Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham

8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham

http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bien-phap-cai-thien-do-hoa-tan-cua-amlodipin-besilat 1/98

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DS. LÊ VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨ U BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILATTRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM

WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú



BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DS. LÊ VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨ U BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILATTRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: CK 62.72.04.02

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ

HÀ NỘI 2015







LỜ I CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cám ơn

tới Cô giáo PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong

quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này.

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các Thầy, Cô và Kỹ thuật viên Bộ môn Bào

chế, Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu

phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, phòng Đảm bảo chất lượng, nhà máy sản

xuất thuốc tân dược non-bêtalactam của Công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh

Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận

này.

Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các

thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường.

Thanh Hóa, ngày 20 tháng 5 năm 2015

Học viên

Lê Văn Mạnh







MỤC LỤC

LỜ I CẢM ƠN .................................................................................................... 3

MỤC LỤC .......................................................................................................... 4

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ........................................ 7

DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................. 8

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .......................................................... 10

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1

Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2

1.1. Tổng quan về amlodipin .......................................................................... 2

1.1.1. Công thứ c hóa học .................................................................................... 21.1.2. Tính chấ t lý hóa ........................................................................................ 2

1.1.3. Dược động học ......................................................................................... 3

1.1.4. Tác d ụng dược lý và cơ chế tác d ụng ........................................................ 4

1.1.5. Chỉ định, chố ng chỉ định, liề u dùng, tác d ụng không mong muố n .............. 5

1.1.6. Độ ổn định ................................................................................................ 5

1.1.7. Đại cương về viên nang chứ a amlodipin 5mg ........................................... 7

1.1.8. M ột số d ạng bào chế trên thị trườ ng ......................................................... 9

1.2. Nghiên cứ u các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn

…………………………………………………………………………………. .10

1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dượ c chấ t t ừ d ạng bào chế ................................... 10

1.2.2. Các yế u t ố ảnh hưởng đến độ hoà tan ..................................................... 11

1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các d ạng thuố c r ắ n ................... 14

1.2.4. M ột số nghiên cứ u về d ạng thuố c viên nén, viên nang amlodipin besilat . 20

Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨ U ................................................................................................. 24

2.1. Nguyên liệu và thiết bị ........................................................................... 24

2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 24

2.1.2. Thiế t bị ................................................................................................... 25

2.2. Nội dung nghiên cứ u.............................................................................. 26









4.3. Về tuổi thọ của viên nang amlodipin qua đánh giá thự c nghiệm ........ 74

K ẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC







DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Cụm từ đầy đủ

BP Dược điển Anh

CPP Crosspovidon

CT Công thức

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

EurP Dược điển Châu âu

KTMR Kích thước mắt rây

LHCT Lão hóa cấp tốc

NCC Natri cross carmellose

NSG Natri starch glycolat

CP Cross povidon

PVP Polyvinyl pyrrolidon

SKD Sinh khả dụng

STT Số thứ tự

TB Trung bình

TBGH Tinh bột tiền gelatin hóa một phần

TBS Tinh bột sắn

TC NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TDSR Tá dược siêu rã

TKHH Tinh khiết hóa học

TLTK Tài liệu tham khảo

USP Dược điển Mỹ







DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nướ c ở

nhiệt độ phòng ..................................................................................................... 2

Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trườ ng ............................... 9

Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu ................................................... 24

Bảng 4: Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 37 ......... 31

Bảng 5: Tương quan giữa tỷ số hausner và khả năng trơn chảy ......................... 31

Bảng 6: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH

1,2 ..................................................................................................................... 39

Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH4,5 ..................................................................................................................... 39

Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH

6,8 ..................................................................................................................... 40

Bảng 9: K ết quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg ......................................... 41

Bảng 10: tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thờ i gian ....... 41

Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và

amlodipin 5mg .................................................................................................. 42

Bảng 12: K ết quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat ... 45

Bảng 13: K ết quả phân bố kích thước amlodipin trướ c khi xay và sau khi xay qua

các cỡ rây .......................................................................................................... 46

Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn ở pH

1,2 và 6,8 ........................................................................................................... 46

Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng các tá dượ c dính khác

nhau .................................................................................................................. 48

Bảng 16: Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế từ các công thức tá dượ c

dính khác nhau .................................................................................................. 49

Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang amlothepham CT1 đến CT3 ở pH 1,2

và 6,8................................................................................................................. 49

Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dượ c siêu rã khác

nhau .................................................................................................................. 50







Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg từ CT1 đến CT9 ................................ 51

Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ các viên nang CT1 đến CT9 thử ở môi trườ ng

pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ................................................................................... 51

Bảng 21: Tỷ tr ọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr và hausner của CT1, CT4,

CT7 ................................................................................................................... 56

Bảng 22: K ết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt ......... 57

Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg được bào chế thay đổi

phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8.................. 57

Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot ................................ 58

Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang ............. 59Bảng 26: So sánh các thông số trọng yếu của qui mô phòng thí nghiệm và pilot

.......................................................................................................................... 60

Bảng 27: % amlodipin hòa tan từ viên đượ c bào chế ở qui mô pilot .................. 62

Bảng 28: K ết quả đánh giá độ phân tán của amlodipin sau khi tr ộn tr ộn kép trên

máy sau thờ i gian 5 phút .................................................................................... 64

Bảng 29: K ết quả đánh giá phân tán độ ẩm sau khi cho tá dượ c dính và nhào ẩm

trên máy sau thờ i gian 4 phút ............................................................................. 65

Bảng 30: K ết quả đánh giá độ ẩm, tỷ tr ọng biểu kiến, độ trơn chảy, phân bố kích

thướ c hạt sau khi xát hạt, sấy hạt và bao trơn ..................................................... 66

Bảng 31: Xác định phân bố kích thướ c hạt (%) ................................................. 66

Bảng 32: K ết quả đánh giá độ đồng đều khối lượng sau khi đóng nang ............. 66

Bảng 33: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và

amlodipin 5mg đượ c bào chế ở qui mô pilot ...................................................... 68

Bảng 34: K ết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấ p tốc sau 3 tháng . 71

Bảng 35: K ết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện thườ ng sau 4 tháng .............. 71







DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng

dậ p viên ............................................................................................................. 27Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướ t

.......................................................................................................................... 29

Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 1,2 .. 39

Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở ph 4,5 ... 40

Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 6,8 .. 40

Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi

trườ ng pH 1.2 .................................................................................................... 43


trườ ng pH 4,5 .................................................................................................... 43


trườ ng pH 6,8 .................................................................................................... 44

Sơ đồ 9: Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút

.......................................................................................................................... 44Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút 45

Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã đượ c nghiền

mịn, thử ở pH 1,2 .............................................................................................. 47

Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã đượ c nghiền

mịn, thử ở pH 6,8 .............................................................................................. 47

Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2 .......................... 49

Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8 .......................... 50

Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2 53



Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 63












thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 69













2

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về amlodipin

1.1.1.

Công thức hóa học

- Công thức cấu tạo:

- Công thức phân tử: C20H25ClN2O5.C6H6O3S [4][34].

- Tên khoa học:

3-ethyl 5-methyl (4 RS )-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-6-methyl-

1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat benzensulphonat[1] [34].

- Khối lượ ng phân tử: 567[4] [34].

1.1.2.

Tính chất lý hóa - Cảm quan và độ tan: Bột màu tr ắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong methanol,

hơi tan trong ethanol, khó tan trong nướ c (2,930,3mg/ml ở 370C và 1,91mg/ml ở

320C) và 2-propanol[4][17]

Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nướ c ở nhiệt độ phòng[30]

Dạngamlodipin

Amlodipinbesilat khan

Amlodipin

besilatmonohydrat

Amlodipin

besilatdihydrat

Amlodipinbase

Độ tan (mg/ml)

2,179±0.068 1,785±0.008 1,305±0.033 0,51±0.002







3

- Góc quay cực riêng: - 0,10° đến + 0,10° [18]

(-)-(S)-Amlodipin

[α] 19,4 (c 0,45 trong methanol)

[α] 31,9 (c 1,0 trong methanol)

[α] 31,2; 26,4 (c

1,0 trong methanol)

(+)-(R)-Amlodipin besilat [α] +25,6 (trong methanol)

(-)-(S)-Amlodipin besilat [α]

21,0 (trong methanol)

(-)-(S)-Amlodipin besilathemipentahydrate

[α] 26,54 (1% trong methanol)

- Hấ p thụ UV - VIS (HCl 1,1N), độ hấ p thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 213

nm (ε=2,4x10-4); 238 nm (ε=1,9x10-4); 360nm (ε=6,6x10-3). Điểm chảy từ 178 -

1790C. [4][34]

- Amlodipin besilat là một hỗn hợ p racemic của cả hai đồng phân (1:1) do có một

carbon bất đối [17]

- Đặc điểm tinh thể và đa hình: Đối vớ i dạng racemic, dạng amlodipin besilat khan,

ngậm một phân tử nướ c và hai phân tử nướ c có các cấu trúc tinh thể đặc trưng, khi

tác động nhiệt độ lên khoảng 600C cấu trúc tinh thể dạng ngậm nướ c có thể chuyển

thành cấu trúc tinh thể của dạng khan. Đã có những nghiên cứu chỉ ra có sự không

ổn định về cấu trúc tinh thể của dạng ngậm nướ c. [18]

- Tính chất hút ẩm: Amlodipin dạng base không hút ẩm, khả năng hấ p thụ nướ c

của amlodipin besilat phụ thuộc r ất nhiều vào dạng k ết tinh. Không có sự hấ p thu

nước đáng kể khi bảo quản dạng khan ổn định của amlodipin besilat trong gần 2

tháng ở độ ẩm tương đối là 92% và nhiệt độ 25°C. Sự biến đổi từ từ của amlodipin

besilat khan hoặc dạng monohydrat thành dihydrat xảy ra nếu tiế p xúc tr ực tiế p

vớ i nướ c.[18]

1.1.3. Dược động học

- H ấ p thu:

Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưở ng

bở i thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt đượ c sau khi uống liều khuyến







4

cáo 6 đến 12 giờ . Nửa đờ i trong huyết tươ ng từ 30 - 40 giờ . Nồng độ ổn định trong

huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần[5]

- Phân bố :

Thể tích phân bố xấ p xỉ 21 lít/kg thể tr ọng và thuốc liên k ết vớ i protein - huyết

tương cao (trên 98%)[5]

- Chuyể n hóa và thải tr ừ :

Ðộ thanh thải trong huyết tương tớ i mức bình thườ ng vào khoảng 7ml/phút/kg thể

tr ọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan. Các chất chuyển hóa

mất hoạt tính và bài tiết qua nướ c tiểu.

Ở ngườ i suy gan, nửa đờ i của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liềuhoặc kéo dài thờ i gian giữa các liều dùng[5]

1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn calci qua màng tế

bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các

mạch máu ở tim và cơ.

Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách tr ực tiếp làm giãn cơ

trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng

lưu lượ ng máu ở thận và cải thiện chức năng thận.

Amlodipin không có ảnh hưở ng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc

chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều tr ị tăng huyết áp ở ngườ i

bệnh đái tháo đườ ng. Amlodipin có thể dùng phối hợ p vớ i thuốc chẹn beta cùng

vớ i thiazid hoặc thuốc lợ i tiểu quai và cùng vớ i thuốc ức chế enzym chuyển đổi

angiotensin. Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong

khi làm việc.

Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại

biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Ngườ i

bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợ p vớ i thuốc chẹn beta và bao giờ

cũng dùng cùng vớ i nitrat (điều tr ị cơ bản đau thắt ngực)[5].







5

1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn

Chỉ định: điều tr ị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [5].

Chống chỉ định: mẫn cảm vớ i amlodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù,

nhồi máu cơ tim cấp tính, các trườ ng hợp đau thắt ngực không ổn định.

Tác dụng không mong muốn

- Thuốc dung nạ p tốt. Tác dụng phụ thườ ng gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh

tr ống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thườ ng xuất hiện khi mới điều tr ị hay khi

tăng liều [5].

Liều dùng.

-

Điều tr ị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với ngườ i già là 2,5 mg/ ngày)vào buổi sáng. Liều thông thườ ng là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớ n

hơn 20 mg/ngày

- Điều tr ị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5]

1.1.6. Độ ổn định:

- Phản ứng của amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bở i sự hiện diện

của vòng dihydropyridin và nhóm amin trong phân tử.

-

Amlodipin phân hủy chủ yếu do sự oxy hóa dihydropyridin ngay cả trong dung

dịch và tr ạng thái r ắn và được thúc đẩy bở i ánh sáng.[18]







6

Phản ứng oxy hóa amlodipin

- Amlodipin bị phân hủy bở i các nhóm amin trong phân tử khi có sự hiện diện

của đườ ng khử thông qua phản ứng Maillard. Vì vậy, cần chú ý đặc biệt khi thiết

k ế công thức với đườ ng khử đặc biệt là sự hiện diện của các tá dược và nướ c. Các

sản phẩm cộng hợ p của amlodipin besilat với lactose đã được xác định bở i LC /

MS

Phản ứng ngưng tụ của amlodipin và lactose

- Sự phân hủy của amlodipin có thể thông qua phản ứng tạo vòng dướ i sự hiện

diện của nhóm amino và ở điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C







7

Phản ứng tạo vòng nội phân tử của amlodipin

Trong dung dịch amlodipin besilat ổn định nhất trong vùng lân cận của pH 5 dựa

trên các nghiên cứu độ ổn định thực hiện trong dung dịch đệm phosphate [18]

1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg :

- Vài nét về viên nang amlothepham:

Dược chất amlodipin đang được sử dụng trên thế giới để điều trị cao huyết áp vàđau thắt ngực ổn định. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2002 công ty CP Dược - VTYT

Thanh Hóa đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm hoạt chất này với tên

thương mại là amlothepham và mới chỉ áp dụng chỉ tiêu độ rã theo qui định của

Dược điển Việt Nam III. Từ năm 2007 đến nay sản phẩm này bắt đầu áp dụng chỉ

tiêu độ hòa tan. Hiện nay theo quy định tại thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày

26/4/2010 dược chất amlodipin yêu cầu bắt buộc phải có số liệu thử tương đương

sinh học khi đăng ký thuốc. Vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan của amlodipin besilat

trong viên nang cứng amlothepham còn thấ p: khoảng 70,2% - 74,3%. Vì vậy cần

phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này.

- Công thức bào chế:

Thành phần (mg) Hàm lượ ng

(mg/1 viên)

Amlodipin besilat 6,95







8

Tinh bột mì (Amidon) 66,00

Cellulose vi tinh thể (Comprecel M101) 67,00

Hồ tinh bột sắn 15% 30,00Magnesi stearat 0,75

- Qui trình sản xuất

Amlodipin besilat Tinh bột mì Cellulose vi tinh thể

Rây số 250

Trộn bột kép

Hồ tinh bột sắn 15% Tạo hạt

Xát hạt (kích thước mắt rây 3 mm)

Sấy se (50 - 55

0

C)

Sửa hạt (kích thước mắt rây 1,25 mm)

Sấy khô (50 - 600C)

Sửa hạt khô (kích thước mắt rây 1 mm)

Magnesi stearat Rây số 180 Bao trơn Kiểm tra hàm lượng và độ ẩm

Vỏ nang số 2 Đóng nang Kiểm tra bán thành phẩm

Làm sạch vỏ nang







9

É p vỉ

Đóng gói

Kiểm tra thành phẩm

Xuất xưởng

1.1.8. Một số dạng bào chế trên thị trường

Bảng 2: M ột số d ạng bào chế của amlodipin trên thị trườ ng[14]

Tên biệtdượ c

Hoạt chất Hàm lượ ngHãng sản

xuấtDạng bào

chế

Norvacs Amlodipin 5 mg Pfizer Viên nén

Amlor® 5mg Amlodipin 5 mg PfizerViên nang

Viên nén

Amdicor 5 Amlodipin 5mg MekopharViên nén

Viên nang

Amlibon Amlodipin 5 mg Sandoz Viên nén

ConveramPerindoprilarginin 5 mg

Servier Viên nén

Amlodipin 10 mg

Exforge 5/80Amlodipin 5 mg

Novartis pharma

Viên nén bao phim

Valsartan 80 mg

Exforge10/160

Amlodipin 10 mg

Valsartan 160 mg

Normodipine Amlodipin 5 mg, 10 mgGedeonRichter

Viên nén

Amlodipin 5 Amlodipin 5 mg Glomed Viên nang

Amdipress Amlodipin 5 mg Traphaco Viên nang

Apitim Amlodipin 5 mg Hậu Giang Viên nang

Amlodipin Amlodipin 5 mg Bình Định Viên nang





http://vnmedia.vn/VN/suc-khoe/tin-tuc/thu-hoi-thuoc-amlor-5mg-tri-cao-huyet-ap-73-1301030.html






11

1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế:

1.2.2.1. Một số yếu tố thuộc về dược chất :

Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và

giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn

định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất

như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược

chất - tá dược và dược chất - dược chất,... từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả

thực nghiệm[1]

Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì vậy khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược

chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo

khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.

1.2.2.2. Độ tan của dược chất :

Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dạng thuốc rắn ,

đặc biệt là với dược chất ít tan. Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng

thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng

thuốc đó. Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối

lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ

cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm,

thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc

chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết

từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược

chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [1]

1.2.2.3. Kích thước tiểu phân dược chất rắn

Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu

phân chất rắn và môi trường hoà tan [4]. Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà

tan. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa

dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn[1][3].







12

1.2.2.4. Dạng thù hình

Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiều dạng

tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan, tốcđộ hoà tan, độ ổn định ... Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến độ

hoà tan của dược chất. Thực tế cho thấy các dạng thù hình có điểm chảy cao hơn

thường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn. Dạng hydrat

hoá có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/ml

và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ

được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại có xu hướng làm tăng độ tan. Dạng

vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh. Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải

thiện độ hoà tan của viên. Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay

đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn

trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất

tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình[1]

1.2.2.5. Một số đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén và

tính thấm ẩm:

Cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan của viên. Với dược chất

khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng

chịu nén của bột và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất. Vì vậy trong xây dựng

công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá

dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản. Tính thấm ẩm của dược chất rắn

ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên, vàohạt. Có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt

như polysorbat, natri laurylsulfat ...Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến độ

đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên. Tính chất chịu nén của khối bột

ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng

rã giải phóng dược chất[1][3].







13

1.2.2.6. Một số yếu tố thuộc về tá dược

Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên

có hàm lượng dược chất thấp. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược

chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo

ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức

độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai

vào sản xuất.

* Tá dược độn:

Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan. Dược chất dễ thuỷ phân thì

lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp[24]. Với dược chất dễoxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim

loại hay per oxyd[35]. Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh

hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất.

* Tá dược dính

Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin,... thì sẽ

có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng

tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược

chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các

dược chất dễ bị thuỷ phân. Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp

viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của

viên. Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa

đủ trong công thức.[2][3]

* Tá dược rã:

Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan,

do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất. Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan

trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan. Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan

khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử

dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 1-5%.

Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách

phối hợp tá dược khác nhau.







14

* Tá dược trơn:

Nhìn chung, nhóm tá dược trơn có bản chất sơ nước, ví dụ: magnesi stearat, calci

stearat... làm cho bề mặt viên khó thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên

và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên, thường sử dụng với dược chất thân

nước, hoặc hạn chế nhược điểm của tá dược trơn bằng cách cho vào viên một tỉ lệ

nhỏ chất diện hoạt.

1.2.2.7. Một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế

* Phương pháp tạo hạt

- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất.

Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chấtvật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên.

- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó áp dụng

cho các dược chất không ổn định.

* Trình tự phối hợp các thành phần

- Trình tự phối hợp tá dược rã sẽ ảnh hưởng đến cơ chế rã của viên và do đó ảnh

hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất.

- Trình tự phối hợp các tá dược cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của viên.

Nếu trong công thức có tương tác giữa dược chất và tá dược thì cần xát hạt riêng.

* Một số thông số kỹ thuật

- Kích thước tiểu phân: giảm trong quá trình bào chế có thể làm thay đổi trạng thái

tinh thể ảnh hưởng đến độ tan[32].

- Kích thước hạt: nếu hạt nhẹ và dễ rã thì sẽ ít ảnh hưởng, nếu hạt nặng và rã chậm

thì tăng kích thước hạt sẽ làm giảm tốc độ hoà tan[33]

- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt,... cũng ảnh hưởng đến độ

ổn định và hoà tan của viên[3]

1.2.3.

C ác biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn

Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các

dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các

kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:







15

1.2.3.1. Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất [1]

Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan không đáp

ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan bằng nhiều biện

pháp phối hợp sau:

- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của dược chất,

làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh khả dụng . Trong

nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng độ bền cũng như tuổi

thọ của chế phẩm.

- Thay đổi pH: thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có bản chất là

acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trườngxung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ

hoà tan của chúng.

- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn.

- Dùng tá dược độn thân nước như bột đường, lactose, mannitol

- Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước như PVP

- Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của độ xốp : Điều chỉnh độ xốp của hạt bằng

cách phối hợp tá dược rã, hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn... chỉ nên dùng lượng

thích hợp.

1.2.3.2. Giảm kích thước tiểu phân của dược chất :

Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân dược chất là: phương pháp kết

tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp dùng lực cơ học (thường gọi là quá trình

xay và nghiền). Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu

được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu. Khi kích thước

tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của dược chất tăng.

1.2.3.3. Sử dụng chất diện hoạt để tăng tính thấm của dược chất :

Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt

bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức

căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của chất

khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với

nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.







16

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các

phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay

bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ

tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của

các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược

chất với môi trường hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình

thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel). Nồng độ các

chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới hạn.

Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính. Do vậy

độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micel chất diện hoạt.Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được

chia làm 4 nhóm:

- Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,...

- Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,...

- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,...

- Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,...

1.2.3.4.

Sử dụng hệ phân tán rắn:

Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của

các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được

phân tán tr ong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được

chế tạo bằng phương pháp thích hợp. Có nhiều phương pháp để chế tạo hệ phân

tán rắn như: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp.

phương pháp nghiền. Có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như:

các polyme (PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose MC, HPC, HPMC.,

polymethacrylat, polyacrylat, urea, các loại đường sorbitol. dextrose....Bằng

phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn với

nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước.

1.2.3.5. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng :

Là phương pháp chuyển thuốc dạng lỏng, hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc

trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt







17

và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch những chất

mang và tá dược bao đã được lựa chọn. K ỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ hòa

tan cùa các dược chất ít tan với liều thấp. Các tá dược lỏng thường được dùng cho

phương pháp tạo hạt rắn – lỏng là PG, các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl. Các

tá dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao

... thông thường: lactose, Cellulose, Avicel, Aerosil, silica mịn. Ưu điểm của hệ

rắn lỏng là tính thấm ướt của dược chất được cải thiện, diện tích tiếp xúc của dược

chất với môi trường hòa tan tăng mạnh dẫn tới cải thiện độ r ã, độ hòa tan của dược

chất.

1.2.3.6.

Sử dụng tá dược siêu rã:Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu

rã (TDSR), chúng làm giảm thời gian rã của viên, giúp làm tăng tốc độ hòa tan của

dược chất, được sử dụng với tỷ lệ thấp (1-5%) trong thành phần viên nhưng vẫn

đạt hiệu quả rã nhanh. Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách

khác nhau như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về lực

đẩy, nhiệt làm ướt. Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác

dụng của TDSR. Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói

trên. Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục

hồi biến dạng. Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên trong

các cơ chế. Sử dụng TDSR viên sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân, làm tăng

bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với môi trường, làm tăng tốc độ hòa tan dược chất.

Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính:

- PVP liên két chéo: là sản phẩm trùng hợp, được tạo bởi 2 liên kết chéo của N-

vinyl-2-pyrrolidone. Tiểu phân hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, không tan trong

nước nhưng trương nở mạnh, có khả năng tạo phức cải thiện tốc độ hòa tan của

các dược chất có độ tan k ém. Cơ chế rã của tá dược nhóm này là vi mao quản,

trương nở và biến dạng. Làm tá dược rã trong viên với hàm lượng thường dùng từ

1-3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdon, Kollidon .... [16][22]

- Polyplasdon có nhiều loại khác nhau phụ thuộc vào kích thước tiểu phân:

+ Polyplasdon XL: kích thước tiểu phân trung bình 100-130µm







18

+ Polyplasdon XL-10: kích thước tiểu phân trung bình 30-5 µm

+ Polyplasdon INF-10: kích thước tiểu phân trung bình 5-10 µm. Trong đó:

+ Polyplasdon XL có kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất.

+ Polyplasdon XL10 mịn hơn, có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các

viên nhỏ và ứng dụng trong quá trình tạo hạt, tạo cảm giác mịn trong miệng nên

sử dụng trong viên rã trong miệng.

+ Polyplasdon INF-10 có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có

khả năng hút ẩm cao.

- Cellulose biến tính NCC (Natri crosscarmelose):

Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymcthyl cellulose, các tiểu phân cóhình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy kém. Cơ chế

rã của natri croscarmelose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4 -8 lần khi phân tán

trong nước. Được sử dụng tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với

dập thẳng và 3% với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Natri

croscarmelose có tương kỵ với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân. Sản

phẩm thương mại: Mymcel, Primelose, Disolcel.... [16][22]

- Tinh bột biến tính NSG (natri starch glycolat):

Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, natri starch glycolat là muối natri

của carboxylmethyl ether của tinh bột. Tiểu phân hình cầu, trơn chảy, chịu nén và

không có lỗ xốp. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm

tá dược rã trong viên thường là 2-8%, tốt nhất là 4%. Sản phẩm thương mại có tên

là Explotab, Primogel, Explosol, DST... [16][22]

1.2.3.7. Sử dụng các kỹ thuật bào chế :

- Phương pháp tạo hạt khô:

Với phương pháp tạo hạt khô sẽ giúp hạt nhanh chóng rã thành tiểu phân

mịn làm cho dạng bào chế giải phóng nhanh hoạt chất. Ưu điểm của phương pháp

này là áp dụng được với dược chất không bền với nhiệt độ và độ ẩm.

- Kỹ thuật phun sấy







19

Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế

bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong

các công thức để dập thẳng.

Ưu điểm do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những cấu trúc xốp và bột

mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt là

dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành hạt

nhỏ có cấu trúc xốp.

- Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp

Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp dưới dạng vi tiểu phân,

nó tăng khả năng hòa tan của dược chất khi tiếp xúc với môi trường nước. Chế tạocốt lỗ xốp: hòa tan dược chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch

thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương,

hỗn dịch hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi tạo thành lỗ xốp.

- Phương pháp đông khô:

Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất.

Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm đông lạnh sản phẩm (-5°c đến -50°C).

Tiếp theo làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1

mbar).

Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản. Sản phẩm

đông khô là một khối xốp. Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20 - 25°C để

giảm nhanh lượng nước trong khối xốp.

Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện

nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được

sự phân hủy dược chất. Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt dễ dàng hút nước

phân tán và giải phóng dược chất. Sau khi đông khô một phần dược chất và tá dược

chuyển sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất.

Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ

mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh. Một số dược chất dùng ở dạng viên

nén được chế từ bột đông khô như Spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid,

danazol,.... Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình









21

chuẩn chất lượ ng theo nhà sản xuất và có hàm lượ ng trung bình chênh lệch nhau

không quá 5 %. K ết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm viên nang amlodipin

PMP và viên nang Amlor ® tương đương sinh học in vivo. Không có phản ứng bất

lợ i xảy ra trong quá trình nghiên cứu[13].

1.2.4.2. Các nghiên cứu nước ngoài:

Với sự phát triển của các hãng thuốc ở Việt Nam, khi mà nhu cầu của

amlodipin trong điều trị là lớn, thuốc trong nước được đánh giá tương đương sinh

học không nhiều. Các sản phẩm thuốc chứa amlodipin phát triển khá đa dạng, có

rất nhiều biệt dược, nhiều dạng bào chế khác nhau. Có sản phẩm đã chiếm lĩnh

được thị trường rộng lớn, như sản phẩm Amlor® 5mg số đăng ký VN-10465-10do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất. Tuy nhiên, các biệt dược của nước ngoài

giá thành rất cao, có loại giá thành gấp 10 lần sản phẩm trong nước. Trên thế giới

có một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế cũng như độ hòa tan của viên

amlodipin như sau:

- Margaret Chandira và cộng sự đã thiết k ế viên nén Amlodipin 10mg bằng phương

pháp tạo hạt ướ t và phương pháp dậ p thẳng, 10 công thức đượ c thí nghiệm vớ i các

tá dượ c thích hợ p ở các tỷ lệ khác nhau. Hoạt chất Amlodipin besilat đượ c rây qua

rây số 40, các tá dượ c còn lại đượ c rây qua rây số 60. Amlodipin besilat, cellulose

vi tinh thể pH 102, Dicanci phos phat, natri starch glycolat đượ c tr ộn đều trong 5

phút, sau đó thêm tinh bột và magnesi stearat vào tr ộn đều trong 3 phút. Hạt sau

đó được đem dậ p thẳng . Trong các giai đoạn bào chế, viên nén dậ p thẳng đượ c

đem so sánh vớ i viên nén bào chế bằng phương phá p tạo hạt ướ t ở các chỉ tiêu: tỷ

tr ọng hạt, tỷ số Hausner, cảm quan, độ mài mòn, độ hòa tan, độ rã, hàm lượ ng. K ết

quả cho thấy, các công thức có tr ị số tỷ tr ọng hạt, tỷ số Hausner gần như nhau, tuy

nhiên công thức thứ 10 có giá tr ị độ hòa tan cao nhất, hơ n 80% sau 30 phút, công

thức bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có tá dượ c dính là propyl – 2 – ol có

độ hòa tan thấ p nhất. Thành phần của công thức thứ 10 đượ c bào chế bằng phương

pháp dậ p thẳng như sau: Amlodipin besilat: 13,87 mg; cellulose vi tinh thể pH 102:

113 mg; Dicanci phosphat: 62,13 mg; natri starch glycolat: 1 mg; tinh bột: 8 mg;

magnesi stearat: 1 mg[19].







22

- Nirav V. Patel và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Amlodipin rã nhanh

trong miệng bằng phương pháp dậ p thẳng với 3 tá dượ c siêu rã khác nhau: Natri

starch glycolat, Natri Croscarmellose và povidon liên k ết chéo XL-10. Tá dượ c

độn đượ c sử dụng là cellulose vi tinh thể, các tá dượ c tạo mùi vị là manitol, hương

tổng hợ p và natri saccharin. Viên sau khi dập được đánh giá ở các chỉ tiêu: độ đồng

đều khối lượng, độ cứng, độ rã in vitro, độ hòa tan, hàm lượ ng của thuốc.. So sánh

các viên thử nghiệm vớ i viên có trên thị trường đều cho thấy việc phối hợ p thêm

các tá dượ c siêu rã vào công thức đã làm tăng khả năng giải phóng hoạt chất của

thuốc. Công thức cho k ết quả độ rã in vitro thấ p nhất có chứa 2 tá dượ c siêu rã

Natri Croscarmellose và Natri starch glycolat vớ i tỷ lệ 1 : 2.[26]- Shobha Krushnan G và cộng sự đã thiết k ế và đánh giá viên nén Amlodipin rã

nhanh trong miệng với các tá dượ c siêu rã khác nhau: Natri starch glycolat, Natri

Croscarmellose và povidon liên k ết chéo. Viên nén đượ c bào chế bằng phương

pháp dậ p thẳng và được đánh giá các chỉ tiêu: độ đồng đều khối lượng, độ mài

mòn, độ cứng, hàm lượ ng, thờ i gian thấm ướt viên, độ rã in vitro, độ hòa tan in

vitro. K ết quả cho thấy viên có tỷ lệ cao tá dượ c siêu rã Natri starch glycolat và

povidon liên k ết chéo có độ tan và độ rã tốt hơn các công thức khác, đáp ứng đượ c

các yêu cầu k ỹ thuật của viên nén rã nhanh trong miệng[23].

- Behin Sundara Raj và cộng sự đã bào chế viên nén Amlodipin 10 mg rã nhanh

trong miệng bằng phương pháp dậ p thẳng với các tá dượ c siêu rã là povidon liên

k ết chéo và Natri starch glycolat. Các tá dược siêu rã đượ c sử dụng riêng r ẽ và

dùng phối hợ p. K ết quả cho thấy công thức có sự phối hợ p của 2 tá dượ c siêu rã

cho thờ i gian rã thấ p nhất và độ hòa tan nhanh hơn, kết quả độ hòa tan là 87%[27].

- N.Narasimha Rao và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa

Amlodipin besilat bằng phương pháp dậ p thẳng sử dụng các tá dượ c siêu rã có

nguồn gốc tự nhiên như gôm, thạch biến tính. K ết quả của nghiên cứu cho thấy độ

hòa tan của Amlodipin besilat phụ thuộc pH và kích thướ c phân tử. Tốc độ hòa tan

của viên đượ c xác nhận có liên quan đến tỷ lệ của các tá dượ c siêu rã[27].

- Methaq h. sabar đã thiết k ế và đánh giá in vitro màng phim tan nhanh có chứa hệ

phân tán r ắn chứa Amlodipin. Để bào chế hệ phân tán r ắn, tác giả đã sử dụng các







23

phương pháp bào chế khác nhau vớ i các tỷ lệ khác nhau của polyethylen glycol

(PEG 6000) hoặc polyvinyl pyrrolidon (PVP). Cốt màng phim tan nhanh đượ c bào

chế bằng cách sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), hydroxypropyl

methyl cellulose (HPMC), glycerin ở các tỷ lệ khác nhau. Các yếu tố khác ảnh

hưởng đến tốc độ hòa tan của hệ phân tán r ắn và màng phim tan nhanh cũng đượ c

nghiên cứu. K ết quả cho thấy tăng tỷ lệ PEG 6000 hoặc PVP trong hệ phân tán r ắn

sẽ làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất và phương pháp bốc hơi dung môi có tốc

độ hòa tan tốt hơn phương pháp đun chảy. Còn đối với màng phim thì tăng tỷ lệ

SCMC làm giảm đáng kể khả năng hòa tan, trong khi đó tăng tỷ lệ glycerin lại làm

tăng đáng kể khả năng hòa tan[29].- Mohemmed Tahir M Shaikh và cộng sự đã bào chế màng phim tan nhanh trong

miệng chứa Amlodipin bằng phương pháp đồng hóa dung môi sử dụng nhiều lớ p

tá dược HPMC E để tạo màng. Sự tương thích của amlodipin besilat và các tá dượ c

đượ c xác nhận bằng k ỹ thuật IR. Ảnh hưở ng của các tỷ lệ khác nhau của polyme

và tá dượ c hóa dẻo cũng được đánh giá in vitro. K ết quả cho thấy công thức chứa

250 mg HPMC E3 và 0,5 ml Propylen Glycol (PG) cho tỷ lệ giải phóng thuốc cao

nhất sau 5 phút, 97,35% và đạt các tiêu chuẩn k ỹ thuật của màng bao phim tan

nhanh trong miệng[31].







24

Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁPNGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1.

Nguyên liệu Bảng 3: Nguyên liệu sử d ụng cho nghiên cứ u

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Nguyên liệu chính dùng cho nghiên cứu bào chế viên nang Amlodipin 5 mg

1 Amlodipin besilat (nguyên liệu) Ấn Độ DĐVN IV

2 Viên nang Amlor® 5mg

Công tyPfizer PGM -

Pháp sảnxuất

Số lô: A346204, NSX: 30-04-2013,

HD: 30-04-2016,

SĐK: VN-10465-10

3 Polyvinylpyrrolidone (PVP K30) Trung Quốc DĐVN IV

4 Pregelatinized starch (Era-gel) Thái Lan BP 2013

5 Tinh bột mì Pháp BP 2013

6

Comprecel M101 (Microcrystallinecellulose)

Đài Loan BP 2013

7

Comprecel M102 (Microcrystalline

cellulose)

Đài Loan BP 2013

8 Tinh bột sắn Việt Nam DĐVN IV

9 Magnesi stearat Malaysia DĐVN IV

10 Natri starch glycolat (DST) Đài Loan BP 2013

11 Crosspovidon (Polyplasdon XL10) Ấn Độ BP 2013

12 Natri croscarmellose (Disolcel) Đài Loan BP 2013

13 Aerosil 200 Đức BP 2013

14

Vỏ nang số 2 Capsulgel -Thái Lan Nhà sản xuất

Nguyên liệu chính dùng cho đánh giá, kiểm nghiệm

1 Amlodipin besilat (chuẩn) Viện Kiểm

nghiệm DĐVN IV

2 Dinatrihydrophosphat Merck Nhà sản xuất

3 Acid hydrocloric Merck Nhà sản xuất

4 Acid hydrocloric đặc Merck Nhà sản xuất

5

Acid phosphoric đặc Merck Nhà sản xuất







25

6 Triethylamin Merck Nhà sản xuất

7 Acetonitril – HPLC Merck Nhà sản xuất

8 Methanol – HPLC Merck Nhà sản xuất

9 Kali dihydrophosphat Merck Nhà sản xuất

10 Kali clorid Merck Nhà sản xuất

11 Natri acetat Merck Nhà sản xuất

12 Acid acetic Merck Nhà sản xuất

13 Natri hydroxyd Merck Nhà sản xuất

14 Nước cất DĐVN IV

2.1.2.

Thiết bị

- Tủ sấy Memert UN - 55

- Máy nghiền búa SGF – 130

- Máy xay đa năng PHILIP

- Máy sấy tầng sôi BDF - FBD5

- Tủ sấy tĩnh điện CLIPSAL

- Máy xát hạt BDF-HGR2

- Máy tr ộn siêu tốc BPF-HSM5

- Máy dậ p viên xoay tròn 7 chày ZP7

- Máy đóng nang tự động KDF-2

- Tủ vi khí hậu BDF - 150

- Máy xác định tỷ tr ọng bột, cốm JV 1000

- Máy đo độ trơn chảy bột, cốm BEP 2

- Máy HPLC Hitachi CM 5000- Máy hòa tan Electrolab EDT - 08LX

- Máy đo quang phổ UV-VIS 1800

- Máy đóng nang tự động DJ 1200

- Máy quang phổ tử ngoại khả kiến UV 1800

- Cân điện tử shimadzu ELB 2000

- Cân điện tử shimadzu BL 320H







26

- Cân phân tích Mettler Toledo ML204/01

- Máy đo pH 900/Pr ecisa

- Máy đo độ trơn chảy YD - 1

- Máy đo tỷ tr ọng biểu kiến Pharma test

- Máy thử độ tan rã BJ - 3

- Máy thử độ ẩm AMB 50

- Máy lắc siêu âm có nhiệt Elmasonic S100H

- Thướ c k ẹp điện tử

- Các dụng cụ thí nghiệm

2.2.

Nội dung nghiên cứu 2.2.1.

Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg

2.2.1.1. Phương pháp tạo hạt khô:

Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt khô với các tá dược:

comprecel M102, tá dược siêu rã, era-gel. Mỗi mẻ 500 viên.

Viên nang amlodipin 5 mg đượ c bào chế theo sơ đồ 1







27

Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằngdậ p viên

Các bước bào chế như sau:

- Amlodipin besilat, Comprecel M102, Era-gel, tá dược trơn và các tá dược siêu

rã rây qua cỡ rây 180

Cân

Nghiền, rây

Tr ộn bột kép

Tr ộn

Dậ p viên

Xát hạt

Sửa hạt

Bao trơn

Đóng nang

Amlodipin, Sodium StarchGlycolate, Comprecel M102

Era-gel

Magnesi stearat

Magnesi stearat







28

- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với Comprecel M102, sau đó trộn với tá dược

siêu rã và các tá dược dính khô, tá dược trơn cho đồng nhất

- Dập viên trên máy dập ZP7, chày cối đường kính 13mm, dập viên để đạt lực gây

vỡ viên khoảng 4 – 5KN.

- Xát viên thành hạt qua rây 1000 (Cỡ mắt rây 1mm)

- Tá dược trơn rây qua cỡ rây 125, trộn với hạt.

- Đóng nang bằng tay/ máy đóng nang tự động KDF-2 với khối lượng viên dự kiến

Mdk = 150mg/viên. Hạt được bào chế đem đóng nang trên máy đóng nang tự động:

máy có 05 chặng tiếp liệu, mỗi chặng có 09 piston. Hạt được đóng thành thỏi

đường kính 5,5 mm, chiều cao 10,5 mm và nhả vào nang số 2.- Viên sau khi bào chế được để ổn định 24h trong túi polyethylen, tránh ánh sáng

để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá.

2.2.1.2. Phương pháp tạo hạt ướt:

Bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp xát hạt ướt với các tá dược:

Comprecel M101, tá dược siêu rã. Tá dược dính là era-gel, tinh bột, PVP/ nước

cất. Mỗi mẻ 500 viên.







29

Viên nang amlodipin 5 mg đượ c bào chế theo sơ đồ 2

Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướ t

Các bước bào chế như sau:

- Amlodipin besilat, comprecel M101, các tá dược siêu rã rây qua cỡ rây 180

- Trộn đồng lượng amlodipin besilat với comprecel M101, sau đó trộn với tá

dược siêu rã cho đồng nhất

- Phân tán era-gel trong nước cất thu được tá dược dính có nồng độ 5%

Cân

Nghiền, rây

Tr ộn bột kép

Nhào ẩm

Xát hạt

Sấy cốm

Sửa hạt

Tr ộn cốm khô

Đóng nang

Amlodipin, Sodium StarchGlycolate, Microcrystalline

cellulose

Pregelatinized starch /Nướ c cất

Magnesi stearat







30

- Phối hợp tá dược dính với hỗn hợp bột để tạo khối ẩm

- Xát hạt qua kích thước mắt rây 1mm

- Sấy hạt ở nhiệt độ 55°C đến khi hạt có độ ẩm < 3%

- Tá dược trơn rây qua cỡ rây 125, trộn với hạt khô.

- Đóng nang bằng tay/ máy đóng nang tự động KDF-2 với khối lượng viên dự kiến

Mdk = 150mg/viên. Hạt được bào chế đem đóng nang trên máy đóng nang tự động:

máy có 05 chặng tiếp liệu, mỗi chặng có 09 piston, tốc độ đóng của mâm quay

khoảng 1500 – 1800 Hz.

- Viên sau khi bào chế được để ổn định 24h trong túi polyethylen, tránh ánh sáng

để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá.2.2.2.

Phương pháp đánh giá

2.2.2.1. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân của nguyên liệu

amlodipin besil at

Cân chính xác khoảng 25,0 g amlodipin besilat, cho vào các cỡ rây thích hợp, lắc

theo chiều ngang quay tròn trong 25 phút. Cân đúng số lượng còn lại tr ên rây và

số lượng thu được trên hộp hứng. Mỗi lô làm 03 lần, lấy kết quả tr ung bình.

2.2.2.2.

Phương pháp đánh giá độ rã của viên:

Thử theo phụ lục 11.6 Dược điển Việt Nam IV

2.2.2.3.

Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng:

Thử theo phụ lục 11.3. Phép thử đồng đều khối lượng - Dược điển Việt Nam IV

2.2.2.4. Phương pháp xác định tỷ trọng biểu kiến

Tỷ trọng biểu kiến của khối bột, hạt được đo trên máy đo Pharma test. Mỗi

mẫu làm 03 lần, tần số rung 50Hz, thời gian rung 5 phút. Tỷ trọng riêng biểu kiến được tính theo công thức:

DBK MV

Trong đó:

- DBK : tỷ trọng biểu kiến của khối bột (g/ml)

- M: khối lượng của khối bột (g)

- V: dung tích của khối bột (ml)







31

Trọng lượng bột chứa trong vỏ nang số 2 theo thiết kế công thức là 150mg/viên,

vì dung tích vỏ nang số 2 là 0,37 ml do đó yêu cầu tỷ trọng biểu kiến > 0,40 (g/ml)

2.2.2.5. Xác định độ trơn chảy và tốc độ trơn chảy:

a. Xác định tốc độ trơn chảy của hạt:

Nguyên tắc xác định: một khối lượng xác định bột thích hợp (70 - 100g)

được đổ vào một phễu đặt trên máy xác định tốc độ trơn chảy BEP - 2 có độ rung

với tần số thích hợp, thời gian chảy hết khối bột qua phễu được máy tự động ghi

báo tính ra độ trơ n chảy hiển thị bằng gam/giây.

b. Xác định độ trơn chảy của hạt được đánh giá thông qua chỉ số nén (Carr):

Chỉ số carr (V V)V x 100

Tỉ số Hausner VV

V0: thể tích ban đầu (ml)

Vt: thể tích biểu kiến (ml)

Chỉ số nén thấp tương đương với độ trơn chảy tốt

Bảng 4: Tương quan giữ a chỉ số nén và khả năng trơn chả y theo USP 37

Chỉ số nén (%) Độ trơn chảy

< 10 Rất tốt

11-15 Tốt

16-20 Khá tốt

21-25 Tạm được

26-31 Kém

32-37 Rất kém

>38 Rất rất kém

Bảng 5: Tương quan giữ a t ỷ số Hausner và khả năng trơn chả y

Khả năng trơn chảy Tỉ số Hausner







32

Rất tốt ≤ 1,18

Tốt 1,18 – 1,34

Kém ≥ 1,35

2.2.2.6. Xác định độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat :

- Cân 1 lượng amlodipin besilat nguyên chất, cho vào cốc có mỏ gồm khoảng 10ml

môi trường cần khảo sát.

- Tiến hành lắc siêu âm trên máy ở nhiệt độ 30°C ± 10C trong 2 tiếng.

- Sau đó mang ly tâm/5phút. Dung dịch được lọc qua màng 0.45µm và pha loãng

thích hợp rồi mang đo quang ở 360nm.2.2.2.7. Phương pháp đo độ ẩm của hạt:

Sử dụng cân xác định độ ẩm nhanh AMB 50. Mỗi lần thử 2g hạt cốm. Nhiệt độ

sấy 50°C, sấy đến độ ẩm không đổi.

2.2.2.8. Phương pháp định lượng amlodipin trong viên nang:

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.

Thuố c thử: Đạt tiêu chuẩn DĐVN IV.

- Acetonitril (TT).

- Triethylamin (TT).

- Acid phosphoric đặc (TT).

- Methanol (TT).

- Dung dịch đệm phosphat pH = 3,0.

Cách pha: Thêm 7ml triethylamin vào 1.000 ml nướ c và chỉnh về pH = 3,0 bằng

acid phosphoric đặc, tr ộn đều r ồi lọc qua màng lọc có kích thướ c 0,45m. Điề u kiện sắ c ký:

- Cột Lichrosorb Rp 18 (250 x 4mm ; 10m).

- Pha động: Acetonitril : Methanol : Dung dịch đệm phosphat pH = 3,0 (60 : 30 :

10) (Thay đổi tỷ lệ nếu cần)

- Detector UV 237 nm.

- Tốc độ dòng 2ml/ phút.







33

- Thể tích tiêm: 20l.

Tiế n hành:

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 35mg Amlodipin besilat chuẩn (tương

đương khoảng 25mg Amlodipin base) hoà tan trong 100ml pha động. Hút chính

xác 5ml dung dịch này pha loãng với pha động thành 25ml. Lọc qua màng lọc có

kích thướ c 0,45m thu đượ c dung dịch chuẩn.

- Dung dịch thử: Cân 20 nang, tính khối lượ ng trung bình của bột thuốc trong nang,

tr ộn đều và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượ ng bột thuốc có chứa

khoảng 5mg amlodipin base, hoà tan trong 100ml pha động. Lọc qua giấy lọc, bỏ

20ml dịch lọc đầu, r ồi lọc tiế p qua màng lọc có kích thướ c 0,45m thu đượ c dungdịch thử.

- Tiến hành tiêm lần lượ t các dung dịch chuẩn và dung dịch thử vào hệ thống sắc

ký.

- Tính hàm lượ ng amlodipin base có trong viên dựa vào diện tích peak thu đượ c

của dung dịch chuẩn và dung dịch thử và hàm lượ ng của amlodipin besilat chuẩn.

Hệ số chuyển đổi từ amlodipin besilat sang amlodipin base là 0,724638.

2.2.2.9. Phương pháp định lượng tạp chất liên quan:

- Tiến hành bằng phương pháp sắc lý lỏng (Phụ lục 5.3 – DĐVN IV).

- Điều kiện sắc ký:

+ Cột thép không gỉ (15 cm × 3,9 mm) đượ c nhồi pha tĩnh C (5 m).

+ Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bướ c sóng 237 nm.

+ Tốc độ dòng: 1,0 ml/min

+ Thể tích tiêm: 10 μl Dung d ịch thử : Cân 20 viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượ ng

bột viên tương ứng vớ i khoảng 50 mg amlodipin, hòa tan trong pha động và pha

loãng thành 50 ml với pha động.

Dung d ịch đố i chiế u: Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động

và pha loãng 5,0 ml dung dịch thu đượ c thành 50,0 ml với pha động.







34

Dung d ịch phân giải: Hòa tan 5 mg amlodipin besilat chuẩn trong 5 ml dung d ịch

hydrogen peroxyd đậm đặc (TT). Đun nóng ở 70 °C trong 45 phút.

Cách tiế n hành:

Thời gian lưu tương đối giữa amlodipin và 3-ethyl 5-methyl(4RS)-4-(2-

clorophenyl)-6-methyl-2-[[2-[[2-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]me-

thyl]-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat (tạ p A) là khoảng 0,5.

Tiêm dung dịch phân giải, phép thử chỉ có giá tr ị khi độ phân giải giữa pic tương

ứng vớ i amlodipin và tạ p A ít nhất là 4,5.

Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu. Tiến hành sắc ký đối vớ i dung dịch

thử trong khoảng thờ i gian gấ p 3 lần thời gian lưu của amlodipin. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, hai lần diện tích của pic tương ứng vớ i tạp A không đượ c lớ n

hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Tổng

diện tích của tất cả các pic tạp khác không đượ c lớn hơn diện tích của pic chính

trên trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua pic tương ứng vớ i

benzen sulfonat (thời gian lưu tương đối khoảng 0,2) và bất k ỳ pic nào có diện tích

nhỏ hơn 0,1 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu

(0,05 %).

2.2.2.10. Phương pháp đánh giámức độ và tốc độ hòa tan amlodipin:

a. Xác định mức độ và tốc độ hoà tan của nguyên liệu, hạt, nang amlodipin bằ ng

phép thử nghiệm hoà tan với các điều kiện như sau:

- Sử dụng máy thử độ hoà tan thiết bị kiểu giỏ quay

- Tốc độ: 75 vòng/ phút

- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37°C ± 0,5°C- Môi trường hoà tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05M

- Khối lượng mẫu thử: amlodipin nguyên liệu và viên nang tương ứng với 5mg

amlodipin base

* Tiến hành:

- Cho mẫu thử vào cốc chứa môi trường hoà tan, cho máy hoạt động. Sau từng

khoảng thời gian 5, 15, 30 phút lấy mẫu một lần. Mỗi lần hút chính xác 15ml dung

dịch thử, lọc, bổ sung 15 ml HCl 0,05M vào cốc hoà tan.







35

- Mẫu vỏ nang r ỗng: Lấy một vỏ nang r ỗng, lau sạch bột thuốc trong nang, tiến

hành thử trong cùng điều kiện vớ i mẫu thử.

- Mẫu chuẩn: Cân chính xác một lượ ng amlodipin besilat chuẩn tương ứng vớ i

khoảng 50mg amlodipin base vào bình định mức dung tích 100ml, thêm 50ml dung

dịch acid hydrocloric 0,05M, lắc k ỹ cho tan sau đó thêm vừa đủ bằng dung dịch

acid hydrocloric 0,05M (TT). Hút chính xác 1ml dung dịch này pha loãng thành

50ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,05M.

- Đo mật độ quang của dung dịch mẫu thử, dung dịch mẫu vỏ nang r ỗng và dung

dịch mẫu chuẩn ở bướ c sóng cực đại 360 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu tr ắng là dung

dịch acid hydrocloric 0,05M. Mỗi mẫu thử 3 lần, lấy kết quả trung bình.- Dựa vào hiệu số giữa mật độ quang của mẫu thử và mẫu vỏ nang r ỗng; mật độ

quang của dung dịch chuẩn, hàm lượ ng của chuẩn để tính lượ ng amlodipin base

hòa tan so với lượ ng ghi trên nhãn. Hệ số chuyển đổi từ amlodipin besilat sang

amlodipin base là 0,724638.

* Cách tính kết quả:

- Nồng độ amlodipin chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n:

C D x CD

x ∝

+ D0: Độ hấp thụ của dung dịch thử.

+ C0: Nồng độ dung dịch chuẩn (μg/ml).

+ D0: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn

+ α: Độ pha loãng (α = 1).

+ Nồng độ amlodipin sau khi hiệu chỉnh trong mẫu ở lần hút thứ n được tính theo

công thức Nelson:

C = C + VV x ∑ Ci

−

i=

Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (μg/ml).

Cn0: Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (μg/ml).

V0: Thể tích dịch hoà tan đã hút (V0 = 15ml).

V: Thể tích môi trường hoà tan (V = 500ml).







36

Ci (i = n - 1): Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ i (μg/ml).

- Phần trăm amlodipin hoà tan tại thời điểm t được tính theo công thức:

C % C x 5001000 x m x 100

- Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n

- m: Hàm lượng amlodipin trong mẫu

b. Xác định mức độ và tốc độ hoà tan của viên nang amlodipin trên In vitro theo

hướng dẫn của FDA:

- Thử độ hòa tan: theo hướng dẫn chung qui định trong Dược điển Mỹ 37

(Dissolution <711>) với một số điều kiện cụ thể như sau:

- Thiết bị: giỏ quay

- Tốc độ: 75 vòng/phút

- Môi trường: 500 mL, 3 môi trường có pH 1,2; 4,5 và 6,8

- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 370C 0,50C

- Phương pháp định lượng :

Thực hiện theo mục 2.2.2.9. Phương pháp đánh giá mức độ và t ốc độ hòa tan

amlodipin

- Tiến hành:

Thử trên 3 môi trường pH khác nhau. (pH1,2 ; pH4,5 ; pH6,8), ít nhất 12 viên

trong một môi trường.

Thời điểm lấy mẫu: 5 phút, 15 phút, 30 phút

- Môi trường pH 1,2: 15 phút

- Môi trường pH 4,5: 5, 15, 30 phút.

- Môi trường pH 6,8: 5, 15, 30 phút.

Đánh giá kết quả:

- Trường hợp cả hai chế phẩm thuốc thử và thuốc đối chứng hòa tan rất nhanh

trong môi trường nào đó (≥ 85% hàm lượng ghi nhãn hòa tan trong 15 phút) thì hai

chế phẩm có độ hoà tan tương đương nhau, không cần phải so sánh biểu đồ hòa

tan và hệ số f 2.

- Tí nh hệ số f2







37

f 2 = 50 x log 100 x [ 1 + (1/n) t=1n (Rt – Tt)2]-0,5

trong đó: R t và Tt lần lượt là phần trăm hòa tan tích lũy tại mỗi trong n điểm đã

chọn của thuốc đối chứng và thuốc thử.

Nếu hệ số f 2 bằng 50 - 100, chế phẩm thử có độ hòa tan tương đương in

vitro với chế phẩm đối chứng.

2.2.2.11. Đánh giá sơ bộ độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg đã lựa

chọn

Tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nang cần nghiên cứu trong các điều kiện

sau:

Mẫu 1: đóng trong vỉ nhôm - PVC; bảo quản tại phòng theo dõi độ ổn định có kiểmsoát nhiệt độ và độ ẩm ở điều kiện: nhiệt độ 30°C ± 2°C; độ ẩm tương đối: 75% ±

5%.

Mẫu 2: đóng trong vỉ nhôm - PVC, bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc:

- Thiết bị bảo quản: tủ vi khí hậu.

- Nhiệt độ: 40°C ± 2°C.

- Độ ẩm tương đối: 75% ± 5%.

Sau các khoảng thời gian bảo quản nhất định, tiến hành đánh giá các mẫu nghiên

cứu dựa trên các chỉ tiêu:

+ Hình thức.

+ Hàm lượng dược chất.

+ Độ hoà tan dược chất.

2.2.2.12.

Phương pháp xử lý số liệu

Dữ liệu được tính toán nhờ phần mềm Excel 2013 (Microsoft., USA). Cácthí nghiệm được tiến hành ba lần và biểu thị bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

Dự đoán tuổi thọ của thuốc bằng phần mềm MINITAB 17







38

Chương 3. K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất

- Đường chuẩn amlodipin được xây dựng trong môi trường pH khác nhau. (pH1,2 ;

pH4,5 ; pH6,8) dùng để xác định độ hòa tan amlodipin trong viên

- Cách tiến hành:

Cân chính xác khoảng 50mg amlodipin chuẩn cho vào bình định mức 200ml, cho

thêm khoảng 150ml HCl 0,05M, lắc siêu âm 15 phút. Bổ sung HCl 0,05M vừa đủ

đến vạch đượ c dung dịch gốc có nồng độ 25mg/ml.

Từ dung dịch gốc tiến hành pha các dung dịch có dãy nồng độ 2,5; 5; 10; 15; 20;

25 µg/ml trong HCl 0,05M như sau:

Dung dịch gốc Bình định mứ c Nồng độ (µg/ml)

1 ml 100 ml 2,5

2 ml 100 ml 5

4 ml 100 ml 10

6 ml 100 ml 158 ml 100 ml 20

10 ml 100 ml 25

Các dung dịch trên đượ c lọc trong bằng giấy lọc sau đó tiến hành quét phổ hấp thụ

của amlodipin trong dung dịch HCl 0,05M trong khoảng 190 - 900 nm để xác định

bước sóng hấp thụ cực đại. Đo mật độ quang dãy dung dịch trên ở bước sóng hấp

thụ cực đại (360 nm).Từ kết quả đo mật độ quang, xây dựng phương trình hồi qui thực nghiệm, vẽ đồ

thị sự tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của amlodipin trong các dung

dịch tương ứng của dãy dung dịch amlodipin đã pha.

Tương tự tiến hành với 2 môi trường pH 4,5 và pH 6,8









40

Sơ đồ 4: S ự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 4,5

Bảng 8: M ật độ quang của dãy dung d ịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH= 6,8

Nồng độ (µg/ml) 2,5 5 10 15 20 25

Mật độ quang (D) 0,050 0,101 0,203 0,306 0,408 0,512

Sơ đồ 5: S ự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 6,8

Nhận xét:

y = 0.06485x - 0.01196

R² = 0.99987

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

0 5 10 15 20 25

Đ ộ h ấ p t h ụ

Nồng độ ((µg/ml)

Môi trường pH: 6,8

y = 0.02052x - 0.00171R² = 0.99999

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 5 10 15 20 25 30

Đ ộ h

ấ p t h ụ

Nồng độ ((µg/ml)

Môi trường pH: 6,8







41

Từ hình 3, 4, 5 cho thấy, giá trị độ hấp thụ quang tuyến tính với nồng độ

amlodipin trong khoảng từ 2,5µg/ml tới 25µg/ml ở bước sóng 360 nm, với hệ số

tương quan R 2 ~ 1. Như vậy, xác định độ hòa tan amlodipin bằng phương pháp đo

quang đảm bảo chính xác ở khoảng nồng độ từ 2,5µg/ml tới 25µg/ml.

Tuy nhiên qua khảo sát ở pH 1,2 ở nồng độ 2,5 và 5 µg/ml cho kết quả mật

độ quang thấp, không chính xác do đó khi định lượ ng cần thêm chuẩn.

3.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® và viên nang Amlodipin 5 mg

công ty đang sản xuất:

3.2.1. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất:

- Viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5 mg) lô sản xuất 001 có công thức sảnxuất như sau:

Thành phần (mg) Hàm lượ ng

(mg/1 viên)

Amlodipin besilat 6,95

Amidon (tinh bột mì) 66,00

Comprecel M101 67,00

Hồ tinh bột sắn 15% 30,00

Magnesi stearat 0,75

- Đánh giá viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5 mg) lô sản xuất 001 được

đánh giá theo các phương pháp ghi ở mục 2.2.2.10. Kết quả được trình bày ở bảng

9, 10:

Bảng 9: K ế t quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg

Chỉ tiêu Kết quả

Định lượng 99,8%

Độ đồng đều khối lượng ± 2,6%

Độ đồng đều hàm lượng 98,7% - 102,9%

Độ rã 8,6 phút

Bảng 10: T ỷ l ệ % amlodipin hòa tan t ừ viên nang amlodipin theo thờ i gian









42

Môi trườ ng pH 5 phút 15 phút 30 phút

1,2 64,1 67,1 69,7

4,5 55,9 64,4 70,1

6,8 43,2 51,4 55,4

3.2.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất:

- Để làm cơ sở so sánh, chúng tôi tiến hành khảo sát độ hòa tan viên nang Amlor®

5mg; số đăng ký VN-10465-10; do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất, số lô

SX: A346204, Ngày sản xuất: 30-04-2013, Hạn dùng: 30-04-2016.

- Tiến hành thử độ hòa tan theo mục 2.2.2.9, kết quả được trình bày ở bảng 11

Bảng 11: So sánh t ỷ l ệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên Amlor® 5mg và Amlodipin 5mg

Môi trườ ngpH

5 phút 15 phút 30 phút

Amlor® 5mg

1,2

91,4 97,1 98,9

Amlodipin5mg

64,1 67,1 69,7

Amlor® 5mg4,5

90,2 95,6 95,9Amlodipin

5mg55,9 64,4 70,1

Amlor® 5mg

6,8

85,2 92,7 96,4

Amlodipin5mg

43,3 51,4 55,4

Nhận xét:

Viên nang Amlor® 5mg có tỷ lệ phần trăm hòa tan của amlodipin tốt, sau 5 phútđã hòa tan trên 80%, sau 15 phút gần 100% dược chất hòa tan, sau 30 phút % dược

chất hòa tan gần như không thay đổi so với thời điểm sau 15 phút. Độ hòa tan ở 3

môi trường gần tương đương nhau.















43

Sơ đồ 6 : Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môitrườ ng pH 1.2

Sơ đồ 7 : Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môitrườ ng pH 4,5

-5

5

15

25

35

45

55

6575

85

95

105

0 10 20 30

%

g i ả i p h ó n g

Thời gian (phút)

Amlor Amlothepharm

-55

152535455565758595

105

0 10 20 30

%


Thời gian (phút)

Amlor Amlothepharm

-55

152535455565758595

105

0 10 20 30

%


Thời gian (phút)

Amlor Amlothepharm







44

Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan của viên nang Amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môitrườ ng pH 6,8

K ế t lu ận: Viên nang AMLOTHEPHAM (Amlodipin 5mg) lô sản xuất 001 không

tương đương hòa tan ở cả 3 môi trường so với viên nang Amlor®

Ghi chú: Quan sát trong quá trình thử độ hòa tan thấy tình tr ạng:

- Mẫu viên nang Amlor® 5mg trên giỏ quay không còn hạt cốm

- Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay còn nhiều hạt cốm (khối lượ ng

khoảng 1/3)

Sơ đồ 9: M ẫ u viên nang Amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điể m thử 30 phút













45

Sơ đồ 10: M ẫ u viên nang Amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điể m thử 30 phút

Nhận xét: K ết quả cho thấy viên AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) không đạt

độ hòa tan theo yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở và đặc biệt ở môi trường pH 6,8 độ

hòa tan đạt thấp hơn nhiều so với viên nang Amlor® 5mg

3.3. Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin từ viên nang

3.3.1. Đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat:

Tiến hành đánh giá độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat theo phương pháp

mục 2.2.2.6. Xác định độ tan bào hòa nguyên liệu amlodipin besilat thu được kết

quả như sau:

Bảng 12: K ế t quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat

Nước pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8

Độ tan bão hòa nguyênliệu amlodipin besilat

mg/ml4,284 4,341 4,472 2,009

K ết quả cho thấy độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat phụ thuộc vào

pH, ở pH 6,8 độ tan kém hơn ở pH 4,5 và 1,2.









46

3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa

tan của viên nang amlodipin 5mg :

Tiến hành rây 100g amlodipin qua rây có kích thước mắt rây 0,090; 0,125;

0,180; 0,250mm đồng thời tiến hành nghiền mịn amlodipin bằng máy nghiền đa

năng, đánh giá lại độ mịn bằng cách rây qua rây có kích thước mắt rây 0,090;

0,125; 0,180; 0,250mm, kết quả thu được thể hiện qua bảng 13:

Bảng 13: K ế t quả phân bố kích thướ c amlodipin trướ c khi xay và sau khi xay quacác cỡ rây

KTMR < 90 90 - 125 125 - 180 180 - 250 > 250

% khối lượ ng quarây trướ c khi xay 7,04 11,26 6,78 60,24 24,32

% khối lượ ng quarây sau khi xay

8,35 12,24 11,21 68.2 0

Từ kết quả tr ên nhận thấy nguyên liệu amlodipin trước khi nghiền mịn chưa

đạt tiêu chuẩn bột mịn theo DĐVN IV.

Nguyên liệu amlodipin được nghiền mịn, kiểm tra độ mịn qua r ây 125, tiến

hành bào chế viên nang amlodipin 5mg với công thức ở mục 3.2.1 và theo phương pháp ở mục 2.2.1, mẻ pha 500 viên. Sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng, độ rã và

độ hòa tan của viên nang theo phương pháp ở mục 2.2.2.2 và 2.2.2.10 thu được kết

quả như sau:

- Hàm lượng: 100,3%

- Độ rã: 7,8 phút

- Độ hòa tan ở bảng 14 và hình 3.2

Bảng 14: % amlodipin hòa tan t ừ viên bào chế t ừ nguyên liệu nghiề n mịn ở pH1,2 và 6,8

Thờ i gian (phút)

5 15 30

% amlodipin hòa tan ở pH 1,2 72,2 79,2 83,4

% amlodipin hòa tan ở pH 6,8 68,8 73,2 81,9







47

Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan t ừ mẫ u viên có nguyên liệu đã đượ cnghiề n mịn, thử ở pH 1,2

Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan t ừ mẫ u viên có nguyên liệu đã đượ cnghiề n mịn, thử ở pH 6,8

Từ kết quả trên nhận thấy: viên nang sử dụng nguyên liệu nghiền mịn có

mức độ và tốc độ hòa tan của amlodipin ở 5 phút và 15 phút và 30 phút cao hơn so

với viên cũ. Nghiền mịn nguyên liệu làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan amlodipin.

-5

5

15

25

35

45

55

65

75

85

0 5 10 15 20 25 30 35

%


Thời gian (phút)

Viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn

Amlothepharm CT cũ

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

g i ả i p

h ó n g

Thời gian (phút)

Viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn

Amlothepharm CT cũ







48

3.3.3. Bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) với các công

thức tá dược dính khác nhau:

Công thức cũ không đạt độ hòa tan có thành phần như mục 3.3.1, dựa trên công

thức cũ đã có, giữ nguyên tá dược độn và tá dược trơn chỉ thay đổi loại tá dược

dính. Tá dược dính là hồ tinh bột 15% trong quá trình quan sát thử độ rã và độ hòa

tan thấy có hiện tượng rã lần 2 kém (còn nhiều hạt trên giỏ quay) do đó có thể cản

trở giải phóng amlodipin ra khỏi hạt để hòa tan vào môi trường thử, có thể là do

hồ tinh bột sắn với lượng hơi cao (15%) có độ kết dính khá lớn đã tạo nên các hạt

cốm rắn, chắc dẫn đến khó phân tán trong môi trường thử độ hòa tan. Vì vậy cần

phải giảm nồng độ tá dược dính trong các thí nghiệm tiếp theo. Dựa trên phân tích công thức cũ không đạt độ hòa tan ở trên, chúng tôi tiến

hành khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược dính khác nhau ở nồng độ giảm

xuống còn 5% đến độ hòa tan của viên nang amlodipin. Gồm 3 công thức khảo sát

sau:

Bảng 15: Các công thứ c viên nang amlodipin 5mg sử d ụng các tá dượ c dínhkhác nhau

Thành phần (mg) CT1 CT2 CT3

Amlodipin besilat 6,95 6,95 6,95

Amidon (tinh bột mì) 66,00 66,00 66,00

Comprecel M101

(Microcrystalline cellulose)67,00 67,00 67,00

Hồ tinh bột 5% 30,00 - -

Dung dịch PVP 5% - 30,00 -

Era-gel (Pregelatinized starch)5%

- - 30,00

Magnesi stearat 0,75 0,75 0,75

Viên nang được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2. Mỗi mẫu bào

chế 500 viên sau đó được thử độ rã và độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục

2.3.1. Kết quả được trình bày ở bảng 16, bảng 17, sơ đồ 13 và 14.







49

Bảng 16 : Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế t ừ các công thức tá dượ c

dính khác nhau

Công thức CT1 CT2 CT3Độ rã (phút) 8,2 7,3 3,1

Bảng 17: % amlodipin hòa tan t ừ viên nang AMLOTHEPHAM CT1 đế n CT3 ở pH = 1,2 và 6,8

CTpH 1,2 pH 6,8

5 phút 15 phút 30 phút 5 phút 15 phút 30 phút

1 70.1 75.2 78.1 68.7 73.2 76.4

2 72.6 76.3 79.6 70.3 74.8 78.1

3 78.5 82.7 86.1 77.4 83.8 87.6

Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đế n CT3 ở pH 1,2

0

10

20

30

40

5060

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

g i ả i p h ó

n g

Thời gian (phút)

CT2

CT3

CT1







50

Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đế n CT3 ở pH 6,8

Từ kết quả trên nhận thấy: viên nang sử dụng công thức có tá dược dính

khác nhau có mức độ hòa tan của amlodipin khác nhau, ở 5 phút, 15 phút và 30

phút CT3 đều cao hơn so với CT1 và CT2. Qua quan sát thử độ rã và độ hòa tan

đều thấy hiện tượng CT1 và CT2 để lại nhiều hạt cốm trên giỏ quay hơn CT3

chứng tỏ rã lần 2 kém hơn CT3. Như vậy có thể thấy dùng hồ tinh bột và PVP làm

tá dược dính có hiện tượng làm chậm rã hạt cốm lần 2. Dùng tá dược dính hợp lý

làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan amlodipin. Vậy chọn tá dược dính là Era-gel

(Pregelatinized starch) cho các nghiên cứu tiế p theo.

3.3.4.

Sử dụng tá dược siêu rã

Do độ hòa tan vẫn thấp hơn viên đối chiếu Amlor® 5mg nên chúng tôi tiếp tục tiến

hành khảo sát thêm ảnh hưởng của các tá dược siêu rã khác nhau ở 3 tỷ lệ 3%, 6%

và 9% đến độ hòa tan của viên nang amlodipin 5mg. Có 9 công thức khảo sát sau:

Bảng 18: Các công thứ c viên nang amlodipin 5mg sử d ụng tá dượ c siêu rã khácnhau

Thành phần(mg)

CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9

Amlodipin besilat

6,95 6,95 6,95 6,95 6,95 6,95 6,95 6,95 6,95

0

10

20

30

40

50

6070

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%


Thời gian (phút)

CT2

CT3

CT1







51

Microcrystallincellulose

133,5 133,5 133,5 133,5 133,5 133,5 133,5 133,5 133,5

Pregelatinizedstarch

1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5

Magnesi stearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75

Crosspovidon 3% 6% 9% - - - - - -

Sodium starchglycolat

- - - 3% 6% 9% - - -

Natricroscarmellose

- - - - - - 3% 6% 9%

Viên nang được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1. Mỗi mẫu bào chế 500viên sau đó được thử độ rã và độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2.3 và

2.2.2.9. Kết quả được trình bày ở bảng 19, bảng 20 và sơ đồ 15,16,17.

Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg t ừ CT1 đế n CT9

Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9

Độ rã (phút) 4 3 4 2 2 2 4 5 4

Bảng 20: % amlodipin hòa tan t ừ các viên nang CT1 đế n CT9 thử ở môi trườ ng

pH: 1,2; pH 4,5 và pH 6,8

Thờ i gian 5 phút 15 phút 30 phút

pH 1,2

CT1 84,61 92,33 100,06

CT2 88,64 94,31 99,97







52

CT3 90,49 95,45 100,29

CT4 92,60 99,96 100,82

CT5 93,40 97,49 101,00

CT6 93,56 97,03 100,50

CT7 88,34 93,38 99,26

CT8 89,19 94,72 98,63

CT9 87,34 95,96 99,18

pH 4,5CT1 80,24 91,17 95,22

CT2 82,14 93,07 96,16

CT3 91,12 92,23 94,47

CT4 93,25 98,17 99,58

CT5 92,87 96,34 100,12

CT6 90,37 95,89 98,92

CT7 83,21 90,14 95,06

CT8 84,22 93,01 96,14

CT9 81,17 90,28 94,36

pH 6,8

CT1 76,08 90,03 91,99

CT2 82,28 94,12 97,81

CT3 84,49 86,73 92,56

CT4 84,96 92,32 98,88

CT5 85,84 91,87 99,18

CT6 77,50 94,42 99,75









54

Sơ đồ 16 : Đồ thị % amlodipin hòa tan t ừ các mẫu viên CT1 đế n CT9 ở pH 4,5

0

5

10

15

20

25

30

3540

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

0 5 10 15 20 25 30 35

%


Thời gian (phút)

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

CT6

CT7

CT8

CT9







55

Sơ đồ 17 : Đồ thị % amlodipin hòa tan t ừ các mẫu viên CT1 đế n CT9 ở pH 6,8

Từ kết quả tr ên nhận thấy:

- Sử dụng tá dược siêu rã làm giảm độ rã của viên, cải thiện đáng kể độ tan và tốc

độ hòa tan của amlodipin, độ hòa tan của amlodipin sau 30 phút đạt trên 90%.

- Viên nang có sử dụng tá dược siêu rã sodium starch glucolate cho kết quả tốtnhất, Crosscarmelose và crosspovidone có tốc độ hòa tan dược chất không khác

nhau đáng kể.

- Tốc độ hòa tan amlodipin khác nhau không đáng kể khi tỉ lệ sử dụng tá dược siêu

rã từ thay đổi 3% lên 6% và 9%.

- Công thức 4,5,6 có độ hòa tan ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8 cao hơn các công

thức khác. Khi tăng tỉ lệ sodium starch glucolate lên 6% và 9% (CT5, CT6) có độ

tan và tốc độ hòa tan amlodipin thay đổi không đáng kể so với tỷ lệ 3% (CT4).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

0 5 10 15 20 25 30 35

%


Thời gian (phút)

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

CT6

CT7

CT8

CT9







56

Vậy công thức có sử dụng sodium starch glucolate với tỉ lệ 3% (CT4) được chọn

để bào chế viên nang amlodipin 5mg.

3.3.5. Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin bằng cách đ ánh giá

các chỉ tiêu khác của các công thức có tá dược siêu rã khác nhau:

- Tiến hành đánh giá các chỉ tiêu khác của các công thức có tỷ lệ tá dược siêu rã

3% (CT1, CT4, CT7) để chọn ra công thức tiến hành các thí nghiệm tiếp theo, kết

quả cụ thể như sau:

Bảng 21: Tỷ tr ọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr và hausner của CT1, CT4,

CT7

V0 Vt

Chỉsố

néncarr

Tỷ sốhausner

Tốc độtrơnchảy

của hạt(g/giây)

Tỷtrọngbiểukiến

Độđồngđềukhối

lượng(±7,5%)

Độ rã(phút)

CT1 0,30 0,39 23,1 0,77 3,78 0,39-2,6 ÷+3,5

4

CT4 0,32 0,41 21,9 0,78 4,08 0,41 -2,3 ÷+3,4

2

CT7 0,30 0,38 21,1 0,79 3,54 0,38-2,7 ÷ +

3,94

Kết quả trên cho thấy tỷ trọng biểu kiến, tốc độ trơn chảy, chỉ số carr và

hausner, độ đồng đều khối lượng của ba công thức gần tương đồng nhau vì do tính

chất của hạt cốm chủ yếu do thành phần tá dược độn quyết định. Dược chất và tá

dược siêu rã chiếm lượng nhỏ (2%) do đó gần như không ảnh hưởng đến các chỉ

số trên.

Do kết quả độ hòa tan của ba loại tá dược siêu rã cho kết quả cao và gần tương

đương nhau, nhưng công thức 4,5,6 có độ hòa tan ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8

cao hơn các công thức khác vì vậy CT4 với tỉ lệ sodium starch glycolat 3% được

chọn để bào chế viên nang amlodipin 5mg.







57

3.3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến độ hòa tan của

viên:

Bào chế viên amlodipin 5mg theo CT4, phương pháp bào chế được thay đổi

như sau: Tiến hành tạo hạt khô bằng phương pháp dập viên được mô tả ở mục

2.2.1.1. Tạo hạt khô bằng phương pháp dập viên, để nhằm tránh dược chất

amlodipin bị tác động của nhiệt và độ ẩm trong quá trình tạo hạt ướt.

Đánh giá chỉ tiêu độ rã và độ hòa tan của viên đã bào chế theo phươ ng pháp

ghi ở mục 2.2.2.2 và mục 2.2.2.9. Kết quả thu được độ rã, độ đồng đều khối lượng,

phân bố kích thước hạt ở bảng 22 và độ hòa tan sau 30 phút ở bảng 23

Bảng 22: Kết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt

Độ rã (phút)

Độ đồngđều khối

lượng

Phân bố kích thước hạt (%)

>1mm 1-0,7mm 0,7-0,25 <0,25

1,7 -2,1 - +3,5 0 31,4 64,7 3,9

Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg được bào chế thay đổi

phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8

pH 1,2

Viên số1

Viên số2

Viên số3

Viên số4

Viên số5

Viên số6

% amlodipin hòa tan 99,8 101,2 72,4 99,7 78,3 101,5

pH 6,8

% amlodipin hòa tan 98,3 70,6 99,4 100,4 98,8 72,6

Từ kết quả trên thấy % hòa tan của 6 viên là không đều nhau (có 2 viên %

hòa tan đạt thấp), mặc dù các chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng, phân bố kích

thước hạt đều đảm bảo. Để xác định nguyên nhân, chúng tôi tiến hành đánh giá độ

phân tán hàm lượng của amlodipin trong hạt cốm ở 5 vị trí khác nhau, kết quả như

sau:







58

Vị trí mẫu Hàm lượ ng Amlodipin (%)

Vị trí 1 3,45

Vị trí 2 2,51Vị trí 3 2,92

Vị trí 4 3,39

Vị trí 5 2,68

CV(%) 14,02

Từ kết quả trên cho thấy khi thay đổi phương pháp bào chế bằng cách tạo

hạt khô bằng phương pháp dập viên có ưu điểm hơn tạo hạt ướt là tránh bất lợi của

dược chất do tiếp xúc với nhiệt và ẩm, thực tế cho thấy độ rã của viên cải thiện

hơn (viên rã mịn và hết sau 1,7 phút) nhưng có 2 viên % hòa tan thấp do độ phân

tán hàm lượng amlodipin trong cốm không đảm bảo, điều này có thể giải thích

nguyên nhân dẫn đến sự không đồng đều hàm lượng có thể là do quá trình dập viên

khối cốm bị tác động bởi sự rung, lắc của phễu dẫn đến tình trạng amlodipin sau

khi trộn bị phân tán lại. Vì vậy sử dụng CT4 với phương pháp bào chế tạo hạt ướt

cho nghiên cứu tiếp theo. 3.4. Nâng cấp qui trình bào chế viên nang amlodipin 5mg ở qui mô pilot

Từ kết quả thu được ở mục 3.1.3.5 và 3.1.3.6 chúng tôi tiến hành bào chế các mẻ

có qui mô 10000 - 20000 viên với công thức đã chọn như sau:

Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot

Thành phần 500 viên 10000 viên 20000 viên

Amlodipin besilat (g) 3.475 69.5 139

Microcrystallin cellulose(g)

66.75 1335 2670

Sodium starch glycolat (g) 0.75 30 60

Pregelatinized starch (g) 0.375 15 30

Magnesi stearat (g) 2.25 7.5 15

Dựa trên cơ sở đánh giá các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất

viên nang để có thể đưa ra so sánh sự khác nhau của các thông số ở qui mô pilot







59

và qui mô phòng thí nghiệm để từ đó làm cơ sở xây dựng được một qui trình sản

xuất hợp lí trước khi triển khai ở qui mô công nghiệp để tiếp tục thẩm định trên 03

lô đầu tiên, các thông số trọng yếu của các giai đoạn cụ thể như sau:

Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang

Côngđoạn

Nguy cơ dựkiến

Xảy ra Ảnh

hưởng Pháthiện

Biện pháp kiểm tra,kiểm soát (ít/vừa/

thường xuyên)

(lớn/vừa/ít)

(khó/dễ)

Trộn bột kép

Hàm lượngkhông đồngđều

ít Lớn Khó

Kiểm soát thời gian trộn,vận tốc trộn, khối lượngtrộn

Kiểm tra độ phân tánhàm lượng

Trộnướt

Xát hạt

Sửa hạtẩm

Thể chất khôngđồng nhất

ít Lớn Khó

Kiểm soát thời giantrộn, tốc độ cánh trộn.

Kiểm soát lượng tá dượcdính.

Kiểm tra độ phân tánhàm ẩm

Sấy

Độ ẩm khôngđạt

ít Vừa Dễ

Kiểm soát thời gian sấy,nhiệt độ sấy, khối lượnghạt cốm, lưu lượng gióvào/ra

Kiểm tra độ ẩm cốm

Hoạt chất bịảnh hưởng

ít Lớn Khó Kiểm soát độ ổn địnhhoạt chất

Sửa hạtkhô

Phân bố kíchthước hạt thayđổi

Vừa Vừa Dễ Kiểm soát cỡ rây, độrung, chà xát, lượng rây









61

Làm giảmkích thướctiểu phân

Nghiền mịn,kiểm tra kíchthước qua kích thước

mắt rây0,180

- Xay quakích thước

mắt r ây

bằng inox 0,180

- Tốc độcánh búa

cao, có thểđiều chỉnh

được tốc độ:500 - 1800vòng/phút

Máy xay đanăng PHILIP

Máy xayGF5000

Trộn bột kép

Theo nguyên

tắc trộn bột

kép tới khi

khối bột

đồng nhất

- Tốc độtrộn cánhchính 800vòng/phút

- Thời giantrộn 10-15

phút

- Khối lượngtrộn: 1-5kg/

mẻ

Khay inox- Máy tr ộn siêutốc BPF-HSM5

Trộn ướt

Nhào bằng

tay tới khi

đồng nhất

- Tốc độtrộn 800

vòng/phút

- Thời giantrộn 5-10 phút

Khay inox- Máy tr ộn siêutốc BPF-HSM5

Xát hạt

Xát bằng tay

qua kíchthước mắtrây 1mm

- Tốc độxát hạt 400

vòng/phút- Kích thướcmắt rây 1mm

Xát hạt bằng tayqua rây

Máy xát hạt

BDF-HGR2

Sấy hạt Đảo hạt địnhkỳ bằng tay

- Hạt cốmđược tung

sấy liên tục

- Lưu lượnggió vào/ ra

được kiểm

Tủ sấy tĩnh Máy sấy tầng sôi

BDF - FBD5







62

soát qua việcđiều chỉnh tốcđộ gió và cửa

gió ra

Đóng nang Đóng từng

viên

Tốc độ đóngnang 20 – 25

nhịp/ phút

Đóng nang bằng tay

Máy đóng nangtự động KDF - 2

Nhận xét:

- Tất cả các giai đoạn trong qui trình bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm và qui

mô pilot đều khác nhau.

- Giai đoạn làm giảm kích thước tiểu phân: ở qui mô pilot kiểm soát và đồng nhấtđược kích thước tiểu phân.

- Trong giai đoạn trộn bột kép, ở qui mô phòng thí nghiệm khi trộn dùng chày cối

nên khối bột dễ hút ẩm và bám dính vào thành cối.

- Giai đoạn nhào ẩm: ở qui mô pilot có khả năng thấm ẩm tốt hơn, do lượng tá

dược dính cho vào từ từ với tốc độ nhào được khống chế.

- Ở qui mô phòng thí nghiệm, do xát hạt bằng tay nên dễ gây hiện tượng vón dính

trên rây, hạt không đều. Ở qui mô pilot, quá trình xát hạt dùng máy với tốc độ cố

định nên kích thước hạt đều hơn.

- Đánh giá độ hòa tan viên sản xuất ở qui mô pilot theo phương pháp trình bày ở

mục 2.2.2.9 thu được kết quả ở bảng 27 và sơ đồ 18,19,20

Bảng 27: % amlodipin hòa tan t ừ viên đượ c bào chế ở qui mô pilot

pH 1,2

Thời gian 5 15 30

% amlodipin hòatan (PTN)

92,60 99,96 100,82

% amlodipin hòatan (pilot)

91,73 98,14 99,93

pH 4,5







63


93,25 98,17 99,58

% amlodipin hòa

tan (pilot) 90,54 95,27 98,93

pH 6,8


84,96 92,32 98,88


83,58 91,64 97,54

Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 t ừ viên sản xuấ t ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

a m l o d i p i n g i ả i p h ó n g

Thời gian (phút)

pilot

phòng thí nghiệm







64





- Kết quả đánh giá các chỉ tiêu khác ở qui mô pilot:

Bảng 28: K ế t quả đánh giá độ phân tán của amlodipin sau khi tr ộn tr ộn kép trên

máy sau thờ i gian 5 phút

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

a m l o d i p i n g i ả i p h ó n g

Thời gian (phút)

pilot


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

a m l o d i p i n g i ả i p h

ó n g

Thời gian (phút)

pilot










66

Vị trí 4 41,20 41,83

Vị trí 5 41,45 41,13

CV(%) 0,94 0,77

Bảng 30: K ế t quả đánh giá độ ẩ m, t ỷ tr ọng biể u kiến, độ trơn chả y, phân bố kích

thướ c hạt sau khi xát hạt, sấ y hạt và bao trơn

Qui mô 10000 viên Qui mô 20000 viên

Tỉ tr ọng biểu kiến (g/ml) 0,27 0,28

Độ trơn chảy (g/s) 4,21 4,16

Độ ẩm (%) 0,59 0,57

Bảng 31: Xác định phân bố kích thướ c hạt (%)

Qui mô 10000 viên Qui mô 20000 viên

>1,2mm 0,7÷1,2mm 0,3÷0,7mm <0,3mm

>1,2mm

0,7÷1,2mm 0,3÷0,7mm <0,3mm

0,80 8,70 88,60 1,90 0,85 11,60 86,10 1,45

Bảng 32: K ế t quả đánh giá độ đồng đề u khối lượng sau khi đóng nang

STT Qui mô 10000 viên (mg) Qui mô 20000 viên (mg)

Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 4

1 151 149 148 145 148 148 152 155

2 149 152 145 152 147 151 154 153

3 145 145 145 151 149 151 147 148







67

4 145 149 154 151 150 149 148 148

5

148 154 155 146 156 155 153 154

6 147 146 147 147 157 148 155 149

7 145 146 148 153 148 148 147 156

8 157 156 151 154 151 145 153 151

9 157 153 148 147 147 147 154 157

10 148 157 146 149 157 145 152 150

11 153 157 147 148 156 146 148 153

12 157 156 155 156 157 149 151 151

13 153 152 152 149 152 151 149 152

14 156 155 156 156 153 150 154 153

15

146 153 156 157 148 146 149 146

16 152 148 152 156 149 151 153 150

17 147 146 151 148 152 146 154 156

18 154 152 149 155 146 154 145 145







68

19 152 147 154 152 149 156 152 145

20

152 147 152 153 154 146 152 147

mMin 145 145 145 145 146 145 145 145

mtb 150,7 151,0 150,6 151,3 151,3 149,1 151,1 151,0

mMax 157 157 156 157 157 156 155 157

%mMin 3,78 3,97 3,68 4,13 3,50 2,74 4,03 3,94

%mMax 4,18 3,97 3,62 3,80 3,76 4,62 2,58 4,00

- So sánh tương đương hòa tan in vitro với viên amlor:

Bảng 33: So sánh t ỷ l ệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên Amlor® 5mg và

Amlodipin 5mg đượ c bào chế ở qui mô pilot

pH 1,2

Thời gian 5 15 30

% amlodipin hòatan (Amlor® 5mg)

91,4 97,1 98,9


91,73 98,14 99,93

pH 4,5

% amlodipin hòatan (Amlor® 5mg)

90,2 95,6 95,9


90,54 95,27 98,93

pH 6,8









70


thí nghiệm và viên Amlor® 5mg

So sánh tương đương hòa tan in vitro công thức sản xuất ở qui mô pilot với

viên amlor® 5mg:

Ở cả ba môi trườ ng pH 1,2; 4,5 và 6,8 tại thời điểm 15 phút độ hòa tan của thuốc

thử và thuốc đối chứng lớn hơn 85% (không cần đánh giá f2) do đó có thể k ết luận

thuốc thử (viên nang amlothepham) có độ hòa tan tương đương in vitro vớ i thuốc

đối chứng (viên nang amlor® 5mg) tại cả ba môi trườ ng pH = 1,2; 4,5 và 6,8.

Từ kết quả trên nhận thấy: Khi nâng qui mô sản xuất từ phòng thí nghiệm

lên qui mô pilot % amlodipin hòa tan thay đổi không đáng kể, các chỉ tiêu đều đạt

qui định và tương đương hoà tan in vitro với viên Amlor® 5mg.

3.5. Theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg

3.5.1. Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện lão hóa cấp

tốc:

Bào chế viên nang amlodipin 5mg ở qui mô pilot. Viên được ép vỉ (màng nhôm

PVC trong) bảo quản ở điều kiện: nhiệt độ 400C ± 2°C; Độ ẩm tương đối: 75% ±

5%

Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian thử nghiệm (tháng)

0 1 3

Nhiệt độ 300C ± 20C Độ ẩm

tương đối: 75% ± 5%

X X X

0102030405060

708090

100

0 5 10 15 20 25 30 35

%

g i ả i p h

ó n g

Thời gian (phút)

Amlor

Amlothepharm


















72

quan (%)

Ban đầu Đạt 2,1 Đạt 99,6 101,2

01 Đạt 2,4 Đạt 100,7 100,8

02 Đạt 2,2 Đạt 98,9 101,5

03 Đạt 2,0 Đạt 100,3 100,6

04 Đạt 2,3 Đạt 99,8 100,2

Từ kết quả trên nhận thấy sau thời gian bảo quản 4 tháng ở điều kiện nhiệt

độ 300C ± 20C độ ẩm tương đối: 75% ± 5%, chất lượng viên nang amlodipin 5mg

thay đổi không đáng kể.

Dự đoán tuổi thọ dựa và k ết quả của 4 tháng ở điều kiện thườ ng bằng phần

mềm minitab 17, k ết quả thu đượ c phương trình dự đoán tuổi thọ: hàm lượ ng (%)

= 100,4 – 0,24 x th ời điể m tháng .







73

Chương 4. BÀN LUẬN

4.1. Về chất lượ ng của chế phẩm amlodipin đang sản xuất tại công ty so vớ i

sản phẩm Amlor® 5mg

Đã khảo sát 1 biệt dược của amlodipin dưới dạng viên nang đang lưu hành

trên thị trường, kết quả nghiên cứu cho thấy biệt dược amlor 5mg thuốc được dùng

phổ biến trên lâm sàng, có tốc độ và mức độ hoà tan cao, còn viên nang

AMLOTHEPHAM lô sản xuất 001 có tốc độ và mức độ hoà tan thấp so với yêu

cầu chung về độ hoà tan của viên nang. Có thể yếu tố công thức bào chế và kỹ

thuật bào chế ảnh hưởng đến độ hoà tan của chế phẩm.4.1. Về ảnh hưở ng của một số tá dượ c và k ỹ thuật bào chế đến độ hoà tan và

độ ổn định của viên nang amlodipin

- Amlodipin besilat tan tốt trong nước, bền trong môi trường acid (bền nhất ở trong

vùng pH lân cận 5), dễ bị phân hủy do bị oxy hóa ngay cả trong dung dịch và trạng

thái rắn thúc đẩy bởi ánh sáng bị phân hủy bở i các nhóm amin trong phân tử khi

có sự hiện diện của đườ ng khử thông qua phản ứng Maillard, Sự phân hủy của

amlodipin có thể thông qua phản ứng tạo vòng dướ i sự hiện diện của nhóm amino

và ở điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C ... Từ tài liệu tham khảo và nghiên cứu tìm

hiểu ban đầu, chúng tôi đã khảo sát một số tá dược có thế ảnh hưởng đến độ hoà

tan và độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg cho thấy:

+ Comprecel M101 được dùng làm tá dược độn và r ã, với tỷ lệ 90% đảm bảo độ

hoà tan của viên thực nghiệm. Để cải thiện độ hoà tan, chúng tôi kết hợp thay đổi

loại tá dược dính phù hợp đồng thời giảm kích thước tiểu phân dược chất bằng

nghiền mịn trước khi bào chế viên thì % amlodipin hòa tan được cải thiện rõ, đặc

biệt là ở môi trường pH 6,8 độ tan của amlodipin besilat kém hơn cũng đã cải thiện

% amlodipin hòa tan ở môi trường này. Có thể là do khi nghiền mịn tiểu phân dược

chất đã làm tăng diện tích tiếp xúc trong môi trường hòa tan và sử dụng tá dược

dính hợp lý đã cải thiện rã lần 2 của hạt từ đó giúp cho hoạt chất tiếp xúc nhanh

với môi trường hòa tan. Vì vậy tinh bột tiền gelatin hóa một phần đã được lựa chọn

làm tá dược dính để tăng tốc độ và mức độ hoà tan của viên, ngoài ra việc lựa chọn









74

tinh bột tiền gelatin hóa một phần còn có ưu điểm hơn PVP K30 vì ít hút ẩm hơn

PVP K30 do đó dược chất sẽ ít chịu tác động bất lợi của độ ẩm hơn trong quá trình

bảo quản. % amlodipin cải thiện rõ ràng hơn và cho kết quả f2 tương đương hòa

tan với viên amlor 5mg khi sử dụng các loại siêu rã khác nhau nhưng qua đánh giá

sơ bộ ảnh hưởng của tá dược siêu rã lên độ ổn định của dược chất amlodipin cho

thấy amlodipin ổn định với tá dược siêu rã là natri starch glycolat và không ổn định

với tá dược siêu rã là natri crosscarmellose, crosspovidon. Vì natri starch glycolat

đã được lựa chọn làm tá dược siêu rã để tăng tốc độ và mức độ hoà tan của viên và

tiếp tục đưa vào đánh giá các thí nghiệm trên qui mô pilot và thay đổi phương pháp

tạo hạt bằng cách dập viên và phá qua rây bằng máy xát hạt. Từ kết quả nghiên cứu thu được, để cải thiện và đảm bảo độ hòa tan của

viên nang amlodipin 5mg công thức được thiết lập như sau:

Amlodipin besilat (tương đươ ng 5 mg amlodipin) 6,95 mg

Microcrystallin cellulose 133,50 mg

Sodium starch glycolat 3,00 mg

Pregelatinized starch 1,50 mg

Magnesi stearat 0,75 mg

4.1. