Nuevos conceptos y medicamentos en fa, manizales 2012

Nuevos conceptos y medicamentos en fibrilación

auricular

Andres F Buitrago S

Medicina Interna- Cardiología-Epidemiologia

Fundación Santa Fe de Bogotá

Universidad de los Andes

If you are looking for different

results, do not do the

same

“Pulsus Inaequalis et Irregularis”

Lewis T. Auricular fibrilation: a common clinical condition. BMJ 1909; 2. 1528c

Generalidades• Arritmia cardiaca sostenida

mas frecuente

• Mortalidad

• Hospitalización

• Disfunción cognitiva

• Calidad de vida

• Capacidad funcional

• Función ventricular izquierda

ESC Guidelines for the management of Atrial Fibrilation 2010

Aumento de la prevalencia con la edad

1. Go et al, 2001; 2. Heeringa et al, 2006

Pre

vale

ncia

, %

El estudio ATRIA1

Edad (años)

0

5

10

15

20Mujeres (n=4,053) Hombres (n=2,590)

Pre

vale

ncia

, %

El estudio Rotterdam2

Edad (años)55–5

965–6

960–6

470–7

475–7

980–8

485

<5555–5

965–6

960–6

470–7

475–7

980–8

485

1. Miyasaka Y et al, 2006; 2. 2. Go AS et al, 2001.

Año

2.08 2.442.26

5.1

5.1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1990199520002005201020152020202520302035204020452050

Pacie

nte

s c

on

FA

(m

illo

nes)

5.42

11.7

15.2

4.34

9.4

11.7

3.33

7.5

8.9

2.94

6.8

7.7

8.4

10.2

3.804.78

10.3

13.1

5.16

11.1

14.3

5.61

12.1

15.9

5.6

5.9

2.66

6.1

6.7

Datos del Condado de Olmsted, 20061

(suponiendo un aumento continuo en la incidencia de FA)

Datos del Estudio ATRIA, 20002

Datos del Condado de Olmsted, 20061

Aumento de la incidencia ….

Canadian Journal of Cardiology 27 (2011) 47–59

Nuevos conceptos y medicamentos en

fibrilación auricular1. Estratificación del riesgo de tromboembolismo

sistémico (CHA2DS2VASC)

2. Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran,

rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

3. Control de la respuesta ventricular (RACE)

4. Nuevos antiarrítmicos (dronedarona,

vernakalant)

Los pacientes con FA tienen un riesgo 5 veces mayor de ACV isquémico

Incid

en

cia

aju

sta

da p

or

ed

ad

a

los

2 a

ños d

e A

CV

/1.0

00 in

div

idu

os

Individuoscon FA

Individuossin FA

Relación de riesgo=4.8p<0.001

0

10

20

30

40

50

60

Estudio del Corazón de Framingham (N=5,070)

Wolf PA et al, 1991.

CHADS2

Ítem Puntos

CHF 1

Hipertensión 1

Edad ≥75 años 1

Diabetes mellitus 1

ACV o AIT 2

CHADS2

6

5

4

3

2

1

0Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–2870.Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008;99:295–304.Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546–54.1.

Tasa ACV (IC del 95%)*

18.2 (10.5–27.4)

12.5 (8.2–17.5)

8.5 (6.3–11.1)

5.9 (4.6–7.3)

4.0 (3.1–5.1)

2.8 (2.0–3.8)

1.9 (1.2–3.0)

*Por 100 pacientes-años sin terapia antitrombótica

Estratificación del riesgo CHADS2

Categoría del riesgo PuntajeTasa de ACV*

(% por año)Terapia

antitrombótica#

Baja 0 1.9 ASA

Intermedia 1 2.8 ASA o AVK

Moderada a alta ≥2 4.0–18.2 AVK

*Tasa de ACV sin terapia antitrombótica. #De acuerdo a las guías ACC/AHA/ESC 2006 y ACCP 2008.

Fuster V et al, 2006.

Puntos asignados

Factores de riesgo CHADS2 CHA2DS2-VASc

Edad (años)

65–74 +1

≥75 +2

>75 +1

Insuficiencia cardíaca congestiva +1 +1

Hipertensión +1 +1

Diabetes mellitus +1 +1

ACV o AIT +2 +2

Enfermedad vascular* +1

Género femenino +1

Puntaje acumulativo: 0–6 Puntaje acumulativo: 0–9

*IM, enfermedad arterial periférica o placa aórtica Lip GY et al, 2010.

