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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-
BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
JAIRO ALEXANDER CAMACHO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
BOGOTÁ, COLOMBIA
2012
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE
3,3’-ETILEN-BIS(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
JAIRO ALEXANDER CAMACHO
Código: 197530
Trabajo presentado como requisito para optar al título de:
Magister en Ciencias-Química
DIRECTOR: Dr. Jaime Ríos Motta
SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
BOGOTÁ, COLOMBIA
2012
Agradecimientos
A mis padres, José B. Camacho y Luz M. Ospina por darme fuerzas para salir adelante
cada día, por su apoyo incondicional y por ser el motivo de este logro. También les
agradezco el permitirme avanzar en mis metas profesionales. A mis hermanos Liliana,
Ángela y Pablo por brindarme su compañía y ánimo para proseguir en mi formación
académica.
Al Doctor Augusto Rivera Umaña, por brindarme la oportunidad de trabajar en su grupo
de investigación, donde he recibido formación y orientación en esta instancia de mi vida.
Al Doctor Jaime Ríos, por ser mi director de tesis y la persona que constantemente
orientó este proceso, ofreciéndome su experiencia, conocimiento, consejos, asesoría y
amistad.
Al Doctor Mauricio Maldonado, quien me ha ofrecido su apoyo y enseñanza durante este
proceso de formación.
A todos mis compañeros de laboratorio, quienes me ofrecieron su amistad, compañía, y
conocimiento para que este logro fuera posible.
A la Universidad Nacional de Colombia, por la oportunidad de formarme en el campo de
la investigación, otorgándome el título de Magister en Ciencias-Química.
I Resumen Gráfico
Resumen Gráfico
N
O O
NR R / 10 minutos
/ 10 minutos
N
O O
N
R = -Cl, -H, -CH3
(CH2O)
n
(CH2O)
n
N N
OO
R R
H H
N N
OH OH
II
Resumen y Abstract
Resumen
En este trabajo se realizó una revisión de la reacción para la obtención de 3,3’-etilen-bis-
(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) a partir de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-sustituido-
benzil)imidazolidinas. Se evaluó la influencia del agua en la reacción usando como
fuente de formaldehído paraformaldehído, efectuando la reacción bajo condiciones
“solvent-free”. Los resultados permitieron establecer que bajo las condiciones de trabajo
la participación del agua no es determinante en la reacción, por lo que se planteó una
nueva propuesta para la ruta mecanística.
Palabras Claves: BISBIAs, BISBOAs, síntesis “solvent-free”, paraformaldehído,
difracción de rayos-X.
Abstract
The reaction for the synthesis of 3,3’-ethylen-bis-(3,4-dihydro-6-sustituted-2H-1,3-
benzoxazines) from 1,3-bis-(2’-hydroxy-5’-sustituted-benzyl)imidazolidines was
performed in this research work. To evaluate the influence of the aqueous medium,
paraformaldehyde was used as a formaldehyde source, performing the reaction under
solvent free conditions. The results suggest that, under the conditions used, the
influence of water is not definitive in achieving the reaction, reason for which a new
pathway reaction was proposed.
III
Contenido
Contenido
Pág.
Resumen gráfico .............................................................................................................. I
Resumen .......................................................................................................................... II
Lista de figuras ............................................................................................................... IV
Lista de tablas ................................................................................................................ IV
Lista de esquemas ......................................................................................................... V
Lista de anexos ............................................................................................................. VII
1. Introducción ................................................................................................................. 8
2.Técnicas generales utilizadas ................................................................................... 18
3 Parte experimental ..................................................................................................... 20
4. Discusión de resultados .......................................................................................... 24
5. Conclusiones ............................................................................................................. 36
Bibliografía .................................................................................................................... 37
Anexos. .......................................................................................................................... 40
IV
Lista de Figuras y Tablas
Lista de figuras
Pág. Figura 1. Diagrama ORTEP para 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c). 33
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Comparación de tiempos y relaciones molares. 27
Tabla 2: Porcentajes de rendimientos obtenidos a 103-105 °C 28
Tabla 3. Distancias de enlace (Å) para el fragmento que presenta efecto anomérico. 34
V
Lista de Esquemas
Lista de esquemas
Pág.
Esquema 1: Síntesis de BOAs. 9
Esquema 2: Síntesis de BISBOAs. 9
Esquema 3: Reacción de Mannich. 10
Esquema 4: Posible secuencia de pasos para la obtención de BISBOAs 11
Esquema 5: Formación de TATD a partir de la condensación de etilendiamina y
formaldehído. 11
Esquema 6: Síntesis de BISBIAs a partir de la reacción de TATD con
fenoles p-sustituidos. 12
Esquema 7: Síntesis de BISBOAs a partir de BISBIAs 12
Esquema 8: Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir
de BISBIAs en presencia de disolvente. 13
Esquema 9: Reacción de descomposición de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]
di(2-naftol) en condiciones libres de disolvente. 14
Esquema 10: Obtención de heterocalixarenos a partir de la reacción de
TATD con BISBIAs. 15
Esquema 11: Formación de BISBIAs a partir de la reacción de fenoles
con TATD. 16
Esquema 12. Formación de 2a-c, 9 a partir de 5a-c, 7 con paraformaldehído
por el método “solvent-free”. 17
Esquema 13. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de
BISBIAs en condiciones “solvent-free”. 30
Esquema 14. Propuesta mecanística vía ion iminio para la formación de
VI Lista de Esquemas
BISBOAs a partir de BISBIAs en condiciones “solvent-free”. 32
Esquema 15. Efecto anomérico. 34
VII Lista de Anexos
Lista de anexos
Anexo 1. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-clorobencil)imidazolidina. 40
Anexo 2. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxibencil)imidazolidina. 41
Anexo 3. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-metilbencil)imidazolidina. 42
Anexo 4. Espectro FT-IR de 1,1’-(imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol). 43
Anexo 5a. Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-
benzoxazina). 44
Anexo 5b. Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-
benzoxazina). 45
Anexo 6a: Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina). 46
Anexo 6b: Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina). 47
Anexo 7a: Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-
benzoxazina). 48
Anexo 7b: Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-
benzoxazina). 49
Anexo 8a: Espectro FT-IR de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-
benzoxazina). 50
Anexo 8b: Análisis Elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-
benzoxazina). 51
Anexo 9: Acta cristalográfica sección E (2012). E68, o 148.
Anexo 10: Acta cristalográfica sección E (2011). E67, o 2028..
8
Introducción
1. Introducción
La química orgánica ha avanzado rápidamente en los últimos años debido, especialmente, a
la síntesis orgánica, ya que a través de ésta se han ampliado diferentes aspectos referentes a
la estructura y reactividad de las moléculas. De esta manera, se ha logrado obtener un gran
número de compuestos que han sido, sin duda alguna, útiles en diferentes campos, tales
como la industria química, farmacéutica y agrícola, entre otras.
