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Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Efectos Secundarios
Dr. Joaquín Gavilá GregoriFundación Instituto Valenciano de Oncología
Quimioterapia- Drogas antitumorales que destruyen las células cancerosas deteniendo su crecimiento y multiplicación
Tratamiento Hormonoterápico- Tumores Hormonosensibles
Tratamientos Sistémicos del Cáncer
Quimioterapia- Drogas antitumorales que destruyen las células cancerosas deteniendo su crecimiento y multiplicación
Tratamiento Hormonoterápico- Tumores Hormonosensibles
Terapias Biológicas- Dirigidas a estructuras muy concretas de la célula: proteínas, receptores
Habitualmente se emplean en combinación
Tratamientos Sistémicos del Cáncer
Perfiles de Pacientes en Oncología
• Paciente Tipo 1– Tratamiento sistémico semanal / 2-3 semanas
• Quimioterapia.• Inmunoterapia.
– Valorado en Oncología Médica / Urgencias centro referencia.– Menor dependencia del Médico de Atención Primaria.
• Paciente Tipo 2– Tratamiento sistémico oral
• Hormonoterapia y agentes relacionados.• Inhibidores Tirosín-Quinasa.
– Valorado en Oncología Médica cada 3-6 meses.– Mayor dependencia del Médico de Atención Primaria.
• Hormonoterapia– Cáncer de Mama– Cáncer de Próstata
• Inhibidores Tirosín-Quinasa– Cáncer de Pulmón– Cáncer Renal
• Inmunoterapia– Cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de vejiga, Ca ORL
Índice de la Presentación
Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Hormonoterapia
Evolución del Tratamiento del Cáncer de Mama
Senkus E, et al. Ann Oncol 2015;26 (Suppl. 5):v8–v30;O’Shaughnessy J. Oncologist 2005;10 Suppl. 3:20–29; Cardoso F, et al. The
Breast 2014;23:489–502.
Cáncer de mama
EnfermedadPrecoz
TerapiaNeoadyuvante:
Reduce tumor size previo a cirugía + reducir riesgo de
recidiva
TerapiaAdyuvante :
Reducir riesgode recidiva tras
cirugía
Goal: curative treatment
30% progresarán a EnfermedadMetastásica
Localmenteinoperables o inicialmentemetastásicos
10% de los pacientesse diagnostican con
Metástasis
Primera Línea de Enfermedad Avanzada esuna mezcla de pacientes
pretratadas y de novo
Tratamientopaliativo: mejorarcalidad de vida y
aumentarsupervivencia
Cáncer de Mama
Metastásico o Avanzado
• El cáncer de mama no es una enfermedad única
• Existen múltiples tipos
• El mejor modo de clasificarlos es según:– Receptores Hormonales
• Positivos o Negativos
– HER-2• Positivo o Negativo
Tipos de Cáncer de MamaSegún Expresión de Receptores Hormonales y HER2
Célula Normal Célula Tumoral
ESTIMULO
HORMONAL
El Cáncer de Mama Hormonal o Hormonosensible supone el 70% de todos los Cánceres de Mama
Cáncer de Mama HormonoSensibleOpciones Terapéuticas
Paciente PremenopáusicaTAMOXIFENO
• Tamoxifeno
• Síntomas menopausia
• No retirada regla definitiva
• Insuficiencia venosa periférica
• Ca endometrio
Paciente PostmenopáusicaINH DE LA AROMATASA
• Letrozol, Anastrozol,Exemestano
• Síntomas menopausia
• Artralgias
• Dislipemia
• Osteoporosis
PACIENTE CON OSTEOPENIA /OSTEOPOROSIS Y TRATAMIENTO CON INHIBIDOR DE LA AROMATASA ES RECOMENDADO EL USO DE DENOSUMAB / BIFOSFONATOS
IMPACTO EN SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA /GLOBAL
Célula Normal Célula Tumoral
ESTIMULO
HORMONAL
Resistencia Hormonal
Célula en Reposo
Célula en Crecimiento
Célula Duplicada
Revertir resistencia HormonalInhibidores de Ciclo Celular (CDK 4/6)
Hito Oncológico: PFS 24-25 meses
Palbociclib + letrozole(N=444)
Placebo + letrozole (N=222)
Any grade Grade 3 Grade 4 Any grade Grade 3 Grade 4
Any AE, % 98.9 62.2 13.5 95.5 22.1 2.3
Neutropeniaa 79.5 56.1 10.4 6.3 0.9 0.5
Leukopeniaa 39.0 24.1 0.7 2.3 0 0
Anemiaa 24.1 5.2 0.2 9.0 1.8 0
Thrombocytopeniaa 15.5 1.4 0.2 1.4 0 0
Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20):1925–36.
