PGS.TS Cao Phi Phong

Cập nhật- 2018

Noel 2017

Lập lại các đợt tấn công dẫn đến tổn thương thường trực hệ thần kinh

. Bệnh mất myelin(demyelinating

disease): bệnh tổn thương bao

myelin của nơ-ron hệ thần kinh

. Ảnh hưởng dẫn truyền thần kinh.

. Giảm dẫn truyền gây thiếu hụt:

cảm giác, vận động, nhân thức hay

chức năng khác

. Demyelinating diseases do:

- genetics,

- infectious agents

- autoimmune reactions,

- unknown factors.

Phân loại “Demyelinating diseases” 2 nhóm:

1. demyelinating myelinoclastic diseases

2. demyelinating leukodystrophic diseases.

. In the first group a normal and healthy myelin is destroyed by a

toxic, chemical or autoimmune substance.

In the second group, myelin is abnormal and degenerates.

The second group was denominated dysmyelinating diseases

by Poser (Poser đặt tên bệnh rối loạn myelin)

Multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS): bệnh mất myelin thường gặp nhất hê tktư. Hệ thống

miễn dịch tấn công bao myelin hay tế bào sản xuất và duy trì nó.

Nguyên nhân khác

Optic neuritis — inflammation of the optic nerve in one or both eyes

Neuromyelitis optica (Devic's disease) — inflammation and demyelination

of the central nervous system, especially of the optic nerve and spinal cord

Transverse myelitis — inflammation of the spinal cord

Acute disseminated encephalomyelitis — inflammation of the brain and

spinal cord

Adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy — rare, inherited

metabolic disorders

Vitamin B12 deficiency can cause demyelination.

1. NMO, NMOSD là gì ?

NMO/NMOSD ?

(lúng túng)

( hoang mang) (mất định hướng)

(không rõ)

(lẫn lộn)

( mất)

(không chắc)

Neuromyelitis optica (NMO, bệnh Devic) và Neuromyelitis

optica spectrum disorders(NMOSD): rối loạn viêm tủy thị

thần kinh mở rộng

- Rối loạn viêm nhiễm nặng hệ thần kinh trung ương

- Mất myelin qua trung gian miễn dịch

- Tổn thương sợi trục, ưu thế đích tk thị giác và tủy sống`

. Mô tả đầu tiên NMO 1894: Devic và Gault

. Trước đây NMO là một thể của multiple seclerosis

NMO khác biệt thể kinh điển MS relapsing-remitting: bệnh

sinh, hình ảnh, dấu ấn sinh học, bệnh học thần kinh và đáp

ứng điều trị

Năm 1999, Wingerchuk, et. al.

Báo cáo 71 ca từ Mayo clinic và định nghĩa NMO:

- rối loạn tái phát với viêm tủy cắt ngang lan rộng theo chiều dọc

- và MRI não bình thường

(longitudinally extensive transverse myelitis - LETM)

Năm 2004:

khám phá specific serum marker NMO,

và xác định antibody với aquaporin-4 (AQP-4),

phát triển nhiều phương pháp tìm kháng thể trong

huyết thanh bệnh nhân

Rối loạn NMO mở rộng

(NMO spectrum disorders)

.NMO hạn chế ở thần kinh thị và tủy sống .Tuy nhiên từ khi Dr Vanda Lennon(Mayo clinic)

khám phá ra kháng thể aquaporin-4(AQP4) phân loại

rộng hơn gọi NMOSD bao gồm bn:

- Đơn độc hay tái phát viêm thị thần kinh test dương tính AQP4-IgG

- Đơn độc hay tái phát đợt viêm tủy test dương tính AQP4-IgG

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMO (Wingerchuk et al, 2006 )

Định nghĩa NMO Two Absolute criteria 1) Optic Neuritis 2) Transverse Myelitis And at least 2 of 3 supportive criteria 1) Presence of continuous spinal cord MRI lesion extending over three or more vertebral segments(trên 3 khoanh tủy) 2) MRI brain not satisfying diagnostic criteria for Multiple Sclerosis(không đủ tiêu chuẩn MS) 3) Aquaporin-4 antibody present in serum.