Guías ESC 2010: CHA2DS2-VASc

Guías ESC 2010: CHA2DS2-VASc

Categoría del riesgo Puntaje CHA2DS2-VASc Terapia antitrombótica

recomendada

1 factor de riesgo ‘mayor’ o ≥2 factores de riesgo ‘no-mayor clínicamente relevantes’

≥2 ACO

1 factor de riesgo ‘‘no-mayor clínicamente relevantes’

1 ACO o ASA75–325 mg al día

Preferible: ACO más que ASA

Sin factores de riesgo 0 ASA 75–325 mg al día o sin terapia antitrombótica

Preferible: sin terapia antitrombótica más que ASA

Camm AJ et al, 2010.


AVK vs placebo

Hart RG et al, 2007.

Reducción del riesgo de tromboembolismo en la FA

A favor del AVK

A favor del placebo

AFASAK I, 1989; 1990

SPAF I, 1991

EAFT, 1993

SPINAF, 1992

CAFA, 1991

BAATAF, 1991

Total de ensayos (n=6)

Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)

Estudio, año

100% 50% 0 –50% –100%

ACTIVE W

Connolly S et al, 2006.

Riesgo acumulativo de ACV

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

00 0.5 1.0 1.5

Años

Tasas a

cu

mu

lati

vas d

e r

iesg

o

Clopidogrel + ASA

RR=1.72 (1.24–2.37), p=0.001

Warfarina

TRATAMIENTO CON AVK

Monitorización rutinaria

de la coagulación

Resistencia a la Warfarina

Interacciones

numerosas con

medicamentos

Ventana terapéutica

estrecha(Rango INR 2.0–3.0)

INR = Índice internacional normalizado; AVK = antagonistas de la vitamina K.Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol

2008;22:129-137.Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Ajustes de dosis

frecuentes

Respuesta impredecible

Inicio y reducción de

la acción lentos

Limitaciones

Interacciones numerosas

con los alimentos

Índice internacional normalizado (IIN/INR)

INR ideal (2,0-3,0)

<1,5 1,5-1,9

2,0-2.5 2,6-3,0 3,1-3 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5

0

20

40

60

80

Ep

isod

ios/

1000 a

ños-

paci

ente

Hemorragia intracraneal

Ictus isquémico

El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza manteniendo las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy estrecho

Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.

TP INR: ESTUDIOS VS. PRÁCTICA CLÍNICA

INR = Índice internacional normalizado ; TRT = tiempo dentro del rango terapéutico (INR 2.0–3.0).1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239; *Pooled data: up to 83–71% in individualized trials.

2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002;113:42-51.

Estudio clínico 1 Práctica Clínica 2,3

<2.0 2.0–3.0 >3.0

Pacie

nte

s e

leg

ible

s q

ue e

sta

n r

ecib

ien

do

warf

ari

na(%

)

38%

44%

18%

66%

9%

25%

INR








vernakalant)

European Heart Journal (2011) 32, 1968–1976


Anticoagulante oral ideal

• Eficaz

• Bajo riesgo de sangrado

• Dosis fija

• Buenas biodisponibilidad oral

• Rápido inicio de acción

• Poca interacción con medicamentos o alimentos

• Antídoto disponible


Nuevos anticoagulantes

ACO Estudios Fase II Estudios Fase III

Inhibidores directos de la trombina

Dabigatrán PETRO1 RE-LY2,3

RELY-ABLE4

Inhibidores directos del Factor Xa

Rivaroxabán ROCKET AF5

J-ROCKET AF6

Apixabán ARISTOTLE7

AVERROES8

Edoxabán Seguridad Fase II (Asia)9

ENGAGE AF-TIMI 4810

1. Ezekowitz MD et al, 2007; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Connolly SJ et al, 2010; 4. NCT00808067;