Las 1,3-benzoxazinas (BOAs) (1) son compuestos heterocíclicos de gran interés en el campo
de la química, dado que tienen aplicación en diferentes áreas1-5. En la actualidad, se muestran
de especial utilidad cuando son transformadas en polímeros, dadas propiedades tales como
su alta resistencia mecánica, elevada estabilidad térmica y una alta durabilidad en ambiente
húmedo.6-8 Uno de los métodos más usados para la síntesis de este tipo de compuestos es la
metodología desarrollada por Burke,9 la cual involucra la reacción de condensación entre
fenoles p-sustituidos disueltos en dioxano, formaldehído y una amina primaria, en una relación
molar 1:2:1 (esquema 1).
9
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 1. Síntesis de BOAs
OH
R
+ CH2O + R'NH2
R
N-R'
O
2
R=Me-, t-Bu-, Ph-, NHCOMe-, Br-
R'= PhCH2-, C
6H
11-, Me-
1
La importancia de estos sistemas heterocíclicos y, en especial su síntesis, ha sido objeto de
estudio para el Grupo de Síntesis de Heterociclos de la Universidad Nacional de Colombia en
los últimos años. Así, mediante una variación de la metodología de Burke, haciendo uso de
etilendiamina, se obtuvieron compuestos simétricos llamados 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-
sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) (BISBOAs) (2), caracterizados por presentar dos sistemas
benzoxazínicos conectados por un fragmento o “linker” (esquema 2).10-14
Esquema 2. Síntesis de BISBOAs
O
HH
NH2
NH2+ 24
dioxano
OH
R
+ N
O O
NR R
R = -H, -Cl, -COOCH3, -CH
3, -NHCOCH
3
2
1
2
345
6
7
8
De acuerdo con su estructura, las benzoxazinas (BOAs) pueden presentar estructuras
isoméricas acordes con la posición del doble enlace. Según las reglas de la IUPAC, 15 dos de
estas formas son las siguientes: 2H-1,3-benzoxazina (1a) y 4H-1,3 benzoxazina (1b). En
cuanto a los sistemas saturados con grupos alquílicos, su nombre se deriva de los anteriores
y se nombra como: 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) (2).
10
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
N
O
N
O
1a 1b
De otro lado, las BOAs y BISBOAs podrían ser consideradas como bases tipo Mannich
aunque en su reacción se realicen variantes como lo son el uso de fenoles y de dos
equivalentes de formaldehído. La reacción de Mannich se da en dos etapas, donde
inicialmente se origina la condensación de amoniaco, amina primaria o secundaria con un
aldehído, generalmente formaldehído (compuesto carbonílico no enolizable) para producir el
cation iminio; a continuación de una segunda etapa, en la cual un compuesto que posea
hidrógenos activos (forma enólica) realiza una adición nucleofílica sobre el ion imino, da
origen a compuestos β-aminocarbonílicos, conocidos como bases de Mannich (esquema 3).
Esquema 3. Reacción de Mannich
Con base en lo anteriormente descrito, una primera propuesta mecanística para la síntesis de
las BISBOA’s sugirió la participación de N,N,N´,N´-tetrahidroximetiletilendiamina (3) como un
intermediario de la reacción, generado a partir de la adición de cuatro equivalentes de
formaldehído a la etilendiamina, el cual fue propuesto como agente aminometilante del fenol
(esquema 4).13
R N
H
R´
+ O
H
H
+R
N
R´
H
H
C
R1
R2O
R3
H C
R1
R2O
R3
+ OH2
H+
11
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 4. Posible secuencia de pasos para la obtención de BISBOAs
O
HHNH2
NH2+
2
4
DIOXANO
5°C, 15 min
OH
X
X = halógeno
N
N
OH
OH
OH
OH
N
O O
Nx x
3
2
Sin embargo, estudios posteriores, en los cuales se realizó una variación en la temperatura de
la reacción, permitieron demostrar que el verdadero intermediario de la reacción es el aminal
macrocíclico 1,3,6,8-tetrazatriciclo[4.4.1.13,8]dodecano (TATD) (4), ya que este compuesto se
puede obtener por condensación entre etilendiamina y formaldehído cuando se usa una
relación 2:4 a bajas temperaturas (esquema 5).
Esquema 5. Formación de TATD a partir de la reacción de etilendiamina y formaldehído
O
HHNH2
NH2 + 4N
N
N
N2
4
A partir de este resultado se decidió explorar el uso de (4) como un agente aminometilante
preformado. Cuando se llevaron a cabo las reacciones entre (4) y diferentes fenoles p-
sustituidos y, sorpresivamente, no se obtuvieron las BISBOAs esperadas, sino una nueva
serie de compuestos conocidos como 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-sustituido-bencil)imidazolidinas
(BISBIAs) (5) (esquema 6),16,17 esto llevó a suponer que dichos compuestos deben ser
intermediarios en la ruta de síntesis de las BISBOAs (2) en la reacción de Burke. Así, es de
12
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
esperarse que en la metodología de Burke, la reacción entre (5) y el exceso de formaldehído
debe conducir a la formación de (2), lo cual resultó evidente cuando se hicieron sendas
reacciones entre (5) (R= H, Cl, Me y CO2Me) y formaldehído en solución, con rendimientos
que oscilan entre el 72 y el 88% (esquema 7).18
Esquema 6. Síntesis de BISBIAs a partir de la reacción de TATD con fenoles p-sustituidos.
+N
N
N
N
OH
R
2
N N
OHOH
R R
R= H; CO 2Me; CH 3; Cl
Esquema 7. Síntesis de BISBOAs a partir de BISBIAs
N
O O
NR R
HCHO
N N
OHOH
R R
oC
37%
5 2
Con base en estos resultados se propuso un mecanismo que involucra la inserción de una
molécula de formaldehído al sistema heterocíclico, generando un intermediario cíclico
oxadiazepínico (6), donde una posterior participación como catalizador de una molécula de
agua es importante para la apertura y posterior formación de (2) (esquema 8). 18
13
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 8. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de BISBIAs en
presencia de disolvente.
N N
OHOH
R R
N N
OHOH
R R
O
O
H
H
N
O O
NR R
N
O OH
NR R
OH
H
O
H
6
+ H2O
Recientemente se llevó a cabo un estudio en el cual fue evaluado el efecto del puente de
hidrógeno sobre la reactividad química y estabilidad térmica de 1,1’-[imidazolidin-1,3-
diildi(metilen)]di(naftol) (7). Estos resultados establecieron que la reactividad de (7) se veía
influenciada por la presencia de dos puentes de hidrógeno intramoleculares, los cuales fueron
establecidos por medio de estudios de FT-IR en solución.19 Posteriormente, para el caso de
otras BISBIAs (cuando R= Cl, H), se logró corroborar, por difracción de rayos-X, que el puente
de hidrógeno era de carácter intramolecular y en ambos fragmentos.20,21 Es conocido que
estas interacciones son importantes en este tipo de moléculas, ya que influyen en su
estabilidad termodinámica y propiedades espectroscópicas.22 Para el caso de (7), cuando
Castillo19 llevó a cabo experimentos para evaluar su estabilidad térmica, y cuando el
compuesto se llevó hasta 160°C, temperatura en la cual fundió y se mantuvo durante 10
minutos, el principal producto de la descomposición fue 1,1’-metilendi-(2-naftol) (8). Sin
embargo, aunque en muy bajo rendimiento, también se aisló 2,2´-etilen-1,2-diilbis-(1,2-
dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9) (esquema 9).19 Estos resultados llevaron a concluir
14
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
que la presencia de esta interacción intramolecular no sólo propicia descomposición térmica
de (7), sino que en los dos grupos amino altera la nucleofília de los nitrógenos. La razón es
que decrece la densidad electrónica sobre estos átomos debido al compromiso con el puente
de hidrógeno.
Esquema 9. Reacción de descomposición de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol)
en condiciones libres de disolvente.
N
O O
N+
OH
OH
+ NH NH
N N
OH OH
7 8 9
En este sentido, llamó la atención la presencia de interacciones tipo puente de hidrógeno en la
reacción de (5) con formaldehído en solución acuosa para la obtención de (2), dado que la
presencia del agua (un disolvente prótico) debe generar una influencia en el doble puente de
hidrógeno presente en (5). Lo anterior se dio en virtud de que se debe esperar que, debido al
carácter hidrofóbico de las BISBIAs, la interacción se fortalezca e influya drásticamente en la
nucleofília del nitrógeno. Así, se decidió retomar esta reacción, llevándola a cabo en ausencia
de disolvente “solvent-free,” metodología que ha tenido un gran auge debido a su impacto
ambiental, selectividad y mayor eficiencia.23-27 Además se procedió bajo condiciones anhidras,
haciendo uso de dioxano previamente secado.
Ahora bien, considerando el punto de vista ambiental, la “química verde” se ha convertido en
un tema realmente importante debido a que brinda ventajas tales como la reducción y
eliminación de productos químicos que pueden generar daño al medio ambiente y a las
personas. Un ejemplo de ello son las reacciones llevadas a cabo en condiciones libres de
disolvente “solvent free”,23 porque brindan ventajas en los procesos de síntesis. Algunas de
esas ventajas son la reducción en los tiempos de reacción, facilidad en la metodología, mejora
en los rendimientos, y selectividad.
Las reacciones “solvent-free” se caracterizan principalmente por utilizar variantes como la
nombrada anteriormente, la cual hace referencia a periodos de tiempo corto a una
temperatura establecida,24-27 ya sea que los compuestos permanezcan en estado sólido o que
uno de ellos esté en estado líquido. También pueden ser asistidas por radiación no
15
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
convencional, utilizando equipos de microondas28-35 y ultrasonido, lo cual contribuye a que las
reacciones realizadas por esta metodología sean más efectivas.36 Los compuestos se pueden
purificar mediante técnicas comunes como filtración,24,25,36,37 extracción,35 recristalización39,40 y
cromatografía de columna.31,37,38,41,42
Previamente, dentro del Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos de la
Universidad Nacional de Colombia, Rivera y Quevedo25 realizaron reacciones tipo Mannich
haciendo uso de la metodología “solvent free” entre TATD (4) y BISBIAs (5), en una relación
molar 1:1, habiendo generado productos del tipo heterocalixarenos (10) con óptimos
rendimientos (esquema 10).
Esquema 10. Obtención de heterocalixarenos a partir de la reacción de TATD con BISBIAs.
OHR
N N
OH R
NN
NN
N
N+
150 oC
solvent free
4 5 10
N N
OO
R R
H H
Del mismo modo, Pacheco43 realizó reacciones entre (4) y fenoles sustituidos con posiciones
orto libres, agregando (4) sobre p-clorofenol (11a), 5-cloro-3,5-dimetilfenol (11b) y p-
tertbutilfenol (11c), previamente fundidos en una relación molar 1:4 de TATD-fenol. Como
resultado de esta reacción se obtuvo (5a) y (5d), en concordancia con lo publicado por
Quevedo.24 Sin embargo, cuando se usó (11c), se obtuvo (5e) N,N’-bis-[2-hidroxi-5-tert-
butilbencil]etilendiamina (12) (salano) (esquema 11) adicional, indicador de una influencia de
este sustituyente voluminoso en el transcurso de la reacción ya que, cuando la reacción se
lleva a cabo en solución, sólo se obtiene (5e). Esto es un ejemplo de cómo, al realizar
reacciones “solvent-free”, puede ocurrir una modificación de la reactividad química y
generarse otros productos diferentes a los obtenidos en solución.
16
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 11. Formación de BISBIAs a partir de la condensación de fenoles con TATD.
NN
N
N
OH
Cl
OH
Cl
OH
N N
OHOH
Cl Cl
N N
OHOH
Cl Cl
N N
OHOH
N
NOH
OH+
4
11a
11b
11c
5a
5d
5e12
H
H
En consonancia con lo anteriormente descrito, en esta tesis se decidió retomar la reacción
entre las BISBIAs (5) y el formaldehído, haciendo uso el paraformaldehído como fuente de
formaldehído, polímero en cuya estructura se encuentra el monómero (-CH2-O-), que al ser
despolimerizado, lentamente libera formaldehído. Los resultados de esta investigación
constituyen un nuevo aporte en el entendimiento de la reacción de (5) y permiten proponer un
nuevo método de síntesis de (2) en un menor tiempo de reacción, eliminando el uso de
disolventes orgánicos como dioxano o etanol (esquema 12).
17
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 12. Formación de 2a-c, 9 a partir de 5a-c, 7 con paraformaldehído por el método
“solvent-free”.
.
N
O O
NR R / 10 minutos
5a-c2a-c
/ 10 minutos
N
O O
NN N
OH OH
7 9
R = -Cl, -H, -CH3
(CH2O)
n
(CH2O)
n
N N
OO
RR
H H
18
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
2. TÉCNICAS GENERALES UTILIZADAS
2.1. Puntos de fusión
Puntos de fusión determinados en un fusiómetro Electrothermal 9100 se expresan sin
corregir.
2.2. Espectros de infrarrojo (FT-IR)
Los espectros de infrarrojo (FT-IR) fueron tomados en un espectrofotómetro THERMO
Nicolet IS10, usando pastillas de KBr al 1%.
