ĐIỂM TIN CẢNH

GIÁC DƯỢC

Thuốc chống

viêm không

Steroid (NSAID)

KHOA DƯỢC – BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

TỔ DƯỢC LÂM SÀNG – THÔNG TIN THUỐC

Tháng 10/2019

METHOTREXAT

VÀ THUỐC ỨC

CHẾ BƠM

PROTON

BAN BIÊN TẬP

TRƯỞNG BAN

- BS.CKII. Phù Chí Dũng

PHÓ TRƯỞNG BAN

- TS. BS. Nguyễn Phương Liên

- ThS. BS. Trần Thị Thiên Kim

- DS. CKII. Trương Anh Thư

ỦY VIÊN

- DS. Nguyễn Huy Khương

- DS. Phan Sơn Dương

- DS. Võ Ngọc Thanh

- DS. Đinh Hoàng Yến

THƯ KÝ

- DS. Lê Thị Lan Anh

THIẾT KẾ

- DS. Võ Ngọc Thanh

3

MỤC LỤC

PHẦN 1: ĐIỂM TIN CẢNH GIÁC DƯỢC .......................................................................... 4

Thuốc chống viêm không Steroid (NSAID) và bệnh lý tim mạch ........................................ 4

Esomeprazol và phản ứng vú to ............................................................................................. 6

PHẦN 2: BẢN TIN THÔNG TIN THUỐC ........................................................................ 10

Điều trị nhiễm trùng tiểu ở người lớn .................................................................................. 10

Methotrexat và thuốc ức chế bơm proton ............................................................................ 24

FDA phê duyệt cấp tốc thuốc Zanubrutinib là lựa chọn thay thế trong điều trị u lympho tế

bào vỏ (Mantle cell lymphoma) ........................................................................................... 28

4

PHẦN 1: ĐIỂM TIN CẢNH GIÁC DƯỢC

THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID)

VÀ NGUY CƠ TIM MẠCH

1. Thông tin chung:

Ủy ban Phản ứng có hại của thuốc (New Zealand) (MARC) đã xem xét độ an toàn trên

tim mạch của các NSAID tại cuộc họp lần thứ 177 vào ngày 14/3/2019.

2. Các nghiên cứu về độ an toàn trên tim mạch gần đây:

Từ khi MARC thảo luận về độ an toàn trên tim mạch của diclofenac (2013) và

ibuprofen (2015), một số nghiên cứu mới về độ an toàn trên tim mạch của NSAID đã được

công bố.

Những nghiên cứu này bao gồm hai thử nghiệm lâm sàng và hai nghiên cứu quan sát

lớn sử dụng dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia. Ngoài ra, đã có hai nghiên cứu phân tích

tổng hợp dựa trên các nghiên cứu cũ và một nghiên cứu đối chứng thuộc một nghiên cứu

đoàn hệ từ dữ liệu điện tử của hệ thống chăm sóc sức khỏe tại châu Âu nhằm kiểm tra nguy

cơ nhập viện do suy tim trầm trọng ở những người mới sử dụng NSAID.

MARC đã xem xét các nghiên cứu này và kết luận rằng hiện tại không thể phân biệt

các NSAID dựa trên các hồ sơ nguy cơ tim mạch của mỗi thuốc. Tất cả các NSAID đều làm

tăng nguy cơ tim mạch, dù sử dụng ngắn hạn hay dài hạn.

3. Cơ chế tác dụng:

NSAID làm giảm viêm bằng cách ức chế tổng hợp cyclo-oxygenase (COX), một loại

enzyme quan trọng trong tổng hợp prostaglandin. Có hai dạng chính của enzyme COX:

COX-1 và COX-2. Mặc dù COX-1 có mặt trong hầu hết các mô, COX-2 chỉ xuất hiện trong

phản ứng viêm. Cả hai dạng này đều xúc tác chuyển đổi acid arachidonic, thành

thromboxane A2 (chất kích thích tạo huyết khối) và prostacyclin (chất chống huyết khối).

4. Độ chọn lọc của COX là tương đối, không phải tuyệt đối:

Các NSAID được chia làm 2 nhóm: NSAID truyền thống không chọn lọc và chất ức

chế chọn lọc COX-2. Những so sánh giữa NSAID truyền thống và chất ức chế chọn lọc

COX-2 thường được thự hiện trong các nghiên cứu lâm sàng, tuy nhiên, có nhiều sự chồng

chéo giữa hai nhóm về mức độ ức chế COX-2. VD: Trong các NSAID truyền thống,

5

indomethacin và naproxen tương đối chọn lọc trên COX-1, trong khi diclofenac và

meloxicam tương đối chọn lọc trên COX-2. Ngoài ra, celecoxib (thuốc ức chế chọn lọc

COX-2) và diclofenac (một NSAID truyền thống) có mức độ chọn lọc trên COX-2 tương

đương nhau.

Mức độ ức chế COX-1 và COX-2 có thể thay đổi trong khoảng thời gian dùng thuốc,

tùy thuộc vào hiệu lực và thời gian bán hủy trong huyết tương của NSAID. Đối với

diclofenac, mức độ ức chế COX-1 giảm xuống khi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm

còn mức độ ức chế COX-2 thì không tăng lên. Ngược lại, đối với ibuprofen và naproxen,

mức độ ức chế COX-1 luôn cao hơn nhiều so với mức độ ức chế COX-2 trong suốt thời

gian dùng thuốc.

Khi COX-2 bị ức chế nhiều hơn so với COX-1, chất kích thích tạo huyết khối nhiều

hơn chất chống huyết khối, do đó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi do huyết khối tim mạch.

Sự chọn lọc COX tương đối cũng ảnh hưởng đến phản ứng có hại trên đường tiêu hóa của

NSAID.

5. Độc tính trên tim của NSAID là do nhiều cơ chế:

Ngoài nguy cơ gây huyết khối, những cơ chế khác góp phần gây độc tính trên tim

mạch của NSAID bao gồm tăng huyết áp, giảm tưới máu thận, tăng giữ nước và làm trầm

trọng suy tim.

Khuyến cáo:

Tài liệu tham khảo

1. NSAIDs and cardiovascular risk. Prescriber Update 40(2): 26-28.

https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2019/NSAIDs-and-cardiovascular-

risk.htm. Truy cập ngày 30/10/2019.

• Tránh sử dụng NSAID cho những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và những

người có yếu tố nguy cơ tim mạch.

• Trường hợp cần thiết phải sử dụng, cần sử dụng ở liều điều trị thấp nhất

trong thời gian ngắn nhất có thể.

• Thông báo cho bệnh nhân, kể cả những người không có tiền sử tim mạch về

nguy cơ tim mạch của NSAID và những triệu chứng, dấu hiệu cần chú ý.

6

ESOMEPRAZOL VÀ PHẢN ỨNG VÚ TO

Vú to thường là hệ quả của sự gia tăng tỷ

lệ oestrogen / androgen lưu hành tự do hoặc

những tác động của chúng trên những receptors

đáp ứng nội bào trong mô tuyến vú đã bị biến đổi.

Phần lớn các trường hợp vú to có nguyên

nhân sinh lý (vú to sơ sinh, vú to ở tuổi dậy thì và

vú to tuổi già). Khoảng một phần tư có thể là vô

căn hoặc thứ phát do các bệnh lý ảnh hưởng đến

nồng độ hoocmon sinh dục lưu hành trong máu

(ví dụ như u tinh hoàn hay u tuyến thượng thận,

xơ gan, cường giáp, suy sinh dục, béo phì). Một

tỷ lệ nhất định (20%) các trường hợp vú to liên

quan đến việc sử dụng thuốc như bổ sung nội tiết tố hoặc do tác dụng phụ của thuốc.