EL PRINCIPAL EFECTO SECUNDARIO DE LOS INHIBIDORES DE CICLINAS ES LA NEUTROPENIA
SIN EMBARGO, EL RIESGO DE NEUTROPENIA FEBRIL ES MENOR DEL 3% (TOTALMENTE DIFERENTE A LA QUIMIOTERAPIA)
Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib)Efectos Secundarios: Neutropenia
CATEGORIA MEDIACION PROHBIDA
INHIBIDORES POTENTES CYP3A4/5
Boceprevir, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, danoprevir/ritonavir, elvitegravir/ritonavir, grapefruit juice, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, saquinavir/ritonavir, telaprevir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, troleandomycin, voriconazole
INDUCTORES POTENTES CYP3A4/5
Avasimibe,a,b carbamazepine, mitotane, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin),b
St. John’s wort (hypericum perforatum)b
SUSTRATOS CYP3A4/5 Alfentanil, apixaban (doses >2.5 mg only), aprepitant, astemizole, cisapride, cyclosporine, diergotamine dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, lovastatin, nicardipine, nisoldipine, pimozide, quinidine, rivaroxaban, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, terfenadine, thioridazine
MEDICACION CON RIESGO CONOCIDO DE PROLONGACION DEL INTERVALO QT
Amiodarone, anagrelide, arsenic trioxide, astemizole, azithromycin, bepridil, chloroquine, chlorpromazine, cilostazol, ciprofloxacin, cisapride, citalopram, clarithromycin, disopyramide, dofetilide, domperidone, donepezil, dronedarone, droperidol, erythromycin, escitalopram, flecainide, fluconazole, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levofloxacin, levomethadyl, mesoridazine, methadone, moxifloxacin, ondansetron (IV only), pentamidine, pimozide, probucol, procainamide, propofol, quinidine, sevoflurane, sotalol, sparfloxacin, sulpiride, terfenadine, thioridazine, vandetanib, venlafaxine
SUPLEMENTOS /PREPARACIONES
Patients should stop using all herbal medications and dietary supplements at least 7 days prior to first dose of study drug. Includes but not limited to: Black cohosh, DHEA, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, ginseng, kava, saw palmetto, St. John’s wort, yohimbe
Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESMedicamentos Prohibidos
CATEGORIA MEDIACION PROHBIDA
INHIBIDORES POTENTES CYP3A4/5
Boceprevir, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, danoprevir/ritonavir, elvitegravir/ritonavir, grapefruit juice, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, saquinavir/ritonavir, telaprevir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, troleandomycin, voriconazole
INDUCTORES POTENTES CYP3A4/5
Avasimibe,a,b carbamazepine, mitotane, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin),b St. John’s wort (hypericum perforatum)b
SUSTRATOS CYP3A4/5 Alfentanil, apixaban (doses >2.5 mg only), aprepitant, astemizole, cisapride, cyclosporine, diergotamine dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, lovastatin, nicardipine, nisoldipine, pimozide, quinidine, rivaroxaban, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, terfenadine, thioridazine
MEDICACION CON RIESGO CONOCIDO DE PROLONGACION DEL INTERVALO QT