2.3. Difracción de rayos-X
Los análisis de difracción de rayos X de monocristal se realizaron en un difractómetro X
calibur, Atlas, Gemini ultra, usando la radiación Kα del Cu ( =1.5418Å).
2.4. Análisis elemental
Los análisis elementales (C, H, N, y O) se realizaron en un microanalizador orgánico
elemental Thermo Scientific Flash 2000 CHN S-O, con detector de conductividad térmica,
usando helio como gas de arrastre y oxígeno como gas de reacción. El estándar usado
fue: 2,5-bis-(5-tert-butil-benzoxazol-2-il)tiofeno.
2.5. Cromatografía en placa delgada (CCD)
Se usó como fase estacionaria sílica gel (Merck), en cromatoplacas con espesor de 0,25
mm y 10 µm de diámetro de partícula. Las fases móviles usadas fueron mezclas
benceno-acetato de etilo de proporciones variables, y como agente de revelado se
emplearon vapores de yodo.
19
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
2.6. Cromatografía en columna (CC)
Como fase estacionaria, se usó sílica gel para columna (Merck), con un tamaño de
partícula de 0,2-0,063 mm (70-230 mesh ASTM), y los eluyentes empleados fueron
mezclas benceno-acetato de etilo de polaridad variable.
20
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
3. PARTE EXPERIMENTAL
3.1. Obtención de 1,3,6,8-tetrazatriciclo-[ 4.4.1.13,8] dodecano (TATD)
A una solución acuosa de formaldehido al 40% (0,22 mol), previamente enfriada en un baño
de hielo, se adicionó lentamente, gota a gota y con agitación constante, etilendiamina al 98%
(0,11 mol). Posteriormente se agregó una solución de NaOH 0,25N (0,125 mol), manteniendo
la reacción durante una hora en baño de hielo, al término de la cual se evaporó el disolvente a
presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en benceno, obteniendo un producto
cristalino en forma de agujas, con punto de fusión 196°C, y rendimiento del 92%. (Lit.44= 90%).
El producto obtenido se caracterizó por punto de fusión y espectroscopia IR.44
3.2. Obtención de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-(sustituidas)(bencil)]imidazolidinas (BISBIAs).
A una solución de TATD (3 mmol) en agua (5 mL), se adicionó el respectivo fenol-p-sustituido
(6 mmol) en etanol (5 mL). Esta mezcla se llevó a un baño de agua entre 40-42°C, haciendo
seguimiento por CCD, hasta lograr total conversión de los reactivos hacia los productos
deseados. Posteriormente, se retiró el disolvente a presión reducida y se realizó CC eluyendo
con benceno-acetato de etilo (90-10). El producto obtenido fue recristalizado en metanol, Así
se obtuvieron:
1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina: (5a)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 126-128°C (literatura 125-126°C).45 3426.32, 2970.24,
2931.38, 2892.52, 2833.22, 2684.35, 1607.88, 1581.36, 1480.23, 1581.36, 1446.47, 1389.37,
1346.00, 1317.88, 1270.76, 1248.23, 1180.45, 1116.92, 1090.17, 1069.40, 1004.21, 953.42,
888.42, 829.66, 817.44, 768.59, 724.79, 675.21, 653.64, 551.20, 464.84, 446.23, 417.74.
(Anexo 1).
1,3-bis-[2’-hidroxibencil]imidazolidina: (5b)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 103-105°C (literatura 103-105°C).45 3425.30, 3042.81,
2967.46, 2919.83, 2826.09, 1816.87, 1587.34, 1488.89, 1396.33, 1247.32, 1151.01, 1121.10,
1087.03, 1066.96, 1034.08, 1001.55, 951.67, 936.46, 863.32, 755.96, 707.56, 656.92, 613.40,
544.93, 464.55, 452.74, 417.42, 405.23. (Anexo 2).
21
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-metilbencil]imidazolidina: (5c)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 80-82°C (literatura 80-82°C).45 3022.98, 2964.69,
2914.08, 2818.36, 1899.24, 1618.50, 1598.82, 1498.53, 1433.89, 1391.88, 1344.71, 1316.64,
1244.32, 1149.05, 1119.13, 1090.14, 1067.64, 1037.71, 1000.49, 954.09, 893.16, 813.95,
770.07, 704.76, 662.38, 554.63, 486.33, 486.33, 459.97, 413.98. (Anexo 3).
1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol): (7)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 151-153°C (literatura 152-153°C).45 3053.46, 2992.44,
2914.73, 2884.19, 2861.41, 1668.95, 1621.80, 1596.04, 1519.22, 1449.46, 1409.46, 1359.74,
1313.58, 1267.02, 1227.59, 1196.11, 1160.77, 1109.79, 1039.59, 995.35, 920.26, 855.29,
810.44, 769.11, 742.60, 709.83, 642.53, 609.34, 517.74, 481.99, 437.49, 409.78. (Anexo 4).
3.3. Obtención de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina).
La 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina), fue preparada por el método
descrito por Rivera y colaboradores.18 La 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) fue
disuelta en una disolución de 1,4-dioxano y, posteriormente, mezclada con una disolución de
formaldehído al 40% en un baño de agua a 40-42°C hasta obtener la formación de un
precipitado, producto que fue filtrado y lavado con etanol. La caracterización se realizó por
punto de fusión y espectroscopia FT-IR. Punto de fusión 189-190°C (literatura12 189-190°C),
rendimiento: 91%.
3.4. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) con disolvente
previamente secado.
La 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) fue obtenida a partir de la reacción
de (5a) con paraformaldehído en dioxano seco y bajo condiciones anhidras, se sometió esta
mezcla a un baño de agua (40-42°C) durante 72 horas, luego se hicieron lavados con etanol y
finalmente se caracterizó por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y análisis elemental.
3.5. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) por el
método (solvent-free)
Las 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) fueron obtenidas a partir de
la reacción de (5a-c) y (7) con paraformaldehído, sometiendo esta mezcla a un baño de aceite
(punto de fusión aproximado de las BISBIAs) durante 10 minutos. Luego se hicieron lavados
22
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
con etanol y, finalmente, se caracterizaron por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y
análisis elemental.
3.6. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) por el
método (solvent-free) a temperatura estándar de 103-105°C.
Las 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) fueron obtenidas a partir de
la reacción de (5a-c), (7) con paraformaldehído, sometiendo esta mezcla a un baño de aceite
(temperatura de 103-105°C) durante 10 minutos, luego se hicieron lavados con etanol y,
finalmente, se caracterizaron por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y análisis elemental.
Así se obtuvieron:
3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina): (2a)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 172-173°C (literatura 170-173°C).45 3424.86, 2994.36,
2952.96, 2913.55, 2851.80, 1857.57, 1600.16, 1576.01, 1443.64, 1409.99, 1290.29, 1124.29,
1105.40, 1024.81, 977.61, 931.23, 876.19, 809.04, 749.51, 735.29, 704.64, 634.57, 590.99,
542.93, 497.48, 440.08. (Anexo 5a).
