Redaktion:T. Dimpfl, Kassel

Gynäkologe 2014 · 47:648–651DOI 10.1007/s00129-014-3330-3Online publiziert: 24. August 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

F. KainerAbteilung für Geburtshilfe und Pränatalmedizin, Klinik Hallerwiese, Nürnberg

Nichtinvasive Pränataltestung (NIPT)Neukonzeption der pränatalen Diagnostik

Leitthema

Mit Einführung der Amniozente-se (AC) in den 1970er-Jahren kam es rasch zu einer Zunahme der pränata-len Diagnostik von Chromosomenstö-rungen. Zeitlich um 10−15 Jahre ver-schoben gelang Brambati u. Simoni [1] im Jahr 1983 die erste Diagnose einer Trisomie 21 aus Choriongewebe nach Chorionzottenbiopsie (CVS). Als Indikation für den Eingriff wurde sie sog. Altersindikation mit einer Gren-ze von 35 Jahren festgelegt. Die Er-kennungsrate einer Trisomie 21 lag bei diesem Vorgehen bei 30%. In 98% ergab der invasive Eingriff einen Nor-malbefund, doch aufgrund der ein-griffsbedingten Risiken kam es in bis zu 1% zu einem Abort. Es wurde da-her in der Folge versucht, die Detek-tionsrate bei einer vertretbaren inva-siven Eingriffsrate zu erhöhen.

Mit der Einführung des Ersttrimester-screenings (ETS) unter Einbeziehung von laborchemischen Parametern und der Nackentransparenzmessung ist es gelun-gen, die pränatale Diagnose z. B. von Fe-ten mit Trisomie 21 auf etwa 90% zu stei-gern und die Falsch-positiv-Rate auf 5% zu senken. Bei positiven Testergebnissen ist jedoch immer noch eine invasive Dia-gnostik mit Amniozentese oder Chorion-zottenbiopsie erforderlich.

Um das Risiko von invasiven Eingrif-fen zu vermeiden wurde in den vergange-nen 30 Jahren intensive Forschungsarbeit in die nichtinvasive pränatale Diagnos-tik aus maternalem Blut investiert. Das Vorhandensein von fetalen trophoblasti-

schen Zellen im maternalen Blut wurde von Schmorl [2] 1893 beschrieben, auch von freier DNA im menschlichen Plas-ma berichtete Mandel [3] bereits im Jahr 1948. Doch es dauerte länger als ein hal-bes Jahrhundert, bevor das vorhandene Wissen in die klinische Routine umge-setzt werden konnte. In den 1990er-Jah-ren gab es intensive Bemühungen, die pränatale Diagnose von fetalen Zellen aus dem mütterlichen Blut in die klini-sche Routine einzuführen [4], doch die Umsetzung war aufgrund der unzurei-chenden diagnostischen Sicherheit nicht möglich.

» Noch ist bei positiver NIPT ein invasiver Eingriff zur Bestätigung erforderlich

Im Jahr 1997 gelang Lo et al. [5] der Nach-weis von fetaler DNA im mütterlichen Blut. In späteren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass etwa 5−10% der zellfreien DNA im mütterlichen Blut fetalen Ur-sprungs sind. Der entscheidende Durch-bruch für den klinischen Einsatz kam in den vergangenen 10 Jahren.

Durch die Weiterentwicklung der NGS („next generation sequencing“) ist die massive parallele Sequenzierung von mehreren Millionen Zielsequenzen mög-lich geworden. Zurzeit kommen bereits unterschiedliche technische Ansätze zur Detektion der fetalen DNA zur Anwen-dung.

