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NO et Flolan dans le
syndrome de détresse respiratoire
aigu
Dave Brindamour
Pharmacien, soins intensifs
Journée internationale en ventilation artificielle
Plan
Introduction ARDS
Vasodilatateurs pulmonaires
Oxyde nitrique (NO)
Prostaglandines (PGI2)
Conclusion
ARDS
Incidence environ 75-80 /100 000 pers. / an
Mortalité élevé
– Environ 40 %
Causes (Il en existe >60)
– Primaire (pneumonie, aspiration, contusion…)
– Secondaire (Sepsis, trauma, pancréatite…)
– Maladie très hétérogène
NEJM. 2005;353(16):1685-1693
Nouvelle définition
Temps: < 1 semaine suivant l’insulte primaire
Opacité bilatérale
Œdème pulmonaire n’étant pas secondaire à
l’insuffisance cardiaque ou surcharge volémique
Ratio PaO2 /FiO2
– 200 – 300 mm Hg: ARDS léger
– 100 – 200 mm Hg : ARDS modéré
– < 100 mm Hg : ARDS sévère
JAMA. 2012;307(23):2526-2533
Pathophysiologie
NEJM 2000;342:1334-
1349
« Mismatch» V/Q
Transfus Med Hemother
2008;35:80–88
Vasodilatateurs pulmonaires
Hypoxémie réfractaire
– Mécanisme de vasoconstriction capillaire
– Mismatch V/Q
Dilatation sélective des vaisseaux dans les régions
mieux ventilées
– Recrutement du flot sanguin des unités ventilatoires
pauvrement ventilées vers les unités bien ventilées
– Amélioration de l’oxygénation
– Amélioration de l’hypertension pulmonaire
Sites d’action
Crit Care Med 2005;33(3):S188-S195
Vasodilatateur pulmonaire idéal
Sélectivité pulmonaire
– Aucun effet sur TAM
↓ Résistance vasculaire pulmonaire et PAP
Améliore match V/Q
– ↑ PaO2
Administration facile
Coût
Vasodilatateurs systémiques
ou inhalés?
Respir Care 2007;52(7):885-899
Effet sur la PaO2
Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747
Effet sur la TAM
Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747
HTAP en ARDS
Respir Care 2007;52(7):885-899
Effet sur la PAP
Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747
Insuffisance cardiaque droite
en ARDS
PAP + Post-charge VD
↑ Consommation myocardique O2
↓ Perfusion coronarienne
Compression VG
Ischémie
↓ Contractilité + FEVD
↓ Pré-
Charge
VG ↓ FEVG + DC + TA MOF Respir Care 2010;55(2):144 –157
Effets vasodilatateurs inhalés
Amélioration de l’oxygénation – Permet l’utilisation de FIO2 plus basse
– Évite d’utiliser haut PEEP
– Évite l’utilisation d’autres thérapies de secours potentiellement dommageables
– Environ 60 % des patients y répondront
Diminution PAP et dysfonction VD secondaire – Diminution de l'œdème pulmonaire
Inhibition de l’agrégation plaquettaire – Effet antithrombotique et thrombolitique
Modulation de l’inflammation
NO
http://inomax.com
Mécanisme
NO exogène
Combustion de gaz fossiles
Fumée de Tabac (ad 1000 ppm/ inhalation!)