Một số thuốc được cho là có nguy cơ gây vú to gồm oestrogen ngoại sinh, thuốc

kháng androgen, thuốc ức chế 5-alpha-reductase, spironolactone và thuốc chống loét dạ dày

tá tràng (cimetidine, thuốc ức chế bơm proton) [1]. Esomeprazole là một chất ức chế bơm

proton được sử dụng để điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), phối hợp với

kháng sinh để điều trị loét do vi khuẩn Helicobacter pylori, cũng như để điều trị và phòng

ngừa loét do NSAID. Esomeprazole ức chế enzyme H + K + -ATPase và từ đó ức chế quá

trình tiết acid dạ dày.

1. Tổng hợp các trường hợp vú to trong cơ sở dữ liệu ADR toàn cầu (Vigibase)

Khi tiến hành rà soát cơ sở dữ liệu VigiBase - cơ sở dữ liệu toàn cầu của Tổ chức Y tế

thế giới (WHO) về các báo cáo an toàn thuốc, Trung tâm giám sát thuốc quốc tế Uppsala đã

phát hiện ra tín hiệu nguy cơ về tình trạng vú to liên quan đến esomeprazole, đặc biệt là trên

đối tượng người lớn béo phì (BMI> 30).

2. Xem xét y văn và thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc

Vú to được coi là một phản ứng bất lợi đối với esomeprazole và đã được cả Cục quản

lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) và Cơ quan quản lý an toàn dược phẩm tại

Vương quốc Anh đề cập trong tờ Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC). Tuy nhiên, thông tin

riêng cho nhóm đối tượng bệnh nhân béo phì chưa được mô tả đầy đủ.

7

3. Bàn luận

Loạt 6 case trong Vigibase bao gồm 5 case vú to sau khi dùng esomeprazole và 1 case

vú to sau khi dùng ranitidine kéo dài 7,5 năm, trong đó có 2 bệnh nhân hồi phục sau khi

ngừng sử dụng esomeprazole

Tuy số lượng case trong Vigibase là tương đối nhỏ để phân tích thống kê, nhưng nếu

xét trên nhóm bệnh nhân béo phì thì tín hiệu trở nên rõ nét hơn đáng kể so với toàn bộ bệnh

nhân nói chung. Béo phì ở nam có thể liên quan đến tình trạng vú to gynaecomastia vì tình

trạng này là do mất cân bằng giữa estrogen thể hoạt động so với androgen ở mô vú.

Trong béo phì còn có hiện tượng tăng cường chuyển đổi nội tiết tố androgen thành

oestrogen bằng men aromatase ở mô [4]. Tuy nhiên, đôi khi mô mỡ tích lũy ở mô vú có thể

bị nhầm lẫn với vú to thực sự. Tình trạng này đặc biệt thường xuyên xảy ra ở các đối tượng

thừa cân và được gọi là giả vú to (pseudo-gynaecomastia). Vú to và giả vú to đều có thể

cùng xuất hiện trên 1 bệnh nhân [5].

Bệnh nhân có BMI thấp nhất (30,4) bị vú to kéo dài, đã và đang dùng ranitidine trong

hơn 7 năm rưỡi. Ranitidine, như cimetidine, là một thuốc chẹn thụ thể histamin H2, đây là

một trong những nhóm thuốc có liên quan với gynaecomastia, với nguy cơ tương đối

(relative risk)> 7. Omeprazole và và đồng phân esomeprazole ở nồng độ cao sẽ để ức chế

cytochrom P450 (CYP) 3A4 - xúc tác mạnh mẽ oxy hóa estradiol, dẫn tới làm tăng nồng độ

estradiol [7]

Omeprazole được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP2C19, trong đó có trên 15 alen biến

thể liên quan đến giảm chuyển hóa đã được xác định (tần suất người giảm chuyển hóa ở châu

Âu dao động từ 1% đến 6% 8,9) và những bệnh nhân này, khi được điều trị trong thời gian

dài với liều cao omeprazole có nguy cơ cao bị vú to.

Trong VigiBase, mối liên quan giữa vú to và thuốc ức chế bơm proton (lansoprazole

và omeprazole) cũng bắt đầu được hình thành. Mối liên quan của esomeprazole và vú to cũng

đã được thể hiện qua thống kê dữ liệu cảnh giác dược gần đây tại Hoa Kỳ (hình 1)

8

Hình 1. Thống kê về Nexium và vú to trong cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược Hoa Kỳ

4. Kết luận

Vú to là một phản ứng có hại đã được ghi nhận với esomeprazole và đã được đề cập trong

nhãn thuốc. Esomeprazol thức đẩy quá trình oxy hóa estradiol, do đó làm tăng nồng độ

estradiol trong máy và đây là tác dụng phụ thuộc vào liều.

Béo phì có liên quan đến sự tăng chuyển đổi androgen ngoại bào thành estrogen bởi

aromatase mô, dẫn đến làm tăng nồng độ estrogen máu, làm tăng nguy cơ xuất hiện vú to.

Điều này khiến bệnh nhân khó hồi phục về trạng thái ban đầu sau khi đã ngừng thuốc. Tuy

nhiên dữ liệu về phản ứng có hại này của esomeprazole vẫn còn hạn chế và cần có những

nghiên cứu và đánh giá tiếp theo để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng này.

Tài liệu tham khảo

1. Meyboom, RH et al. Proton-pump inhibitors and gynecomastia. Nederlands

Bijwerkingen Centrum Lareb, August 2005.

2. electronic Medicines Compendium: Summary of Product Characteristics for

esomeprazole (Emozul®).

Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4727. Truy cập ngày

30/10/2019.

9

3. US Food and Drug Administration: Product label for esomeprazole (Nexium®).

Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo. cfm?etid=f4853677-1622-

4037-688bfdf533a11d96. Truy cập ngày 30/10/2019.

4. Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: Pathology, Evaluation and Management. Mayo

Clin Proc. 2009;84(11):1010-15.

5. Roberto G, Melis M, Biagi C. Drug-induced gynecomastia. Focus Farmacovigilanza.

2013;77(7):2.

6. Satoh T, Munakata H, Fujita K, Itoh S, Kamataki T, Yoshizawa I. Studies on the

interactions between drug and estrogen: II. On the inhibitory effect of 29 drugs reported to

induced gynaecomastia on the oxidation of estradiol at C-2 or C-17. Biol Pharm Bull.

2003;26(5):695-700.

7. Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sáinz M, Martín Arias LH, et al.

Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a case series from the Spanish

Pharmacovigilance System. Drug Saf. 2007;30(6):527-31.

8. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, de Morais SM, Bell D, Krahn PM, et al. Frequencies

of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer

phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black

populations. Pharmacogenetics. 1997;7:59-64.

9. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome

P4502C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 2002;41(12):913-58.

10. Lardinois CK, Mazzaferri EL. Cimetidine blocks testosterone synthesis. Arch Intern

Med. 1985;145(5):920-2.

11. Nexium and Gynaecomastia - from FDA reports [histogram]. 2018.

Available from: https://www.ehealthme.com/ds/nexium/gynaecomastia/. Truy cập ngày

30/10/2019.

Nguồn dịch: WHO Pharmaceuticals Newsletter: Esomeprazol và phản ứng vú to. Trung tâm

DI&ADR Quốc gia.

http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/1394/WHO-Pharmaceuticals-

Newsletter-Esomeprazol-v%C3%A0-ph%E1%BA%A3n-%E1%BB%A9ng-v%C3%BA-

to.htm

10

PHẦN 2: BẢN TIN THÔNG TIN THUỐC

ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG TIỂU Ở NGƯỜI LỚN

Nhiễm trùng tiểu (UTI) là nguyên nhân khiến gần mười triệu người đến khám bệnh mỗi

năm.14 Các triệu chứng thường gặp bao gồm tiểu gấp hoặc tiểu nhiều lần, cảm giác đau khi đi

tiểu, nước tiểu đục, đau bụng hoặc đau vùng xương chậu.2,14 Tần suất phụ nữ mắc UTI cao

hơn so với nam giới.2 Trên thực tế, UTI không biến chứng là một trong những nguyên nhân

phổ biến nhất dẫn đến việc sử dụng kháng sinh ở phụ nữ.1 Việc đưa ra quyết định điều trị khá

phức tạp và chịu ảnh hưởng bởi sự đề kháng kháng sinh cũng như các yếu tố khác (tuổi tác,

chức năng thận, mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng, sử dụng ống thông, thai kỳ). Dưới

đây là một số nội dung phổ biến về UTI ở người lớn.

Từ viết tắt: ADR: phản ứng có hại của thuốc; BID: 2 lần/ngày; CrCl: độ thanh thải creatinin,

C&S: cấy và kháng sinh đồ; IV: tiêm tĩnh mạch; PO: đường uống; QID: 4 lần/ngày; q6h: mỗi

6 giờ; q8h: mỗi 8 giờ; q12h: mỗi 12 giờ; TID: 3 lần/ngày; TMP/SMX: trimethoprim/

sulfamethoxazol; UTI: nhiễm trùng tiểu.

1. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến UTI:

− Giới tính nữ2

− Hoạt động tình dục2,3

11

− Các biện pháp tránh thai (màng ngăn âm đạo, chất diệt tinh trùng)2,3

− Thời kì mãn kinh2,3

− Bất thường đường tiểu (hội chứng bàng quang thần kinh)2,3

− Tắt nghẽn đường tiểu (sỏi thận, phì đại tuyến tiền liệt)2,3

− Suy giảm miễn dịch (hóa trị, đái tháo đường)2

− Sử dụng ống thông2,3

− Gần đây có thực hiện các thủ thuật đường tiểu2

− Tiểu không kiểm soát3

2. Điều trị viêm bàng quang không biến chứng (uncomplicated cystitis).

Viêm bàng quang không biến chứng giới hạn trong bàng quang hoặc đường tiểu dưới.1 Bệnh

chỉ bao gồm các triệu chứng tại chỗ (tiểu nhiều, tiểu gấp, cảm giác đau khi đi tiểu), không sốt

hoặc đau bên sườn, thường điều trị theo kinh nghiệm mà không cấy hoặc làm kháng sinh đồ

các vi khuẩn trong nước tiểu.

Các vi khuẩn điển hình:1,30

− E.coli (75-95%)

− P. mirabilis

− K. pneumoniae

− S. saprophyticus

− E. faecalis

− E. faecium

Kháng sinh kinh nghiệm và thời gian điều trị:

− Trimethoprim 100 mg hoặc TMP/SMX 160/800 mg BID trong 3 ngày.1 Tránh sử

dụng khi tỷ lệ đề kháng > 20% hoặc đã dùng thuốc trước đó 3 tháng.1

− Nitrofurantoin tinh thể lớn (macrocrystal) 100 mg BID trong 5 ngày (Macrobid). 1,9,30

− Nếu các lựa chọn trên không phù hợp (tỉ lệ đề kháng, tiền sử ADR, dị ứng), xem xét

các kháng sinh sau:1

● Beta-lactam 3-7 ngày (amoxicillin-clavulanat 875/125 mg BID, cephalexin 500 mg

BID-TID). Tránh sử dụng ampicillin hoặc amoxicillin đơn trị theo kinh nghiệm do

hiệu quả thấp.1

● Fosfomycin (Monurol) 3 g đơn liều khi bệnh nhân gặp vấn đề về tuân thủ điều

trị.1,30

12

● Flouroquinolon trong 3 ngày (ciprofloxacin 250 mg BID, levofloxacin 250

mg/ngày).30 Tránh sử dụng gemifloxacin và moxifloxacin do nồng độ thuốc trong

nước tiểu thấp.12

Tự điều trị:4 xem xét đối với bệnh nhân tin cậy, đã ghi nhận tình trạng tái phát và tương tác

tốt với bác sĩ.

− TMP/SMX 160/800 mg BID trong 3 ngày.

− Hướng dẫn bệnh nhân liên hệ với bác sĩ khi bệnh nhân vẫn còn triệu chứng sau 48 giờ

điều trị.

3. Điều trị UTI biến chứng

− Các yếu tố ảnh hưởng đến UTI biến chứng:3

● Tắt nghẽn đường tiết niệu (do bẩm sinh, phì đại tuyến tiền liệt, sỏi đường tiết

niệu).

● Bàng quang không rỗng hoàn toàn do cấu trúc giải phẫu hoặc do thần kinh (tổn

thương tủy sống).

+ Tác nhân ngoài cơ thể (ống thông tiểu, ống dẫn lưu, các dụng cụ khác).

+ Tình trạng toàn thân (đái tháo đường, thai kỳ).

+ Nam giới quan hệ tình dục qua hậu môn.

− Nhiễm trùng tiểu không triệu chứng là một trong những biểu hiện phổ biến nhất của

UTI biến chứng.18 Hầu hết bệnh nhân UTI không triệu chứng không cần điều trị nhằm

tránh sự gia tăng vi khuẩn đề kháng.

− Triệu chứng nhiễm trùng có thể thay đổi từ viêm bàng quang không biến chứng đến

nhiễm trùng huyết.18

− Có mẫu cấy nước tiểu để xác định số lượng vi khuẩn và khả năng đề kháng.18

Các vi khuẩn điển hình:18

− E. coli

− Các vi khuẩn Gram âm khác (Citrobacter, Enterobacter, M. Morganii, S. marcescens,

P. aeruginosa)

− K. pneumoniae

− P. mirabilis

Kháng sinh và thời gian điều trị:18

− UTI biến chứng cần điều trị.

− Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm dựa vào tỷ lệ đề kháng ở địa phương và các yếu tố

từ bệnh nhân (mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, chức năng thận, dị ứng).

13

• Đường uống: xem xét quinolon (ciprofloxacin 500 mg BID, levofloxacin 750

mg/ngày).

• Tiêm tĩnh mạch: xem xét ceftriaxon 1-2 g/ngày, quinolon (ciprofloxacin 400mg

mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày), aminoglycosid (gentamycin hoặc

tobramycin 5-7 mg/kg sau đó điều chỉnh liều dựa trên dược động học) hoặc

ertapenem 1 g/ngày. Chuyển sang đường uống khi bệnh nhân hết sốt và có thể

uống được.

− Sử dụng kháng sinh phù hợp theo kết quả cấy.

− Tiếp tục điều trị trong 7 ngày đối với bệnh nhân chỉ nhiễm trùng đường tiểu dưới.

− Tiếp tục điều trị trong 10-14 ngày đối với bệnh nhân nhiễm trùng nghiêm trọng hơn

hoặc nhiễm trùng toàn thân.