In Deutschland wurde erstmals im Jahr 2012 von der Firma LifeCodexx mit

dem PraenaTest das erste verfügbare Testverfahren angeboten. Bei dieser Me-thode werden alle zirkulierenden feta-le DNA-Fragmente sequenziert und am-plifiziert. In der Zwischenzeit gibt es eine Reihe von weiteren Anbietern mit unter-schiedlichen Ansätzen zur Bestimmung. So ist eine Diagnostik der Chromosomen 13, 18, 21 sowie der Geschlechtschromo-somen auch durch Analyse nur der SNPs („single nucleotide polymorphisms“) möglich (Panorama Prenatal Test, Nate-ra, San Carlos/CA, USA). Das Prinzip der gezielten Sequenzierung („chromosome-selective sequencing“) wurde von der Fir-ma Ariosa (Harmony Prenatal Test, Ario-sa, San Jose/CA, USA) zur klinischen Anwendung gebracht. Durch die Kon-kurrenz am Markt sowie der geringeren Kosten der neuen Testmethoden ist es zu einer deutlich geringeren finanziellen Be-lastung für die Patientin gekommen.

Die Tests sind derzeit noch als Scree-ningtests zu bewerten, auch wenn aktuel-len Studien zufolge in 99,9% die Diagno-se einer Trisomie 21 erfasst werden konn-te [6].

Trotzdem soll bei positivem Testergeb-nis derzeit noch ein invasiver Eingriff zu Bestätigung der Diagnose erfolgen. Bei einer Bestätigung der hohen Zuverlässig-keit der Test kann jedoch damit gerech-net werden, dass in Zukunft die Tests zur endgültigen Diagnostik eingesetzt wer-den können.

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Leitthema

Stand der NIPT

Derzeit wird die NIPT in erster Linie als Ergänzung zur Ersttrimesterunter-suchung eingesetzt [9]. Dabei ist die An-wendung vor allem bei Schwangeren mit normaler Sonoanatomie, jedoch erhöh-ten Risiko für eine Chromosomenano-malie sinnvoll.

D Eine Aufklärung über die Möglichkeit des NIPT sollte schon jetzt bei jeder Schwangereren erfolgen.

Ein NIPT bei bereits sonographischen erkennbaren Fehlbildungen ist nicht sinnvoll, da die eingeschränkte Aussa-ge des Tests (analysiert zurzeit haupt-sächlich nur Trisomie 21, 18 und 13) an-dere schwerwiegende genetische Störun-gen nicht erkannt werden würden. In die-sen Fällen ist eine invasive Diagnostik mit herkömmlicher Karyotypisierung und gegebenfalls einer CGH-Array-Untersu-chung angezeigt.

Langfristig wird der NIPT bei der Dia-gnostik von Chromosomenanomalie das ETS sicher ersetzen. Das ETS wird aber weiterhin für die frühzeitige Erfassung von weiteren Fehlbildungen eine zent-rale Rolle einnehmen. Im Aufklärungs-gespräch ist darauf hinzuweisen, dass es in etwa bei 50% von Neugeborenen oh-ne Chromsomenanomalien zur Beein-trächtigung des Kindes kommt. Vielen Schwangeren, aber auch Ärzten ist dies nicht immer präsent.

Zukunft der NIPT

Eine Ausweitung der Diagnostik auch auf weitere kleinste chromosomale Verände-rungen bis zur Analyse des gesamten Ge-noms („whole genome sequencing“) ist grundsätzlich möglich und wird daher in Zukunft auch eine Rolle in der prä-natalen Diagnostik spielen [7, 8]. Eine Untersuchung des gesamten Genoms ist derzeit noch extrem zeitaufwendig und sehr kostenintensiv. Das zentrale Prob-lem bei einer umfassenden pränatalen genetischen Diagnostik ist jedoch, dass die postnatale Prognose für das Kind bei einer Vielzahl von genetischen Verände-rungen nicht ausreichend eingeschätzt werden kann. Weder können epigene-

tische Steuermechanismen, die für den postnatalen Verlauf entscheidend sind, dadurch erfasst werden noch verfügen wir derzeit über das Wissen, diese Steuer-mechanismen zu verstehen.