Análisis elemental (%): Calculado. C: 59,1294; O: 8,7599; N: 7,6649; H: 4,9274. Experimental.
C: 57,7192; O: 11,7339; N: 6,9350; H: 5,0509. Fórmula molecular: C18H18Cl2N2O2 (Anexo 5b).
3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina): (2b)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 107-109°C (literatura 107-109°C).45 3425.56, 3072.16,
3016.63, 2959.64, 2901.55, 2848.19, 1605.01, 1581.39, 1487.20, 1454.80, 1386.87, 1343.85,
1329.89, 1251.59, 1225.30, 1172.11, 1136.55, 1107.38, 1055.48, 1034.41, 1022.13, 975.66,
917.51, 862.64, 757.40, 700.69, 587.78, 536.28, 491.22, 459.08, 439.03. (Anexo 6a).
Análisis elemental (%): Calculado. C: 72,9729; O: 10,8108; N: 9,4594; H: 6,7567.
Experimental. C: 72,3581; O: 10,9843; N: 8,6102; H: 6,8438. Fórmula molecular: C18H20N2O2
(Anexo 6b).
3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina): (2c)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 116-118°C (literatura 116-118°C).45 3425.74, 3057.94,
2987.84, 2950.24, 2903.33, 2846.67, 1615.21, 1586.26, 1501.70, 1414.61, 1391.44, 1349.12,
1334.08, 1315.19, 1286.03, 1231.16, 1210.85, 1157.23, 1140.80, 1122.00, 1100.01, 1027.64,
23
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977.34, 940.15, 915.69, 881.36, 862.67, 819.16, 761.19, 742.99, 695.41, 597.56, 547.61,
514.09, 483.13, 445.37, 416.65. (Anexo 7a)
Análisis elemental (%): Calculado. C: 74,0740; O: 9,8765; N: 8,6419; H: 7,4074. Experimental.
C: 73,9010; O: 9,9815; N: 7,9163; H: 7,4881. Fórmula molecular: C20H24N2O2 (Anexo 7b).
2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina): (9)
FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 189-190°C (literatura 189-190°C).45 3425.69, 3050.78,
2992.47, 2955.76, 2890.45, 2845.68, 1897.82, 1624.07, 1595.23, 1511.57, 1469.33, 1433.80,
1397.1397.13, 1339.19, 1305.78, 1277.53, 1263.78, 1226.84, 1181.33, 1143.70, 1117.90,
1054.66, 1038.66, 983.05, 946.94, 907.13, 862.58, 813.69, 770.34, 750.55, 700.20, 681.60,
528.36, 500.73, 468.87, 444.49. (Anexo 8a)
Análisis elemental (%): Calculado. C: 78,7878; O: 8,0808; N: 7,0707; H: 6,0606. Experimental.
C: 78,7609; O: 8,2354; N: 6,5823; H: 6,0975. Formula molecular: C26H24N2O2 (Anexo 8b).
3.6.1. Obtención de monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina).
Se obtuvieron monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) por
evaporación lenta en etanol. Los datos fueron colectados en un difractómetro Agilent Xcalibur
con un detector Atlas (Gemini ultra Cu). M = 296.4, monoclínico, P21, a = 10.868 (2) Å, b =
5.1693 (13) Å, c = 13.327 (3) Å, V = 730.6 (3) Å3, Z = 2, Dx = 1.347 Mg m-3, radiación Cu Kα, λ
= 1,5418 Å, F(000) = 316, agujas incoloras. 0.97 X 0.10 X 0.04 mm. (Anexo 9)
3.6.2. Obtención de monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-
benzoxazina).
Se obtuvieron monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c)
por evaporación lenta en etanol. Los datos fueron colectados en un difractómetro Agilent
Xcalibur con un detector Atlas (Gemini ultra Cu). M = 324.41, monoclínico, P21/n, a = 8.5042
(1) Å, b = 5.8558 (1) Å, c = 16.5519 (2) Å, V = 819.90 (2) Å3, Z = 2, Dx = 1.314 Mg m-3,
radiación Cu Kα, λ = 1,5418 Å, F(000) = 348, prismas incoloras. 0.50 X 0.33 X 0.20 mm.
(Anexo 10)
24
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4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Los trabajos recientes realizados en el grupo de investigación por parte de Castillo19 y
Mendoza46 permitieron evidenciar que la presencia de puentes de hidrógeno intramoleculares
en las estructuras de las 1,3-bis-[2’hidroxi-5’-(sustituído)bencil]imidazolidinas (BISBIAs)
afectan su reactividad química y son responsables por el comportamiento químico de las
mismas. La presencia de estos puentes de hidrógeno fue comprobada en este tipo de
estructuras en los últimos trabajos del grupo de investigación realizados por difracción de
rayos X para 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina (5a)20 y, previamente, por FT-IR
para 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) (7).19 La influencia de este tipo de puentes
de hidrógeno en las BISBIAs fue más evidente cuando Castillo encontró que (7) sufrió
descomposición térmica al fundirse y mantenerse a la temperatura del punto de fusión durante
10 minutos. Esta descomposición térmica generó como productos 1,1’-metilendi(2-naftol) (8) y
2,2´-etilen-1,2-diil-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9) (esquema 9) (página 14).
Lo anterior demuestra que, para el caso de (7) esta interacción, afecta considerablemente su
estructura y reactividad. Teniendo en cuenta que este tipo de interacción se debe ver afectada
por el uso de disolventes polares próticos y que su presencia, en principio, debe afectar la
nucleofília de los nitrógenos, dado su compromiso con la formación del puente de hidrógeno,
se decidió revisitar las reacciones efectuadas entre las BISBIAs y formaldehído en solución
acuosa (formalina), donde, a pesar que la reacción se llevó a cabo en un disolvente prótico
polar y con un comportamiento anfóterico en reacciones ácido-base, los rendimientos
obtenidos fueron adecuados.
En el sentido de lo anteriormente descrito, este trabajo busca evaluar el efecto de realizar
estas reacciones en disolventes polares apróticos o en ausencia de disolvente, y el papel de
los puentes de hidrógeno intramolelculares presentes en las BISBIAs, al igual que la manera
en que los mismos pueden afectar la reacción. Inicialmente, se llevaron a cabo reacciones
haciendo uso de dioxano previamente seco como medio de reacción, un disolvente con
polaridad apreciable pero aprótico. Sin embargo, manteniendo las mismas condiciones de
reacción publicadas por Rivera y colaboradores, 18 el seguimiento cromatográfico por placa
indicó que no ocurrió conversión total de las BISBIAs. Por ejemplo, cuando se llevó a cabo la
reacción entre (5a) y paraformaldehído, en dioxano seco en una relación 1:1, el rendimiento
fue sólo del 37% después de 72 horas a temperatura de 40-42 ºC. Al igual la conversión
completa de la BISBIAs no se logró y tras este tiempo se pudo recuperar (5a) sin reaccionar.
