NUEVOS

ANTICOAGULANTES

ORALES

GLENYS PORRAS FDEZ DE CASTRO

MEDICINA INTERNA

HGM

Ninguno.

Trabajo con el HGM en servicio de

hospitalización de Medicina Interna-

Consulta externa Clínica de Oftalmología

San Diego.

Líder en el programa de trombo-profilaxis y

anticoagulación HGM.

CHEST 2012

Medicina General

CHEST 2012

• Conocer los nuevos anticoagulantes que están

disponibles en Colombia.

• Indicaciones y contraindicaciones de cada uno

de los anticoagulantes.

• Dosis de cada uno de los anticoagulantes en

trombo-profilaxis y tratamiento de

anticoagulación.

• Análisis comparativo con warfarina.

OBJETIVOS

CHEST 2012

CASO CLINICO:

• Junio 2015 en el HGM.

• Edad 80 años, femenina, independiente para todas las

actividades básicas.

• Antecedentes patológicos: HTA crónica, diabetes mellitus tipo 2,

Fibrilación auricular, enfermedad renal crónica estadio 2, falla

cardiaca estadio C con FE: 38%, enfermedad de parkinson.

• Tratamiento farmacológico: warfarina 5 mg dia, insulina glargina,

metformina, carvedilol, losartan,omeprazol, atorvastatina,

carbido/levodopa.

Caso Clínico

• Ingresa al servicio de urgencias: desviación de comisura

labial hacia el lado derecho, hemiparesia izquierda,

somnolienta, pero despierta al llamado y colabora con el

interrogatorio, orientada en 3 esferas. Fuerza muscular 2/5 en

miembro superior izquierdo y 1/5 en miembro inferior

ipsilateral.

• Revisión por sistema: Cuadro respiratorio de vías altas con

congestión nasal, rinorrea, en ocasiones con tos sin

expectoración de varios días de evolución, niega fiebre,

escalofríos u otros síntomas asociados.

CHEST 2012

DIAGNOSTICO ?

Enfermedad Cerebro vascular

Isquémica vs Hemorrágica

CHEST 2012

Anticoagulantes

Dabigatran,

Rivaroxaban y Apixaban.

Warfarina

CHEST 2012

Seguridad de los nuevos

Anticoagulantes oral

CHEST 2012

• FIBRILACION AURICULAR NO VALVULAR.

*Prevención de ACV recurrente.

*Prevención de ACV isquémico.

• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA ( TEP-TVP).

*Prevención de recurrente TEP-TVP.

*Tratamiento agudo de TEP y TVP.

• TROMBOPROXILAXIS EN PROTESIS CADERA Y

RODILLA.

Indicaciones

CHEST 2012

Presentación en Colombia

• DABIGATRAN

150 MG.

110 MG

75 MG

• Boehringer

Ingerheim

Es un inhibidor directo y reversible de la trombina, ejerce su efecto

uniendose directamente a la trombina. Considerada con un perfil

farmacocinetico previsible, un rapido comienzo de accion y un bajo

potencial de interaccion con otros farmacos

Dabigatran

• Rivaroxaban

10 mg

15 mg

20 mg.

• Bayer.

Presentación en Colombia

Es un inhibidor directo del factor Xa, inhibe directamente el

factor directo Xa libre y unido a la fibrina, asi como el factor

directo Xa en el complejo protrombinasa, dando lugar a la

inhibicion de la formacion de la trombina. No posee ningun

efecto directo en la actividad de la trombina. No requiere ajuste

de la dosis segun el sexo, peso ni edad. Su perfil

farmacologico clinico previsible elimina la necesidad de un

monitoreo rutinario de la coagulacion.

Rivaroxaban

• Apixaban

5 mg

2.5 mg

Tabletas.

• Bristol-Myers Squibb.

Pfizer

Presentacion en Colombia

Es un inhibidor selectivo del factor de la coagulacion Xa, oral,

reversible, inhibe el factor Xa libre y unido a coagulos y la

actividad de la protrombinasa, no tiene efecto sobre la

agregacion plaquetaria pero indirectamente inhibe la agregacion

de plaquetas inducidas por la trombina. Es rapidamente

absorbido con concentraciones maximas a las 3 o 4 horas

despues del consume de la tableta.

