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1Novos e velhos marcadores Novos e velhos marcadores bioqumicos da funo renal: uma bioqumicos da funo renal: uma
abordagem prticaabordagem prtica
Caio M. M. de Cordova, PhDCaio M. M. de Cordova, PhD, TEAC-SBACUniversidade de Blumenau, SC
Caio Cordova - [email protected]
Fisiologia Renal
1. Formao da urina2. Regulao do equilbrio hidroeletroltico3. Regulao do equilbrio cido-base4. Excreo de dejetos do metabolismo proteico5. Funo hormonal
1. Calcitriol2. Renina3. Eritropoetina
6. Conservao de protenas
2Caio Cordova - [email protected]
Anatomia Renal
cortex
medula
Caio Cordova - [email protected]
Fisiologia Renal4. Excreo do catabolismo proteico
Mais de 15 compostos nitrogenados no-proteicos Uria: 45% Aminocidos: 20% cido rico: 20% Creatinina: 5% Creatina: 1-2% Amnia: 0,2%
Alterao dos nveis sanguneos: perda de 50% da funo renal
UriaUria:NH2 NH2C
O
3Caio Cordova - [email protected]
Fisiologia Renal Uria
De-aminao dos Aas: amnia Fgado: amnia uria (menos txica) Interferentes:
Dieta proteica, metabolismo hidratao do paciente, sangramento gastrintestinal
uria: catabolismo dos AAs (dieta rica em protenas, dano tecidual,
febre, terapia com corticosterides ou tetraciclina, absoro de sangramento intestinal, hormnios tiroideanos, sntese proteica), desidratao
uria: da nutrio proteica, doena heptica severa, uso de
andrognios e hormnios do crescimento, gravidez Ainda serve como medida grosseira da funo renal
Caio Cordova - [email protected]
Aplicao Clnica
Uria Causas Pr-renais:
Problemas circulatrios renais: Insuficincia cardaca congestiva, choque, hemorragia,
desidratao, hipovolemia Causas Ps-renais:
Obstruo Clculos renais, tumores na bexiga ou na prstata,
infeces severas Relao uria:creatinina
20: 1 30: 1 Doena renal intrnseca com balanonitrogenado estvel
>40:1 causa pr-renal (remoo da uria reduz-se mais do que da creatinina)
4Caio Cordova - [email protected]
Fisiologia Renal
4. Excreo do catabolismo proteico CreatininaCreatinina
Derivado da creatina: Sintetizada no fgado e pncreas a partir de arginina,
glicina e metionina Fosforilda no tecido muscular: reservatrio de alta
energia Convertida rapidamente em ATP Creatina: 400 mg/100 g de msculo Converso espontnea: creatinina (2% ao dia)
Caio Cordova - [email protected]
Aplicao Clnica
CreatininaCreatinina Proporcional massa muscular
Lixo do metabolismo muscular
Filtrada livremente no gromrulo, secretada muito pouco nostbulos, no reabsorvida
Variabilidade biolgica:
5Caio Cordova - [email protected]
Fisiologia Renal4. Compostos nitrogenados no proteicos
cidocido ricorico derivado da oxidao das purinas no fgado Reabsorvido (90%) no tbulo proximal e secretado no tbulo
distal Insuficincia renal crnica avanada:
cido rico srico Diurticos tiazdicos, probenicida salicilatos em altas doses e
fenilbutazona: excreo de cido rico
Eclmpsia ! Gota:
Hiperuricemia, deposio tecidual de uratos insolveis, ataquesrecorrentes de artrite, nefropatia e nefrolitase
Primria (erro inato do metabolismo) ou Secundria ( da TFG e dasecreo tubular, da destruio celular em leucemias, quimioterapia
Caio Cordova - [email protected]
Mtodos Dosagem do cido rico
Enzimtico (uricase) Oxidao do cido rico em alantona, H2O2, CO2
Absoro diferencial: c. rico absorve em 290 nm, alantona no
Colorimtrico: Deteco do H2O2 com o-dianisidina, 3-metil-2-benzotiazolinona,
N,N-dimetilalinina U.V.