4. Điều trị nhiễm trùng tiểu ở người lớn tuổi

− Triệu chứng có thể không điển hình: do thay đổi trạng thái tinh thần, hôn mê, yếu.11,23

− Các vi khuẩn điển hình:24

• Đối với người khỏe mạnh ở cộng đồng: Xem mục Điều trị viêm bàng quang không

triệu chứng.

• Đối với bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe lâu dài (không dùng ống

thông): Xem mục Điều trị viêm bàng quang không triệu chứng.

• Đối với bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe lâu dài (dùng ống thông): Xem

mục Điều trị UTI do ống thông.

Liệu pháp Kháng sinh và thời gian điều trị:24

− Điều trị UTI không biến chứng đối phụ nữ lớn tuổi khỏe mạnh ở cộng đồng giống

điều trị viêm bàng quang không biến chứng. (Xem mục Điều trị viêm bàng quang

không biến chứng)

− Điều trị UTI biến chứng trong 7-14 ngày. (Xem mục điều trị UTI biến chứng hoặc

điều trị UTI do ống thông)

− Viêm bàng quang do viêm tuyến tiền liệt mạn tính có thể cần điều trị trong 6-12

tuần.11,23

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân tổn thương chức năng thận.

− Dùng nitrofurantoin (liều bình thường) trong thời gian ngắn nếu CrCl từ 30-60

mL/phút. Tránh sử dụng nếu CrCl <30 mL/phút, đặc biệt đối với bệnh nhân ≥65

tuổi.20

14

• Nồng độ nitrofurantoin trong nước tiểu có thể thấp đồng thời tăng nguy cơ gặp

phản ứng có hại ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.20

− Dùng ½ liều bình thường TMP/SMX nếu CrCl từ 30-60 mL/phút.21,22 Giảm liều để

tránh tích lũy thuốc và gây độc tính (tăng kali máu, suy thận).20

− Tránh sử dụng TMP/SMX nếu CrCl <15 mL/phút.21,22

5. Điều trị UTI trong thai kỳ

UTI không triệu chứng và UTI có triệu chứng cần điều trị nhanh chóng nhằm tránh tiến triển

thành viêm thận-bể thận (xem mục Điều trị UTI không triệu chứng và Viêm thận-bể thận.

Viêm thận-bể thận liên quan đến hiện tượng trẻ sinh non và nhẹ cân khi sinh (cân nặng

<2500 g).16

Vi khuẩn điển hình:

− Tương tự như ở bệnh nhân không mang thai với tỉ lệ E.coli phổ biến nhất.

Kháng sinh và thời gian điều trị:

− TMP/SMX 160/180 mg BID (chống chỉ định ở Canada) hoặc nitrofurantoin tinh thể

lớn (macrocrystal) 100 mg BID 3-7 ngày (Canada: nitrofurantoin tinh thể lớn

(macrocrystal) 100 mg BID 5 ngày) ở 3 tháng giữa và giai đoạn sớm của 3 tháng cuối

thai kỳ (tới tuần 36 đối với nitrofurantoin, tới tuần 32 đối với TMP/SMX):19,20,31,33,37,39

− Theo Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG), xem xét sử dụng TMP/SMX hoặc

nitrofurantoin trong 3 tháng đầu thai kỳ khi không có thuốc thay thế an toàn (Mức độ

chứng cứ C). TMP/SMX hoặc nitrofurantoin là thuốc điều trị đầu tay trong 3 tháng

giữa và cuối thai kỳ (Mức độ chứng cứ C).31

− Khuyến cáo của ACOG phản ánh các nguy cơ sau đây dựa trên dữ liệu không nhất

quán:

• Phơi nhiễm TMP trong 3 tháng đầu thai kỳ dẫn đến dị tật ở thai nhi (các dị tật trên

tim mạch và ống thần kinh).17

• Phơi nhiễm SMX trong 3 tháng cuối thai kỳ, đặc biệt khi trẻ gần đủ tháng dẫn đến

tăng bilirubin máu và có thể gây vàng da nhân não.17,34,38

• Phơi nhiễm nitrofurantoin trong 3 tháng đầu thai kỳ, dù có nhiều bằng chứng khác

nhau và thuốc sử dụng an toàn trong thời gian dài, tuy nhiên vẫn có nguy cơ gây dị

tật bẩm sinh thấp (sứt môi/hở hàm ếch, dị tật ở tim).17

• Phơi nhiễm nitrofurantoin ở giai đoạn muộn trong 3 tháng cuối thai kỳ dẫn đến

tình trạng thiếu máu tán huyết ở trẻ sơ sinh.17,34

15

− Nhóm Beta-lactam an toàn trong thai kỳ (amoxicillin 500 mg TID, amoxicillin-

clavulanate 875/125 mg BID, ampicillin 500 mg QID hoặc cephalexin 500 mg BID-

QID trong 3-7 ngày).17,19,33,34,39

− Fosfomycin 3 g đơn liều an toàn trong thai kỳ.34,39

− Trong 3 tháng đầu thai kỳ, nếu beta-lactam hoặc fosfomycin không phù hợp (dị ứng,

vi khuẩn đề kháng):39

• Ưu tiên nitofurantoin hơn TMP/SMX.

• Dùng TMP/SMX khi không còn lựa chọn nào phù hợp.

− Tránh sử dụng quinolon trừ trường hợp không còn lựa chọn khác.17,30

− Điều trị 3-7 ngày hiệu quả hơn điều trị đơn liều (trừ fosfomycin).34 Còn thiếu dữ liệu

so sánh phác đồ 3-5 ngày với phác đồ 7 ngày.39

6. Điều trị nhiễm trùng đường tiểu do ống thông

− Định nghĩa nhiễm trùng đường tiểu do ống thông:13

• Bệnh nhân được đặt ống thông niệu đạo (urethral catheter), ống thông trên khớp

mu (suprapubic catheter) hoặc ống thông tiểu ngắt quãng (intermittent

catheterization).

• Xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của UTI không rõ nguyên nhân.

• Chứa 103 CFU/mL một chủng vi khuẩn bất kỳ trong mẫu nước tiểu qua ống thông

hoặc trong mẫu nước tiểu sạch giữa dòng nếu loại bỏ ống thông trong vòng 48 giờ.

− Tránh dự phòng kháng sinh thường quy ở bệnh nhân đặt ống thông.13

− Tháo bỏ và thay thế ống thông TRƯỚC khi điều trị. Lấy mẫu nước tiểu từ ỐNG

THÔNG MỚI ĐẶT để cấy và làm kháng sinh đồ.13

Các vi khuẩn điển hình (thường là đa vi khuẩn):13

− P. mirabilis

− M. morganii

− K. pneumonia

− P. aeruginosa

− P. stuartii

Kháng sinh và thời gian điều trị:13,29

− Dựa vào tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương để chọn kháng sinh phù hợp. Xem xét các

lựa chọn sau:

• Ampicillin 2 g mỗi 6 giờ kết hợp với gentamicin 5 mg/kg, chỉnh liều dựa trên động

học.

16

• Nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6 giờ).

• Quinolon (ciprofloxacin 400 mg IV mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày.

• Carbapenem (imipenem 0.5 g IV mỗi 12 giờ, meropenem 1 IV mỗi 8 giờ), chỉ

dùng cho bệnh nhân nhiễm trùng có biến chứng hoặc nếu nghi ngờ vi khuẩn tiết

beta-lactamase phổ rộng.

− Điều trị 7 ngày ở hầu hết bệnh nhân, đặc biệt đối với bệnh nhân đáp ứng nhanh với

kháng sinh.13

− Điều trị 10 ngày ở bệnh nhân đáp ứng chậm.13

− Đôi khi thời gian điều trị ngắn hơn.

• Levofloxacin trong 5 ngày có thể được xem xét ở bệnh nhân không nghiêm

trọng.13

• Điều trị 3 ngày có thể được xem xét ở phụ nữ dưới 65 tuổi, KHÔNG có triệu

chứng đường tiểu dưới SAU KHI loại bỏ ống thông.13

7. Viêm thận - bể thận

− Viêm thận bể thận là tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng, liên quan đường tiểu dưới

và gồm cả thận.1

− Triệu chứng toàn thân (sốt, đau lưng, đau bên sườn).1

− Cần phải lưu ý khi chăm sóc bệnh nhân để tránh vi khuẩn xâm nhập vào máu thành

nhiễm trùng máu thứ phát.1

• Nếu nghi ngờ, cấy nước tiểu và làm kháng sinh đồ. Các vi khuẩn điển hình bao

gồm E. coli (75-95%), P. mirabilis, K. pneumoniae, S. saprophyticus, E. faecalis,

E. faecium.1

8. Điều trị Viêm thận - bể thận

− Khởi đầu điều trị theo kinh nghiệm, dựa trên tỷ lệ kháng thuốc ở địa phương.30

− Hầu hết bệnh nhân có thể được điều trị tại nhà với kháng sinh đường uống.30

• Hầu hết phụ nữ có thai mắc viêm thận – bể thận nên được điều trị bằng kháng sinh

tĩnh mạch.34

− Sử dụng kháng sinh tĩnh mạch ở bệnh nhân huyết động không ổn định hoặc nếu không

thể dung nạp hoặc hấp thu thuốc đường uống.18

Kháng sinh và thời gian điều trị cho bệnh nhân không cần nhập viện:1

− Trong phòng cấp cứu, xem xét ceftriaxon 1 g một liều hoặc aminoglycosid một liều

trong 24 giờ (ví dụ: gentamicin 5 đến 7 mg/kg) trước khi bắt đầu điều trị bằng kháng

sinh đường uống.18

17

− Đối với kháng sinh đường uống, xem xét quinolon (levofloxacin 750 mg/ngày trong 5

ngày).

− Xem xét TMP/SMX 160/800 mg BID trong 14 ngày nếu vi khuẩn nhạy cảm.

− Tránh các loại beta-lactam khác vì chúng ít hiệu quả.

Kháng sinh và thời gian điều trị với bệnh nhân cần nhập viện:1,20,28,30

− Fluoroquinolon (ciprofloxacin 400 mg mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày).

• Nếu có thể, tránh dùng ở phụ nữ có thai vì có nguy cơ bệnh khớp hoặc gây quái

thai.34

+ Lợi ích vượt trội so với nguy cơ ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng do vi khuẩn

kháng thuốc.33

− Aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg sau đó chỉnh liều dựa trên động học), phối hợp

với ampicillin 2 g mỗi 4-6 giờ nếu nghi ngờ nhiễm Enterococcus.

• Gentamicin là aminoglycosid được ưu tiên cho phụ nữ có thai do tính an toàn cao

hơn.34,39

• Ampicillin được sử dụng rộng rãi và được xem là an toàn đối với phụ nữ có

thai.34,39

− Nhìn chung, cephalosporin được coi là an toàn và được sử dụng đầu tay, đặc biệt là ở

phụ nữ mang thai (ví dụ như ceftriaxon).34,39 Lưu ý, cephalosporin không có phổ điều

trị Enterococcus.34

• Ceftriaxon sử dụng vào cuối lần thứ ba kỳ ba tháng của thai kì có thể thay thế

bilirubin (gắn kết với protein huyết tương) dẫn đến vàng da và vàng da nhân não.33

− Nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (ampicillin-sulbactam 3 g mỗi 6 giờ,

piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6 giờ) kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5

mg/kg, sau đó chỉnh liều theo động học) dựa trên các tỷ lệ kháng thuốc ở địa phương.

• Ampicillin-sulbactam và piperacillin-tazobactam được xem là an toàn trong thời kì

mang thai.39

− Carbapenem (ertapenem 1 g/ngày, meropenem 2 g mỗi 8 giờ) nếu nghi ngờ vi khuẩn

tiết ESBL.

• Dữ liệu trên người cho thấy carbapenem giới hạn ở phụ nữ mang thai (chủ yếu là

imipenem-cilastatin), tuy nhiên chưa ghi nhận tình trạng quái thai trên người và

động vật.34,39

− Thời gian điều trị từ 7-14 ngày, chuyển sang đường uống khi lâm sàng bệnh nhân ổn

định (hết sốt 48 giờ và chỉ điều trị triệu chứng).18,33,34

18

Hợp lý hóa điều trị dựa vào kết quả cấy và kháng sinh đồ:1,34

− Đề nghị TMP/SMX 160/800 mg BID nếu tác nhân gây bệnh nhạy cảm.

• Xem mối quan tâm UTI trong phần mang thai ở phần trên.

− Tránh fosfomycin và nitrofurantoin do thuốc kém phân bố vào mô.28

− Beta-lactam đường uống ít hiệu quả hơn các kháng sinh khác trong viêm thận bể

thận.28

Có thể thích hợp chuyển sang dùng beta-lactam đường uống khi bệnh nhân ổn định nếu tác

nhân gây bệnh còn nhạy cảm.1,33

9. Điều trị UTI bệnh viện

− UTI chiếm khoảng 40% nhiễm trùng bệnh viện (nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện,

trong khi điều trị bệnh lý khác).25

− Hầu hết tình trạng nhiễm UTI bệnh viện liên quan đến việc đặt ống thông.25

• Hạn chế sử dụng ống thông không cần thiết và đảm bảo cập nhật đầy đủ các biện

pháp kiểm soát nhiễm khuẩn.

− Sử dụng nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6

giờ) kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg, sau đó điều chỉnh liều theo động

học) dựa vào tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương.27

− Xem xét carpabenem (ertapenem 1 g/ngày) đối với bệnh nhân nhiễm trùng huyết thứ

phát nếu tỷ lệ kháng beta-lactam phổ rộng cao.

− Khuyến cáo ampicillin 2 g mỗi 6 giờ kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg,

sau đó điều chỉnh liều dựa theo động học) nếu nghi ngờ nhiễm Enterococcus (bệnh

nhân tắc nghẽn đường tiểu, sử dụng ống thông, dụng cụ tiểu tiện).1,27

10. Điều trị nhiễm trùng đường tiểu không triệu chứng

Đối tượng cần sàng lọc và điều trị:

− Sàng lọc bằng cách cấy nước tiểu.7 Chẩn đoán nhiễm trùng đường tiểu không triệu

chứng khi mẫu nước tiểu ≥105 CFU.7

• Phụ nữ nên được xét nghiệm 2 lần liên tiếp. 7

• Nam giới, phụ nữ mang thai hoặc bệnh nhân sử dụng ống thông chỉ xét nghiệm 1

lần.7

− Phụ nữ mang thai6

• Sàng lọc bằng nuôi cấy nước tiểu ở tuần 12 đến tuần 16 của thai kì.34

• Điều trị UTI từ 3-7 ngày, kháng sinh và liều xem trong mục điều trị UTI cho phụ

nữ có thai.30

19

+ Phác đồ kháng sinh điều trị đơn liều có thể ít hiệu quả hơn điều trị 3-7 ngày

(ngoại trừ fosfomycin).15

− Bệnh nhân trước khi phẫu thuật tiết niệu xâm lấn (cắt bỏ tuyến tiền liệt qua niệu

đạo)6

• TMP/SMX được ưa tiên hơn fluoroquinolon do nguy cơ gây ra các tác dụng phụ

nghiêm trọng.36

− Đối với UTI không triệu chứng, điều trị không hợp lý sẽ góp phần gia tăng vi khuẩn

đề kháng.7

Đối tượng KHÔNG nên điều trị:

− Phụ nữ không mang thai, bao gồm bị đái tháo đường.