Neben fachlichen Problemen sind auch die ethischen Fragen noch nicht ausreichend bearbeitet worden. Die ethi-sche Problematik der Pränataldiagnostik ist nicht erst durch die NIPT entstanden. Die Entscheidung für oder gegen eine Schwangerschaft wird durch eine effizien-tere Diagnostik nur früher während der Schwangerschaft und häufiger auftreten. Die ethische Problematik wird im Einzel-fall lösbar sein. Aber auch von der Gesell-schaft ist eine Stellungnahme zur NIPT zu fordern.

Fazit für die Praxis

FDie pränatale Diagnostik hat mit der Einführung des NIPT eine revolutio-näre Erweiterung erfahren.

FDer NIPT ist die derzeit genaueste nichtinvasive Screeningmethode zur Detektion einer Trisomie 21 in Einzel-schwangerschaften.

FDer Test wird derzeit hauptsäch-lich als Ergänzung zum ETS durchge-führt; dabei ist eine Durchführung vor allem bei sonomorphologisch un-auffälligen Feten bei erhöhtem Risi-ko für Chromosomenanomlien auf-grund des ETS sinnvoll.

FWie rasch die technischen und finan-ziellen Möglichkeiten für die Ana-lyse des gesamten Genoms zur Ver-fügung gestellt werden können ist nicht absehbar. 

FDie Einführung von neuen Techniken wird jedoch den Aufklärungsbedarf erheblich erhöhen, und es ist noch völlig unklar, wer diese spezielle und zeitaufwendige Aufklärung durch-führen soll und vor allem wie sie fi-nanziert werden kann.

FEthische Fragen im Zusammenhang mit der NIPT sind ähnlich komplex wie bei der bisherigen pränatalen Diagnostik. 

FDer immer wieder angeführte „Dammbruch“ aus ethischer Sicht ist bei umfangreicher Aufklärung der Schwangeren nicht zu befürchten. Betrachtet man prinzipiell pränatale 

Diagnostik als ethisch unzulässig, ist der Damm bereits vor 50 Jahren ge-brochen.

FDie klinische Umsetzung des NIPT wird nur durch eine intensive Zusam-menarbeit aller Berufsgruppen sinn-voll möglich sein.

Zusammenfassung · Abstract

Gynäkologe 2014 · 47:648–651 DOI 10.1007/s00129-014-3330-3© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

F. KainerNichtinvasive Pränataltestung (NIPT). Neukonzeption der pränatalen Diagnostik

ZusammenfassungDie neuen Methoden zur Erfassung der zell-freien fetalen DNA (cff-DNA) aus dem mütter-lichen Blut werden die pränatalen Diagnos-tik zweifellos weit reichend verändern. Bevor die nichtinvasive Pränataltestung (NIPT) in der klinischen Routine eingeführt wird, sind noch fachliche, gesundheitspolitische, finan-zielle und ethische Fragen zu klären. In naher Zukunft wird sich zeigen, inwieweit die NIPT das derzeit etablierte Ersttrimesterscreening (ETS) ersetzen oder ergänzen kann. Unter op-timalen Bedingungen ist mit dem ETS die Er-kennung von 90% der Feten mit Trisomie 21 möglich, bei einer Falsch-positiv-Rate von 5%. Bei positiven Ergebnissen ist jedoch eine invasive, mit Risiken verbundene Diagnostik erforderlich, Amniozentese oder Chorionzot-tenbiopsie. Bei erhöhtem Risiko für eine Triso-mie 21 ist es auch derzeit schon sinnvoll, eine NIPT anzubieten. Wird NIPT als Erstscreening-untersuchung eingeführt, dann ist die Entde-

ckungsrate z. B. für eine Trisomie 21 deutlich höher als mit der herkömmlichen Ersttrimes-teruntersuchung: Es kann von einer Detek-tionsrate von 99% bei einer Falsch-positiv-Ra-te von 0,1% ausgegangen werden. Bei Triso-mie 13 und 18 sind die Ergebnisse noch deut-lich schlechter. Das eingriffsbedingte Risiko ist deutlich geringer, doch es entstehen der-zeit deutlich höhere Kosten. Zusätzlich wird der Beratungsbedarf deutlich zunehmen. Die praktische Umsetzung einer ausführlichen Beratung ist weder finanziell noch organisa-torisch zufriedenstellend gelöst. Bevor die NIPT allen Schwangeren angeboten werden kann, sind weitere Studien erforderlich.