Oxidao do etanol em acetaldedo pelo H2O2, oxidao do acetaldedo e NADH em acetato e NAD+ pela aldedodesidrogenase
V.R.: sorohomens 3,6 7,7 mg/dL (214 458 mol/L)mulheres 2,5 6,8 mg/dL (149 405 mol/L)
Urina (colher com 20 mL de NaOH 10%)250 750 mg (1,49 4,46 mmol) / 24 hs.
6Caio Cordova - [email protected]
Mtodos
Dosagem da Uria Nitrognio ureico X uria
60 daltons (total): 28 daltons (N na uria) multiplicar NU por 2,146
Mtodo enzimtico U.V. (urease/glutamatodesidrogenase):
Uria + H2O urease > (NH4)2CO3NH4+ + c. -ceto-glutrico + NADH GLDH > ADP + H+ + NAD+
Reao cintica: NH4+ endgeno () consumido rapidamente
V.R.: 10 36 mg/dL (1,8 6,1 mmol/L)
Caio Cordova - [email protected]
Mtodos
Dosagem da Uria Interferentes
Amnia (NH3) Insuficincia heptica
Contaminao bacteriana
Detergentes comuns
Lavao da vidraria
Vit. C Reduz o H2O2
7Caio Cordova - [email protected]
Dosagem da creatinina
Reao de Jaff (1886) Creatinina + picrato OH- > complexo de Janovski
(vermelho- alaranjado) Vit. C, piruvato, acetona, c. acetoactico, levulose, glicose,
aminohipurato, c. rico, protenas, antibiticos bilirrubina e hemoglobina
Desproteinizao Adsoro com slica (Terra de Fuller, reagente
de Lloyd) Cintico automatizado
lipemia, bilirrubina e hemoglobina
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Dosagem da creatinina
Reao de Jaff (1886) Cuidados:
Estabilidade do picrato alcalino Oxidao Temperatura Bi-reagente?
Linearidade
8Caio Cordova - [email protected]
Dosagem da creatinina
Dosagem da creatinina urinria Reao de Jaff
Cintico automatizado Alta variabilidade em relao ao contedo proteico Observar a curva de reao !
Caio Cordova - [email protected]
Dosagem da creatinina
Reao de Jaff
tempo
abs
orb
nci
a
9Caio Cordova - [email protected]
Rastreabilidade do Calibrador daCreatinina
CreatininaCreatinina: calibrador rastrevel GC-ID/MS (IFCC) No altera interferncias por (Jaff):
Drogas Substncias endgenas
Glicose Ceotcidos Bilirrubina Hemoglobina Protenas
Caio Cordova - [email protected]
Mtodos
Dosagem da creatinina
Mtodo Enzimtico: creatinina amidohidrolase (creatinase ou creatinina hidrolase); creatinina deaminase (creatinina iminohidrolase) oxidao do
NADH
V.R.:
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Filtrao gromerular
Testes de Clearance Volume de plasma do qual uma substncia pode ser
completamente eliminada na urina numa unidade de tempo
Mede a filtrao gromerular ou a secreo tubular
O melhor teste para avaliar dano gromerular difuso leve moderado
Ideal para medir a TFG:
susbtncia filtrada livremente mas no secretada, reabsorvida, degradada ou sintetizada pelos tbulos
Caio Cordova - [email protected]
Mtodos
Clearance de Inulina
Uma polifrutose que tem as carratersticasideais para medir a TFG
Deve ser introduzida por infuso venosa Raramente utilizada Gold standard para valores de referncia Semelhante: iotalamato
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Caio Cordova - [email protected]
Mtodos
Clearance de Creatinina Endgena, filtrada livremente, variabilidade biolgica pequena,
secretada pelos tbulos Superestima a TFG em 15% em indivduos normais Situaes de proteinria intensa: secreo de creatinina, pode
superestimar a TGF em 100% ! Cuidados:
coletar a urina de 24 hs. corretamente No esquecer do sangue ! Corrigir o resultado com a superfcie do indivduo (nomogramas ou Frmula
de DuBois):Superfcie = Peso (kg) 0,425 x Altura0,725 x 0,007184
Clearance corrigido:C (mL/min./1,73 m2)= C ur x V (mL) x 1 x 1,73
C soro t(min.) S
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V.R.
