete Azitromicin Farmal 500 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 filmom obložena tableta sadržava 250 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata 1 filmom obložena tableta sadržava 500 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata

Pomoćne tvari: sadrži laktozu, vidjeti dio 4.4.

Popis svih pomoćnih tvari naveden je u dijelu 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK filmom obložena tableta

Azitromicin Farmal 250 mg filmom obložene tablete su bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete oblika kapsule s utisnutim oznakama „AZ“ i „250“ na jednoj strani tablete, a bez oznaka na drugoj strani tablete.

Azitromicin Farmal 500 mg filmom obložene tablete su bijele do gotovo bijele filmom obložene tablete oblika kapsule s razdjelnim urezom i utisnutim oznakama „AZ“ i „500“ sa svake strane ureza, a bez oznaka na drugoj strani tablete.

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Azitromicin Farmal je indiciran u liječenju infekcija za koje se zna ili je vjerojatno da su uzrokovane s jednim ili više mikroorganizama osjetljivih na azitromicin (Vidjeti dio 5.1):

• infekcije gornjih dišnih putova: faringitis/tonzilitis, sinusitis (Vidjeti dio 4.4 vezano uz streptokokne infekcije)

• infekcije donjih dišnih putova: akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa, izvanbolnički stečena pneumonija

• otitis media • infekcije kože i mekih tkiva: umjereni oblik acne vulgaris, erythema migrans (prvi

stadij Lymeske bolesti), erizipel, impetigo i piodermija • spolno prenosive bolesti: nekomplicirani uretritis/cervicitis uzrokovan s Chlamydiom

trachomatis • infekcije želuca i dvanaesnika uzrokovanih s Helicobacter pylori

Treba u obzir uzeti službene smjernice o primjeni antibiotika.

4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli, uključujući i starije bolesnike te djecu tjelesne težine >45 kg: U liječenju infekcija gornjih i donjih dišnih puteva te infekcija kože i mekih tkiva (osim erythema migrans) ukupna doza iznosi 1500 mg i treba se uzeti kroz tri uzastopna dana: 500 mg jednom na dan, kroz 3 dana. U liječenju umjerenog oblika acne vulgaris ukupnu dozu od 6 g preporučuje se dati na sljedeći način: jednu tabletu od 500 mg jedanput na dan tijekom 3 dana, a nakon toga nastaviti liječenje s jednom tabletom od 500 mg tjedno idućih 9 tjedana. U drugom tjednu liječenja dozu treba uzeti tjedan dana nakon prve uzete tablete te sljedećih 8 doza uzeti u vremenskim razmacima od 7 dana.

1

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

U liječenju erythema migrans ukupna doza azitromicina iznosi 3 g koji se daju na sljedeći način: prvi dan 1 g odjedanput, te po 500 mg na dan, drugog, trećeg, četvrtog i petog dana.

Za liječenje nekomplicirane spolno prenosive bolesti uzrokovane Chlamydiom trachomatis doza je 1 g jednokratno.

U liječenju infekcija želuca i dvanaesnika uzrokovanih s Helicobacter pylori doza iznosi 1 g na dan, kroz 3 dana, u kombinaciji s ostalim lijekovima prema odluci liječnika (shema za eradikaciju H.pylori).

Djeca čija je tjelesna težina veća od 45 kg Azitromicin Farmal tablete se mogu dati djeci, samo ako su teža od 45 kg. U tom se slučaju primjenjuju doze koje vrijede za odrasle.

Djeca čija je tjelesna težina manja od 45 kg Azitromicin Farmal tablete nisu namijenjene za primjenu u djece čija je tjelesna težina manja od 45 kg.

Bolesnici s oštećenjem bubrega Nije potrebna prilagodba doze kod pacijenata s blagim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina >40 ml/min). U pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina<40 ml/min) ispitivanja prilagodbe doze nisu provedena pa azitromicin treba primjenjivati s oprezom (Vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre S obzirom da se azitromicin metabolizira u jetri i izlučuje putem žuči, bolesnicima s teškim oštećenjem jetre ne treba davati ovaj lijek. U takvih pacijenata nisu provedena ispitivanja liječenja s azitromicinom (Vidjeti dio 4.4).