SchlüsselwörterZellfreie DNA · Nichtinvasive Pränataldiagnostik · Trisomie 21 · Aneuploidie · Genom

Non invasive prenatal testing (NIPT). New conception of prenatal diagnosis

AbstractNon-invasive prenatal testing (NIPT) us-ing cell-free fetal DNA (cff-DNA) in mater-nal blood has the potential to dramatical-ly alter the way prenatal screening and diag-nosis is delivered. Before NIPT can be imple-mented into routine practice, information is required on its costs and benefits. The best performing screening tests are able to identi-fy more than 90% of trisomy 21 cases with a 5% rate of false positives but positive screen-ing results require confirmation with diag-nostic testing, such as amniocentesis or cho-rionic villus sampling (CVS). However, both sampling procedures are invasive, and are associated with significant risks to the fetus and mother, including the potential loss of a healthy fetus. For this reason invasive prena-tal diagnosis tests are currently performed only in high-risk pregnancies or in pregnan-cies with increased maternal age and/or a

family history of inherited disease. Therefore, developing a reliable method for NIPD for fe-tal trisomy 21 is of critical importance in pre-natal care and NIPT is able to identify 99% of trisomy 21 cases with a 0.1% rate of false pos-itives. As first-line testing NIPT detects more Down’s syndrome cases, results in fewer pro-cedure-related miscarriages and is more ex-pensive than current screening. When NIPT uptake increases, NIPT will detect more tri-somy 21 cases with a small increase in proce-dure-related miscarriages and costs. As first-line testing NIPT is likely to produce more fa-vorable outcomes but at greater cost. Further research is needed to evaluate NIPT under re-al world conditions.

KeywordsCell-free fetal DNA · Noninvasive prenatal diagnosis · Trisomy 21 · Aneuploidy · Genome

650 |  Der Gynäkologe 9 · 2014

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. F. KainerAbteilung für Geburtshilfe und Pränatalmedizin, Klinik HallerwieseSt.-Johannis-Mühlgasse 19, 90419 NürnbergFranz.Kainer@diakonieneuendettelsau.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. F. Kainer gibt an, dass kein Inter-essenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

1. Brambati B, Simoni G (1983) Diagnosis of fetal tri-somy 21 in first trimester. Lancet 1:586

2. Schmorl G (1883) Pathologisch-anatomische Untersuchungen über Puerperal-Eklampsie. FCW Vogel, Leipzig

3. Mandel P, Metais P (1948) Les acides nucleiques du plasma sanguin chez l‚homme. C R Seances Soc Biol Fil 142:241–243

4. Holzgreve W, Garritsen HS, Ganshirt-Ahlert D (1992) Fetal cells in the maternal circulation. J Re-prod Med 37(5):410–418

5. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF et al (1997) Presence of fetal DNA in maternal plasma and se-rum. Lancet 350(9076):485–487

6. Futch T, Spinosa J, Bhatt S et al (2013) Initial clini-cal laboratory experience in noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy from maternal plasma DNA samples. Prenat Diagn 33(6):569–574

7. Chen S, Ge H, Wang X et al (2013) Haplotype-as-sisted accurate non-invasive fetal whole genome recovery through maternal plasma sequencing. Genome Med 5:18

8. Fan HC, Gu W, Wang J et al (2012) Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome. Na-ture 487:320–324

9. Kagan KO, Eiben B, Kozlowski P (2014) Combined first trimester screening and cell-free fetal DNA –

„next generation screening“. Ultraschall Med 2:95–183

Hanse-Preise 2015Hanse-Preis für Intensivmedizin 2015

Gestiftet von der Fresenius-Stiftung Bad Hom-

burg

Dotation: € 5.000,00

Wir bitten um Einreichung publizierter Ori-

ginalarbeiten (Peer reviewed, experimentell

oder klinisch, deutsch oder englisch aus den

Bereichen der Intensiv- oder Notfallmedizin)

aus dem Jahr 2014.