5. Patel MR et al, 2011; 6. Hori M. 2011; 7. Lopes RD et al, 2010; 8. Connolly SJ et al, 2011; 9. Chung N et al, 2011;

10. Ruff CT et al, 2010.

Dabigatran versus Warfarin in patients with Atrial Fibrilation

RE-LYRandomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy

N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

RE-LY

CRITERIOS DE INCLUSIÓN• ACV o AIT previo.• FEVI <40%.• NYHA> II • > 75 años o 65-74 años y

DM / HTA / enf coronaria

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN• Valvulopatía grave.• ACV reciente (14 d) o severo

(6 m)• Condiciones que incrementen

el riesgo de hemorragia• CL creat <30ml/min.• Enfermedad hepática.• Embarazo

Aleatorizado, multicéntricoN = 18.113

Dabigatran 150 mg BID

Dabigatran 110 BID

warfarina (INR 2-3).

EFICACIA: Incidencia de ACV o embolismo sistémico

SEGURIDAD: Sangrado mayor

183 / 6,015134 / 6,076 202 / 6,022

Tasa a

nu

al (%

)

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

D110 mg BIDD150 mg BID Warfarina

1.11

RR 0.90 (IC 95%: 0.74–1.10)P<0.001 (no inferioridad)

1.541.71

RRR 35%

RR 0.65 (IC 95%: 0.52–0.81)P<0.001 (superioridad)

D = dabigatran; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; ES = embolismo sistémico.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.

Eventos/n:

Desenlace primario de eficacia

Desenlace primario de seguridad

342 / 6,015399 / 6,076 421 / 6,022

Tasa a

nu

al (%

)

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

3.32

D110 mg BIDD150 mg BID Warfarina

RR 0.80 (IC 95%: 0.70–0.93)P=0.003 (superioridad)

2.873.57

RR 0.93 (IC 95%: 0.81–1.07) P=0.32 (superioridad)

D = dabigatrán; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo.a.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RRR 20%

Eventos/n:

Conclusiones

• Dabigatran 110 mg bid es no inferior a warfarina

para prevención del desenlace primario con una

disminución significativa en el riesgo de sangrado

mayor.

• Dabigatran 150 mg bid es superior a warfarina

para prevención del desenlace primario sin un

aumento del riesgo de sangrado mayorConnolly SJ, et al. N Engl J Med

2009;361:1139-1151.

Primer anticoagulante oral aprobado en los últimos 50 años

Qué dicen las guías?

Dabigatran es una alternativa a la warfarina

para prevención de ACV/embolismo

sistémico en pacientes con fibrilación

auricular sin prótesis valvulares ni

valvulopatia significativa, con depuración de

creatinina mayor a 15 ml/min, sin

enfermedad hepática avanzada

III IIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIII IIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIII IIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII

2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran). JACC

Vol. 57, No. 11, 2011

Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrilation

ROCKET AFRivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

N Engl J Med 2011; 365: 883-891

ROCKET AF

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• CHADS2 > 2

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN•Estenosis mitral significativa•Valvula protesica •Mixoma auricular o trombo en VI•sangrado interno activo•Riesgo de sangrado: cx <30 d, sangrado GI <6m, intraocular, intracraneal, espinal, discrasias sanguineas y aneurisma o malformacion av. •Plt <90,000•HTA> 180/100•CLCR <30 mL/min•Enfermedad hepatica•Expectativa de vida < 2 a•Abuso drogas < 3 años

Aleatorizado multicéntrico, doble ciegoN = 14,264

Rivaroxaban 20 mg d

15 mg dia si ClCr en 30 a 49 ml/min

warfarina (INR2-3)


SEGURIDAD: Sangrado mayor y no mayor

Desenlace primario de eficacia

Población por protocolo – como tratados

Warfarina

Rivaroxaban

Días desde la aleatorización

RR=0.79 (0.66, 0.96)p<0.001 (no inferioridad)

ACV o embolismo sistémico

Patel MR et al, 2011.

0 120 240 480 600 7200

1

2

3

4

5

6

840360

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

Parámetro

Rivaroxaban

(N=7,111)Warfarina (N=7,125)

Relación de Riesgo

(IC del 95%)n (% por

año)n (% por

año)

Punto final de seguridad principal

1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11)

Sangrado mayor 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20)

Hemoglobina baja (≥2 g/dl)

305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)*

Transfusión 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)*

Sangrado de órgano crítico

91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)*

Hemorragia intracraneal

55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)*

Sangrado fatal 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)*

Sangrado no mayor clínicamente relevante

1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13)Población de seguridad – análisis en tratamiento; *Estadísticamente significativo

SeguridadRR

IC del 95%

0.2 0.5 1 2 5Favorece a rivaroxabá

n

Favorece awarfarina

Patel MR et al, 2011.