Način primjene Azitromicin Farmal tablete treba uzeti jedanput dnevno. Tablete se mogu uzimati neovisno o hrani. Tablete treba progutati cijele. 4.3 Kontraindikacije Azitromicin je kontraindiciran u bolesnika koji su preosjetljivi na azitromicin ili bilo koji drugi sastojak lijeka. Azitromicin je kontraindiciran kod bolesnika koji su preosjetljivi na neki od makrolidnih ili ketolidnih antibiotika. Azitromicin je kontraindiciran u pacijenata s teškim jetrenim oštećenjem.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Alergijske reakcije Kao i kod drugih makrolida, zabilježeni su rijetki slučajevi angioneurotskog edema i anafilaksije (rijetko fatalne). Neke od ovih reakcija su rezultirale ponavljajućim simptomima što je zahtijevalo duži period liječenja i promatranja.

Hepatotoksičnost Obzirom da je jetra primarni put eliminacije azitromicina, u bolesnika sa značajnom jetrenom bolesti potreban je oprez. Prilikom primjene azitromicina zabilježeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji potencijalno može dovesti do životno ugrožavajućeg zatajenja jetre (Vidjeti dio 4.8). Postoji mogućnost da su neki od tih pacijenata imali prethodno prisutnu jetrenu bolest ili su uzimali druge hepatotoksične lijekove.

U slučaju pojave znakova i simptoma poremećaja jetrene funkcije, poput nagle pojave astenije sa žuticom, tamnim urinom, sklonosti krvarenju ili hepatičkom encefalopatijom, potrebno je

2

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

žurno provesti pretrage/testove jetrene funkcije. Ukoliko rezultati pokažu poremećaj funkcije jetre, primjenu azitromicina potrebno je prekinuti.

Ergotizam U pacijenata koji uzimaju derivate ergotamina, prilikom istovremenog uzimanja nekog makrolidnog antibiotika može doći do pojačanja ergotizma. Nema podataka o mogućoj interakciji između ergotamina i azitromicina, no s obzirom na teoretsku mogućnost ergotizma, ne preporučuje se istovremena primjena azitromicina i derivata ergotamina.

Smetnje provođenja Produljena srčana depolarizacija i QT interval koji pojačavaju rizik nastanka srčanih aritmija i torsades de pointes, zabilježeni su pri liječenju drugim makrolidima. Slično djelovanje azitromicina ne može se u potpunosti isključiti u bolesnika s povećanim rizikom produljene srčane depolarizacije (Vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez u liječenju bolesnika: • s kongenitalnim ili dokumentiranim produljenjem QT intervala • koji uzimaju druge lijekove koji djeluju na produljenje QT intervala, poput antiaritmika

klase Ia i III, cisaprida i terfenadina • s neravnotežom elektrolita, osobito u slučaju hipokalemije i hipomagnezemije • s klinički značajnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškim zatajenjem srca

Superinfekcije Kao i kod korištenja drugih antibiotika, postoji mogućnost pojave superinfekcije, posebno gljivičnih infekcija.

Proljev uzrokovan Clostridium difficile infekcijom zabilježen je prilikom primjene gotovo svih antibiotika, uključujući azitromicin, a može se javiti u rasponu od blagog proljeva do fatalnog kolitisa. Sojevi C.difficile koji proizvode hipertoksin A i B pridonose razvoju proljeva. Ovi sojevi povećavaju morbiditet i mortalitet, jer ovakve infekcije mogu biti rezistentne na antibiotsku terapiju i mogu zahtijevati kolektomiju. Stoga se u bolesnika kod kojih se tijekom ili nakon uzimanja antibiotika javi proljev, mora misliti na proljev uzrokovan C.difficile infekcijom. Zabilježeno je da se proljev uzrokovan C.difficile infekcijom može javiti i preko 2 mjeseca nakon uzimanja antibiotika. U takvim je slučajevima potrebno razmotriti prekid uzimanja azitromicina i primjenu odgovarajućeg liječenja C.difficile infekcije.

Streptokokne infekcije Penicilin je obično lijek prvog izbora u liječenju tonzilitisa/faringitisa uzrokovanih Streptococcus pyogenes-om i za profilaksu akutne reumatske groznice. Azitromicin je učinkovit protiv streptokoka u orofarinksu, ali nema podataka o njegovom djelovanju na prevenciju reumatske groznice.

Bolesnici s bubrežnim oštećenjem U bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (GRF< 10 ml/min) izloženost lijeku je veća za 33% (Vidjeti dio 5.2).

Mijastenija gravis U nekih bolesnika koji su uzimali azitromicin zabilježeno je pogoršanje simptoma mijastenije ili početak miasteničnog sindroma (Vidjeti dio 4.8).

Mycobacterium avium kompleks Sigurnost i učinkovitost azitromicina u prevenciji ili liječenju M.avium kompleksa (MAC) u djece nije utvrđena.

Utjecaj pomoćnih tvari

3

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza/galaktoza malapsorpcijskim sindromom ne bi trebali uzimati Azitromicin Farmal tablete.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Azitromicin valja davati s oprezom bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu produljiti QT interval ( Vidjeti dio 4.4 ) Antacidi: U farmakokinetičkom ispitivanju istovremene primjene antacida i azitromicina, nije zabilježen utjecaj na ukupnu bioraspoloživost, iako su vršne koncentracije lijeka u plazmi bile smanjene za 25%. U bolesnika koji uzimaju antacid i azitromicin, oba lijeka ne treba uzimati istovremeno. Azitromicin treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon antacida. Cetrizin: Istovremena primjena azitromicina i 20 mg cetrizina kroz 5 dana u zdravih dobrovoljaca u stanju dinamičke ravnoteže nije pokazala farmakokinetičke interakcije niti značajne promjene QT intervala. Didanozin: Istovremena primjena 1200 mg/dan azitromicina i 400 mg/dan didanozina u 6 HIV-pozitivnih dobrovoljaca nije utjecala na farmakokinetiku didanozina u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na istovremenu primjenu didanozina s placebom. Digoksin: Poznato je da neki makrolidni antibiotici umanjuju metabolizam digoksina u crijevima u nekih bolesnika. U bolesnika koji istovremeno uzimaju azitromicin i digoksin treba imati na umu mogućnost povećane koncentracije digoksina, te se mora pratiti njegova koncentracija u serumu.

Zidovudin: Azitromicin u jednokratnoj dozi od 1000 mg i u višekratnim dozama od 600 mg ili 1200 mg, imao je manji učinak na plazma koncentraciju ili renalno izlučivanje zidovudina ili njegovog glukuronidnog metabolita. Međutim, uzimanje azitromicina povisilo je koncentraciju fosforiliranog zidovudina, klinički aktivnog metabolita u mononuklearima periferne krvi. Kliničko značenje ovog nalaza nije jasno, ali zapravo može biti korisno za bolesnike.

Derivati ergotamina: Zbog teoretske mogućnosti ergotizma azitromicin i derivate ergotamina ne treba primjenjivati istovremeno (Vidjeti dio 4.4).

Azitomicin ne stupa u značajne interakcije sa sustavom jetrenog citokroma P450. Ne smatra se da dolazi do farmakokinetičkih interakcija kao što je slučaj kod eritromicina i drugih makrolida. Djelovanjem azitromicina ne dolazi do indukcije ili inaktivacije jetrenog citokroma P450.

Provedena su farmakokinetička ispitivanja između azitromicina i sljedećih lijekova za koje se zna da se značajno metaboliziraju putem citokroma P450: Atorvastatin: Istovremena primjena atorvastatina (10 mg/dan) i azitromicina (500 mg/dan) nije utjecala na koncentraciju atorvastatina u plazmi (temeljem pokusa inhibicije HMG Co-A reduktaze).

Karbamazepin: U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, nije bilo značajnog učinka na razinu karbamazepina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, prilikom istovremene primjene azitromicina i karbamazepina. Cimetidin: U farmakokinetičkom ispitivanju učinka jednokratne doze cimetidina uzete 2 sata prije azitromicina, nije bilo promjene farmakokinetike azitromicina. Oralni antikoagulansi kumarinskog tipa: Farmakokinetičko ispitivanje interakcije s azitromicinom nije pokazalo promjenu antikoagulantnog učinka jednokratne doze 15 mg

4

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

varfarina u zdravih dobrovoljaca. No kako postoje post-marketinški izvještaji o povećanju antikoagulantnog učinka kod istovremen primjene azitromicina i oralnih antikoagulansa tipa kumarina, u takvim situacijama treba često mjeriti protrombinsko vrijeme. Ciklosporin:U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kada je azitromicin uziman 3 dana po 500 mg uz jednokratnu dozu od 10 mg/kg ciklosporina oralno, Cmax i AUC0-5 ciklosporina bili su značajno povišeni, za 24 % odnosno 21 %, ali nije bilo značajne promjene u AUC0-∞. Stoga je potreban oprezan kod propisivanja istovremenog uzimanja ovih lijekova. Ukoliko je ova kombinacija lijekova neophodna, treba pratiti razinu ciklosporina u serumu i prilagoditi dozu lijeka. Efavirenz: Istovremena primjena 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza dnevno kroz 7 dana nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija. Flukonazol: Istovremena primjena jednokratne doze 1200 mg azitromicina nije utjecala na farmakokinetiku jednokratne doze 800 mg flukonazola. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije azitromicina nisu bili promijenjeni istovremenom primjenom flukonazola, no zabilježeno je smanjenje Cmax azitromicina (18%) koje nije bilo klinički značajno. Indinavir: Istovremena primjena jednokratne doze 1200 mg azitromicina nije imala statistički značajan učinak na farmakokinetiku indinavira primijenjenog u dozi od 800 mg tri puta dnevno u trajanju 5 dana. Metilprednizolon: U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije imao značajan učinak na farmakokinetiku metilprednizolona. Midazolam: Istovremena primjena azitromicina 500 mg/dan u trajanju od 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg midazolama. Nelfinavir: Istovremena primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira (750 mg tri puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do porasta koncentracije azitromicina. Nisu zabilježene klinički značajne nuspojave i nije bila potrebna prilagodba doze. Rifabutin: Istovremena primjena azitromicina i rifabutina nije utjecala na njihove koncentracije u serumu. Neutropenija je primijećena u nekih bolesnika koji su istovremeno primali rifabutin i azitromicin. Iako je neutropenija povezana s upotrebom rifabutina, uzročna veza s istovremenom primjenom s azitromicinom nije ustanovljena (Vidjeti dio 4.8).

Sildenafil: U zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o djelovanju azitromicina (500 mg/dan u trajanju 3 dana) na AUC i Cmax sildenafila ili njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita.

Terfenadin: U farmakokinetičkim ispitivanjima nisu zabilježeni dokazi interakcije između azitromicina i terfenadina. Prijavljeni su rijetki slučajevi gdje se nije moglo potpuno isključiti ove interakcije, no nije bilo dokaza da je do takvih interakcija zaista došlo. Zato se azitromicin poput drugih makrolida, treba koristiti s oprezom u koliko se uzima zajedno s terfenadinom.

Teofilin: Nema dokaza o klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama tijekom istovremene primjene azitromicina i teofilina u zdravih dobrovoljaca. Triazolam: U 14 zdravih dobrovoljaca istovremena primjena azitromicina 500 mg prvi dan te 250 mg drugi dan uz 0.125 mg triazolama drugi dan nije značajno utjecala na farmakokinetičke varijable triazolama u odnosu na istovremenu primjenu triazolama s placebom.

5

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primjena trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tijekom 7 dana s azitromicinom 1200 mg samo sedmi dan nije značajno utjecala na vršne koncentracije, ukupnu izloženost ili izlučivanje urinom niti trimetoprima niti sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima u drugim ispitivanjima.

4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja reprodukcije na životinjama provođene su s dozama koje su uzrokovale umjerenu maternalnu toksičnost. U tim ispitivanjima nisu uočena oštećenja fetusa uzrokovana azitromicinom. Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja u trudnih žena. Kako se na osnovu ispitivanja na životinjama ne može uvijek predvidjeti utjecaj na ljude, azitromicin treba tijekom trudnoće koristiti samo ako nema druge mogućnosti.

Dojenje Nema podataka u vezi izlučivanja azitromicina u mlijeku. Kako se mnogi lijekovi izlučuju u mlijeko, azitromicin se može tijekom dojenja koristiti samo ako je potencijalna korist za majku veća od potencijalnog rizika za dojenče.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka koji bi ukazivali na to da azitromicin utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave Azitromicin se dobro podnosi i ima mali broj nuspojava. Navedene nuspojave zabilježene su tijekom kliničkih ispitivanja (učestalost poznata) te postmarketinškog nadzora (učestalost pojavljivanja ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, a označene su u italic). Učestalost nuspojava definirana je prema kategorijama učestalosti: vrlo često >1/10 (ili >10%), često >1/100 i < 1/10 (ili 1-10%), manje često >1/1000 i <1/100 (ili 0,01-1%), rijetko >1/10 000 i <1/1000 (ili <0,1%), vrlo rijetko <1/10 000 (<0,01%).

INFEKCIJE I INFESTACIJE manje često: kandidijaza, oralna kandidijaza, vaginalna infekcija

nepoznata učestalost: pseudomembranozni kolitis (Vidjeti dio 4.4)

POREMEĆAJI KRVI I LIMFNOG SUSTAVA

manje često: leukopenija, neutropenija

nepoznata učestalost: trombocitopenija, hemolitička anemija

POREMEĆAJI IMUNOLOŠKOG SUSTAVA

manje često: angioedem, preosjetljivost

nepoznata učestalost: anafilaktička reakcija (Vidjeti dio 4.4)

POREMEĆAJI METABOLIZMA I PREHRANE

često: anoreksija

PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI manje često: nervoza

6

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

rijetko: agitiranost

nepoznata učestalost: agresija, tjeskoba

POREMEĆAJI ŽIVČANOG SUSTAVA

često: omaglica, glavobolja, parestezije, poremećaj okusa

manje često: hipoestezija, somnolencija, nesanica

nepoznata učestalost: sinkopa, konvulzije, psihomotorna hiperaktivnost, gubitak osjeta mirisa, gubitak osjeta okusa, poremećaj osjeta mirisa, mijastenija gravis (Vidjeti dio 4.4)

POREMEĆAJI OKA često: poremećaj vida

POREMEĆAJ UHA I LABIRINTA često: gubitak sluha

manje često: poremećaj sluha, tinitus

rijetko: vrtoglavica

SRČANI POREMEĆAJI manje često: palpitacije

nepoznata učestalost: Torsades de pointes (Vidjeti dio 4.4), aritmija (Vidjeti dio 4.4), uključujući ventrikularnu tahikardiju

KRVOŽILNI POREMEĆAJI nepoznata učestalost: hipotenzija

POREMEĆAJI PROBAVNOG SUSTAVA

vrlo često: proljev, bol u abdomenu, mučnina, flatulencija

često: povraćanje, dispepsija

manje često: gastritis, konstipacija

nepoznata učestalost: pankreatitis, obojenje jezika

POREMEĆAJI JETRE I ŽUČI manje često: hepatitis

rijetko: poremećaj funkcije jetre

nepoznata učestalost: zatajenje jetre (Vidjeti dio 4.4) koje rijetko ima fatalni ishod, fulminantni hepatitis, hepatička nekroza,

7

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

kolestatska žutica

POREMEĆAJI KOŽE I POTKOŽNOG TKIVA

često: svrbež, osip

manje često: Stevens-Johnsonov sindrom, reakcije fotoosjetljivosti, urtikarija

nepoznata učestalost: toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme

POREMEĆAJI MIŠIĆNO-KOŠTANOG I VEZIVNOG TKIVA

često: bolovi u zglobovima

POREMEĆAJI BUBREGA I MOKRAĆNOG SUSTAVA

nepoznata učestalost: akutno zatajenje bubrega, intersticijalni nefritis

OPĆI POREMEĆAJI I REAKCIJE NA MJESTU PRIMJENE

često: umor

manje često: bol u prsima, edemi, opća slabost, astenija

PRETRAGE

često: smanjen broj limfocita, smanjen broj eozinofila, smanjena razina bikarbonata u krvi

manje često: povećane vrijednosti AST, ALT, bilirubina, ureje i kreatinina u krvi, poremećaj vrijednosti kalija u krvi

nepoznata učestalost: produljenje QT intervala (Vidjeti dio 4.4 )