Apixaban

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Blanco

farmacologico

Trombina (IIa) Factor Xa Factor Xa

Prodroga NO NO NO

Bodisponibilidad 6.5% >80% 45%

Fracción libre en

plasma

~ 65-70% (35%) ~ 5-10% (90%) 13% ( 87%)

T. De accion. 1-4 H 1-4 H. 1-4 H.

Vía de

eliminación

Orina: 90-95%

Fecal: 5-10%

Orina: ~ 70%

Fecal: ~ 30%

Orina: ~ 30%

Fecal: ~ 70%

Dosis 12 horas 24 horas 12 horas

Vida media 12-17 H 5-9 H 9-12 H

• Estudio RE-LY: 18.113 pacientes con FA.

Compararon dosis 110- 150 mg – warfarina.

Variable principal de eficacia la aparicion de Ictus,

episodio embolico sistemico.

• Variable de seguridad la aparicion de hemorragia

grave.

• Alcanzaron criterio de no inferioridad frente a

warfarina.

• Dabigatran 150 mg x 2 al dia, menor tasa de ictus

y episodios embolicos que la warfarina.

• Incidencia de 3.1% de hemorragia grave sin

diferencia importante con warfarina 3.3 %, 14.8 %

hemorragia leve, inferior a la warfarina 16.7%.

• Sangrado grave gastrointestinal grave 1.5% vs

1.0%.

RESUMEN DE ESTUDIOS CLINICOS

DABIGATRAN

Limitacion metodológica: rama abierta y excluir pacientes que

habitualmente reciben algún tratamiento con AK, entre ellos haber

tenido ictus reciente, compromete la validez externa del estudio.

Depender del control del INR por centro ; < 66%.

No exige un control periódico de INR ni ajuste de dosis, menor

riesgo de interacciones con algunos componentes dietarios y

medicamentos.

Ausencia de un antídoto ?.

Dabigatran

• Estudio RECOVER. Compara seguridad y eficacia de dabigatran vs

warfarina en tromboembolismo.

• Reclutaron pacientes de 228 hospitales de 29 países.

• Estudio de no inferioridad y de seguridad, aleatorizado, tratar 2564

pacientes ( 1274 dabigatran y 1265 warfarina).

• Seguimiento, compararon eficacia, no hubo diferencia con

relación a prevención de tromboembolismo recurrentes o mortales.

• Numero de fallecidos y SCA fue similar.

• Tasas de sangrado mayores fue similar.

• Efectos colaterales sin diferencia significativa

Dabigatran

RE-VOLUTION- RE MODEL Y RE-NOVATE, dabigatran fue

aprobado para la prevencion del tromboembolismo venoso

primario en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla o de

cadera. El estudio RE-NOVATE II, ha confirmado la eficacia y la

tolerabilidad de dabigatran etexilato en los pacientes con RTC y

en el estudio RE-MOBILIZE se ha investigado en forma adicional

el uso de dabigatran etexilato en pacientes tras el RTR.

Dabigatran

ROCKET AF, compararon warfarina – rivaroxaban

en FA no valvular: compara la eficacia y la

seguridad del rivaroxaban administrando una vez al

dia vs warfarina en la prevencion de ACV y embolia

sistemia periferica en paciente de alto riesgo con

fibrilacion auricular no valvular.

Estudios clínicos de

Rivaroxaban

Es un estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulacion, de

grupo paralelo, control activo y conducido por evento, realizado en

14264 pacientes, que incluyo paciente con alto riesgo de

embolismo con clasificacion CHADS2 de 2 o mas, la mayoria con

puntaje de 3.

Cumplio el objetivo demostrando la no inferioridad como punto

primario. No hubo diferencias significativas entre grupos respecto al

riesgo de hemorragias graves, hubo menos hemorragia

intracraneales y mortales en el grupo tratado con rivaroxaban.

Rivaroxaban

La evidencia de la eficiacia estudio RECORD.

Incluye 4 ensayos clinicos en fase III que reunen

aproximadamente 12.500 pacientes. Los ensayos clinicos

RECORD 1,2,3 y 4 son multinacionales, prospectivos, paralelos,

aleatorizados, doble ciego.