Amiodarone, anagrelide, arsenic trioxide, astemizole, azithromycin, bepridil, chloroquine, chlorpromazine, cilostazol, ciprofloxacin, cisapride, citalopram, clarithromycin, disopyramide, dofetilide, domperidone, donepezil, dronedarone, droperidol, erythromycin, escitalopram, flecainide, fluconazole, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levofloxacin, levomethadyl, mesoridazine, methadone, moxifloxacin, ondansetron (IV only), pentamidine, pimozide, probucol, procainamide, propofol, quinidine, sevoflurane, sotalol, sparfloxacin, sulpiride, terfenadine, thioridazine, vandetanib, venlafaxine
SUPLEMENTOS /PREPARACIONES
Patients should stop using all herbal medications and dietary supplements at least 7 days prior to first dose of study drug. Includes but not limited to: Black cohosh, DHEA, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, ginseng, kava, saw palmetto, St. John’s wort, yohimbe
Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESProlongación del Intervalo QT
Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESProlongación del Intervalo QT
crediblemeds.org
Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Inhibidores Tirosín-Quinasa
Transmisión de Señal: Crecimiento celular
Inhibidores Tirosin Quinasa
Inhibidores Tirosin Quinasa
¿Qué tipos de Cáncer de Pulmón existen?
Familia de receptores transmembrana HER
EL 10-30%% de los CÁNCERES DE PULMÓN PRESENTARÁN MUTACION EN EGFRLO QUE SIGNIFICA QUE PODRÁN SER TRATADOS CON INHIBIODRES TIROSIN QUINASA
• 4 fármacos aprobados:
– Erlotinib– Gefitinib– Afatinib– Osimertinib
Agentes anti EGFR en Ca Pulmon
Tasa de Respuestas de agentes anti EGFR en Ca Pulmon
90 % control de la enfermedadSON CAPACES DE REUDCIR EL TAMAÑO TUMORAL EN UN 45%
WU YL et al. Ann Oncol 2015.
SLP de agentes anti EGFR en Ca Pulmon
PACIENTES PUEDEN ESTAR 20 MESES SIN NECESIDAD DE INICIAR TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO INTRAVENOSO
WU YL et al. Ann Oncol 2015.
Agentes anti EGFR: Efectos Secundarios
• Toxicidad cutánea (40-70%)– Rash acneiforme– Xerosis– Fisuras– Paironiquia– Trastornos del cabello
• Diarrea (15-80%)– Sin productos patológicos– Fácil manejo
Rash Acneiforme por Inhibidores Tirosin Quinasa
SUELE APARECER A LOS 15 DÍAS DEL INICIO DEL TRATAMIENTOSU APARICION SE HA ASOCIADO A MAYOR TASA DE RESPUESTAS
Rash Acneiforme por Inhibidores Tirosin Quinasa
SIEMPRE PREFERIBLE CREMA A SOLUCIONESEVITAR RETINOIDES TOPICOS
Rash Acneiforme: Grados y Manejo
GRADO REACCION PUSTULO-PAPULAR SÍNTOMAS IMPACTO EN
CADLIDAD DE VIDA MANEJO
GRADO Leve LOCALIZADA MINIMOS NINGUNO NO REQUIERE
GRADO Moderado GENERALIZADA
PRURITO Y FRAGILIDAD
CAPILARSIN INFECCION
MINIMO
• HIDROCORTISONA TOPICA AL 1-2.5%
• CLINDAMICINA GEL AL 1%
• MANTENER TTO
GRADO Severo GENERALIZADA
PRURITO Y FRAGILIDAD
CAPILAR CON INFECCION
SEVERO
• HIDROCORTISONA TOPICA AL 1-2.5%
• CLINDAMICINA GEL AL 1%
• DOXICILINA 100 MG DIA
• MANTENER TTO
GRADOS Y MANEJO DIARREA
GRADO SINTOMAS MANEJO
GRADO 0 NO DIARREA MANTENER TTO
GRADO 1 <4 DEPOSICION/DIA MANTENER TTO
GRADO 2 4-6 DEPOSICION/DIA MANTENER TTO Y LOPERAMIDA SI PRECISA
GRADO 3 >7 DEPOSICION /DIA STOP TTO Y LOPERAMIDA /OCTEOTRIDO
GRADO 4 SINTOMAS DESHIDRATACION
STOP TTO E INGRESO HOSPITALARIO
Inhibidores Tirosin Quinasa
Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal
Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios
• HTA
FARMACO HTA cualquier grado GRADO 3/4
SUNITINIB 30% 10%
SOTAFENIB 8-14% 4-5%
PAZOPANIB 40% 4%
AXITINIB 58% 15%
Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios
• HTA
• Mucositis
SOLUCION ORAL: 1 LITRO DE AGUA + 2.5 AMPOLLAS FORTECORTIN 40 MGREGLA: 2-4-8 ( 2 MIN/4 VECES DIA/8 SEMANAS)
Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios
• HTA
• Mucositis
• Síndrome Palmo-plantar
CUANDO EL SINDROME ES INCIPIENTE (ERITEMA CON LEVES MOLESTIAS) CREAM CON ALOPURINOL AL 4% 2VECCES AL DIA PUEDE PREVENIR EMPEORAMIENTO
Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios
• HTA
• Mucositis
• Síndrome Palmo-plantar
• Hipotiroidismo• Astenia
Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Inmunoterapia
Inmuno-Edición: papel del sistema inmune en el desarrollo y progresión del cáncer
• The three E’s of cancer immunoediting describe the immune system’s roles in protecting against tumor development and promoting tumor growth
Elimination
• Effective antigen processing/presentation
• Effective activation and function of effector cells
– eg, T-cell activation without co-inhibitory signals
Cancer ImmunosurveillanceEquilibrium
• Genetic instability• Tumor heterogeneity• Immune selection
Cancer DormancyEscape
• Tumors may avoid elimination by the immune system through outgrowth tumor cells that can suppress, disrupt, or “escape” the immune system
Cancer Progression
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.
Tumor Cell
CD8+
T cell
CD4+ T cell NK cell
Normal Cells
Treg
APC T cell
PD-1
B7-1 (CD80)
PD-L1
PD-L2
CD40 CD40L
CD137
OX40
CD137L
OX40L
LAG-3
MHC
CD28 ActivationB7-2 (CD86)
B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition
TCR
Inhibition
Inhibition
Activation
Activation
Activation
Inhibition
Regulación de células T: señales activadoras / inhibidoras
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
No activación Celula T
Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
Activación Célula T
INMUNE CHEKPOINTS: CTLA4 INHIBE ACTIVACION CELULAS T
T cell
TCR
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
CTLA-4 blocks co-stimulation:No T-cell activation
Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
Ipilimumab blocks CTLA-4:T-cell activation
ipilimumab
T cell
TCR
APC
MHC
CD28
B7
Co-stimulation via CD28: T-cell activation
Mecanismo de acción de agentes Anti-CTLA4
MHC
PD-L1
PD-1 PD-1
PD-1 PD-1
PD1 Receptor Blocking Ab
Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release and PD-L1/2
upregulation on tumour
Priming and activation of T cells through MHC/antigen and CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells
T-cellreceptorT cell
receptor
PD-L1PD-L2
PD-L2
MHC
CD28 B7
T cell
NFκBOther
PI3KDendritic
cellTumour cell
IFNγIFNγR
Shp-2
Shp-2
Mecanismo de acción de agentes Anti-PD1 /PDL1
Nuevo mecanismo de acción y cambio de paradigma en el tratamiento:
“El tratamiento deja de dirigirse al tumor, para dirigirse a potenciar los recursos del sistema inmunológico del paciente”
Efecto importante en la SUPERVIVENCIA a largo plazo BAJA TOXICIDAD con manejo específico La eficacia se puede mantener en el tiempo por la MEMORIA
INMUNOLOGICA
¿Qué aporta la Inmunoterapia al tratamiento Oncológico?
