Novartis international package leaflet template, Office97 ... · Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un tratamiento con Leponex que dure al menos

Departamento de Registro Farmacéutico

LEPONEX (clozapina)

25 mg y 100 mg, comprimidos

Prospecto internacional (Sin la indicación de psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson)

Autor del IPL: Sandhya Sikharam

Autor de la CDS: Sandhya Sikharam

Aprobación por GLC:

13 de diciembre de 2016, 6 de febrero de 2017, 24 de febrero de 2017 y 31 de agosto de 2017

Fecha de distribución:

25 de octubre de 2017

N.º de referencia: 2017-PSB/GLC-0890-s

Versión del documento:

Última

Novartis Página 2 Prospecto internacional 25 de octubre de 2017 Leponex

Leponex puede provocar agranulocitosis. Su uso se limitará a los pacientes:

• Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos que tengan riesgo de conducta suicida recurrente (véase el apartado INDICACIONES).

• Con cifras de leucocitos inicialmente normales (número de leucocitos ≥ 3500/mm3 [3,5 × 109/l] y número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 [2,0 × 109/l]).

• En los que se puedan llevar a cabo periódicamente recuentos de leucocitos y neutrófilos, como sigue: una vez por semana durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos cada 4 semanas durante el resto del tratamiento. Se deben realizar controles durante todo el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la retirada completa de Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas. En cada consulta se recordará al paciente tratado con Leponex que, en caso de infección, del tipo que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Leponex debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, de acuerdo con las recomendaciones oficiales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Leponex

Antipsicótico.

DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN

Comprimidos de 25 mg: cada comprimido contiene 25 mg de clozapina.

Comprimidos de 100 mg: cada comprimido contiene 100 mg de clozapina.

Forma farmacéutica

Comprimidos. Los comprimidos ranurados pueden dividirse en dos mitades iguales.

Sustancia activa

Clozapina.

Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Principio activo

Clozapina.


Excipientes

Leponex, comprimidos: estearato de magnesio, sílice anhidra coloidal, povidona, talco, almidón de maíz, monohidrato de lactosa.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

INDICACIONES

• Esquizofrenia resistente al tratamiento

Leponex está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, que no responden a los antipsicóticos clásicos o no los toleran.

La ausencia de respuesta se define como la falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar del uso durante un tiempo suficiente de dosis suficientes de al menos dos antipsicóticos comercializados.

La intolerancia se define como la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente con los antipsicóticos clásicos a causa de reacciones adversas neurológicas graves e intratables (efectos secundarios extrapiramidales o discinesia tardía).

• Riesgo de conducta suicida recurrente

Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente permitan suponer que corren un riesgo crónico de reaparición de la conducta suicida. Por conducta suicida se entienden los actos del paciente que lo ponen en peligro de muerte.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Información sobre la posología

La dosis debe adaptarse a cada caso individual. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para cada paciente. Es preciso ajustar con cautela la dosis y dividirla en varias tomas para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación.

El tratamiento con Leponex solo deberá iniciarse en pacientes con un número de leucocitos ≥ 3500/mm³ (3,5 × 109/l) y un número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm³ (2,0 × 109/l), y en los que estas cifras se encuentren dentro de los límites del intervalo normal de valores.

Está indicado ajustar la dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiacepinas o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (véase el apartado INTERACCIONES).

Modo de administración

Leponex se administra por vía oral.


Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por Leponex

Por lo general se recomienda no administrar Leponex junto con otros antipsicóticos. Cuando deba iniciarse el tratamiento con Leponex en un paciente tratado con antipsicóticos orales, se recomienda reducir o suspender primero la administración de los otros antipsicóticos mediante una disminución progresiva de las dosis. En función de las circunstancias clínicas, el médico prescriptor deberá decidir si conviene o no suspender los otros antipsicóticos antes de iniciar el tratamiento con Leponex.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Inicio del tratamiento

El tratamiento se iniciará con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si la tolerancia es buena, se puede ir aumentando gradualmente la dosis diaria con incrementos de entre 25 y 50 mg para alcanzar una dosis de hasta 300 mg/d en el plazo de 2 a 3 semanas. A continuación, en caso de que sea necesario, la dosis diaria se puede aumentar todavía más, con incrementos de entre 50 y 100 mg dos veces por semana o, preferentemente, una vez por semana.

Intervalo de dosis terapéuticas

En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una dosis de 300-450 mg/d repartida en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis menores y otros, dosis de hasta 600 mg/d. Se puede repartir la dosis total diaria de forma desigual y tomar la mayor porción a la hora de acostarse.

Dosis máxima

Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no superen los 100 mg) hasta 900 mg/d. Téngase en cuenta que con dosis superiores a 450 mg/d puede aumentar la incidencia de reacciones adversas (sobre todo de convulsiones).

Dosis de mantenimiento

Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir la dosis progresiva y cautelosamente. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante 6 meses. Si la dosis diaria no supera los 200 mg, podría ser suficiente una única toma por la noche.

Finalización del tratamiento

En caso de finalización planificada del tratamiento con Leponex, se recomienda reducir la dosis poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente el tratamiento (por ejemplo, debido a leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al


paciente por si reaparecen los síntomas psicóticos o surgen síntomas vinculados al rebote colinérgico (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Reanudación del tratamiento

Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Leponex, el tratamiento debe reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico de forma más rápida que la recomendada al iniciar el tratamiento. No obstante, en todos los pacientes que hayan sufrido un paro cardíaco o respiratorio durante el tratamiento inicial (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), pero en los que luego se haya podido aumentar la dosis hasta el nivel terapéutico, el reajuste de la dosis deberá realizarse con extrema precaución.

Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos

Las recomendaciones sobre la posología y la administración de Leponex en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento descritas en el subapartado precedente deberán respetarse también al tratar a pacientes con esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo y riesgo de conducta suicida recurrente.

Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un tratamiento con Leponex que dure al menos dos años, al cabo de los cuales se reevaluará el riesgo de conducta suicida del paciente. A partir de entonces, se valorará periódicamente la decisión de continuar o no el tratamiento con Leponex basándose en evaluaciones minuciosas del riesgo individual de conducta suicida durante el tratamiento.

Poblaciones especiales

Trastornos cardiovasculares

En los pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial será de 12,5 mg administrados en una toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos.

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve o moderada la dosis inicial será de 12,5 mg, administrados en una toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos.

Disfunción hepática

En los pacientes con disfunción hepática es preciso administrar Leponex con cautela y realizar periódicamente pruebas funcionales hepáticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).


Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos. No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de Leponex en niños ni en adolescentes

Pacientes mayores de 60 años

En mayores de 60 años se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis particularmente bajas (12,5 mg administrados en una toma el primer día) y que los aumentos posteriores no superen los 25 mg/d.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los excipientes de Leponex.

• Pacientes en los que no puedan realizarse análisis de sangre periódicos.

• Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (a excepción de la granulocitopenia o la agranulocitosis secundaria a quimioterapia).

• Alteraciones funcionales de la médula ósea.

• Epilepsia no controlada.

• Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados comatosos.

• Colapso circulatorio o depresión del sistema nervioso central por cualquier causa.

• Trastornos renales o cardíacos severos (por ejemplo, miocarditis).

• Hepatopatía activa con náuseas, anorexia o ictericia; hepatopatía progresiva, insuficiencia hepática.

• Íleo paralítico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Precauciones especiales

Agranulocitosis

Dado que Leponex se asocia a agranulocitosis, es absolutamente imprescindible tomar las medidas preventivas siguientes: • Los fármacos con una considerable capacidad mielodepresora no deben utilizarse junto

con Leponex. Además, deberá evitarse el uso concomitante de antipsicóticos de absorción lenta y acción prolongada, pues en caso de necesidad (por ejemplo, si aparece granulocitopenia) es imposible eliminar con rapidez del organismo estos medicamentos, que son potencialmente mielodepresores.


• Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea recibirán

Leponex únicamente si los beneficios superan los riesgos. Antes de iniciar el tratamiento con Leponex deberán ser objeto de un estudio exhaustivo por parte de un hematólogo.

• Los pacientes con cifras bajas de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen especial consideración y solo pueden empezar a recibir Leponex cuando el hematólogo lo autorice.

Leponex debe dispensarse bajo supervisión médica estricta, de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos

En los 10 días anteriores al inicio del tratamiento con Leponex deberán determinarse la cifra de leucocitos y la fórmula leucocítica para asegurarse de que únicamente reciban el medicamento los pacientes con un número de leucocitos normal (≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 × 109/l)) y un número absoluto de neutrófilos también normal (≥ 2000/mm3 (≥ 2,0 × 109/l)). Una vez iniciado el tratamiento con Leponex, se repetirán el recuento de leucocitos y el recuento absoluto de neutrófilos una vez por semana durante 18 semanas y, posteriormente, como mínimo una vez cada 4 semanas durante todo el tratamiento, así como durante las 4 semanas posteriores a la retirada completa de Leponex.

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas. En cada consulta se recordará al paciente que, en caso de infección, del tipo que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia. Ante cualquier síntoma o signo de infección se deberá determinar de inmediato la fórmula leucocítica.

Cifras reducidas de leucocitos y neutrófilos

Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a valores situados entre 3500/mm3 y 3000/mm3, o el número absoluto de neutrófilos cae a valores situados entre 2000/mm3 y 1500/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos veces por semana.

Si después de 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a valores situados entre 3000/mm3 y 2500/mm3, o el número absoluto de neutrófilos cae a valores situados entre 1500/mm3 y 1000/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos veces por semana.

Además, si durante el tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye considerablemente con respecto al valor inicial, se repetirán el recuento de leucocitos y la fórmula leucocítica. Por definición, se considerará que ha habido una disminución considerable cuando el número de leucocitos se haya reducido en 3000 mm3 o más, ya sea de una sola vez o de forma gradual en un plazo de 3 semanas.

Es obligatorio interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex si el número de leucocitos es inferior a 3000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1500/mm3 durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o si después de esas primeras 18 semanas el


número de leucocitos es inferior a 2500/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1000/mm3. En esos casos, se determinarán a diario el recuento de leucocitos y la fórmula leucocítica y se observará atentamente al paciente por si presentara síntomas seudogripales u otros síntomas indicativos de infección. Tras la interrupción de Leponex es necesario hacer análisis de sangre hasta que las alteraciones hemáticas se hayan normalizado.

Si después de haber retirado Leponex el número de leucocitos sigue descendiendo hasta cifras inferiores a 2000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm3, el paciente debe ser tratado por un hematólogo con experiencia. Si es posible, se lo remitirá a un servicio de hematología especializado por si estuviera indicado mantenerlo en aislamiento protector y administrarle factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda interrumpir el tratamiento con factores estimuladores de colonias cuando el número de neutrófilos vuelva a ser superior a 1000/mm3.