Los estudios 1,2 y 3 se realizaron comparando rivaroxaban 10 mg

dia iniciando 6-8 horas despues de la cirugia, versus 40 mg

diarios de enoxaparina via subcutena, iniciando 12 horas despues

de la misma.

Rivaroxaban

• El estudio 4, compare rivaroxaban 10 mg dia, iniciando 6-8

horas despues de la cirugia vs 30 mg de enoxaparina iniciando

12 a 24 horas despues de la cirugia (esquema profilaxis

norteamericano).

• RECORD 1 y 2 : artroplastia total de cadera.

• RECORD 3 Y 4 :artroplastia de rodilla.

• Se demostro ser mas efectivo el rivaroxaban que la

enoxaparina para prevenir tromboembolismo venoso.

• Punto final de seguridad la incidencia de sangrado mayor no fue

significativamente diferente entre las dos tromboprofilaxis.

Rivaroxaban

• EINSTEINS DVT- PE : Variable principal de eficacia

es la presencia de ETV sintomática y recurrente, EP

fatal o no fatal.

• Dos estudios aleatoria, abiertos, ciegos,

evaluaciones independientes, 6200 pacientes,

duración de tratamiento predefinido 3,6,12 meses.

• Rivaroxaban 15 mg x 20 dias + 20 mg dia por el

tiempo de tratamiento predefinido.

• Enoxaparina 1 mg/k/cada 12 horas x 5 dias +

warfarina INR entre 2-3.

Rivaroxaban

EINSTEIN EP, la variable principal de seguridad fue la hemorragia

mayor, que se produjo en 4/598 (0,7%) pacientes en el grupo con

rivaroxaban y en ninguno de los pacientes del grupo con placebo.

Ninguno de los casos de hemorragia mayor en el grupo con

rivaroxaban se produjo en un órgano crítico, aunque se asociaron

a un descenso de la hemoglobina ≥2 g/dl, transfusiones de ≥2

unidades, o ambos.

Los eventos más comunes de hemorragia no mayor clínicamente

relevante en el grupo con rivaroxaban fueron hematuria (9/32),

epistaxis (8/32) y hemorragia rectal (7/32); se produjo un evento

de hemorragia gastrointestinal (1/32).

Rivaroxaban

En fibrilacion auricular no valvular : ARISTOTLE Y AVERROES,

del cual se incluyeron 11284 pacientes expuestos a apixaban 5

mg cada 12 horas y 602 pacientes expuestos a 2.5 mg cada 12

horas.

En el studio ARISTOTLE, la duracion media de la exposicion fue

de 89.2 semanas para apixaban y 87,5 semanas para warfarina,

El numero de años de exposicion total para los paciente fueron

15534 para apixaban y 15184 para warfarina.

Apixaban

La incidencia total de reacciones adversas relacionadas con

hemorragia fue numericamente menor en pacientes con apixaban

en comparacion con warfarina en el estudio ARISTOTLE ( 24.3%

Vs 31.0%).

Fue similar en pacientes bajo tratamiento con apixaban

comparados con ASA del 9,6 % vs 8,5% en el estudio

AVERROES.

APIXABAN

El estudio para enfermedad tromboembolica en reemplazo total de

rodilla y cadera con un total de 8464 pacientes, fueron asignados

aleatoriamente en dos grupos pivotales que se comparaban

apixaban 2.5 mg 2 veces al dia o enoxaparina 40 mg dia, incluidos

en este total 1262 pacientes de 74 años o mas, 1004 pacientes.

Apixaban

El estudio ADVANCE 3 incluyo 5407 sometidos a reemplazo

de cadera y el estudio ADVANCE 2 incluyo 3057 de reemplazo

de rodilla, la primera dosis de apixaban fue administrada 12 a

24 horas despues de la cirugia, mientra que la enoxaparina se

inicio 9 a 15 horas antes de la cirugia, el estudio duro 32 -38

dias en el estudio ADVANCE 3 y durante 10-14 dias en el

ADVANCE 2.

Apixaban

1. Indicaciones.

2. Contraindicaciones.

3. Riesgos de sangrado.

4. ACV recurrente.

5. Sangrado Digestivo.

6. Falla renal moderada- severa.

7. Dosificación.

CUAL UTILIZAR ?

1. F. Auricular.

2. TVE.

3. TVP.

4. Profilaxis de trombo-embolismo en

artroplastia de cadera y rodilla.

INDICACIONES

1. Falla renal severa.

2. Alto riesgo de sangrado ( vigilancia

estricta pero no contraindica) o

sangrado activo.

3. Falla hepatica Child C, falla hepatica

severa.

4. Prevencion con las interacciones

medicamentosas.

5. Concomitancia con otros

anticoagulantes.

CONTRAINDICACIONES

INHIBIDORES:

Antifungicos: ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol.

Inibidores proteasas: Ritonavir,

Lopinavir/ritonavir, Indinavir/ritonavir.

Inmunosupresores: Cyclosporina y

Tacrolimus.

Otros: Claritromicina.

INDUCTORES:

Antiepilepticos: Fenitoina,

carbamazepina.

Otros: Rifampicina

Interacciones

Medicamentosas

• OBRI 1998.

• Kuijer 1999.

• HEMORRH2AGES 2006.

• Shireman 2006.

• HAS-BLEED 2010.

• ATRIA 2011.

Riesgo de Sangrado

• Prevalencia de 1-2% de la población,

5% en las personas mayores de 65

años.

• Su prevalencia se doblara en los

próximos 50 años.

• La F.A. Se incrementa 5 veces el riesgo

cardioembolico y explica el 20% de los

ACV.

• Los ACV asociados a FA tienden a ser

mas severos y discapacitantes.

FIBRILACION AURICULAR

CHA2DS2-VASc PUNTAJE HAS-BLED PUNTAJE

Falla cardiaca/disfuncion VI

1 HTA/S > 160mmHg 1

HTA 1 FuncionHepatica/Renalanormal

1 a 2

Edad >75 años 2 ACV 1

Diabetes mellitus 1 Historia de sangrado

1

ACV-TIA 2 INR labil(TTR<60%) 1

Enfermedad vascular ( IAM-EAOC-Placa aortica)

1 Edad (> 65 años, condicion fragil)

1

Edad 65-74 años 1 Drogas( antiagregante,

1

Genero 1 AINE-alcohol

EFICACIA DE LA WARFARINA

62 %

ACV

62 %

ACV

26%

MUERTE

26%

MUERTE

SANGRADO CEREBRAL

SANGRADO CEREBRAL

FARMACOCINETICA IMPREDECIBLE FARMACODINAMIA

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS VENTANA TERAPEUTICA ESTRECHA

INCONVENIENTE DE LA WARFARINA

EFECTO RESULTADO

D 150 D 110 Rivaroxaban Apixaban

NO INFERIOR x x x x

Red. ACV hemorragico

x x x x

Red. ACV isquemico

x

Red. mortalidad

x x

Red. Sangrado mayor

x x

Aumento sangrado GI

x x

Incremeto de IAM

x x

NUEVOS ANTICOAGULANTES VS

WARFARINA

STROKE EMBOLISMO MAJOR BLEEDING

THERAPY CHADS2 CHA2DS2VAS HAS-BLED

NO THERAPY 9.9% 10% 0.6%

ASA 7.7% 7.8% 1.1%

ASA+CLOPI 5.5% 5.6% 3.8%

WARFARINA 3.3% 3.3% 3.8% 9.4%

DABIG 110DABIG 150

3.3%2.1%

3.3%2.1%

3.0%3.8%

7.5%9.4%

RIVAROXABA 3.3% 3.3% 3.8% 9.4%

APIXABAN 2.6% 2.6% 2.6% 6.4%

Percent per year

• La incidencia es 1-2 x 1000 habitantes años en los países

occidentales.

• TEV es la segunda causa de prolongación de la

hospitalización.

• TEV es la tercera causa mas común de muerte

relacionada a enf. Vascular.

• 39.000 muertes anuales por TEP en Colombia.