≥ 3 vertebral segments (LETM)

Triệu chứng, test chẩn đoán và điều trị NMO và NMOSD rất giống nhau hay tương tự và thường gọi chung là NMOSD

NMO Spectrum Disorder Optic neuritis OR Transverse myelitis AND presence of aquaporin- 4 antibodies in blood

Mở rộng hình ảnh NMO (The broadening spectrum of NMO)

‘Textbook’ form’ Monophasic

Simultaneous ON and SC

disease

Bilateral ON involvement

No disease outside SC, ONs

No brain MRI lesions

Current description >70% recurrent(tái phát)

ON and SC attacks may be years

apart(cách xa nhiều năm)

ON disease may be unilateral(một bên)

Brain disease occurs (ca. 10%)

Brain MRI changes may occasionally resemble multiple sclerosis (tương tự MS)

ON – optic nerve SC – spinal cord

(optic-spinal MS)

Lịch sử tiến triển NMO

Thuật ngữ neuromyelitis optica spectrum disorders

(NMOSD), các thể rối loạn đặc biệt bao gồm :

recurrent optic neuritis(viêm tk thi tái phát)

relapsing transverse myelitis(viêm tủy cắt ngang tái phát)

encephalitic, thường ở trẻ em(viêm não)

brainstem disorders: bao gồm hiccup kháng trị và nausea,

hay vomiting và hypothalamic disorders (SIADH)

Neuromyelitis optica

Mất myelin cấp/bán cấp thần kinh thị giác, tủy sống

Thường nhiểm siêu vi trùng trước đó, phối hợp bệnh tự miễn

Thường để lại di chứng

Đáp ứng một phần với steroids hay ức chế miễn dịch khác

Optic neuritis

Cấp/bán cấp mất thị lực

Đặc biệt đau

Phù gai thị nhẹ

Myelitis

Cấp/bán cấp yếu, tê

Rối loạn cơ vòng

L’hermitte’s sign

‘ kháng thể NMO’

IgG autoantibody khu trú trên glia wwở hàng rào máu não

Nối với aquaporin-4, kênh nước chính trong hệ tk trung ương

Khoảng 90% specific, 75% sensitive cho NMO

NMO‐IgG

Test hổ trợ trong NMO

MRI

Sang thương tủy rõ nét, kéo dài, phồng ra

Brain MRI thường bình thường; đôi khi multiple-sclerosis-like plaques hay confluent/symmetrical lesions

CSF

>50 white blood cells/mm3 or >5 polymorphonuclear leucocytes/mm3 common

Oligoclonal bands, ↑IgG synthesis ít gặp

Lâm sàng: . Mắt mất thị lực với bệnh lý tủy

(thường nhiều tháng, có thể xảy ra đồng thời).

. Diễn tiến có thể monophasic, nhưng # 2/3 relapsing.

In children: usually monophasic & preceded by infection. Recovery is often complete. ADEM variant.

Labs: . Oligoclonal bands negative. . NMO-IgG serum (indirect immunofluorescence assay)

MRI: . Spinal cord lesions > 3 levels, w/o brain lesions. . Sang thương: hang, hoại tử, bệnh lý sợi trục.

NMO MRI T2

NMO – bệnh hay hội chứng?

Chẩn đoán phân biệt

Multiple sclerosis

Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)

Lupus

Sjogren’s syndrome

Parainfectious

Clinical: ở người trẻ bệnh xảy ra từng đợt, triệu chứng thần kinh relapsing-remitting, (đặc biệt)

Neurological symptoms disseminated in time & space Common presentations: monocular visual disturbances (optic neuritis), paresthesias/weakness (myelitis), incoordination (cerebellar), and/or diplopia (brainstem)

Labs: Oligoclonal bands positive, MBP elevated Not specific, new tests improving sensitivity/specificity Early MS vs Clinically definite MBP elevated in various disease processes