Conclusiones

Rivaroxaban una vez al día fue no

inferior a warfarina para prevenir

ACV/embolismo sistémico, sin

diferencias en el sangrado mayor, con

menos sangrado intracerebral o fatal

N Engl J Med 2011; 365: 883-891

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrilation

ARISTOTLEApixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrilation study

N Engl J Med 2011; 365: 981-92

ARISTOTLE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

•> 75 años.• ACV, AIT, Emb sistémico previo•FC sintomatico por 3 meses/ FeVi <40%•DM •HTA

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN•Estenosis mitral moderada/severa•Otra condición que requiera anticoagulación.•ACV en últimos 7 días•Aspirina a dosis > 165 mg dia •IR (creat serica >2.5 mg/dl)

Aleatorizado, multicéntrico, doble ciegoN = 18,201

Apixaban 5mg BID Warfarina INR 2-3


SEGURIDAD: Sangrado mayor y no mayor

NO INFERIORIDAD

Desenlace primario

N Engl J Med 2011; 365: 981-92

Desenlace primario

Seguridad

N Engl J Med 2011; 365: 981-92

Conclusiones

• En pacientes con fibrilación auricular,

apixaban es superior a warfarina

para prevenir ACV o embolismo

sistémico, con menos sangrado y

menor mortalidad

ACV/embolismo sistemico

ACV hemorragico

Mortalidad

Sangrado mayor

Sangrado gastrointestinal

IAM

Warfarina versus nuevos anticoagulantes

• CHADS 2• Superiores o

no inferiores• Dosis fija• No

monitorización• No interacción• No antídoto• Costoso

• Inferior o igual

• Ajustar la dosis

• Monitorización

• Interacciones

• Tiene antídoto

• Barato

“In times of great danger, it is permissible to walk with the devil until you have crossed the bridge. ”

Proverbio Bulgaro








vernakalant)

Lenient versus Strict Rate Control in Patients

with Atrial Fibrilation

RACE IIRate Control Efficacy in permanente

Atrial Fibrilation: a Comparison between Lenient versus Strict Rte

Control IIN Engl J Med 2011; 365: 981-92

Muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardiaca, ACV, embolismo

sistémico, arritmias que amenacen la vida

N Engl J Med 2011; 365: 981-92

HR 0.84 (0.58–1.21)

Qué dicen las guías?

El estricto control de la FC (<80/min en

reposo o <110/min en la caminata de 6 min)

no es benéfico comparado con una FC en

reposo < 110/min en pacientes con FA

persistente y FEVI >40%, sin síntomas

atribuibles a la arritmia


2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update) .

JACC Vol. 57, No. 2, 2011








vernakalant)

Dronedarona: ATHENAMuerte y hospitalización cardiovascular

N Engl J Med. 2009;360:668 –78.

HR 0.76 (95% CI, 0.69 to 0.84; P<0.001) HR 0.71 (95% CI, 0.51 to 0.98; P = 0.03) HR 0.74 (95% CI, 0.67 to 0.82; P<0.001)

PALLASACV, embolismo sistémico, muerte cardiovascular, IAM

Nov 14 2011, NEJM

Qué dicen las guías?• Dronedaron disminuye la hospitalizacion

cardiovascular en FA paroxistica o post

cardioversion de FA persistente

• No debe administrase en pacientes FA

permanente, falla cardiaca (NYHA III-IV,

FEVI <40), historia de AVC, enfermedad

coronaria, enfermedad vascular

periférica, > 75 años (HTA, DM)


ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update) JACC Vol. 57, No. 2,

2011



The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31:2369–2429

Mecanismo de acciónActúa selectivamente en la aurícula para prolongar la refractariedad

auricular y retrasar la conducción del impulso dependiente de la frecuencia.