Das Wissenschaftliche Komitee wählt unter

den Einsendungen acht Teilnehmer aus, die

zum 25. Symposium eingeladen werden.

Vortragssprache: Deutsch

Hanse-Pflegepreis für eine fachpraktische

Arbeit 2015

Dotation: € 2.000,00

Wir bitten um Einreichung veröffentlichter

und unveröffentlichter Arbeiten (bitte Origi-

nale) in deutscher Sprache, nicht älter als 18

Monate, max. 30 Seiten, aus den Bereichen

der Intensiv- und Anästhesiepflege (auch Re-

ferate/Fach- und Jahresarbeiten im Rahmen

der Fachweiterbildung).

Einsendungen bitte nur als pdf oder doc-

Datei.

Das Wissenschaftliche Komitee wählt Kandi-

daten aus, die zum 25. Symposium eingela-

den werden. Die Vortragssprache ist Deutsch.

Hanse-Pflegepreis für eine pflegewissen-

schaftliche Arbeit 2015

Gestiftet vom Wissenschaftlichen Verein zur För-

derung der klinisch angewendeten Forschung

e.V. (WIVIM)

Dotation: € 2.000,00

Wir bitten um Einreichung veröffentlichter

und unveröffentlichter Arbeiten (bitte Origi-

nale) in deutscher Sprache, nicht älter als 18

Monate, max. 30 Seiten, aus den Bereichen

der Intensiv- und Anästhesiepflege (auch Re-

ferate/Fach- und Jahresarbeiten im Rahmen

der Fachweiterbildung). Einsendungen bitte

nur als pdf oder doc-Datei.

Das Wissenschaftliche Komitee wählt Kandi-

daten aus, die zum 25. Symposium eingela-

den werden. Die Vortragssprache ist Deutsch.

Annahmeschluss: 15. Dezember 2014

Bitte reichen Sie die Arbeiten per E-mail an

folgende Adresse ein: kontakt@wivim.de

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Alle Vortragswettbewerbe finden am Don-

nerstag, den 19. Februar 2015 statt. Die Preise

werden im Rahmen des Get-togethers am

selben Tag öffentlich verliehen.

Weitere Auskünfte zum Vortragswettbewerb

erteilt Frau Elke Stegmann:

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Sögestr. 48, 28195 Bremen

Tel. 0421-8775463, Fax: 0421-8775957

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Dotation: € 2.000,00

Hanse-Promotionspreis experimentelle For-

schung in der Intensiv- und Notfallmedizin

Gestiftet von Achim Schulz-Lauterbach VMP

GmbH

Dotation: € 2.000,00

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in der Intensivmedizin e.V. (WIVIM) ausge-

schriebenen Hanse-Promotionspreise werden

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der Intensivmedizin oder Notfallmedizin ver-

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chung angenommener Promotionsarbeiten

aus den Jahren 2013 und 2014 (Datum der

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15. Dezember 2014. Anschreiben und Promo-

tionsarbeit sollen in elektronischer Form als

PDF an kontakt@wivim.de eingereicht wer-

den. Die Bewertung der eingereichten Arbei-

ten erfolgt durch eine vom WIVIM eingesetzte

Jury. In die Beurteilung der Arbeiten fließen

die Originalität, der methodische Ansatz und

dessen Umsetzung sowie die Bedeutung der

Ergebnisse für die Intensiv- und Notfallme-

dizin mit ein. Im Anschreiben ist mitzuteilen,

ob und ggf. wo die Arbeit publiziert wurde.

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Bremer Symposium für Intensivmedizin und

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jeweils 15 Minuten vorstellen.

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e-mail: weyland.andreas@wivim.de

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