ENFERMEDAD

TROMBOEMBOLICA

AMPLIFY-EXT EINSTEIN-EXT REMEDY RESONATE

Muestra 1669 1196 2856 1343

Tratamiento Apixaban 2.5 x2.Apixaban 5 x2. vs placebo

Rivaroxaban 20 mg vs placebo

Dabigatran 150 mg x2 vs warfarina

Dabigatran 150 mg x2 vsplacebo

Diseño doble ciego randomi zado

T. seguimiento 12 meses 6-12 meses 6-36 meses Hasta 12 meses

Punto primario ETV Recurrente O muerte Relaciona ETV

Seguridad Primario: Sangradomayor

NAOC en prevención

secundaria

Tto prolongadoTto prolongado

3 veces mayor riesgo de sangrado

3 veces mayor riesgo de sangrado

5 veces menor riesgo de

recurrencia

5 veces menor riesgo de

recurrencia

Prevencion de TEV

Recurrente

Meta- analisis de 8 estudios con 2.994

pacientes con TEV sintomatico que

compararon diferentes duraciones de

tratamieno con VKAs.

Para muchos pacientes, prolongar el

tratamiento mas de 6 meses, sobrepasa el

riesgo de sangrado vs beneficio de

prevenir la recurrencia.

Riesgo vs beneficio de anticoagulación

prolongada

Dosificacion de NAOC

CHEST 2012

• Fibrilación auricular:

150 mg cada 12 horas ( alto riego de evento cardioembolico,

recurrente,110 mg cada 12 horas

(ajustado a función renal, pacientes mayores de 75 años y

ajustado en pacientes con alto riesgo de sangrado).

• Enfermedad tromboembolica:

HBPM 5-10 dias y luego 150 mg cada 12 horas.

• Profilaxis TVE cadera y rodilla:

110 mg 1 a 4 horas y luego 220 mg dia.

Dosificación Dabigatran

• FIBRILACION AURICULAR:

20 mg dia ( funcion renal >50 ml/min).

15 mg dia( ajustado funcion renal anormal leve a

moderada > 30 ml/min- 49 ml/min).

• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA:

15 mg cada 12 horas por 20 dias.

20 mg dia despues de la tercera semana (funcion

renal >50 ml/min).

15 mg dia despues de la tercera semana ( funcion

renal >30-49 ml/min).

• RTR y cadera:

10 mg dia.

Dosificacion de Rivaroxaban

• FIBRILACION AURICULAR.

5 mg cada 12 horas.

2.5 mg cada 12 horas ( 2:3 criterios; edad > 80 años,

creatinina 1.5 mg/dl, peso < 60 kg).

• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA

10 mg cada 12 horas x 7 dias y lueg 5 mg cada 12 horas

o 2.5 mg de acuerdo a 2:3 criterio.

• ETV en RTCadera Y Rodilla:

2.5 mg cada 12 horas inicarlo 12 a 24 horas pop.

Dosificación Apixaban

Individualizar cada paciente con su patología, evaluar

sus riesgos de sangrado y sus comorbilidades.

Escoger el anticoagulante de acuerdo a cada paciente

( todos tienen indicaciones de preferencia).

Warfarina tiene indicaciones por eficacia y seguridad.

Tener alternativas terapéuticas.

Conclusiones

Bibiliografia: CHEST 2012.

J. Intern Med 2012; 271:554-565.

European Heart Journal (2013)34,1041-1049.

AHA/ACC/HRS 2014, Guidelines for th mangement of patients with

Atrial fibrilation.

Coopens M. Et al. Eur Heart j. 2012; 284: 79-84.

Ann Intern Med.2007; 146:857-867.

JACC. 2006; 48:854-906.

NJM dabigatran vs warfarina in patientes wich atrial fibrilation.

Rivaroxaban vs warfarina in Nonvalvular atrial fibrillation.

Apixaban vs warfarina in patients with atrial fibrillation.

S. Rosario et al./ International journal of cardiology 174 (2014) 471-

483.

Connolly S. Et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Graner et al

NEJM 2011.

J. Intern Med. 2012; 271: 554- 565.

DANE; colombia 2012.

N Engl J. Med 2009:361:2342-52.

Nejm; July1, 2013.

Hutten BA & Prins MH. Cochrane database Syst Rev 2011;3.

GRACIAS !

Por la atención