− Người cao tuổi, bao gồm sử dụng ống thông.

− Bệnh nhân tổn thương tủy sống.

11. Dự phòng UTI

Cân nhắc dự phòng đối với bệnh nhân tái phát UTI:4,5

− ≥2 lần tái phát UTI trong 6 tháng.

− ≥3 lần tái phát UTI trong 12 tháng.

Dự phòng liên tục: sử dụng một trong lựa chọn dưới đây, sử dụng 1 lần/ngày trước khi đi

ngủ trừ khi có quy định khác. Ngoài ra, có thể dùng thuốc chế độ cách đêm hoặc ba đêm mỗi

tuần.4,5

− Cephalosporin (cefaclor 250 mg, cephalexin 125-250 mg).

− Nitrofurantoin 50-100 mg

• Tránh dùng nitrofurantoin ở người cao tuổi do nguy cơ độc tính ở gan và phổi

(thường gặp hơn khi điều trị lâu dài).8,9

− Trimethoprim 100 mg hoặc TMP/SMX 40/200 mg.

− Fosfomycin 3 g mỗi 10 NGÀY.

− Quinolon (ciprofloxacin 125 mg, norfloxacin 200 mg [chỉ ở Canada]).

− Xem xét estrogen âm đạo ở phụ nữ sau mãn kinh, đặc biệt nếu tỷ lệ đề kháng của E.

coli ≥ 20%.

Dự phòng sau khi quan hệ tình dục: xem xét đối với phụ nữ mắc UTI từ 24 đến 48 giờ sau

khi quan hệ tình dục.4 Sử dụng một trong hai điều sau đây trong vòng hai giờ quan hệ tình

dục.4,5

− Cephalexin 250 mg.

− Nitrofurantoin 50 – 100 mg.

20

− TMP/SMX 40/200 - 80/400 mg.

− Quinolon (ciprofloxacin 125 mg [1/2 viên 250 mg], norfloxacin 200 mg [chỉ ở

Canada], ofloxacin 100 mg).

Dự phòng trong thai kỳ:4

− Xem xét điều trị dự phòng liên tục hoặc dự phòng sau phẫu thuật cho đến 4 tuần cuối

của thai kỳ.

− Sử dụng cephalexin 125-250 mg hoặc nitrofurantoin 50-100 mg.

Tài liệu tham khảo

1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the

treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update

by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for

Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52:e103-20.

2. Mayo Clinic. Urinary Tract Infection. July 23, 2015.

http://www.mayoclinic.org/diseasesconditions/ urinary-tract-infection/basics/risk-

factors/con -20037892. (Truy cập ngày 01/03/2018).

3. American Urological Association. Medical student curriculum: adult UTI.

https://www.auanet.org /education/adult-uti.cfm. (Truy cập ngày 01/03/2018).

4. Epp A, Larochelle A, Lovatsis D, et al. Recurrent urinary tract infection. J Obstet

Gynaecol Can 2010; 32:1082-90.

5. Dason S, Dason JT, Kapoor A. Guidelines for the diagnosis and management of recurrent

urinary tract infection in women. Can Urol Assoc J 2011;5:31622.

6. Mazzulli T. Diagnosis and management of simple and complicated urinary tract

infections (UTIs). Can J Urol 2012;19:42-8.

7. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, et al. Infectious Diseases Society of America

guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin

Infect Dis 2005;40:643-54.

8. Product information for Macrobid. Almatica Pharma. Pine Brook, NJ 07058. February

2013.

9. Product monograph for Macrobid. Allergan Pharma. Markham, ON L6G 0B5. July 2017.

10. Perrotta C, Aznar M, Mejia R, et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract

infection in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD005131.

11. Matthews SJ, Lancaster JW. Urinary tract infections in the elderly population. Am J

Geriatr Pharmacother 2011;9:286-309.

21

12. Wagenlehner FM, Naber KG. Treatment of bacterial urinary tract infections: presence

and future. Eur Urol 2006;49:235-44.

13. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, et al. Diagnosis, prevention, and treatment of

catheterassociated urinary tract infection in adults: 2009 international clinical practice

guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:625-

63.

14. National Kidney Foundation. Urinary tract infections. 2010.

https://www.kidney.org/sites/default/ files/uti.pdf. (Truy cập ngày 01/03/2018).

15. Widmer M, Lopez I, Gülmezoglu AM, et al. Duration of treatment for asymptomatic

bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD000491.

16. Gomi H, Goto Y, Laopaiboon M, et al. Routine blood cultures in the management of

pyelonephritis in pregnancy for improving outcomes. Cochrane Database Syst Rev

2015;(2):CD009216.

17. Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, et al. Antibacterial medication use during pregnancy

and risk of birth defects. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:978-85.

18. Nicolle LE; AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection

in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2005;16:349-60.

19. Toronto Central LHIN. Guidelines for the empiric treatment of urinary tract infection in

adults. Reviewed January 2015.

http://www.antimicrobialstewardship.com/sites/default/files/article_files/utiguidelines_v

1_0.pdf. (Truy cập ngày 01/03/2018).

20. Clinical Pharmacology powered by ClinicalKey. Tampa (FL): Elsevier. 2018.

http://www.clinicalkey.com. (Truy cập ngày 01/03/2018).

21. Product information for Bactrim. Mutual. Philadelphia, PA 19124. June 2013.

22. Product monograph for Apo-sulfatrim. Apotex. Toronto, ON M9L 1T9. May 2017.

23. Nicolle LE. Urinary tract infections in the elderly. Clin Geriatr Med 2009;25:423-36.

24. Genao L, Buhr GT. Urinary tract infections in older adults residing in long-term care

facilities. Ann Longterm Care 2012;20:338.

25. Saint S, Kowalski CP, Kaufman SR, et al. Preventing hospital-acquired urinary tract

infection in the United States: a national study. Clin Infect Dis 2008;46:243-50.

26. Pitout JD. Infections with extended-spectrum betalactamase-producing

Enterobacteriaceae: changing epidemiology and drug treatment choices. Drugs

2010;70:313-33.

22

27. Jones RN, Kugler KC, Pfaller MA, Winokur PL. Characteristics of pathogens causing

urinary tract infections in hospitals in North America: results from the SENTRY

antimicrobial surveillance program, 1997. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:55-63.

28. Johns Hopkins Medicine. Melia M. Pyelonephritis, acute, uncomplicated. Updated

August 3, 2016).

https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/540458/all/

Pyelonephritis__Ac ute__Uncomplicated. (Truy cập ngày 01/03/2018).

29. Imam TH. Catheter-associated urinary tract infections (CAUTIs). May 2016. Merck

Manual. https://www.merckmanuals.com/professional/genitourinary-disorders/urinary-

tract-infections-utis/ catheterassociated-urinary-tract-infections-cautis. (Truy cập ngày

01/03/2018).

30. Imam TH. Bacterial urinary tract infections (UTIs). May 2016. Merck Manual.

https://www.merckmanuals.com/professional/genitourinary-disorders/urinary-tract-

infections-utis /bacterialurinary-tract-infections-utis. (Truy cập ngày 01/03/2018).

31. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion.