4.9 Predoziranje Nuspojave uočene pri dozama višim od preporučenih, slične su onima koje se susreću pri primjeni preporučenih doza. Karakteristični simptomi predoziranja makrolidima su: reverzibilni gubitak sluha, teška mučnina, povraćanje i proljev. U slučaju predoziranja indicirana je primjena medicinskog ugljena i opće simptomatsko liječenje, kao i mjere za održavanje vitalnih funkcija.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, makrolidi ATK klasifikacija: J01FA10

5.1 Farmakodinamička svojstva Mehanizam djelovanja Azitromicin je makrolidni antibiotik iz skupine azalida. Molekula je načinjena dodavanjem dušikovog atoma na laktonski prsten eritomicina A. Kemijsko ime azitromicina je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A. Molekularna težina je 749.0. Način djelovanja azitromicina je inhibicija sinteze proteina u bakterija, vezanjem na 50s ribosomalnu podjedinicu i sprječavanjem translokacije peptida.

Mehanizam rezistencije

8

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

Rezistencija na azitromicin može biti prirođena ili stečena. Postoje tri osnovna mehanizma rezistencije bakterija: promjena veznog mjesta, promjena transporta antibiotika, promjena samog antibiotika.

Potpuna križna rezistencija na eritromicin, azitromicin, ostale makrolide i linkozamide postoji kod sljedećih mikroorganizama: Streptococcus pneumoniae, beta-hemolitički streptokok grupe A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, uključujući i meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA).

Granične koncentracije (breakpoints) EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) kliničke granične koncentracije minimalnih inhibitornih koncentracija (MIC) (verzija 1.4, 2009):

Uzročnik Granične koncentracije vezane uz vrstu (S≤/R>)

Osjetljiv (S) Otporan (R)

Staphylococcus ≤ 1 mg/l > 2 mg/l

Streptococcus A, B, C, G ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae2 ≤ 0,12 mg/l > 4 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l 1 Eritromicin se može upotrebljavati u određivanju osjetljivosti navedenih bakterija na druge makrolide (azitromicin, klaritromicin i roksitromicin). Makrolidi primijenjeni u venu djeluju na Legionellu pneumophila (minimalna inhibitorna koncentracija eritromicina ≤1 mg/L za izolate divljeg tipa). Makrolidi se rabe u liječenju infekcija uzrokovanih organizmom Campylobacter jejuni (minimalna inhibitorna koncentracija eritromicina ≤4 mg/L za izolate divljeg tipa). Azitromicin se rabi u liječenju infekcija uzorkovanih organizmima S. typhi (minimalna inhibitorna koncentracija ≤16 mg/L za izolate divljeg tipa) i Shigella spp. 2 Korelacija između minimalnih inhibitornih koncentracija makrolida za H. influenzae i kliničkog ishoda je loša, posebice kod težih infekcija. Stoga su granične koncentracije za makrolide i povezane antibiotike određene tako da se za H. Influenzae divljeg tipa kategoriziraju kao srednja vrijednost.

Osjetljivost Prevalencija stečene rezistencije može se razlikovati geografski i vremenski za odabrane uzročnike i lokalna informacija o rezistenciji je poželjna, posebice kada se liječe teže infekcije. Kada je potrebno, treba zatražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korist lijeka u nekoliko posljednjih tipova infekcija.

Antimikrobni spektar azitromicina

9

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

OBIČNO OSJETLJIVI UZROČNICI

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Staphylococcus aureus

Meticilin-osjetljiv

Streptococcus pneumoniae

Penicilin-osjetljiv

Streptococcus pyogenes

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurela multocida

Aerobni mikroorganizmi

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyriomonas spp.

Ostali mikroorganizmi

Chlamydia trachomatis

UZROČNICI, ČIJA STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Streptococcus pneumoniae

Penicilin-intermedijarno rezistentan

Penicilin -rezistentan

PRIROĐENO REZISTENTNI MIKROORGANIZMI

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecalis

Staphylococci MRSA, MRSE*

Anaerobni mikroorganizmi

Bacteroides fragilis grupa

10

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

* Meticilin rezistentni stafilokoki imaju visoku prevalenciju stečene rezistencije

na makrolide i ovdje su navedeni jer su rijetko osjetljivi na azitromicin

5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Bioraspoloživost azitromicina nakon oralne primjene je približno 37%. Vršne koncentracije u plazmi se postižu 2 do 3 sata nakon uzimanja lijeka.

Distribucija Oralno uzet azitromicin ima dobru distribuciju po tijelu, te iz plazme brzo prelazi u tkiva. Farmakokinetička ispitivanja su pokazale značajno više koncentracije azitromicina u tkivima nego u plazmi (i do 50 puta više od maksimalne koncentracije u plazmi), što ukazuje da se lijek jako veže za tkiva.

Vezanje za proteine plazme varira ovisno o koncentraciji azitromicina u plazmi i u rasponu je od 12% pri 0,5 mikrograma/ml do 52% pri 0,05 mikrograma azitromicina/ml seruma. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 31 L/kg.

Eliminacija: Konačno poluvrijeme eliminacije iz plazme odražava poluvrijeme eliminacije iz tkiva i iznosi 2 do 4 dana.

Oko 12% intravenski primijenjenog azitromicina izlučuje se urinom nepromijenjeno tijekom sljedeća 3 dana. Posebno su visoke koncentracije nepromijenjenog azitromicina nađene u žuči. U žuči je također nađeno i 10 metabolita koji nisu mikrobiološki aktivni.

U pokusima na životinjama nađene su visoke doze azitromicina u fagocitima. Također je ustanovljeno da se za vrijeme aktivne fagocitoze visoke koncentracije azitromicina oslobađaju iz inaktivnih fagocita. Ovaj postupak na životinjskim modelima čini se dovodi do kumulacije azitromicina u upalno promijenjenim tkivima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene U miševa, štakora i pasa koji su primali višestruke doze azitromicina primijećena je fosfolipidoza (akumulacija fosfolipida unutar stanica) u raznim tkivima, npr. oku, dorzalnim ganglijima, jetri, žučnom mjehuru, bubrezima, slezeni i/ili gušterači. Slično je primijećeno i u mladunčadi štakora i pasa. Pokazalo se da je fosfolipidoza reverzibilna nakon prestanka primjene azitromicina. Značaj navedenih opažanja po ljude nije poznat.

Karcinogeni potencijal Nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama za procjenu potencijalne kancerogeneze jer se lijek koristi samo za kratkotrajnu upotrebu i nije bilo znakova karcinogenog potencijala.

Mutageni potencijal Nije bilo naznaka za potencijalne genetičke i kromosomske mutacije u in vivo i in vitro ispitivanjima.

Reproduktivna toksičnost U ispitivanjima embriotoksičnosti na životinjama nisu opaženi teratogeni učinci u miševa i štakora. U skotnih ženki štakora su doze azitromicina od 100 i 200 mg/kg/tjelesne težine/dan dovodile do smanjenog dobivanja na težini i slabije fetalne osifikacije. U peri- i postnatalnim ispitivanjima u štakora opažena je blaga retardacija fizičkog razvoja pri dozama ≥50 mg/kg/tjelesne težine/dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

11

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O

6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni karmelozanatrij, umrežena škrob, prethodno geliran hipromeloza natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Ovojnica: boja Opadry White 31K58902: laktoza hidrat hipromeloza 15cp titanijev dioksid (E171)

triacetin

6.2 Inkompatibilnosti Nema zabilježenih.

6.3 Rok valjanosti 3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Azitromicin Farmal 250 mg filmom obložene tablete: 6 (2x3) tableta u PVC/PVDC//Al blisteru Azitromicin Farmal 500 mg filmom obložene tablete: 3 (1x3) tablete u PVC/PVDC//Al blisteru

6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa za uporabu.

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Farmal d.d. Ludbreg, Branitelja domovinskog rata 8, Hrvatska

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Azitromicin Farmal 250 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/11-01/547 Azitromicin Farmal 500 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/11-01/548

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

17. travnja 2013./-

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prosinac, 2014.

12

H A L M E D

16 - 12 - 2014

O D O B R E N O