Clearance de Creatinina Idade
2-30 dias: 40-58 mL/min./1,73 m2
1-6 meses: 57-97 mL/min./1,73 m2
7-12 meses: 81-125 mL/min./1,73 m2
1-3 anos: 96-138 mL/min./1,73 m2
4-12 anos: 122-154 mL/min./1,73 m2
Mulher > 12 anos: 70-130 mL/min./1,73 m2
Homem > 12 anos: 75-130 mL/min./1,73 m2
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Estimativa da TFG
Creatinina isolada* Cockcroft-Gault
Depurao de creatinina = [(140 - idade) x peso]/creatinina srica x 72 (x 0,85 para mulheres)
MDRD (frmula completa) TFG = 170 x creatinina srica-0,999 x idade-0,176 x BUN-0,170 x albumina srica0,318 x 0,762
(se mulher) x 1,18 (se afro-americano)
MDRD (frmula simplificada)TFG = 186 x creatinina srica-1,154 x idade-0,203 x 0,742 (se mulher) x 1,212 (se afro-
americano)
* No so aplicveis a pacientes que se encontrem em situao de instabilidade da funo renal, ou IR aguda
J Bras Nefrol, Vol XXVI - n 3 - Supl. 1 - 2004
Caio Cordova - [email protected]
Calibrador rastrevel (IDMS) e eTFG
CalibradorCalibrador IDMS IDMS fornecefornece resultadosresultados de creatinina 10de creatinina 10--20% 20% menoresmenores
AlgumasAlgumas FrmulasFrmulas corrigidascorrigidas (IDMS(IDMS--rastreveisrastreveis) ) estoestodisponveisdisponveis::
MDRD 4MDRD 4--parametrosparametros ((adultosadultos)) CKDCKD--EPIEPI ((adultosadultos)) Interim Schwartz (Interim Schwartz (crianascrianas))
EquaesEquaes corrigidascorrigidas parapara mtodosmtodos enzimticosenzimticos NoNo hh versoverso corrigidacorrigida parapara MDRD 6MDRD 6--parametrosparametros,, CockcroftCockcroft--
GaultGault, , Schwartz originalSchwartz original ouou outrasoutras equaes equaes SuperestimamSuperestimam a TFGa TFG
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Caio Cordova - [email protected]
Qual equao usar para adultos?
MDRD (1999, 2006 para calibrao com IDMS) Subestima a TFG nos estgio iniciais (1 e 2) No confivel para eTFG >60 mL/min/1.73m2
CKD-EPI (2009) Mais exata que a TFG medida Comprovada por 26 estudos, com subgrupos (idade,
sexo, etnia, diabetes, transplante)
Caio Cordova - [email protected]
MDRD: eTFG = 186*(0,742 se mulher)*(1,212 se negro)*creatinina-1,153*idade-0.203CKD-EPI: eTFG = 141 x min(Creat/k, 1) a x max(Creat/k, 1)-1.209 x 0.993 idade x 1,018 [se mulher] x 1,159 [se negro]k= 0,7 p/ mulher e 0,9 p/homens; a = -0,329 p/ mulher e -0,411 p/ homens;
http://www.nephromatic.com/egfr.php
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O NKDEP recomenda relatar a eTFGcom a creatinina
3
20
50
7077
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2003 2005 2007 2008 2009 2010
Perc
ent o
f lab
ora
torie
s re
porti
ng
eGFR
CAP Chemistry Survey Participants
College of American Pathologists Survey C-B 2010
Caio Cordova - [email protected]
Efeitos de relatar a eTFG
EstudoEstudo emem Alberta, Canada (n = 1,1 M) Alberta, Canada (n = 1,1 M) AumentoAumento de 68% de de 68% de buscabusca aoao nefrologistanefrologista
62% 62% tinhamtinham eTFGeTFG
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Proteinria
Proteinria Preferencialmente de 24 hs
Relao Protena/Creatinina Ref.: < 200 mg/g
Qual mtodo usar ? cido sulfosaliclico 3%
Mais sensvel para albumina (4x mais) cido tricloroactico 20%
Albumina ~ globulinas Vermelho de Pirogalol
Albumina ~ globulinasJ Bras Patol Med Lab 41(2): 99-103, 2005.
Caio Cordova - [email protected]
FIltrao gromerular
Sangue: 45.000 mg/L de albumina
Ultrafiltrado: 10 mg/L de albumina
Slide cortesia de Glen Hortin
140 L/dia = 1,4 L/dia
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Processos tubulares
Tamm-HorsfallEnzimasProteasesPeptdeosExosomos
Slide cortesia de Glen Hortin
Reabsoro de 99% daAlbumina
Albumina10 mg/L em 140 L
10 mg/L em 1.4 L
Reabsoro de 99% dagua e outras subst.
Concentrao dos dejetos na urina
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Microalbuminria
Microalbuminria Albuminria entre 30 e 300 mg/24 hs
Ou relao albumina/creatinina (RAC) 30-300 mg/g Creatinina
(segunda urina da manh) Falso (+) de 11 a 32%
Nefropatia diabtica Aterosclerose
Imunoturbidimetria ou nefelometria ? Sensibilidade x pr-zona !
J Bras Patol Med Lab 41(2): 99-103, 2005.
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Microalbuminria
Microalbuminria
mg/dlmg/dl
mg/Lmg/L mg/Lmg/L
Caio Cordova - [email protected]
Microalbuminria
Microalbuminria Dificuldades
Coleta da urina de 24 hs Valor de corte nico emprico (30 mg/g)
Variaes em rel. a sexo, idade, etnia, exerccio
Amostra isolada qual usar? Primeiro jato, amostra aleatria
RAC varia menos com primeira urina da manh.Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 717718
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Caio Cordova - [email protected]
QualQual amostraamostra de de urinaurina usarusar ??CVs intraCVs intra--individuaisindividuais
Albumina/creatinina24-hs 1 (manh) Outras (manh)
0
20
40
60
80
100 P = < 0.01
P = < 0.01
P = 0.58 N=250
Hipertenso estvel
CV in
tra-in
divid
ual
(%
)
Witte, Gansevoort et al, JASN 2009;20:436-43 Slide cortesia de Greg Miller
Caio Cordova - [email protected]
Microalbuminria
Microalbuminria Dificuldades
Estabilidade Albuminia adsorve superfcies plsticas !
Impacto ? Proteases na amostra Estvel 7 dias a 4C
a -20C no h certezaNephrol Dial Transplant (2009) 24: 717718
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Caio Cordova - [email protected]
Microalbuminria Falta de calibradores rastreveis para urina
Todos calibram com Albumina srica (CRM 470, Institute for Reference Materials and Measurements, Belgium) diluda (em que?)
Qual albumina dosar? Ligada acidos graxos, bilirrubina, hormnios, ons, drogas Forma dmeros consigo mesma e conjuga com outras molculas (grupos tiol) glicada em vrios graus Fragmentos truncados identificados no plasma e na urina A filtrao gromerular depende do tamanho e da carga da molcula
Qual eptopo o seu imunoensaio detecta? Ao menos 5 stios antignicos Formas no imunognicas de albumina presente
Caio Cordova - [email protected]
Microalbuminria
Sugestes: Mudar o termo para: Albumina urinria
Macroalbuminria: forma grande?
Microalbuminria: forma pequena de albumina? Termo deriva da sensibilidade das tiras de urina
Acarretou no V.R. arbitrrio
No necessariamente reflete a condio clnica
Padronizar o laudo (ao menos por regies) mg/g ?
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 717718
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Caio Cordova - [email protected]
Cenceito da Doena Renal
MorteMorteMorte
ComplicaesComplicaComplicaeses
NormalNormalNormalRisco
aumentado
RiscoRisco
aumentadoaumentado
Falncia
Renal
FalnciaFalncia
RenalRenalDanoDanoDano TFG TFGTFG
National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kid Dis 2002;39 (suppl 1): S1-S266. (Slide cortesia de Greg Miller)
HipertensoAnemiaMalnutrioDesordem sseas
DCV
Estgio: 1 2 3 4 5TFG: 90 60-89 30-59 15-29 3 meses
Caio Cordova - [email protected] online 18/05/2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60674-5
Mortalidade x eTFG ou albuminuria
21 cohortsGen populationN = 1.2 M
15 30 45 60 75 90 105 120 2.5 5 10 30 300 1000ACR (mg/g)
Cardiovascular: eTFG
Todas as causas: eTFG
Cardiovascular mortality: ACR
All-cause mortality: ACR
eTFG (mL/min/1.73m2)
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Caio Cordova - [email protected] online 18/05/2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60674-5
Mortalidade x eTFG ou albuminuria
21 cohortsGen populationN = 1.2 M
15 30 45 60 75 90 105 120 2.5 5 10 30 300 1000RAC (mg/g)
Cardiovascular: eTFG
Todas as causas : eTFG
Cardiovascular: RAC
Todas as causas : RAC
eTFG (mL/min/1.73m2)
Caio Cordova - [email protected]
Preciso dos ImunoensaiosCAP Survey, dentre laboratrios, por mtodo
0
5
10
15
20
25
30
0 20 40 60 80 100Peer group mean, mg/L
Am
on
g la
bora
tory
CV
, % Inst. 1 (N=11)
Inst. 2 (N=79)Inst. 3 (N=69)Inst. 4 (N=194)Inst. 5 (N=59)Inst. 6 (N=59)Inst. 7 (N=44)Inst. 8 (N=39)Inst. 9 (N=207)Inst. 10 (N=112)Inst. 11 (N=86)Inst. 12 (N=123)Inst. 13 (N=82)Inst. 14 (N=18)Inst. 15 (N=66)
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Caio Cordova - [email protected]
Albumina urinria trabalho em andamento
Variabilidade intra-individual, requisitos para coleta de amostra, requisitos de desempenho das metodologias
Harmonizao dos Imunoensaios comerciais, influnciadas formas de albumina e da matriz da urina
VR e limites de deciso clnica em relao : idade, sexo, etnia, co-morbidades
Desenvolvimento de um sistema de referncia JCTLM (Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine )
Caio Cordova - [email protected]
Novos marcadores
BetaBeta--22--microglobulinamicroglobulinaBr Med J (Clin Res Ed). 1981; 282(6258): 9598
CistatinaCistatina--CC Inibidor de protease no glicosilada de baixo peso molecular
(13KDa) Menos interferentes que creatinina
massa muscular, sexo, certos antibiticos, bilirrubinas, cetonas
Monitoramento de transplantesBraslia Med 2009;46(1):46-53
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Caio Cordova - [email protected]
eTFG com Cistatina C
ProduzidaProduzida constantementeconstantemente porpor todastodas as as clulasclulasnucleadasnucleadas
FiltradaFiltrada livrementelivremente pelopelo gromrulogromrulo CompletamenteCompletamente reabsorvidareabsorvida e e catabolizadacatabolizada pelospelos
tbulostbulos proximaisproximais ((quandoquando funcionalmentefuncionalmente intactosintactos)) NoNo secretadasecretada pelospelos tbulostbulos proximaisproximais InflunciaInfluncia mnimamnima de de massamassa muscularmuscular e e dietadieta IndependenteIndependente de de idadeidade >1 >1 anoano
ExcelenteExcelente marcadormarcador parapara TFGTFG
Caio Cordova - [email protected]
Marcadores renais em crianas (n=258)
Bokenkamp et al. Pediatr Nephrol 1998;12:125-9
CistatinaCistatina--CC CreatininaCreatinina
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Limitaes da Cistatina C
InfluenciadaInfluenciada porpor disfunodisfuno nana tiridetiride e com e com glicocorticidesglicocorticides (e (e possivelmentepossivelmente emem outrasoutras condiescondies))
InflunciaInfluncia porpor sexosexo ouou etniaetnia nono muitomuito certacerta
NoNo um um analitoanalito dosadodosado frequentementefrequentemente
Os Os resultadosresultados discordamdiscordam com com mtodosmtodos diferentesdiferentes