32. Delzell JE, Lefevre ML. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician

2000; 61:71321.

33. Matuszkiewicz-Rowinska J, Malyszko J, Wieliczko M. Urinary tract infections in

pregnancy: old and new unresolved diagnostic and therapeutic problems. Arch Med Sci

2015;11:67-77.

34. Glaser AP, Schaeffer AJ. Urinary tract infection and bacteriuria in pregnancy. Urol Clin

North Am 2015;42:547-60.

35. Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Downswell T. Different antibiotic regimens for

treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev

2010;(9):CD007855.

36. American Urological Association. Urologic surgery antimicrobial prophylaxis. Updated

July 2016. http://www.auanet.org/guidelines/antimicrobialprophylaxis-(2008-reviewed-

and-validity-confirmed 2011-amended-2012). (Truy cập ngày 01/03/2018).

37. Lee M, Bozzo P, Einarson A, Koren G. Urinary tract infections in pregnancy. June 2008.

http://motherisk.org/women/updatesDetail.jsp?conten t_id=882. (Truy cập ngày

01/03/2018).

38. Thyagarajan B, Deshpande SS. Cotrimoxazole and neonatal kernicterus: a review. Drug

Chem Toxicol 2014;37:121-9.

23

39. Briggs GG, Freeman RK, Forinash AB, Towers CV. Drugs in Pregnancy and Lactation.

11th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2017.

Nguồn dịch: Clinical Resourse. Urinary Tract Infections in Adults. PharmacyLetter 2017;

24

METHOTREXAT VÀ THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Methotrexat (MTX) là thuốc được sử dụng

rộng rãi trong điều trị kháng khối u ác tính bao

gồm bệnh bạch cầu (leukemia), ung thư hạch bạch

huyết (lymphoma) và ung thư mô liên kết

(sarcoma). Cả MTX và chất chuyển hóa của nó là

7-hydroxymethotrexate (7-OH-MTX) đều có hoạt

tính. MTX và 7-OH-MTX đều thải trừ chủ yếu

nhờ quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận.

Một vài thuốc, bao gồm thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), kháng sinh nhóm

penicillin, sulfonamide và probenecid có tác động ức chế quá trình đào thải của MTX. Trong

vài năm qua, đã có các dữ liệu về sự tương tác tiềm tàng giữa MTX và thuốc ức chê bơm

proton (PPI).

Bằng chứng tương tác

Ca đầu tiên được báo cáo bởi Reid T và cộng sự năm 1993 về một sự tương tác tiềm

tàng giữa MTX và PPI được ghi nhận ở 1 bệnh nhân mắc ung thư xương ác tính được điều trị

với MTX liều cao (15g)1. Tác giả đã ghi nhận có tình trạng giảm độ thanh thải của MTX khi

sử dụng đồng thời PPI (Omeprazol).

Các ca tiếp theo được báo cáo hoặc không có ghi nhận tương tác2 hoặc có sự giảm độ

thanh thải của MTX trong thời gian sử dụng PPI3,4. Các bệnh nhân trong nghiên cứu này

được cho sử dụng hay không sử dụng pantoprazol. Mặc dù nồng độ MTX của các bệnh nhân

này không thay đổi nhưng có sự gia tăng nồng độ 7-OH-MTX (gần 70%) và thời gian bán

thải của chất này cũng tăng đáng kể từ 36 đến 81 giờ khi phối hợp vói pantoprazol4. Việc

thay thế PPI bằng ranitidine đã giảm đáng kể các triệu chứng ngộ độc MTX3,4.

Một bệnh nhân ung thư bạch cầu được điều trị theo phác đồ với MTX trong 3 đợt kết

hợp với omeprazol 20mg mỗi ngày trong 2 đợt điều trị đầu5. Sự phối hợp với omeprazol dẫn

đến giảm thải trừ MTX và độc tính của MTX. Một nghiên cứu trên bệnh nhân được điều trị

với liều thấp MTX (7,5-15 mg hàng tuần) ở viêm khớp dạng thấp đã không tìm thấy sự thay

đổi trong dược động học của cả MTX và 7-OH-MTX khi phối hợp với lansoprazol 30mg mỗi

ngày và naproxen 500mg 2 lần/ngày6.

25

Một nghiên cứu trên 76 bệnh nhân được điều trị với MTX liều cao, trong đó có 30

bệnh nhân sử dụng PPI. Nồng độ MTX và 7-OH-MTX được đo tại thời điểm 24 giờ và 48

giờ sau khi sử dụng MTX7. Kết quả cho thấy nồng độ MTX tăng gấp 2 đến 3 lần tại thời

điểm 24 giờ và 48 giờ sau khi tiêm truyền MTX ở bệnh nhân sử dụng đồng thời PPI. Nồng

độ của 7-OH-MTX cũng gia tăng 50% đến 75% ở bệnh nhân có sử dụng PPI so với bệnh

nhân sử dụng MTX một mình. Cùng với đó, độ thanh thải MTX và 7-OH-MTX lần lượt

giảm 27% và 39% khi phối hợp với PPI.

Trong một nghiên cứu gồm 74 bệnh nhân sử dụng MTX, tiến hành trong 171 đợt điều

trị MTX liều cao và phân loại thành 2 nhóm dựa vào mức độ đào thải MTX là bình thường

(130 đợt) hay chậm (41 đợt). Đối với nhóm đào thải chậm MTX, bệnh nhân sử dụng PPI

chiếm 32% trong khi ở nhóm đào thải bình thường, bệnh nhân sử dụng PPI chiếm 14% 8.

Một nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự, trong đó các bệnh nhân sử dụng PPI chiếm

53% ở nhóm thải trừ MTX chậm và 15% ở nhóm thải trừ MTX bình thường khi sử dụng

phác đồ có MTX liều cao9.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 6 bệnh nhân ngộ độc MTX được điều trị với

glucapidase (một enzyme phân hủy MTX trên invivo), 3 trong số bệnh nhân trong số đó có

sử dụng PPI kèm MTX10. Các bệnh nhân này không có tiền sử ngộ độc MTX khi chỉ sử dụng

MTX mà không kèm PPI.

Cơ chế của sự tương tác

MTX được thải trừ chủ yếu ở dạng không đổi qua thận, một phần thải trừ qua gan ở cả

2 dạng là dạng không đổi và 7-OH-MTX. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng PPI ức chế kênh H+-

K+-ATPase tại thận do đó giảm sự bài tiết chủ động của MTX tại ống thận. Do đó phải

chuyển đổi PPI thành sulfenamid là 1 chất chuyển hóa có hoạt tính để tránh 1 phần tương tác,

nhưng rất khó xảy ra tại thận vì sự chuyển hóa này phải trong môi trường acid (pH < 4).

Sự tái hấp thu MTX ở gan và thận được thông qua chất vận chuyển anion hữu cơ

(OAT). Việc phóng thích MTX qua các tế bào gan (qua phân) và thận (qua nước tiểu) được

thông qua kênh protein kháng ung thư vú (BCRP) và kênh vận chuyển protein liên quan đến

đa kháng thuốc11, 12. NSAID và kháng sinh nhóm penicillin ức chế sự vận chuyển MTX

thông qua OAT. Đối với PPI, thuốc này đối kháng với MTX trên kênh vận chuyển BCRP.

Do đó làm giảm khả năng thải trừ của MTX ở thận và mật dẫn đến sự tích lũy liều MTX và

nguy cơ gây độc tính.