Los pacientes cuyo tratamiento con Leponex se haya suspendido debido a descensos de las cifras de leucocitos (véase más arriba) no deben volver a recibir este medicamento.

Se recomienda confirmar los valores hematológicos mediante la realización de dos hemogramas en dos días consecutivos, si bien se debe interrumpir la administración de Leponex después del primer hemograma.

Tabla 1: Vigilancia hematológica durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de

neutrófilos/mm³ (/l)

≥ 3500 (≥ 3,5 × 109) ≥ 2000 (≥ 2,0 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex. ≥ 3000 y < 3500 (≥ 3,0 × 109 y

< 3,5 × 109) ≥ 1500 y < 2000 (≥ 1,5 × 109 y

< 2,0 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 3000 (< 3,0 × 109) < 1500 (< 1,5 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

Tabla 2: Vigilancia hematológica después de 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de

neutrófilos/mm³ (/l)

≥ 3000 (≥ 3,0 × 109) ≥1500 (≥1,5 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex. ≥ 2500 y < 3000 (≥ 2,5 × 109 y

< 3,0 × 109) ≥ 1000 y < 1500 (≥ 1,0 × 109 y

< 1,5 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 2500 (< 2,5 × 109) < 1000 (< 1,0 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario


hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

En caso de interrupción del tratamiento por motivos no hemáticos

En pacientes tratados con Leponex durante más de 18 semanas y cuyo tratamiento se haya interrumpido más de 3 días, pero menos de 4 semanas, se vigilará semanalmente el número de leucocitos y el número absoluto de neutrófilos durante otras 6 semanas. Si no se encuentra ninguna anomalía hemática, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4 semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere una vigilancia semanal durante las 18 semanas siguientes de tratamiento (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Otras precauciones

Eosinofilia

En caso de eosinofilia se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el número de eosinófilos supere los 3000/mm3. El tratamiento no se reanudará hasta que el número de eosinófilos caiga por debajo de 1000/mm3.

Trombocitopenia

En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el número de plaquetas sea inferior a 50 000/mm3.

Trastornos cardiovasculares

En pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. En ocasiones raras (en torno a un caso por cada 3000 pacientes tratados con Leponex) el colapso circulatorio puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio. Es más probable que estos eventos ocurran durante la fase de ajuste inicial en relación con incrementos rápidos de la dosis, pero en casos muy raros han aparecido incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inicien un tratamiento con Leponex han de ser objeto de una estrecha supervisión médica.

Miocarditis y miocardiopatía: En raras ocasiones durante el primer mes de tratamiento y muy esporádicamente después, pueden aparecer taquicardias persistentes en reposo, acompañadas de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Tales manifestaciones requieren una evaluación diagnóstica urgente que descarte una miocarditis, en especial durante el período de ajuste de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, debe suspenderse el tratamiento con Leponex. Se han registrado casos de


miocarditis (incluidos casos mortales) tras la aprobación del medicamento. Estos signos y síntomas pueden aparecer en muy raras ocasiones en fases más avanzadas del tratamiento y pueden deberse a una miocardiopatía. Se llevarán a cabo más pruebas y, si se confirma el diagnóstico, se interrumpirá el tratamiento, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el paciente.

Si se diagnostica una miocardiopatía mientras el paciente está en tratamiento con Leponex/Clozaril, cabe la posibilidad de que aparezca una insuficiencia mitral. Se ha observado insuficiencia mitral en casos de miocardiopatía relacionada con el tratamiento con Leponex/Clozaril; en esos pacientes la ecografía bidimensional (2DEcho) mostró una regurgitación mitral de grado leve o moderado (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Infarto de miocardio

Se han registrado casos de infarto de miocardio tras la aprobación del medicamento; algunos, mortales. En la mayoría de ellos fue difícil evaluar la relación causal porque los pacientes tenían antecedentes personales de cardiopatías graves o había otras causas posibles y verosímiles.

Prolongación del intervalo QT

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, se aconseja prudencia en los pacientes diagnosticados de una enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.

Como en el caso de otros antipsicóticos, se requiere cautela cuando se prescriba Leponex junto con medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc.

Eventos adversos cerebrovasculares

Se ha observado que, en los pacientes con demencia tratados con determinados antipsicóticos atípicos, aumenta el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares; se desconoce el mecanismo de dicho aumento. No se puede descartar la posibilidad de que también aumente el riesgo con otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Leponex debe utilizarse con cautela en los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Riesgo de tromboembolia

Dado que Leponex puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente riesgo de tromboembolia, debe evitarse la inmovilización de los pacientes.

Alteraciones metabólicas

Los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex, se han asociado a alteraciones metabólicas que pueden incrementar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Entre ellas se encuentran la hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de peso. Aunque los antipsicóticos atípicos pueden producir algunas alteraciones metabólicas, cada uno de los fármacos de esta clase tiene su propio perfil de riesgos.


Hiperglucemia

En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia severa durante el tratamiento con Leponex, a veces con evolución a cetoacidosis o coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. No se ha establecido con certeza la relación causal con Leponex, pero las concentraciones de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la suspensión definitiva del fármaco, y en unos pocos casos la reexposición a Leponex acarreó la reaparición de la hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de Leponex sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus. Se han descrito intolerancia a la glucosa, hiperglucemia severa, cetoacidosis y coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. En los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos hay que vigilar periódicamente el control de la glucemia, porque podría empeorar. En los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad o antecedentes familiares de diabetes) hay que determinar la glucemia en ayunas al iniciar el tratamiento con antipsicóticos atípicos, y periódicamente durante este. Se deberá tener en cuenta la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciban Leponex y presenten síntomas de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En los pacientes que presenten síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse determinaciones de la glucemia en ayunas. En algunos casos la hiperglucemia se ha resuelto al retirar el antipsicótico atípico, pero en otros ha habido que continuar con el tratamiento antidiabético pese a la retirada del medicamento sospechoso. En los pacientes que presenten una hiperglucemia importante surgida durante el tratamiento se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de Leponex.

Hay riesgo de que se altere el equilibrio metabólico y de que ello afecte ligeramente a la homeostasis de la glucosa, y cabe la posibilidad de que se descubra un estado de prediabetes o se agrave una diabetes preexistente.

Dislipidemia

Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. En los pacientes tratados con clozapina se recomienda una vigilancia clínica que incluya determinaciones iniciales y un seguimiento periódico de los lípidos.

Aumento de peso

Se han observado aumentos de peso con el uso de los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. Se recomienda una vigilancia clínica del peso.

Convulsiones

Leponex puede reducir el umbral convulsivo. En pacientes con antecedentes de convulsiones la dosis inicial debe ser de 12,5 mg administrados en una sola toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).


Efectos anticolinérgicos

La clozapina tiene actividad anticolinérgica, que puede producir efectos indeseables en todo el organismo. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con hipertrofia prostática o con glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas, Leponex se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde estreñimiento hasta oclusión intestinal, impactación fecal, íleo paralítico, megacolon e infarto o isquemia intestinales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En contadas ocasiones estos casos han sido mortales.

Fiebre

Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por encima de 38 °C, cuya incidencia máxima se registra durante las primeras 3 semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser examinados cuidadosamente para descartar una posible infección subyacente o la aparición de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, siempre se debe considerar la posibilidad de que se trate de un síndrome maligno por neurolépticos. Si se confirma el diagnóstico de este síndrome, se suspenderá de inmediato la administración de Leponex y se adoptarán las medidas médicas apropiadas.

Caídas

Leponex puede causar convulsiones, somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora y sensorial, que pueden provocar caídas y, por consecuencia, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades o procesos o que reciben medicamentos que pueden exacerbar estos efectos, se deben realizar evaluaciones completas del riesgo de caída al iniciar el tratamiento antipsicótico, y de forma recurrente en los pacientes que reciban este tratamiento a largo plazo.

Poblaciones especiales

Disfunción hepática

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pueden recibir Leponex, pero deben someterse periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Esas pruebas deben practicarse inmediatamente en los pacientes que presenten síntomas de una posible disfunción hepática, como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con Leponex. Si la elevación de los valores reviste importancia clínica o aparece ictericia, el tratamiento con Leponex deberá suspenderse, y no se podrá reanudar (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN – Reanudación del tratamiento) hasta que los resultados de las pruebas funcionales hepáticas se normalicen. En estos pacientes se supervisará estrechamente la función hepática después de reanudar la administración de Leponex.


Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve o moderada se recomienda una dosis inicial de 12,5 mg/d (medio comprimido de 25 mg) (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Pacientes mayores de 60 años

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados en una toma el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/d.

En los estudios clínicos con Leponex no se incluyó un número de individuos de más de 60 años suficiente para determinar si en esta franja etaria la respuesta difiere de la observada en los adultos más jóvenes.

Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática y, en raras ocasiones, se ha notificado taquicardia, a veces sostenida, en pacientes que tomaban Leponex. Los pacientes mayores de 60 años, y en especial los aquejados de alteraciones de la función cardiovascular, pueden ser más sensibles a tales efectos.

Los mayores de 60 años también pueden ser especialmente sensibles a los efectos anticolinérgicos de la clozapina, como la retención urinaria y el estreñimiento.

Pacientes mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de la clozapina en mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia. Los estudios observacionales indican que esos pacientes corren mayor riesgo de muerte cuando son tratados con antipsicóticos. En los trabajos publicados, los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un mayor riesgo de muerte cuando reciben tratamiento con antipsicóticos son la sedación, las alteraciones cardíacas (como las arritmias) y las enfermedades pulmonares (como la neumonía con o sin aspiración). Leponex debe usarse con precaución en pacientes mayores de 60 años con demencia.

Efectos de rebote y de retirada del medicamento

Si es preciso interrumpir bruscamente el tratamiento con Leponex (por ejemplo, por la aparición de leucopenia), hay que observar estrechamente al paciente para detectar la recurrencia de los síntomas psicóticos y la aparición de síntomas colinérgicos de rebote, como sudoración profusa, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Leponex puede causar sedación y disminuir el umbral convulsivo, por lo que deben evitarse las actividades tales como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, en especial durante las primeras semanas de tratamiento.


REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico

En general, los efectos adversos de la clozapina son predecibles habida cuenta de sus propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Las reacciones adversas más graves a la clozapina son la agranulocitosis, las convulsiones, los efectos cardiovasculares y la fiebre (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia o sedación, mareo, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los datos de los ensayos clínicos revelan que en una proporción variable de pacientes tratados con clozapina (entre un 7,1% y un 15,6%) hubo que interrumpir el tratamiento debido a un evento adverso que podía atribuirse de forma razonable a la clozapina. Los eventos más frecuentes que se consideraron causa de interrupción fueron la leucopenia, la somnolencia, el mareo (con exclusión del vértigo) y los trastornos psicóticos.

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3 por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA), y dentro de cada clase se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), incluidos los casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se citan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Leucopenia o disminución del número de leucocitos o

neutropenia; eosinofilia, leucocitosis Infrecuente Agranulocitosis Rara Anemia Muy rara Trombocitopenia, trombocitemia Trastornos metabólicos y de la nutrición Frecuente Aumento de peso Rara Agravamiento de la diabetes, intolerancia a la glucosa,

diabetes de reciente aparición Muy rara Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave,

hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia Trastornos psiquiátricos Frecuente Disartria Infrecuente Disfemia Rara Agitación, inquietud Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente Somnolencia o sedación, mareo Frecuente Crisis o convulsiones o sacudidas mioclónicas, síntomas


extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea

Infrecuente Síndrome maligno por neurolépticos Rara Confusión, delirio Muy rara Discinesia tardía, síntomas obsesivo-compulsivos Trastornos oculares Frecuente Visión borrosa Trastornos cardíacos Muy frecuente Taquicardia Frecuente Alteraciones electrocardiográficas Rara Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis Muy rara Miocardiopatía Trastornos vasculares Frecuente Síncope, hipotensión postural, hipertensión Rara Tromboembolia Trastornos respiratorios Rara Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones

de las vías respiratorias bajas, que pueden ser mortales Muy rara Depresión respiratoria o paro respiratorio Trastornos gastrointestinales Muy frecuente Estreñimiento, hipersalivación Frecuente Náuseas, vómitos, boca seca Rara Disfagia Muy rara Obstrucción intestinal o íleo o impactación fecal, aumento de

tamaño de la glándula parótida Trastornos hepatobiliares Frecuente Elevación de las enzimas hepáticas Rara Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica Muy rara Necrosis hepática fulminante Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy rara Reacciones cutáneas Trastornos renales y urinarios Frecuente Retención urinaria, incontinencia urinaria Muy rara Nefritis intersticial Trastornos del aparato reproductor Muy rara Priapismo Trastornos generales Frecuente Hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la

temperatura o de la sudoración, fatiga Muy rara Muerte súbita inexplicada Pruebas complementarias Rara Elevación de la creatina-cinasa

Se han observado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardíaco y prolongación del intervalo QT, que pueden asociarse con taquicardias helicoidales (torsade de pointes), si bien no se ha establecido una relación causal concluyente con el uso de este fármaco.


Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)

En la Tabla 4 se presentan, agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA), las reacciones adversas al medicamento registradas desde la comercialización de Leponex mediante notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura médica. Dado que las reacciones adversas registradas en el marco de la farmacovigilancia se han notificado de forma voluntaria en una población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta y están sujetas a factores de confusión, resulta imposible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo que se han considerado de frecuencia «desconocida». Las reacciones adversas se presentan agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA) y dentro de cada clase se citan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 4 Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)

Infecciones e infestaciones Sepsis Trastornos del sistema inmunitario Angioedema, vasculitis leucocitoclástica Trastornos del sistema endocrino Seudofeocromocitoma Trastornos metabólicos y de la nutrición Obesidad Trastornos del sistema nervioso Síndrome colinérgico, alteraciones electroencefalográficas, pleurotótonos, síndrome de las piernas inquietas Trastornos cardíacos Infarto de miocardio (mortal en algunos casos), miocarditis (mortal en algunos casos), dolor torácico o angina de pecho, palpitaciones, fibrilación auricular, insuficiencia mitral asociada a miocardiopatía por clozapina Trastornos vasculares Hipotensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Derrame pleural, síndrome de apnea del sueño, congestión nasal Trastornos gastrointestinales Megacolon (mortal en algunos casos), infarto o isquemia intestinal (mortal en algunos casos), diarrea, molestias abdominales o ardor de estómago o dispepsia, colitis Trastornos hepatobiliares Esteatosis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, fibrosis hepática, cirrosis hepática, trastornos hepáticos, incluidos los eventos hepáticos de consecuencias potencialmente mortales tales como lesión hepática (hepatocelular, colestásica o mixta), insuficiencia hepática potencialmente mortal y trasplante hepático Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastorno de la pigmentación Trastornos musculoesquéleticos y del tejido conjuntivo Rabdomiólisis, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor muscular, lupus eritematoso sistémico Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal, enuresis nocturna Trastornos del aparato reproductor y de las mamas


Eyaculación retrógrada Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Poliserositis Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos Caídas (asociadas a convulsiones, somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora y sensorial inducidas por la clozapina)

INTERACCIONES

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones farmacodinámicas previsibles que desaconsejen el uso simultáneo

Los medicamentos con gran capacidad mielodepresora no deben administrarse junto con Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, habrá que tener cautela cuando se prescriba Leponex junto con fármacos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc o de provocar desequilibrios electrolíticos.

Interacciones farmacodinámicas observadas que hay que tener en cuenta

Se recomienda especial precaución al iniciar un tratamiento con Leponex en pacientes que estén recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiacepina o algún otro psicofármaco, ya que podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos casos, puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio.

El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede incrementar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos.

Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de convulsiones en pacientes no epilépticos, y algunos casos de delirio cuando Leponex se ha administrado junto con ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.

Interacciones farmacodinámicas previsibles que hay que tener en cuenta

La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la monoaminooxidasa y de los depresores del sistema nervioso central, como los opiáceos, los antihistamínicos o las benzodiacepinas.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores respiratorios.

Debido a su actividad antiadrenérgica α, la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la norepinefrina (noradrenalina) u otras sustancias predominantemente alfaadrenérgicas e invertir el efecto vasopresor de la epinefrina (adrenalina).


Interacciones farmacocinéticas

La clozapina es un sustrato de muchas isoformas del citocromo P450, en especial de las isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas debido a un efecto sobre alguna isoforma en particular es pequeño. No obstante, se requiere cautela en pacientes que reciban tratamiento simultáneo con otras sustancias que sean inhibidoras o inductoras de estas enzimas.

Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos de la clase IC, que se unen a la isoenzima 2D6 del citocromo P450.

Interacciones farmacocinéticas observadas que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir las concentraciones plasmáticas de clozapina.

• Entre los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima 3A4 y tienen interacciones documentadas con la clozapina se cuentan la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

• Entre los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el metabolismo de la clozapina y tienen interacciones documentadas se cuentan la cimetidina, la eritromicina (3A4), la fluvoxamina (1A2), la perazina (1A2), el ciprofloxacino (1A2) y los anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19).

• La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días sin consumo de cafeína.

• También se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de clozapina en pacientes tratados de forma simultánea con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.

Interacciones farmacocinéticas previsibles que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir las concentraciones plasmáticas de clozapina.

• Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran el omeprazol y el tabaco. En caso de interrupción súbita del hábito de fumar, la concentración plasmática de clozapina puede elevarse, con el consiguiente aumento de los efectos adversos.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

• En teoría, también los inhibidores potentes de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos y los inhibidores de la proteasa, podrían elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina, pero hasta la fecha no se han comunicado interacciones.


MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas

Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de Leponex pueden volverse amenorreicas. Al sustituir dichos antipsicóticos por Leponex puede que las menstruaciones se normalicen, por lo que es importante que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas adopten las medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no han revelado un menoscabo de la fecundidad ni daños fetales a causa de la clozapina. Sin embargo, no se ha establecido la inocuidad del uso de Leponex en embarazadas. Por consiguiente, Leponex se utilizará durante el embarazo únicamente si los beneficios esperados justifican claramente los riesgos.

Efectos no teratógenos

Los neonatos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o de retirada del medicamento después del parto. Se han descrito agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios en esos neonatos. La severidad de estas complicaciones variaba; en algunos casos, los síntomas desaparecieron espontáneamente, mientras que, en otros, el neonato requirió atención en una unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

Los antipsicóticos, entre ellos Leponex, deben usarse durante el embarazo únicamente si el posible beneficio justifica el riesgo para el feto.

Lactancia materna

Los estudios en animales indican que la clozapina pasa a la leche materna y tiene efectos en las crías lactantes. Por lo tanto, las madres que tomen Leponex no deben amamantar.

SOBREDOSIS

Los casos de sobredosis aguda intencional o accidental con Leponex, cuyo desenlace se conoce, indican que la mortalidad se sitúa en torno al 12%. La mayoría de los casos mortales se relacionaron con una insuficiencia cardíaca o una neumonía por aspiración y ocurrieron con dosis superiores a 2000 mg. También se han notificado casos de pacientes que se recuperaron de sobredosis de más de 10 000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente los que nunca habían recibido Leponex, bastaron dosis orales de 400 mg para provocar estados comatosos potencialmente mortales y, en un caso, la muerte. En niños pequeños, la ingestión de entre 50 mg y 200 mg ha ocasionado una fuerte sedación o coma, aunque sin consecuencias mortales.


Signos y síntomas

Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa, termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; neumonía por aspiración, disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento

No hay antídotos específicos contra Leponex.

Lavado gástrico o administración de carbón activado, o ambas cosas, en un plazo máximo de 6 horas después de la ingestión de Leponex. Es poco probable que la hemodiálisis y la diálisis peritoneal surtan efecto. Tratamiento sintomático con monitorización continua de las funciones cardíaca y respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido-básico. Debe evitarse el uso de epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, ya que puede producir un efecto paradójico.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante 5 días como mínimo, por si llegaran a producirse reacciones tardías.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Modo de acción

Está demostrado que Leponex es un antipsicótico distinto de los antipsicóticos clásicos.

En experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe la conducta estereotipada inducida por la apomorfina o las anfetaminas. Solo posee una débil actividad bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero es un antagonista muy potente del receptor D4 y además tiene potentes efectos antiadrenérgicos α, anticolinérgicos, antihistamínicos e inhibidores de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee propiedades antiserotoninérgicas.

Farmacodinámica

Desde el punto de vista clínico, Leponex produce una notable y rápida sedación y tiene efectos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Se ha observado en ensayos clínicos a corto y a largo plazo que, en estos casos, Leponex mejora los síntomas esquizofrénicos, tanto positivos como negativos.

La singularidad de Leponex radica en que no provoca prácticamente ninguna reacción extrapiramidal importante, como podría ser la distonía aguda o la discinesia tardía. Además, es raro que cause efectos seudoparkinsonianos o acatisia. A diferencia de los antipsicóticos clásicos, la clozapina produce un aumento escaso o nulo de la prolactina, con lo que se evitan efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

Las reacciones adversas potencialmente graves causadas por Leponex son la granulocitopenia y la agranulocitosis, cuya incidencia se estima en un 3% y un 0,7%, respectivamente (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).


Farmacocinética

Absorción

La absorción de la clozapina administrada por vía oral está comprendida entre el 90 y el 95%; los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción del fármaco.

La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, que da lugar a una biodisponibilidad absoluta de entre el 50 y el 60%.

Distribución

En el estado estacionario, cuando el medicamento se administra dos veces al día, la concentración sanguínea máxima se alcanza, por término medio, en 2,1 horas (intervalo: 0,4-4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la clozapina circula unida a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación/metabolismo

La clozapina se metaboliza casi por completo antes de su excreción, por la vía de los citocromos CYP1A2 y 3A4 y, en cierto grado, por conducto de los citocromos CYP2C19 y 2D6. De los metabolitos principales, solo el desmetilado es activo. Sus efectos farmacológicos se parecen a los de la clozapina, aunque son considerablemente más débiles y de breve duración.

Eliminación

La eliminación es bifásica, con una vida media promedio terminal de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). Después de administrar una dosis única de 75 mg, el promedio de la vida media terminal fue de 7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas una vez alcanzadas las condiciones estacionarias mediante la administración de dosis diarias de 75 mg durante al menos 7 días.

Solo se detectan cantidades ínfimas del fármaco inalterado en la orina y en las heces; aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos en la orina y el 30% en las heces.

Linealidad o ausencia de linealidad

En el estado estacionario, los incrementos posológicos de 37,5 mg a 75 mg y a 150 mg administrados dos veces por día produjeron aumentos, directamente proporcionales a la dosis, del área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) y de las concentraciones plasmáticas máxima y mínima.


ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento (estudios 16 y 30 sobre la clozapina)

El primer estudio (estudio 16) era un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado, multicéntrico, de grupos paralelos, en el que se comparó la clozapina con la clorpromazina (CPZ) en pacientes hospitalizados de entre 18 y 65 años y de ambos sexos con esquizofrenia resistente al tratamiento (criterios del DSM-II). Ciento cincuenta y uno (151) de tales pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (150-900 mg) o a CPZ (300-1800 mg) durante 28 días, con una fase de extensión opcional de hasta 28 días; 75 pacientes fueron incluidos en el grupo tratado con clozapina y 76 en el tratado con CPZ. Para evaluar la eficacia se utilizó la variación media con respecto a los valores iniciales en la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), la Impresión Clínica Global (CGI) y la Escala de Observación de Enfermería para la Evaluación de Pacientes Ingresados (NOSIE-30). A lo largo del estudio y al final del mismo, se observó un inicio más rápido de la acción del medicamento y una mejoría significativa de los ítems de la BPRS entre los pacientes tratados con clozapina, en comparación con los que recibieron CPZ. En la semana 1, la clozapina era estadísticamente superior a la CPZ en dos de los ítems evaluados: retardo motor [0,67 frente a 0,12; p < 0,05] y embotamiento afectivo [0,93 frente a 0,34; p < 0,01]. A la semana 2, el grupo tratado con clozapina presentaba mejorías estadísticamente significativas de otros dos ítems: retraimiento emocional [1,48 frente a 0,98; p < 0,01] y contenido inusual del pensamiento [2,06 frente a 1,45; p < 0,05]. A la semana 3, la clozapina era estadísticamente superior en 7 de los 18 ítems de la BPRS evaluados. Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaban mejorías estadísticamente significativas de todos los ítems evaluados. Los resultados fueron similares con respecto a los factores de la BPRS y a las puntuaciones de la CGI. A la semana 2 se observaban diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina con respecto a la puntuación total de la BPRS, y esas diferencias se mantuvieron a lo largo de todo el estudio. Las comparaciones de la eficacia al final del estudio revelaron que la clozapina era significativamente más eficaz que la CPZ respecto a los cinco factores evaluados: ansiedad/depresión (0,85 frente a 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 frente a 0,72; p < 0,001), trastornos del pensamiento (1,80 frente a 1,28; p < 0,01), activación (1,34 frente a 0,89; p < 0,01) y hostilidad/recelo (1,26 frente a 0,74; p < 0,01). Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaron mejorías estadísticamente significativas de la variación media de la puntuación total de la BPRS [22,53 frente a 14,64, p < 0,001] y la CGI [1,95 frente a 1,33, p < 0,01]. En general, los pacientes tratados con clozapina obtuvieron mejores resultados en todos los factores de la NOSIE, excepto en el de competencia social. La variación media con respecto a los valores iniciales presentó diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina en la mejoría de la irritabilidad a la semana 3 (6,28 frente a 0,67, p < 0,01) y a la semana 4 (6,84 frente a 1,36, p < 0,05). Se obtuvieron pruebas claras de un inicio más rápido del beneficio terapéutico con la clozapina en relación a la mayoría de los factores, y en particular a los recursos totales del paciente, lo cual corrobora los resultados obtenidos con la BPRS, si bien las diferencias no eran estadísticamente significativas. Al final del estudio, la clozapina era superior a la CPZ con respecto a los siguientes factores de la NOSIE: interés social (4,14 frente a 3,24),


pulcritud (3,19 frente a 2,26), irritabilidad (3,04 frente a 0,60) y psicosis manifiesta (6,32 frente a 4,24), así como a los recursos totales (20,54 frente a 16,66). El segundo estudio (estudio 30) fue un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado, multicéntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, en el que se comparó la clozapina con la CPZ más benzatropina. En el estudio participaron 319 pacientes de entre 18 y 60 años que cumplían los criterios DSM-III de esquizofrenia resistente al tratamiento. Los pacientes aptos para participar se asignaron aleatoriamente al tratamiento con clozapina (hasta 900 mg/d) o con CPZ más benzatropina (hasta 1800 mg/d de CPZ, más 6 mg/d de benzatropina). La eficacia se evaluó con la BPRS, la CGI y la NOSIE-30. Al cabo de 6 semanas la clozapina era significativamente superior a la CPZ respecto a todos los síntomas «positivos», «negativos» y generales de la BPRS (p < 0,001), excepto la «grandiosidad» y la «puntuación total de la BPRS». Con la clozapina, la variación de la puntuación de la CGI fue significativamente superior a la obtenida con la CPZ desde la semana 1 (p < 0,001). La clozapina fue superior a la CPZ respecto a los seis factores de la NOSIE-30 y a los recursos totales desde la semana 1 o la 2 (p < 0,05 a 0,001). Las diferencias eran estadísticamente significativas a favor de la clozapina respecto a los siguientes factores de la NOSIE: competencia social, interés social y pulcritud; respecto a los recursos totales (p < 0,001), y respecto a la irritabilidad y el retardo motor (p < 0,01 y < 0,05, respectivamente).

Estudio clínico sobre el riesgo de conducta suicida recurrente (ensayo InterSePT)

Se evaluó la eficacia de la clozapina para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en el denominado Ensayo Internacional de Prevención del Suicidio (InterSePT), un estudio internacional prospectivo, aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos y de 24 meses de duración en el que se comparó la clozapina con la olanzapina en pacientes con esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que se consideró que corrían el riesgo de volver a presentar conducta suicida. Un total de 956 fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (dosis inicial de 25 mg/d, aumentada progresivamente hasta 200-900 mg/d) o con olanzapina (5-20 mg/d). El criterio principal de valoración de la eficacia era el tiempo transcurrido hasta que se produjo: 1) un intento de suicidio importante o un suicidio consumado; 2) una hospitalización por riesgo inminente de suicidio (o un aumento del nivel de vigilancia por riesgo de suicidio en pacientes ya hospitalizados), o 3) un empeoramiento de la tendencia suicida, reflejado por un «gran empeoramiento» o un «empeoramiento muy importante» con respecto a los valores iniciales en la escala CGI-SS-BP. El efecto terapéutico global de la clozapina fue estadísticamente significativo en comparación con el de la olanzapina respecto al criterio principal de valoración de la eficacia (p = 0,0309). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 1 (intento de suicidio importante u hospitalización por riesgo inminente de suicidio [o aumento del nivel de vigilancia]) fue estadísticamente significativo a favor de la clozapina (p = 0,0316), con una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,76 (IC del 95%: 0,58 a 0,98). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 2 (empeoramiento de la tendencia suicida, demostrado por una puntuación de 6 o 7 en la escala de variación de 7 puntos de la CGI-SS-BP o por un empeoramiento implícito de la tendencia suicida reflejado por la aparición de un evento de tipo 1) también fue estadísticamente significativo a favor de la clozapina (p = 0,0388), con una razón de riesgos instantáneos de 0,78 (IC del 95%: 0,61 a


0,99). La probabilidad (error estándar) de sufrir eventos de tipo 1 y de tipo 2 fue mayor entre los pacientes tratados con olanzapina que entre los tratados con clozapina en todas las visitas. En la semana 104, el grupo tratado con clozapina presentó una probabilidad significativamente menor de eventos de tipo 1 (24% frente a 32%; IC del 95%: 2% a 14%) y de tipo 2 (28% frente a 37%; IC del 95%: 2% a 15%).

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Los datos preclínicos procedentes de los estudios convencionales de la seguridad farmacológica, la toxicidad con dosis repetidas, la genotoxicidad y el poder cancerígeno no revelan ningún peligro especial para los seres humanos (sobre la toxicidad para la función reproductora, véase el apartado MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Mutagenia

La clozapina y sus metabolitos carecieron de poder genotóxico cuando se investigó su capacidad de inducción de mutaciones génicas, de aberraciones cromosómicas y de lesión primaria del ADN en una serie de pruebas de mutagenia in vitro. Tampoco se observó actividad genotóxica in vivo (prueba de los micronúcleos en células de médula ósea de ratones).

Carcinogenia

En ratas Sprague-Dawley (CD) que recibieron el fármaco con los alimentos durante 2 años, no se observaron indicios de poder cancerígeno de la clozapina cuando se utilizaron las dosis máximas toleradas de 35 mg/kg/d. Tampoco se pudieron demostrar efectos cancerígenos en dos estudios, de 1,5 años de duración, de administración del fármaco con los alimentos efectuados en ratones Charles River (CD). En el primero de esos estudios se administraron dosis orales de hasta 64 mg/kg/d a los machos y de hasta 75 mg/kg/d a las hembras. En el segundo, la dosis máxima fue de 61 mg/kg/d en ambos sexos.

Toxicidad para la función reproductora

No se ha observado poder embriotóxico o teratógeno de la clozapina en ratas ni en conejos tratados con dosis orales de hasta 40 mg/kg. La fecundidad no se vio afectada en las ratas macho tratadas con las mismas dosis durante los 70 días anteriores al apareamiento.

En las ratas hembra, el tratamiento oral con clozapina (dosis de hasta 40 mg/kg/d) antes del apareamiento no afectó ni a la fecundidad ni al desarrollo prenatal y posnatal de las crías. Cuando las ratas recibieron esas mismas dosis hacia el final de la gestación y durante la lactancia, las tasas de supervivencia de las crías de las progenitoras lactantes disminuyeron, y las crías mostraron signos de hiperactividad. Sin embargo, no hubo efectos perdurables en el desarrollo de las crías después del destete.

INCOMPATIBILIDADES

No procede.


CONSERVACIÓN

Véase la caja plegable.

Leponex no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

Leponex debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales.

Fabricante:

Véase la caja plegable.

Prospecto internacional

Información publicada en: Octubre de 2017

= marca registrada Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza

Documents

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