Novi trendi v zdravljenju WVB in hemofilije - hematologija.org · VWF/VIII norm. VWF/VIII norm. 6 pri 6 ženskah: 1 / 6 po porodu 1x (želeli še višji ↑) VWF norm./ ... hemofilija

Novi trendi v zdravljenju VonWillebrandove bolezni in

hemofilijeMajda Benedik Dolničar

Nacionalni center za hemofilijoPediatrična klinika

15. 4. 2011

Von Willebrandova bolezen

• najpogostejša prirojena motnja strjevanja krvi

• odsotnost, pomanjkanje ali motnja v delovanju VWF

• gen na 12. avtosomnem kromosomu• prevalenca 1-2 %, cca 1/10000

krvavitve, ki zahtevajo zdravljenje

Register bolnikov Slovenije s prirojenimi motnjami strjevanja krvi

DIAGNOZA SKUPAJ 8.3.05 SKUPAJ 12.4.11

Hemofilija A 166 179

Hemofilija B 17 21

Prenašalka hemofilije A/B (↓ F VIII/IX)

13/4 14/5

Trombocitopatija 9 14

Deficit faktor V 8 9

Deficit faktor VII 7 10

Deficit faktor XI 10 13

Deficit faktor V in VIII 2 2

Deficit fibrinogena / 2

Von Willebrandova bolezen 77 154

KLASIFIKACIJA VWB

• Tip1 (kvantitativen)znižana raven VWF; struktura in funkcija normalni

• Tip 2 (kvalitativen)motnja v strukturi in funkciji VWFpodtipi 2A, 2B, 2M, 2N

• Tip 3 (kvantitativen)nedoločljiva raven VWF


• Nabolj pogosta VWB tipa 1 sluzničnokožne krvavitvemoški in otroci lažno negativna anamnezalahko nepopolna penetranca in različna ekspresivnostvplivi akutnega dogajanjalahko več testiranj ne odkrije bolezni

LABORATORIJSKE PREISKAVE VON WILLEBRANDOVE BOLEZNI

• PRESEJALNI TESTI: ZČ, APTČ, Tr, PČ, TČ

• DIAGNOSTIČNI TESTI: VWF:Ag, funkcionalna testa VWF:RCo in VWF:CB, F VIII:C

• Dodatni testi: RIPA (ristocetin induced platelet aggregation), multimerična sestava von Willebrandovega faktorja, …..

Prva faza strjevanja krvi

Prilepljanje trombocitov (Tr)

Sprememba oblike Tr Sproščanje

zrnc iz Tr

Privabljanje novih Tr

Zlepljanje Tr - strdek

Endotel Bazalna membrana

Kolagen

vWF


• Funkcionalen test VWF: ristocetinski kofaktor (RCo) bazira na sposobnosti VWF, da sproži ob prisotnosti ristocetina medsebojno delovanje s kompleksom GP Ib/IX/V na fiksiranih trombocitih


• Test VWF:RCo s pretočno citometrijoza dianostiko in oceno učinkovitosti zdravljenja

• Velike razlike v odgovoru posameznika na DDAVP

• Kvantitativna ocena vezave VWF na Tr(senzitiven, hiter)

Haematologica 2007; 92: 1647-54


Za diagnozo so pomembne klinične izkušnje

Točkovnik krvavitev za oceno možnosti VWB in nevarnosti krvavitev ob posegih

http://www.shef.ac.uk/euvwd/bleed_score.htm

Točkovnik krvavitev - vprašalnikMCMDM-1VWD, 2003

- 1 ni krvavitev po posegu0 ni simptomov1 krvavitve, zdravniški posvet nepotreben

2 zdravniški posvet….3 kirurška hemostaza….4 transf. krvi, nadom.th.,

DDAVP

Von Willebrandova bolezenDDAVP in porod

• 31 nosečnosti pri 23 ženskah s VWB tip I• Večina vrednost FVIII:C in VWF < 20 %• Večina točkovnik krvavitev > 3 !!!!• Nevarnost ↑ primarne krvavitve po porodu• Molekularna diagnostika• DDAVP test pred nosečnostjo• Določanje FVIII:C in VWF/3 mes. in 2-3 tedne

pred porodom

Haematologica 2010; 95: 963-969

31 porodov, 23 ž., WB tip 1 oz. 29/23 FVIII in VWF > 20%

DDAVPtest

Konec nosečnosti Porodivaginalni

DDAVPterapija

VWF ↑FVIII ↑↑

VWF/FVIII < 25%2/17 majhen ↑

17 pri 12 ženskah Po porodu, po 24h, ter pri 5/17 po 48h (epiziotomija)

VWF/VIII norm. VWF/VIII norm. 6 pri 6 ženskah 1 / 6 po porodu 1x(želeli še višji ↑)

VWF norm./ VWF:RCo 3-6%FVIII ↑↑

VWF norm./ VWF:RCo 3-6% FVIII ↑↑

4 pri 3 ženskah 1 / 3 po porodu in po 12 h2 / 3 FVIII/VWF 40E/kg med por., 25 E/kg 48 in 72h po porodu

VWF nič ↑FVIII ↑↑

VWF nič ↑FVIII ↑

2 pri 1 ženski Po porodu 1xPo porodu 2x/12 h

VWF nič ↑FVIII nič ↑

VWF nič ↑FVIII nič ↑

2 pri 1 ženski FVIII/VWFTraneks. kisl.