EquaesEquaes parapara eTRGeTRG foramforam sugeridassugeridas masmas::
EstEst limitadalimitada aoao mtodomtodo usadousado parapara desenvolverdesenvolver a a equaoequao
NoNo validadovalidado emem grandegrande escalaescala
Caio Cordova - [email protected]
Padronizao da Cistatina C
GrupoGrupo de de trabalhotrabalho IFCC (chair: A. Grubb)IFCC (chair: A. Grubb) Material de Material de refernciareferncia ERMERM--DA 471/IFCC (IRMM)DA 471/IFCC (IRMM)
CistatinaCistatina C C humanahumana recombinanterecombinante emem pool de pool de sorosoro humanohumanoestabilizadoestabilizado e e delipidadodelipidado
ConcentraoConcentrao: 5,48 0,15 mg/L: 5,48 0,15 mg/L AvaliaoAvaliao emem processoprocesso EquaoEquao parapara eTFGeTFG emem processoprocesso
EsperaEspera--se se queque osos fabricantesfabricantes estabeleamestabeleam a a rastreabilidaderastreabilidade com com esteeste novo MRnovo MR
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Performance analtica de 4 ensaios Performance analtica de 4 ensaios automatizados para a dosagem da automatizados para a dosagem da CistatinaCistatina CC
CV (%) medido/relatado (bula): 5,0 / 2,4 ; 6,6 / 2,83 ; 8,9 / 2,3 ; 5,6 / 3,7
Clin Chem 56(8): 1336-9, 2010
Caio Cordova - [email protected]
MaisMais afetadaafetada pelopelo resultadoresultado maismais baixobaixo de Creatinina de Creatinina IDMSIDMS--rastrevelrastrevel
A A combinaocombinao da calibraoda calibrao com IDMS e a com IDMS e a nono correocorreodo do baixobaixo teorteor proteicoproteico ((JaffJaff) ) podepode resultarresultar emem eTFGeTFG atat40% 40% maismais altaalta emem crianascrianas
SuperestimaSuperestima a a funofuno renal das renal das crianascrianas
A A equaoequao original de Schwartz, original de Schwartz, ouou outrasoutrasfrmulasfrmulas peditricaspeditricas nono podempodem ser ser usadasusadas com com calibraocalibrao IDMSIDMS--rastrevelrastrevel..
eTFG em crianas
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Caio Cordova - [email protected]
Nova equao peditrica
EmEm desenvolvimentodesenvolvimento pelopelo projetoprojeto Chronic Kidney Disease Chronic Kidney Disease in Childrenin Children ((CKiDCKiD) (PI ) (PI -- G. Schwartz)G. Schwartz)
TFG 10TFG 10--90 mL/min/1.73m90 mL/min/1.73m22 medidamedida com com iohexoliohexol ((contrastecontrasteOmnipaqueOmnipaque))
DosagemDosagem dada creatinina creatinina porpor mtodomtodo enzimticoenzimtico com com calibradorcalibrador rastrevelrastrevel porpor IDMSIDMS
PoderPoder usarusar creatinina creatinina ee cistatinacistatina CC
A A padronizaopadronizao das das dosagensdosagens dada CistatinaCistatina C C deverdeveraconteceracontecer antes antes dada aplicaoaplicao dada nova nova equaoequao..
Caio Cordova - [email protected]
Interim Schwartz
eTFGeTFG = 0,41 * (= 0,41 * (alturaaltura / creatinina)/ creatinina) AlturaAltura emem cm.cm.
Creatinina Creatinina emem mg/dL mg/dL com com mtodomtodo enzimticoenzimtico ((semseminflunciainfluncia do do efeitoefeito das das protenasprotenas sricassricas) com ) com calibradorcalibradorIDMSIDMS--rastrevelrastrevel
PodePode ser ser usadausada com com qualquerqualquer mtodomtodo IDMSIDMS--rastrevelrastrevel
AplicvelAplicvel de 15 a 80 mL/min/1,73mde 15 a 80 mL/min/1,73m22
CalculadorCalculador disponveldisponvel no site do NKDEPno site do NKDEP
PacientesPacientes com IR com IR moderadamoderadaSchwartz, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:629-637.
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Caio Cordova - [email protected]
Obrigado Obrigado pelapelaatenoateno !!
Caio Cordova - [email protected]
Declarao de conflitos de interesse
Empregador ou Chefia: Nada a declarar
Consultoria: Laboratrio de Anal. Clin. Sta. Isabel, Blumenau, SC
Propriedade de aes de empresas: Nada a declarar
Honorrios recebidos: Nada a declarar
Financiamento: Nada a declarar
Perito legal: Nada a declarar
28
Caio Cordova - [email protected]
Caio M. M. de CordovaCaio M. M. de Cordova
UniversidadeUniversidade de Blumenaude Blumenau-- FURBFURB Departamento de Cincias Farmacuticas
Tel.: (47) [email protected]