MRI: T2 intense foci in white matter (UBOs), juxtacortical (G-W junction involving U-fibers), periventricular lesions, involve corpus collosum (perpendicular extensions) MBP (myelin basic protein)

T2 intense foci in white matter (UBOs)

T2-hyperintense foci are one of the most frequent findings in cerebral

magnetic resonance imaging (MRI). They can pose serious

diagnostic problems which is reflected by their English name and

abbreviation - UBOs (Unidentified Bright Objects).

juxtacortical (G-W junction involving U-fibers)

Subcortical U-fibres, also known as short association fibres,

represent connections between adjacent gyri of the brain, located

within the cortex or immediately deep to it in the very outer parts of

the subcortical white matter

Juxtacortica: term often misunderstood and thought to mean merely

"sort of near the cortex". This is not the case, but rather it refers to

lesions which abut the cortex , and thus involve the subcortical u-

fibres. Another term which is perhaps more easily understood is

leukocortical (i.e. involving both cortex and juxtacortical white matter)

Phân biệt giữa NMO và MS ?

GIỐNG NHAU

- Nữ

- Tuổi khởi phát

- Tỷ lệ tái phát

KHÁC BIỆT

- Địa lý

- Triệu chứng não

- Dự hậu

- MRI

- Cerebrospinal fluid

- Đáp ứng điều trị

Lâm sàng

Viêm nhiễm (inflammatory disorder) khu trú tủy sống, cấp,

bán cấp kết hợp thiếu sót vận động, cảm giác và tk thực vật Up to 50% pt will have LE paralysis/paresis

>80% have numbness, paresthesias, or dysesthesias, often with a

well-defined sensory level

vast majority experience impaired bladder function.

1/3 complete recovery, 1/3 moderate disability, 1/3 severe disability.

Labs/MRI/Treatment: thay đổi

Tìm dấu hiệu báo trước chẩn đoán MS asymmetric clinical findings predominance of sensory deficits MRI lesions <3 spinal cord segments, MRI Brain: occult white matter lesions (“dirty white matter”): sang thương kín đáo trong chất trắng CSF: Oligoclonal bands positive

Lâm sàng: “Postinfectious Encephalomyelitis” Presents as ACUTE neurological symptoms

Fever, nausea, vomiting, positional vertigo, and altered consciousness (drowsy or lethargic)

Children following viral infxn or immunization

Labs: ESR, CRP, CSF pleocytosis MRI: Sang thương rộng, tăng quang nhiều với gad (ring-enhancing lesions) Basal ganglia and/or thalami involvement Spares corpus collosum

Bắt chước phân tử(Molecular mimicry): viral epitope & myelin epitope

Epitope, hay còn gọi là quyết định kháng nguyên (antigenic determinant)

là vị trí cấu trúc trên một phân tử kháng nguyên có thể phản ứng với một

kiểu cấu trúc hóa học của phân tử kháng thể hoặc phân tử thụ thể,trong

máu hoặc trên tế bào miễn dịch. kích thước một phân tử đơn vị epitop có

thể nhỏ chỉ bao gồm một vài phân tử đường hoặc như hapten chúng nằm

sâu trong hốc của các vị trí kết hợp kháng nguyên.

ADEM MRI - Brain

ADEM MRI - Spine

Sjögren’s syndrome:

. Bắt chước MS gây biểu hiện thần kinh đa ổ tái phát;

white-matter lesions trên MRI và oligoclonal bands trong

CSF.

. Phân biệt bởi: systemic manifestations (sicca-dry

eyes, mouth & rheumatic features), abnormal serology

(antinuclear, SSA-Ro, or SSB-La antibodies), and findings

of inflammatory foci on salivary gland biopsy.

Behçet’s disease:

. Phần lớn biểu hiện thần kinh trung ương là hội

chứng bán cấp thân não.

. Phân biệt bởi:

+ recurrent oral ulcerations (at least 3 times in 12

months),

+ MRI in Behçet’s disease: brain abnormalities tend

to be large, diffuse lesions confined to the brainstem.