Von Willebrandova bolezenDDAVP in porod

• DDAVP po porodu in prerezu popkovnice• DDAVP učinkovito in varno zdravilo tudi,

če se po DDAVP testu VWF popolnoma ne normalizira

• Nič intoksikacije z vodo oz. elektrolitskih motenj

• 19 novorojenčkov s VWB, nič krvavitev

Von Willebrandova bolezen Wilate (Octapharma)

• Wilate, koncentrat VWF in FVIII• Plazemski, visoko prečiščen, dvojno virusno

inaktiviran (T/D, suho segrevanje)• VWF:RCo/FVIII 0.8

• Hemate P, koncentrat VWF in FVIII (Behring)

• Plazemski, srednje prečiščen, pasteriziran• VWF:RCo/FVIII 2.5

Von Willebrandova bolezen Wilate (Octapharma)

• Prednost: ob podobnem odmerku FVIIInižji odmerek VWF ni previsokih koncentracij FVIIIob zaporednih odmerkih

Hemofilija

• Bistveno izboljšanje obravnave v vseh starostnih obdobjih → ↑ kvaliteta življenja, ↓ umrljivost, ↑ starost

• Izboljšanje stanja sklepov• ↑ problemov s staranjem

Profilaktično zdravljenje

• Priporočeno dajanje infuzije koncentratov: hemofilija A 25 - 50 E/kg 1 - 3 x tedensko ali 25 E/kg vsak drugi danhemofilija B 1 - 2 x tedensko

• Individualni pristop• Idealno, da se profilakso izvaja zjutraj

British Journal of Haematology 2010

Nadzor profilakse• Obrazložitev ob začetku• Redni obiski pri odgovornem hematologu• Ocena stanja sklepov• Analiza vmesnih krvavitev• Ocena koncentracije faktorja VIII tik pred

naslednjim dajanjem odmerka


Profilaktično zdravljenje

• Cilj, da bo današnji otrok kot odrasel brez sklepnih okvar• Preprečiti krvavitve v sklepe, ki niso zaznavne • Profilaksa je “cost-effective”, odpadejo visoki stroški za

obravnavo poškodovanih sklepov• Najbolj učinkovita, če se uvede pred 36 mesecem starosti• Zgodnja profilaksa ↓ pojavnost inhibitorjev• Ni soglasja, če je ob plazemskem koncentratu ↓ pojavnost

inhibitorjev


Preprečitev pojava inhibitorjev

• Postopek zgodnje profilakse s faktorjem VIII v nizkem odmerku 1 x tedensko ob prvih znakih krvavitve v mehka tkiva ali v obdobju, ko pričnejo hoditi ali po padcu

• Nato počasi pogosteje in večji odmerki• Pomembno vedno na isti dan, nič prekinitev

Haemophilia 2009

Preprečitev pojava inhibitorjev

• Izogibanje nevarnim imunskim dogodkom:

ne prvo zdravljenje ob težki krvavitvine prvo zdravljenje ob okužbine prvo zdravljenje ob operacijine na dan cepljenjatakojšnje dodatno intenzivno zdravljenje ob krvavitvi

Transfus Med Hemother 2010;37:209–212

Odstranitev inhibitorjev Sprožitev imunske tolerance

• Periferni kanal prva izbira• Otroci in tudi odrasli s pogostimi krvavitvami• Uspešnost ↑:

če je konc. inhibitorja ob začetku ITI < 10 BE/ml inče je v preteklosti koncentracija inhibitorjev < 200 BE/ml

• Pomembno tudi obdobje med odkritjem inhibitorjev in začetkom ITI, starost, okužbe med ITI, genetika

• Nizki odmerki 25 do 50 E /kg vsak drugi dan ali 3x /teden, če inhibitorji nikoli niso bili ≥ 5 BE/ml

• Visoki odmerki 100 do 300 E/kg dnevno in postopno ↓• Uspešnost 60 do 80 %

Novi testi za nadzor zdravljenja hemofilije

• TGA (thrombin generation test) senzitiven in zanesljiv test tvorbe celotnega trombina

• Rotacijska trombelastometrija (ROTEM) oz. trombelastografija (TEG): globalna hemostaza

• TGA in TEM/TEG uporabna pri oceni učinkovitosti "by passing“ koncentratov ali koncentratov FVIII/IX pri bolnikih z inhibitorji

Haemophilia 2008;14 Suppl 3:83-92

Hemofilija - bodočnost

• Razvoj v smeri koncentrata s podaljšano razpolovno dobo, ↑ aktivnostjo in rezistenco na inaktivacijo, subkutana oblika

• Genska terapija – cilj nadomestiti okvarjen gen

Documents

Novi trendi v zdravljenju WVB in hemofilije - hematologija.org · VWF/VIII norm. VWF/VIII norm. 6 pri 6 ženskah: 1 / 6 po porodu 1x (želeli še višji ↑) VWF norm./ ... hemofilija