Éclairs
Trafic routier (ad 1.5 ppm )
Contamination compresseur d’air
hospitalier
Respir Care 2007;52(7):885-899
http://www.ec.gc.ca
Pharmacocinétique
Effet rapide ( < 10 minutes)
Rapidement inactivé (T1/2 100 msec)
– Effet systémique minimal
Dose 5-80 ppm
– Peu de bénéfice > 20 ppm
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149:1375–1380
Toxicité
Formation NO2
– Dépend Qté NO, FiO2 et temps de contact
– Œdème pulmonaire et mort à forte exposition
– Modèle expérimental à 20ppm NO à FiO2 95%
0.7 ppm NO2
Formation de peroxynitrite
Méthémoglobinémie
HTAP rebond
– Downregulation NOS
– Up regulation niveau endothelin-1
Œdème pulmonaire (VG non compliant)
– Trop plein VG
Respir Care 2007;52(7):885-899
Méta-analyse BMJ 2007
BMJ 2007;334(7597):779 -87
Ratio P/F à 24h
↑ 16 mm Hg
Mortalité (issue primaire)
Issues secondaires
Durée ventilation
– 3 ÉTUDES (237 PATIENTS)
– 3.6 JOURS DE PLUS (NS)
VIVANT SANS VENTILATION
– 5 ÉTUDES (804 PATIENTS)
– 0.6 JOURS DE MOINS (NS)
Insuffisance rénale
(post hoc)
Insuffisance rénale
Inhibition mitochondriale et enzymatique ?
Dommages ADN et membranes ?
Biais de publication
– 8 des 12 études manquantes
Études expérimentales décrivant
amélioration fonction rénale
Conclusion
– Une meilleure oxygénation à court terme n’a
pas d’impact sur la mortalité
L’hypoxémie n’est pas nécessairement reliée à la
sévérité de l’atteinte pulmonaire
MOF est la cause de la mort pas l’hypoxémie
Atténuation de l’effet au fil du temps
– mécanisme compensatoire / sensibilisation
– Dommage oxidatif et E2 persistent
Bénéfice seulement chez ceux avec amélioration de
l’oxygénation ??
– Étude Lundin et al. 1999 chez les répondants. Pas de
bénéfice sur la mortalité, ni sur le renversement de l’ALI
Coût
105 $ l’heure !!!
Y a-t-il une alternative??
Prostaglandines
Prostacycline ( PGI2 )
– Dérivé de l’acide arachidonique
– Synthèse endogène par l’endothélium (incluant pulmonaire)
– Époprosténol (Flolan®)
Effet via l’adenylate cyclase et l’AMPc
Effet antiplaquettaire
Dose 1.5 à 50 ng/kg/min
Effets indésirables (IV) – « Flushing », céphalées, douleur à la mâchoire, N °,V °,
syndrome grippal , hypoTA
– Effets indésirables de la voie inhalé inconnus
Anesthesiology 2002; 96:1504–13
Prostaglandines
Administration IV ou nébulisation
Inactivé à PH neutre (doit être dilué avec
glycine)
Stable 8 h à T° pièce ( 48h réfrigéré)
Photosensible (couvrir sac + tubulures)
Courte demi-vie 2.5-6 min (recirculation?)
Coût : 145$ par jour
Anesthesiology 2002; 96:1504–13
Monographie Flolan ®
Circulation 2010;121:2045-2066
Prostacyclines en ARDS
Van Heerden et al.
Déterminer un effet dose-réponse à
l’époprosténol inhalé en ARDS
N = 9
Dose 10 ng/kg/min augmentée toutes les 30
minutes ad 50 ng/kg/min
CHEST 2000; 117:819–827
Aucun effet sur la TAM, IC, agrégation plt ou
PAP (Normale de base)
Prostacyclines en ARDS
Walmrath et al.