Onset: too early/late

(before 15-20y, after

50y)

Early onset may point

to a genetic etiology

Family history: less

likely MS (weak

genetic assoc)

Normal CSF, MRI,

and/or Evoked

potential studies

Systemic signs Anemia

Angiokeratomas

Cardiomyopathy

Proteinuria

Metabolic acidosis

Các hình ảnh không điển hình có thể báo hiệu thay đổi chẩn

đoán không MS:

aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica

Tại sao con người bị NMO?

Không một ai biết ?

Tại sao ưu thế giới hạn 2 khu vực này vẫn còn bí ẩn

“Có thể protein duy nhất trong cấu trúc này hay mạch

máu trong vùng này, làm chúng tổn thương”

Neuromyelitis optica (NMO): viêm nhiễm hệ thần kinh hiếm gặp, ưu thế

ở thị thần kinh và tủy sống

Các phát hiện gần đây trong huyết thanh đề nghị NMO là bệnh riêng biệt

hơn là một nhánh của MS

NMO, tìm thấy kháng thể trong huyết thanh: NMO-IgG, đặc điểm kết nối

vi mạch trong não, màng nuôi và khoảng Virchow-Robin

(cerebral microvessels, pia mater and Virchow–Robin spaces).

Đích chính kháng nguyên cho phản ứng miễn dịch này là Aquaporin

4(AQP4). Kháng thể có độ chuyên biệt cao trong NMO và cũng tìm thấy bn

viêm tủy cắt ngang kéo dài theo chiều dọc (longitudinally extensive

transverse myelitis without optic neuritis), vài ca là nghỉ là tiền NMO.

Antibody-mediated pathogenesis của NMO cung cấp qua

nhiều nghiên cứu quan sát, bao gồm:

+ đặc điểm kháng thể AQP4,

+ bệnh lý NMO riêng biệt- bao gồm IgG và lắng động bổ thể (complement deposition)

+ mất AQP4 trong tổn thương tủy sống

+ và sự gia tăng bằng chứng kết quả ích lợi giảm B-cell và

thay huyết tương

Tuy nhiên bệnh sinh vẫn còn chưa rõ

Các vùng cơ thể liên hệ NMO Hệ thần kinh

+ Tế bào thần kinh(neurons) và tế bào

chuyên biệt (glial cells)

+ Astrocyte giữ vai trò quan trọng NMO

+ Hệ thần kinh phối hợp tất cả hoạt động:

memory, language, vision, mobility và

sensation

+ Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên

Hệ TKTƯ gồm não và tủy sống

Vùng ảnh hưởng chính: thần kinh thị, tủy sống

Dẫn truyền thần kinh (Nerve conduction)

Neurons gởi tín hiệu đến tế bào khác qua sợi trục

(axons), thường bao bởi màng mỡ gọi bao myelin (myelin

sheath) bảo vệ và giúp xung thần kinh di chuyển nhanh hơn

Axons cho phép hệ thần kinh thu được tín hiệu và thông

tin xung quanh và chuyển về não

Hàng rào máu não(Blood-brain barrier (BBB))

BBB tách riêng máu và hệ tktư. Hàng rào tồn tại trong tất cả mạch máu

rất nhỏ(mao mạch) trong hệ tktư.

BBB ngăn ngừa chất không mong muốn vào hệ thần kinh, chỉ cho chất

như oxy, glucose, nước đi qua. Trong vài trường hợp bất thường, BBB rò

rỉ vài nơi và ảnh hưởng chức năng, một số chất như một vài tế bào máu

vào hệ tktư…

Astrocyte

Brain capillary endothelial cell

Blood-brain barrier

The blood brain barrier – regulating what comes

into, and goes out of the CNS

Sao bào (Astrocytes)

Tìm thấy trong tất cả hệ tktư, có vị trí và vai trò đặc biệt

trong BBB, giúp duy trì BBB, sao bào có vai trò sắp xếp

quan trọng trong não. Chúng làm việc với tb khác giúp làm

mới và hàn gắn myelin trong hệ tktư

Astrocytes cũng góp phần vào dòng chảy của nước trong

hệ tktư. Để làm việc này, astrocytes có nhiều lỗ trống trên

bề mặt cho nước vào trong tế bào và được biết như:

“aquaporin-4 (AQP4) water channel.”