• Vernakalant actúa sobre la repolarización.• Bloquea la corriente Ikur, la corriente de potasio

activada por acetil-colina IKACh, la corriente transitoria de salida de potasio Ito y los canales HERG (responsables del componente rápido de la corriente rectificadora de potasio IKr)

• Vernakalant actúa sobre la despolarización.• Bloquea la corriente INa

Duggan ST. Drugs 2011;71(2):237-252.

Aurícula Ventrículo

Corrientes principales de iones en las aurículas, menos o nada relevante en los ventrículos

Corrientes relevantes en ventrículos

Vernakalant: mecanismo de acción

Bloquea las corrientes de potasio que controlan la repolarización auricular (ITO Ikur IkAch).

El bloqueo de Ikr e Iks es 30 a 100 veces menos potente que con otros fármacos

Bloquea la corriente de entrada de sodio (INa) responsable de la despolarización.

Comienzo 10 min 25 min 35 min

3mg/kg 15 min Periodo de observación 2mg/kg

Dosis Inicial2ª Dosis

(si no hay conversión tras la primera dosis)

Éxito o cambio de terapia

Vernakalant

Grupo de Trabajo para el Manejo de la Fibrilación Auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Rev Esp Cardiol. 2010;63(12):1483.e1-e83

Población de estudio

(Duración de FA/AA) Diseño

Número de pacientes

VernakalantPlacebo/Control

ACT I FA (3 horas-45 días) Aleatorizado, doble-

ciego, controlado con placebo

221 115

ACT III FA o AA (3 horas-45 días)

Aleatorizado, doble-ciego, controlado con

placebo

134 (AA: N=14) 131 (AA: N=9)

ACT II Tras cirugía cardiaca FA o AA (3 horas-72

horas)

Aleatorizado, doble-ciego, controlado con

placebo107 (AA: N=7) 54 (AA: N=4)

ACT IV FA (3 horas-45 días) Abierto 236 NA

AVRO FA (3 horas-48 horas) Aleatorizado, doble-

ciego, controlado con amiodarona

116 116 (amiodarona)

Vernakalant: evidencia clínicaEstudios fase III

Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.

Pratt CM et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-1283.Stiell IG et al. Am Heart J. 2010;159:1095-1101.

Camm AJ J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.

FA: Fibrilación auricular; AA: Aleteo auricular; NA: No aplicable

ACT I ACT III ACT II ACT IV

51.0% 51.2%47.0%

50.9%

4.0% 3.6%

14.0%

Vernakalant Placebo

Vernakalant

Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.

Pratt CM et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-1283.Stiell IG et al. Am Heart J. 2010;159:1095-1101.

P<0.0001 (Log-rank test)

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25 35 50Tiempo (minutos)

70 90

Vernakalant (n=166)Amiodarona (n=166)

10 min 25 min 35 min

Vernakalant

24,1% 42,2% 45,7%

Amiodarona

0,9% 2,6% 3,5%

• La mediana de tiempo con vernakalant fue de 11 minutos.

Camm AJ. J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.

AVRO

Vernakalant: efectos secundarios

22. Duggan ST. Drugs 2011; 71 (2): 237-252.

Contraindicaciones

1. TAS < 100 mmHg

2. Estenosis aortica severa

3. NYHA III/IV

4. IAM (30 días)

5. Bradicardia severa, disfunción del nodo sinusal, QT

440 mseg, QRS > 140 mseg, bloqueo AV de

segundo o tercer grado en ausencia de marcapaso

6. Uso de antiarrítmicos IV (clase I o III) 4 horas antes.

Conclusiones

• Selectividad auricular

• ACT I, ACT III, ACT II, ACT IV, AVRO

• No en aleteo auricular

• Pacientes no quirúrgicos

– FA < 7 días

• Pacientes quirúrgicos (CABG)

– FA < 3 díasRoy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.

Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.Pratt CM et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-1283.

Stiell IG et al. Am Heart J. 2010;159:1095-1101. Camm AJ J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.

Alternativas a la medicina basada en la evidencia

• Basada en la eminencia

• Basada en la vehemencia

• Elocuencia o elegancia

• Providencia

• Falta de confianza

• En el miedo

• La confianza

Seven alternatives to evidence based medicine, BMJ 1999;319:1618

Gracias…

[email protected]

Documents

Nuevos conceptos y medicamentos en fa, manizales 2012