– 16 patients avec ARDS
– NO 2 à 40 ppm (moyenne 18 ppm)
– PGI2 1.5-34 ng/kg/min (moyenne 7.5
ng/kg/min)
– Augmentation du P/F semblable (29 vs 21 mm
HG)
Crit Care Med 1996;153:991-996
ARDS d’origine primaire vs
secondaire Objectif de l’étude
– Vérifier si l’origine de l’ARDS a un impact sur la réponse hémodynamique et O2
Époprosténol 2 ng/kg/min ad max 40 ng/kg/min (moy 34 ng/kg/min)
Répondants si:
– PaO2/FiO2 10% ou
– PaO2 7,5 mmHg
Crit Care Med 2001;29:57-62
Résultats
15 patients randomisés (6P et 9S)
8 répondants et 7 non-répondants
significative PAPm mais oxygénation
Aucun ARDS primaire n’a répondu
Dans les ARDS secondaire
– PaO2/FiO2 de 161±23 à 171±22
– PaO2 de 76±4 à 84±4 mmHg
Dans les ARDS primaire
– ↓ PaO2/FiO2 de 146±16 à 135±17
– ↓ PaO2 de 87±2 à 79±2 mmHg
Crit Care Med 2001;29:57-62
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD007733
Cochrane
Dahlem et al
– Crit Care Med 2004;32(4):1055-60
14 enfants avec ALI ou ARDS
Époprosténol 10 à 50 ng/kg/min vs placebo
Amélioration de l’index d’oxygénation de 26% à
30 ng/kg/min
Aucune différence dans la mortalité
Pas de différence ARDS primaire vs secondaire
Autres vasodilatateurs
Nitroglycérine
Nitroprusside
Inhibiteurs phosphodiestérase
Antagoniste récepteur endothelin
Agoniste guanylate cyclase soluble
En résumé
Le NO ne diminue pas la mortalité
Les autres thérapies vasodilatatrices non
plus jusqu’à preuve du contraire
– Petites études sur l’oxygénation avec PGI2
Amélioration de l’oxygénation et de la PAP
Aucun groupe de patient identifié pouvant
avoir bénéfice supérieur avec ces agents
En résumé
Thérapie de sauvetage seulement
Si aucune amélioration de l’oxygénation
– Cesser l’agent rapidement
NO très coûteux vs bénéfice marginal
– Flolan une bonne option
Ordonnance Époprosténol
QUESTIONS?
Références
1- Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005;353(16):1685-1693
2- The ARDS Definition Task Force, Acute Respiratory Distress Syndrome - The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533
3- Ware LB, Matthay MA. The Acute Respiratory Distress Syndrome. NEJM 2000;342:1334-1349
4- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Crit Care Med 2005;33(3):S188-S195.
5- Siobal MS. Pulmonary vasodilators. Respir Care 2007;52(7):885-899
6- Putensen C, Hormann C, Kleinsasser A, Putensen-Himmer G. Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin E1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747.
7- Siobal MS, Hess DR. Are inhaled vasodilators useful in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome? Respir Care 2010;55(2):144 –157
8- Zapol WM, Rimar S et al. Nitric oxcide and the lung. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149:1375–1380
9- Adhikari NKJ, Burns KEA, Friedrich JO et al. Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;334(7597):779-87
Références
10- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Anesthesiology 2002; 96:1504–13
11- Archer SL, Weir EK et Wilkins MR. Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: New concepts and experimental therapies. Circulation 2010;121:2045-2066
12- Van Heerden PV, Barden A, Michalopoulos et al. Dose-response to inhaled aerosolized prostacyclin for hypoxemia due to ARDS. CHEST 2000; 117:819–827
13- Walmrath D, Schneider T, Schermuly R et al. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1996;153:991-
14- Domenighetti G, Stricker H et Waldispuehl B. Nebulized prostacyclin (PGI2) in acute respiratory distress syndrome: impact of primary (pulmonary injury) and secondary (extrapulmonary injury) disease on gas exchange response. Crit Care Med 2001;29:57-62
15- Afshari A, Brok J, Moller AM et Wetterslev J. Aerosolized prstacyclin for acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD007733
16- Dahlem P, Van Aalderen WM De Neef M et al. Randomized controlled trial of aerosolized prostacyclin therapy in children with acute lung injury. Crit Care Med 2004;32(4):1055-60
17- Hecker M, Walmrath HD et al. Clinical aspects of acute lung insufficiencey (ALI/TRALI). Tansfus Med Hemother 2008;35:80-88