Eficacia Pembrolizumab (Anti PD1) en Mesotelioma
• In a pooled analysis of 12 studies, an OS plateau starts at approximately 3 years with follow-up of up to 10 years in some patients
Patients at RiskIpilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0
N = 1861
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n Al
ive
Months
Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7–12.1)a
3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20–24)a
IpilimumabCENSORED
aIpilimumab was given at different doses and lines of therapy, and using different schedules across the 12 studies.Schadendorf D, et al. ECC Congress. 2013 Abs 24LBA.
Efiacia Anti-CTLA4 Ipilimumab
• Nivolumab e Ipilimumab aprobados en Sept 2015 en BRAF WT melanoma
• Pembrolizumab aprobado por FDA en Octubre 2015 CPNM PD-L1+ determinado por test aprobado por FDA, tras progresión a doblete de platino
• Nivolumab aprobado por FDA en Septiembre 2015 CPNM metastásico en progresión a primera línea con platino
• Nivolumab aprobado Noviembre de 2015 para pacientes con cáncer renal que han recibido un tratamiento antiangiogénico previo
• Atezolizumab aprobado por FDA en Mayo 2016 para cáncer de vejiga
• Pembrolizumab: aprobado por FDA en Agosto 2016 en HNSCC en pacientes previamente tratados con platinos
• ….
Recientes Aprobaciones FDA
Cualquier efecto adverso no explicado debe considerarse potencialmente
PULMONAR Pneumonitis (<10%) Interstitial lung disease Acute interstitial
pneumonitis
Neurologic Autoimmune
neuropathy Demyelinating
Polyneuropathy Guillain-Barre Myasthenia gravis–
like syndrome
Hepatic (5%)Hepatitis, autoimmune
Gastrointestinal Colitis Enterocolitis Necrotizing colitis GI perforation
Endocrine (2-10%) Hypothyroidism Hyperthyroidism Adrenal insufficiency Hypophysitis
OCULAR Uveitis Iritis
Renal Nephritis,
autoimmune Renal failure
PIEL (34%)Dermatitis exfoliativeErythema multiformeStevens-Johnson
syndromeToxic epidermal
necrolysisVitiligoAlopecia
• ASTENIA (37%)• PIREXIA• REACCION
INFUSIONAL
Efectos Secundarios Inmunomediados
• Efectos adversos inmunológicos hasta 65% de los pacientes, la mayoría grado leve o moderado con mortalidad <1%
• Órganos diana con patrón temporal:
• PIEL: Tras 2-3 primeras semanas de tratamiento
• GI y HEPATICO: 6-7 semanas de tratamiento
• ENDOCRINOPATÍAS: a las 9 semanas
• El 90% se resuelven en un periodo de tiempo < 3 meses con excepción de endocrinopatías que pueden ser definitivas
Weber JS et al. Management of inmune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012
MANEJO COMÚN
•LEVES: tratamiento sintomático
•LEVES PERSISTENTES O MODERADOS: Corticoides dosis bajas y salta dosis
• GRAVES: corticoides dosis altas, otros inmunosupresores y fin de tratamiento
Efectos Secundarios Anti-CTLA4
Mensajes para Casa…
• Grupo de pacientes que precisan de un seguimiento y MANEJO CONJUNTO
• Conocimiento nuevos agentes• Hormonoterapia• Inhibidores de ciclinas• Inhibidores Tirosín Quinasa• INMUNOTERAPIA
• Conocimiento efectos secundarios principales e interacciones
• ¿Qué decir de suplementos?...
Suplementos y Cáncer
Suplementos y Cáncer
Manejo del Cáncer: Equipo Multidisciplinar