Trong MNO, kháng thể trong máu tấn công AQP4 trên

astrocytes và ảnh hưởng chức năng của nó

Tế bào hệ thần kinh trung ương

ươngtrunCells of the central

nervous system

Nơ-ron

Tế bào tk đệm ít nhánh

Vi thần kinh đệm

Sao bào

Mao mạch

Hệ thống miễn dịch (The immune system)

NMO phát triển do sự thiếu soát hệ thống miễn dịch. Hệ

thống miễn dịch bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng và tạo

thành bởi bạch cầu, hạch lympho, lách, tủy xương (hầu hết

tế bào máu được thành lập ở đây)

Hệ thống miễn dịch phòng ngừa nhiễm trùng và viruses, đặc

biệt bạch cầu sản xuất kháng thể tấn công và tiêu hủy vi

trùng và viruses. Các kháng thể này cũng nhận diện và

chống lại khi gặp bất thình lình

Khi hệ thống miễn dịch không đầy đủ chức năng, tế bào

bạch cầu có thể sản xuất kháng thể tấn công phần khỏe

mạnh của cơ thể: autoimmune disease, có thể ảnh hưởng

bất cứ phần nào cơ thể

Trong NMO hầu hết bn có kháng thể chống lại protein bình

thường aquporin 4 lưu thông trong máu

.

Aquaporin-4 Antibody

Cơ chế NMOSD

Cái gì xảy ra trong NMO?

Inflammation và demyelination trong NMO

Viêm nhiễm hệ tktư tương tự viêm nhiễm bất cứ nơi nào

trong cơ thể

Trong NMO chất gây hại là AQP4 antibodies sản xuất bởi

hệ thống miễn dịch

Nếu AQP4 antibodies qua hàng rào máu não và xâm nhập

hệ tktư, chúng sẽ tấn công AQP4 trên astrocytes, nguyên

nhân bạch cầu trong máu tấn công astrocytes. BC phóng

thích hóa chất gây viêm nhiễm xung quanh astrocytes ảnh

hưởng và làm tổn thương

Khi AQP4 antibodies tấn công hệ tktư, gây tổn thương

bao myelin bảo vệ thần kinh: hủy myelin

Kết hợp viêm nhiễm và hủy myelin gây tổn thương

nặng nề hệ tktư trong NMO, tuy nhiên có thể hồi phục nếu

khởi đầu điều trị sớm và đúng

Nơ-ron bình thường, các thông tin dẫn truyền bình thường , khi mất

myelin các thông bị cắt đức hay gián đoạn không hoàn toàn

Viêm thị thần kinh (Optic Neuritis (ON))

Trong NMO, optic neuritis thường

một bên, đôi khi ảnh hưởng cả 2

mắt cùng lúc.

ON gây rối loạn thị giác như nhìn

mờ, mù màu, ảnh hưởng thị

trường trung tâm hay ngoại vi, đôi

khi mất hoàn toàn. Thường đau

quanh và sau mắt, đặc biệt khi cử

động mắt

Đường thị giác trong hệ tktư

Viêm tủy cắt ngang (Transverse Myelitis (TM))

Viêm tủy cắt ngang tủy sống:

transverse myelitis (TM).

TM trong NMO ảnh hưởng vùng

dài(longitudinally extensive), thường kéo

dài trên 3 đốt sống

TM ảnh hưởng khác nhau trên mỗi cá

nhân và tùy thuộc vùng tổn thương

Triệu chứng năng tùy thuộc mức độ

viêm nhiễm, chức năng dưới nơi tổn

thương không hoàn toàn, có thể không

đều(“patchy”.). Triệu chứng có thể vài giờ

hay từ từ trên một tuần

Não và thân não

Ít bị ảnh hưởng trong NMO

Triệu chứng phối hợp trong đợt tấn công thân não: nấc cụt

kéo dài (prolonged hiccoughs ), nôn, buồn nôn và chóng mặt

Não và thân não ít ảnh hưởng trong NMO

NMO – what to expect ?