Estos bajos rendimientos y velocidad de la reacción pueden ser explicados con base en el
25
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fortalecimiento del puente de hidrógeno intramolecular presente en estas estructuras, dada la
ausencia de interacciones fuertes soluto-solvente que compiten con las interacciones
intramoleculares. La baja temperatura de reacción, 40-42 °C, no aplica la energía necesaria
para que se rompan estas interacciones intramoleculares y se empiecen a generar
interacciones intermoleculares que conduzcan a la formación de un estado de transición,
producto del ataque nucleofílico del nitrógeno al carbonilo. Así, es evidente que la presencia
del agua en esta reacción influye en los rendimientos de la misma, actuando como un
catalizador (13) que, debido a su carácter anfótero, debe competir por la interacción
intramolecular liberando al nitrógeno de este compromiso y favoreciendo el ataque nucleofílico
del mismo al carbonilo; así mismo, activan y acercan al formaldehído al centro nucleofílico,
favoreciendo los choques efectivos entre la BISBIA y el formaldehído.
CH3
CH3CH3
CH3
N N
O
HOH
HO
H
O
CH2
13
Considerando estos resultados, en los cuales se evidencia la influencia de los puentes de
hidrógeno y la temperatura, se decidió llevar a cabo la reacción entre el formaldehído y las
BISBIAs en ausencia de disolvente, condiciones en las cuales se espera que ocurra el
contacto directo entre ambos sustratos y se pueda llevar a cabo la reacción a temperaturas
más altas, condiciones que favorecen la ruptura del puente de hidrógeno intramolecular.
El aumento en los rendimientos Inicialmente, se tuvieron en cuenta las condiciones de
reacción desarrolladas por Castillo,19 donde, al mantener (7) su temperatura de fusión durante
10 minutos, empiezan a producirse reacciones tales como la formación de orto-
metilenquinonas, producto de una reacción retro-Mannich, las cuales dan origen a 1,1’-
metilendi(2-naftol) (8) y 2,2´-etilen-1,2-diilbis(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9)
(Esquema No. 9, página 14). Así pues, se decidió llevar a cabo la reacción entre las BISBIAs y
paraformaldehído en una relación 1:1, a la temperatura de fusión de cada una de las BISBIAs
estudiadas, buscando con ello que la reacción se llevara a cabo en fase líquida y que se
26
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favoreciera la generación de interacciones soluto-soluto. Bajo estas condiciones, excepto para
(2b), se observa que los rendimientos fueron cercanos al 50%, muy por debajo a los
obtenidos en solución, lo cual puede ser explicable debido a la pérdida de formaldehído del
seno de la reacción. Esto llevó a explorar la reacción bajo condiciones de exceso de
paraformaldehído y usar una relación 1:2, misma que fue utilizada en los trabajos realizados
con formalina.18 Evidentemente, los rendimientos mejoran ostensiblemente logrando casi
duplicar los rendimientos. Sin embargo, llamó la atención que, a diferencia de (2b), los demás
rendimientos son comparables y cercanos al 80%. Al comparar estos resultados con los
obtenidos en solución, se puede apreciar que los rendimientos son muy parecidos y que, al
igual que en solución, no se observaron diferencias significativas en los rendimientos de
obtención de BISBOAs (tabla 1). Era de esperarse que la presencia del sustituyente
influenciara los rendimientos, ya fuese por aumento o por disminución del carácter ácido del
fenol y, por consiguiente, en el fortalecimiento del puente de hidrógeno intramolecular, lo que
en principio afectaría la nucleofília del nitrógeno. Sin embargo, de acuerdo con los resultados
obtenidos, los rendimientos indican que no hay una influencia marcada del sustituyente y que,
a pesar de haber diferencias en ácidez entre los fenoles, que deben conducir a un aumento o
disminución de la fuerza de los puentes de hidrógeno intramoleculares, estas diferencias no
afectan los rendimientos.
De la reacción soporta la hipótesis que explica los bajos rendimientos obtenidos en relación
1:1 donde, debido a los puntos de fusión elevados de (5a), (5c) y (7) se presentó una pérdida
de formaldehído del medio de reacción durante su despolimerización, viéndose reflejada en la
menor obtención de (2a),(2c) y (9). Así, el aumento de la cantidad de paraformaldehído
aumenta la presencia de formaldehído en el seno de la solución, permitiendo la formación de
(2a), (2b), (2c) y (9) con mayor eficiencia, lo que podría estar indicando que el formaldehído
hace parte de la etapa determinante de la velocidad de la reacción. Es de resaltar cómo, para
(2b), el rendimiento resultó cercano al 90%, bien fuese en una relación 1:1 o de 1:2.
27
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Tabla 1. Comparación de tiempos y relaciones molares.
PRODUCTO
RENDIMIENTO SOLVENT-FREE
(%) (1:1) (1:2)
TIEMPO (min)
RENDIMIENTO DISOLVENTE
*
(%) (1:1) (1:2)
TIEMPO (min)
45
82
10
70
88
300
86
95
10
85
89
480
48
79
10
80
82
300
53
80
10
83
91
30
Comparados estos resultados con los obtenidos en solución, el tiempo de reacción (alrededor
de 10 min) es inferior, ya que en solución oscila entre (5 a 8 h) cuando se usó formalina18 y
alrededor de 72 horas cuando se usaron condiciones anhidras con paraformaldehído. Los
resultados sugieren que el incremento en la temperatura debe debilitar los puentes de
hidrógeno intramoleculares en las BISBIAs, favoreciendo la generación de interacciones
intermoleculares entre los dos sustratos vía puente de hidrógeno, una interacción altamente
direccional y responsable de muchas reacciones orgánicas.47 Esto aumenta la probabilidad de
choques moleculares efectivos, alcanzando rápidamente el estado de transición y, por
consiguiente, disminuyendo notablemente el tiempo de reacción. De ahí que el sustituyente en
el anillo fenólico no afecte los rendimientos de la reacción toda vez que el puente de
hidrógeno intramolecular es fragmentado con la temperatura suministrada.