26

Kết luận

Những bệnh nhân sử dụng liều cao MTX có nguy cơ xảy ra tương tác với PPI. Sự

cạnh tranh giữa MTX và PPI trên kênh vận chuyển sẽ nghiêm trọng hơn khi sử dụng MTX

liều cao. Vì vậy, PPI vẫn có thể sử dụng đồng thời với MTX nếu sử dụng liều thấp.

Đối với bệnh nhân sử dụng PPI, nên ngưng thuốc 1 vài ngày trước hoặc sau khi sử

dụng MTX để giảm tối thiểu sự tương tác. Trong khoảng thời gian này, có thể thay thế bằng

thuốc kháng histamine H2. Trong thời gian chờ nghiên cứu thêm, biện pháp thay thế này nên

mở rộng ở bệnh nhân sử dụng MTX liều thấp. Đồng thời, các thuốc ức chế sự thải trừ MTX

khác như NSAID, nhóm penicillin, … cũng cần nên tránh phối hợp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Reid T, Yuen A, Catolico M, Carlson RW. Impact of omeprazole on the plasma clearance

of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol. 1993; 33:82-84.

2. Whelan J, Hoare D, Leonard P. Omeprazole does not alter plasma methotrexate clearance.

Cancer Chemother Pharmacol. 1999; 44:88-89.

3. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, Aquerreta I, Sierrasesúmega L, Giráldez J. Potential

interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother. 2000; 34:1024-1027.

4. Tröger U, Stötzel B, Martens-Lobenhoffer J, Gollnick H, Meyer FP. Drug points: severe

myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ.

2002; 324:1497.

5. Bauters TG, Verlooy J, Robays H, Laureys G. Interaction between methotrexate and

omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report. Pharm World Sci. 2008; 30:316-

318.

6. Vakily M, Amer F, Kukulka MJ, Andhivarothai N. Coadministration of lansoprazole and

naproxen does not affect the pharmacokinetic profile of methotrexate in adult patient with

rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2005; 45:1179-1186.

7. Joerger M, Huitema AD, van den Bongard HJ, et al. Determinants of the elimination of

methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer

patients. Br J Clin Pharmacol. 2005; 62:71-80.

8. Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays

elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol.

2009; 67:44-49.

27

9. Santucci R, Levêque D, Lescoute A, Kemmel V, Herbrecht R. Delayed elimination of

methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors. Anticancer Res.

2010; 30:3807-3810.

10. Santucci R, Levêque D, Kemmel V, et al. Severe intoxication with methotrexate possibly

associated with concomitant use of proton pump inhibitors. Anticancer Res. 2010; 30:963-

965.

11. Breedveld P, Zelcer N, Pluim D, et al. Mechanism of the pharmacokinetic interaction

between methotrexate and benzimidazoles: potential role for breast cancer resistance protein

in clinical drug–drug interactions. Cancer Res. 2004; 64:5804-5811.

12. Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway.

Pharmacogenet Genomics. 2011; 21:679-686.

13. John R. Horn, Methotrexate and Proton Pump Inhibitors. PharmacyTimes.

28

FDA PHÊ DUYỆT CẤP TỐC THUỐC ZANUBRUTINIB

LÀ LỰA CHỌN THAY THẾ TRONG ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO TẾ BÀO VỎ (MANTLE CELL LYOMPHOMA)

Theo các thông cáo báo chí, các quan chức của

FDA đã cấp phép nhanh cho thuốc zanubrutinib

(Brukinsa, BeiGene) để điều trị u lympho tế bào vỏ

(mantle cell lymphoma - MCL) ở những người trưởng

thành đã điều trị ít nhất 1 phác đồ trước đó.

U lympho tế bào vỏ là một bê ̣̣̣̣nh ung thư của tế

bào lympho B, đặc trưng bởi tăng sinh đồng nhất của

những lympho bào có kích thước nhỏ tới trung bình và

viền nhân không đều, nhăn nheo. Bệnh này thường có thời gian sống trung bình từ 3 đến 4

năm, ước tính ảnh hưởng đến khoảng 74.200 cá thể ở Hoa Kỳ năm 2019.

Zanubrutinib là một chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK), trước đây đã nhận

được chỉ định Trị liệu Đột phá từ FDA. Việc phê duyệt tăng tốc dựa trên bằng chứng về hiệu

quả từ 2 thử nghiệm lâm sàng đơn nhóm và tiếp tục phê duyệt có thể phụ thuộc vào xác minh

và mô tả lợi ích lâm sàng trong một thử nghiệm xác nhận, theo BeiGene.

Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đa trung tâm, zanubrutinib được đánh giá ở

118 bệnh nhân bị tái phát hoặc khó chữa (R/R) MCL BGB-3111-206. Theo dữ liệu, tỷ lệ đáp

ứng toàn bộ (ORR) là 84% (95% CI: 74%, 91%), bao gồm 59% đáp ứng hoàn toàn và 24%

đáp ứng một phần. Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian đáp ứng trung bình là 19,5 tháng

(95% CI: 16,6, NE) và thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu là 18,4 tháng.

Theo BeiGene, zanubrutinib là chất ức chế BTK duy nhất được FDA phê chuẩn cho

thấy có khả năng chiếm 100% trung bình trong các tế bào máu ngoại biên và là chất ức chế

BTK duy nhất có tính linh hoạt được chỉ định sử dụng một hoặc hai lần mỗi ngày.

Các phản ứng có hại phổ biến nhất được quan sát trong nghiên cứu là giảm số lượng

bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, giảm số lượng

bạch cầu, giảm huyết sắc tố, phát ban, bầm tím, tiêu chảy, ho, đau cơ xương khớp, viêm phổi,

nhiễm trùng đường tiết niệu, mệt mỏi, táo bón và xuất huyết. Các phản ứng có hại nghiêm

29

trọng thường gặp nhất là viêm phổi và xuất huyết. Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng

zanubrutinib trong nghiên cứu, có 7% bệnh nhân ngừng điều trị do các phản ứng bất lợi.

Liều khuyến cáo theo BeiGene của zanubrutinib là 320 mg, uống 160 mg hai lần/ngày

hoặc 320 mg một lần/ngày có hoặc không có thức ăn. Liều có thể được điều chỉnh dựa vào

các phản ứng có hại hoặc giảm cho bệnh nhân suy gan nặng và tương tác thuốc nhất định.

Lu Luhua (Micheal) Wang, MD, điều tra viên thử nghiệm lâm sàng và giáo sư tại

Khoa Ung thư bạch huyết và Myeloma, Khoa Ung thư tại Trung tâm Ung thư MD Anderson

của Đại học Texas cho biết “ức chế BTK là một chế độ điều trị được thiết lập cho bệnh nhân

u lympho tế bào vỏ, nhưng nhiều bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế BTK đã được

phê duyệt trước đó không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp BTK hoặc buộc phải ngừng điều trị

sớm do tác dụng phụ. Hôm nay chúng tôi có một lựa chọn mới cho những bệnh nhân trưởng

thành đã nhận được 1 liệu pháp điều trị toàn thân hoặc nhắm mục tiêu trước đó và đang sống

với MCL, một bệnh ung thư máu tích cực mà Lọ thường được chẩn đoán ở giai đoạn tiến

triển hơn”.

Tài liệu tham khảo

1. US FDA Grants BeiGene’s Brukinsa (zanubrutinib) Accelerated Approval to Treat

Adult Patients with Mantle Cell Lymphoma Who Received at Least One Prior Therapy

[news release]. BeiGene’s website.

http://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details/us-fda-grants-beigenes-brukinsatm-

zanubrutinib-accelerated. Truy cập ngày 14/11/2019