(mong đợi gì NMO?)

Khởi đầu NMO thường tự phát

Bệnh khởi phát nhanh (vài giờ hay vài ngày từ triệu chứng

đầu tiên đến khi nặng nhất), hiếm khi trên vài tuần

Triệu chứng tương ứng vùng bị ảnh hưởng, hầu hết viêm

thị thần kinh và viêm tủy cắt ngang, một số trường hợp cả 2

mắt và tủy sống ảnh hưởng nhiều hơn hay ít xảy ra đồng thời

Một số bn buồn nôn, nôn và nấc cụt xảy ra trước nhiều

ngày hay vài tuần trước triệu chứng mắt và yếu chi

Tuy nhiên các triệu chứng này điều trị được và hầu hết

bn cải thiện rõ ràng sau điều trị

Mức độ cải thiện tùy thuộc các yếu tố sau

+ độ nặng các thiếu hụt thần kinh

+ thời gian giữa tái phát/tấn công và khởi đầu điều trị

(the quicker the better)

+ hiệu quả điều trị hổ trợ như vật lý trị liệu

Sau đợt tấn công đầu tiên, một vài bn còn ổn định, không

có đợt tái phát thêm vào trong thời gian dài hay ngay cả

không rõ ràng, khuyến cáo dùng thuốc phòng ngừa đợt tấn

công

Tuy nhiên bn khác có thể thấy bệnh tái hoạt động và tái

phát khoảng cách thay đổi(vài tháng hay vài năm). Tỉ lệ và độ

nặng tái phát có thể điều trị bằng điều chỉnh thuốc như tăng

liều hay thay đổi thuốc

Thường NMO có khuynh hướng tái phát, 75% bn NMO với

AQP4 antibodies có đợt tái phát cả triệu chứng mới và củ

BN NMO dấu thần kinh thường không giảm từ từ rõ ràng

giữa đợt tấn công. Thiếu hụt thần kinh cải thiện theo thời

gian ở bn không có đợt tấn công trong thời gian dài

Tàn phế dồn lại (cumulative disability), BN có khuynh

hướng xấu đi nếu lập lại đợt tấn công

Dịch tễ học

NMO bệnh hiếm gặp, rất ít nghiên cứu cộng đồng

Châu Âu 1/100.000 dân

Nhiều hơn châu Á, giảm châu Phi

Gặp mọi lứa tuổi cả trẻ em

Thường găp ở phụ nữ hơn nam giới (tỉ lệ: 5/1)

VN ?

Dịch tễ học MS và NMO

( Khác biệt giữa Nhật bản và phương Tây)

Thấp hơn tỷ lệ hiện mắc MS ở Japan

Tỷ lệ cao hơn thể kinh điển monophasic NMO, tương tự toàn bộ châu Á

Nhiều người Nhật MS: bệnh lý tk thi 2 bên và bệnh nặng ON hay SC (ca. 25%)

Trên 60% ‘Asian optospinal’ MS có thể + NMO-IgG, gợi ý NMO tái phát

Mealy MA. Arch Neurol. 2012 Sep;69(9):1176‐80.

Mealy MA. Arch Neurol. 2012 Sep;69(9):1176‐80

NMO không di truyền

Có thể găp ở bệnh tự miễn khác đặc biệt lupus và thyroiditis

Không lây nhiễm

Ai sẽ bị tái phát ?

Người lớn tuổi gặp thường xuyên hơn, sau viêm tk thị/bệnh lý tủy (optic neuritis/myelopathic disease)

Khởi phát bệnh nhẹ (Less severe disease at onset)

Nồng độ kháng thể cao

(High-titer + NMO-IgG antibodies)

Diễn tiến từng bước dự hậu xấu hơn bệnh đơn pha

(Step-wise progression portends worse prognosis than monophasic disease)