N
O O
NCl Cl
N
O O
N
N
O O
NCH3 CH3
N
O O
N
28
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
De otro lado, los resultados obtenidos para (2b) causaron curiosidad ya que su rendimiento
fue el mayor en relaciones 1:1 y 1:2, frente a las demás BISBIAs estudiadas, lo que podría
estar indicándonos una temperatura óptima de reacción. Entonces se decidió realizar
nuevamente las reacciones para (5a), (5c) y (7), pero esta vez a la temperatura de fusión de
(5b) (103-105°C). Inicialmente, se llevó a cabo en una relación 1:1 y, sorpresivamente, los
rendimientos mejoraron enormemente. Los resultados a esta temperatura permiten evidenciar
que posiblemente el paraformaldehído se despolimeriza más lentamente y que la pérdida del
monómero (formaldehído) en forma gaseosa al sistema es menor respecto a la utilizada en el
primer ensayo (temperatura de fusión de las BISBIAs) (tabla 2). También se puede esperar
que esta sea una temperatura que favorezca las interacciones soluto-soluto en el seno de la
reacción. Por lo tanto, el uso de esta temperatura optimiza el avance de la reacción,
evidenciándose en el aumento de los rendimientos en (2a-c), y (9). Además, cuando la
relación de paraformaldehído es de 1:2, los rendimientos son superiores al 90% para todas las
BISBIAs estudiadas. Por lo tanto, se puede concluir que la temperatura de reacción y la
relación molar óptima son una temperatura de 103-105°C y una relación molar 1:2 (tabla 2).
Tabla 2. Porcentajes de rendimientos obtenidos a 103-105 °C.
PRODUCTO 1:1 1:2
2a 82 96
2b 86 95
2c 80 93
9 90 97
De otro lado, y con el fin de evaluar la estabilidad térmica de las BISBIAs, se decidió evaluar
la estabilidad térmica, siguiendo el procedimiento llevado a cabo previamente por Castillo.19
Sin embargo, a diferencia de lo obtenido en este trabajo, las BISBIAs (5a-c) no sufren
descomposición térmica bajo estas condiciones y, una vez se dejan por 10 minutos a la
temperatura de fusión, se recupera el material de partida, indicando que este comportamiento
de descomposición térmica está relacionado con la estructura propia de 1,1’-[imidazolidin-1,3-
diildi(metilen)]di(naftol) (7), donde el anillo del naftol favorece la formación de las orto-
metilennaftoquinonas (14), intermediarios que, para el caso de los fenoles, involucra la
29
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pérdida total de la energía de estabilización aromática. Los resultados de este trabajo
permiten establecer que bajo las condiciones usadas (7) no sufre descomposición térmica a
su temperatura de fusión, sino que debido a la presencia del formaldehído en el medio, ocurre
reacción con el formaldehído para obtener muy buenos rendimientos (9). La ausencia de 1,1’-
metilendi(2-naftol) (8), el cual no fue aislado del medio de reacción, indica que las rutas de
reacción son diferentes y que la descomposición sólo ocurre en ausencia del electrófilo.
O
14
Así pues, es de esperarse que las interacciones tipo puente de hidrógeno presentes en las
BISBIAs deban romperse, tanto en solución como en condiciones solvent-free, para que
pueda ocurrir la reacción con formaldehído. Sin embargo, a diferencia de la reacción en
solución, donde la presencia del agua, un disolvente prótico y anfótero, debe generar
interacciones soluto-disolvente, la ausencia del disolvente propicia las interacciones
intermoleculares entre los dos sustratos, donde el grupo hidroxilo fenólico libre acerca la
molécula de formaldehído al centro nucleofílico (átomos de nitrógeno), toda vez que no se
encuentra comprometido con ninguna interacción intramolecular ni intermolecular y puede
iniciar interacciones intermoleculares consigo misma o con otras moléculas en el medio de
reacción, papel que desempeña el agua en las reacciones en solución. De acuerdo con esto,
se propone una nueva ruta mecanística para esta reacción (esquema 13).
30
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Esquema 13. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de BISBIAs en
condiciones “solvent-free”.
N
O O-
NR R
O+
H
H
. . . .N N
+O
-OH
OH
R R
. .
N
O+
O-
NR R
OH
H
. .. .
N
O O
NR R
N N
OH
R R
OH
(17)
+ H2O
En la primera etapa, las interacciones tipo puente de hidrógeno entre los hidroxilos fenólicos y
los nitrógenos aminálicos se rompen e interacciones intermoleculares se generan entre este
hidroxilo y el grupo carbonilo del formaldehído, permitiendo, no sólo el acercamiento del
electrófilo sino su activación a una adición nucleofílica, papel que ha desempeñado el puente
de hidrógeno en muchas reacciones orgánicas.47 El ejemplo más representativo es el
observado en el uso de la L-prolina como organocatalizador, donde el protón ácido de la
enamina formada (15), aunque esté comprometido en un puente de hidrógeno intramolecular,
acerca al grupo carbonilo a través de una interacción intermolecular, generando no sólo la
catálisis sino la inducción asimétrica (16).47
N
O
OH
15 16
O R
H
N
O
OH
Esta interacción permite que la reacción sea autocatalizada, logrando la formación de un
nuevo enlace C-N y generando un intermediario cargado sobre el átomo de nitrógeno (17). En
una segunda etapa, este intermediario conduce a la formación del primer anillo oxazínico a
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consecuencia de un ataque nucleofílico del hidroxilo al metileno aminálico polarizado. Tras
una protonación del fragmento metilolamina, en una tercera etapa, se da la formación del
segundo anillo oxazínico, por ataque nucleofílico del fenóxido al catión de la metilolamina
protonada o en su defecto al ión iminio, con eliminación de una molécula de agua.
Otra posible propuesta mecanística alternativa para explicar la formación de las BISBOAs, es
la que involucra la transferencia de protón del grupo hidróxilo del fenol hacia el nitrógeno del
fragmento imidazolidínico, generando una carga positiva sobre el nitrógeno (esquema 14).
causando apertura del anillo heterociclo y la correspondiente formación de un ion iminio, un
muy buen electrófilo, el cual podría ser atacado nucleofílicamente por el otro hidróxilo para
llevar a la generación del primer anillo oxazínico. De esta manera, el segundo nitrógeno, el
cual se encuentra como una amina secundaria, realiza un ataque nucleofílico al formaldehido
formando un nuevo enlace C-N y un nuevo intermediario, el cuál se protona del medio para
generar una metilolamina y, seguidamente, requiere de una transferencia de hidrógeno para
que se forme un nuevo electrófilo, ya sea el ion iminio o la metilolamina protonada, que es
atacada por el fenóxido, generando el segundo anillo oxazínico. Sin embargo, este
mecanismo no explicaría por qué se requiere de agua y por qué la reacción está altamente
asociada a la cantidad de formaldehído en el seno de la solución, dado que estas dos
sustancias están involucrados en los últimos pasos de la reacción, una vez ya se ha formado
el primer anillo oxazínico. Adicionalmente, estudios de transferencia de hidrógeno en
estructuras similares, indican que la migración de protón sólo es posible a bajas temperaturas
y con disolventes de baja polaridad.48,49 Las temperaturas altas rompen la interacción
intramolecular. Así, debido a que los procedimientos utilizados implican temperaturas de
reacción que oscilaron entre 80° y 160 °C, es de esperarse que la transferencia de hidrógeno
no ocurra. Ahora bien, también es conocido que los compuestos carbonílicos (formaldehído)
pueden ser activados por puentes de hidrógeno, con diferentes modelos de coordinación: a)
un solo puente de hidrógeno; b) doble puente de hidrógeno; y c) ácidos de Lewis.47 Una
condición cinética que utiliza la unión del puente de hidrógeno que permite estabilizar otra
molécula, o un estado de transición, favorece la velocidad de la reacción. Así este mecanismo
iónico es menos probable que ocurra.
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
Esquema 14. Propuesta mecanística vía ion iminio para la formación de BISBOAs a partir de
BISBIAs en condiciones “solvent-free”.
N
O OH
NR R
OH
. .N
+CH2
NH
O-
OH
R R
. .
N
O OH
NHR R
. .
. .
N
O O
NR R
N N+
OH
R R
O-H
O
H
H
N
O O-
NR R
O+
H
H
+ H2O
Durante el desarrollo de este trabajo también se logró obtener monocristales de 3,3´-etilen-
bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-
benzoxazina) (2b) (Figura 1). Teniendo en cuenta que, recientemente, en el grupo de
investigación se logró establecer que este tipo de estructuras presentan efecto anomérico, 50
dado que en la estructura molecular de (2a), se manifestó este efecto como un acortamiento
del enlace C-N y alargamiento del enlace C-O, del fragmento hemiaminal (N-CH2-O) de la
BISBOA.51 La obtención de estos monocristales permite dar nuevos aportes a la estructura de
estos sistemas heterocíclicos. Entonces, se decidió estudiar y evaluar el efecto del
sustituyente en el efecto anomérico, comparando las distancias de enlace del fragmento (N-
CH2-O) entre (2a) y (2c), respecto a la BISBOA de marco de referencia que no tiene
sustituyente (2b).
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Figura 1. Diagrama ORTEP para 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c).
(2b) (2c)
De otro lado, el efecto anomérico es un fenómeno estereoelectrónico que, inicialmente, se
manifestó como la tendencia de los sustituyentes en posición anomérica en azúcares a
disponerse en la orientación axial en vez de la orientación ecuatorial, la cual se esperaría, por
consideraciones estéricas, fuera la favorecida. Una explicación que ha sido muy aceptada por
Efecto anomérico
Efecto anomérico
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).
la comunidad química es la siguiente: una contribución hiperconjugativa de una estructura
resonante, que implica un aumento del orden de enlace para un enlace C-X y una disminución
para el enlace C-Y en un fragmento X-CH2-Y, donde X y Y son heteroátomos (esquema 15).
Este efecto fue descubierto por primera vez en carbohidratos en el año 1955.52
Posteriormente se demostró que también está presente en otro tipo de compuestos como
aminales,53,54 hemiaminales55,56, entre otros.
Esquema 15. Efecto anomérico
Los análisis por difracción de rayos X para (2b) y (2c) mostraron que al igual que (2a),
presentan efecto anomérico, sin embargo se observó la influencia del sustituyente. Una
comparación de las distancias de enlace (tabla 3), permite concluir que la presencia del
sustituyente en la posición para al hidroxilo, genera una disminución o aumento del efecto
anomérico, ya sea por efecto inductivo o mesomérico, afectando las distancias del fragmento
(O-CH2-N) obtenidos para (2b) estructura que no presenta sustituyente en la posición para.
Para este caso específico cuando comparamos (2a) presenta un sustituyente electroatractor
que es el cloro, el cual genera un aumento del efecto anomérico y para (2c) que posee un
grupo electrodonor que es un metilo lo disminuye con respecto a (2b), y está más cerca de los
valores normales para este tipo de enlaces: C-O (1,42) y C-N (1,47).57
Tabla 3. Distancias de enlace (Å) para el fragmento que presenta efecto anomérico.
ENLACE 2a 2b 2c
CH2-O 1,529 (2) 1.475 (11) 1,452 (13)
N-CH2 1,369 (16) 1,431 (10) 1,429 (14)
Ar-O 1,421 (2) 1,370 (10) 1,375 (14)
En estos resultados, se observa un efecto marcado del sustituyente aromático, el cuál no solo
se extiende al anillo de benceno sino al anillo oxazínico, efecto que no se había observado por
otras técnicas como FT-IR y RMN. En ellas, los valores de las frecuencias de enlace C-O y C-
N no eran diferentes, al igual que el desplazamiento químico en 1H-RMN y 13C-RMN del
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metileno del fragmento hemiaminal (O-CH2-N), los cuales, en todos los casos, estaban
centrados en 4,8-4,9 ppm para hidrógeno y 83 ppm para carbono.
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5. CONCLUSIONES
- En condiciones anhidras, los rendimientos de las BISBOAs disminuyen ostensiblemente al
hacer uso de dioxano seco.
- Las mejores condiciones de reacción entre las BISBIAs estudiadas y el paraformaldehído
son una temperatura entre 103-105°C y una relación 1:2.
- Bajo las condiciones “solvent-free”, los tiempos de reacción son significativamente más
bajos.
- La presencia de agua no es crucial para la reacción entre BISBIAs y el formaldehído cuando
las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones solvent-free.
- Las BISBIAs estudiadas en este trabajo no sufren descomposición térmica cuando estas
moléculas son sometidas a sus puntos de fusión durante 10 minutos.
- La difracción de rayox-X de monocristales de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina)
(2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c) mostró la presencia de
efecto anomérico.
- Se evaluó la influencia del sustituyente en el efecto anomérico, donde para este caso en
particular el cloro, el sustituyente más electronegativo, presenta el mayor alargamiento del
enlace O-CH2 y acortamiento del enlace CH2-N.
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Anexo 1. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina (5a)
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Anexo 2. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxibencil]imidazolidina (5b)
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Anexo 3. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-metilbencil]imidazolidina (5c)
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Anexo 4. Espectro FT-IR de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) (7)
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Anexo 5a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) (2a)
NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
42
Anexo 5b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-
benzoxazina) (2a)
Anexo 5b. Análisis elemental 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-
benzoxazina) (2a)
Anexo 6a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b)
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Anexo 6b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b)
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Anexo 6b. Análisis elemental de 3,3‘-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina)
(2b)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 7a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina)
(2c)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 7b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-
benzoxazina) (2c)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 7b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-
benzoxazina) (2c)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 8a. Espectro FT-IR de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-
benzoxazina) (9)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 8b. Análisis elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-
benzoxazina) (9)
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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).
Anexo 8b. Análisis elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-
benzoxazina) (9)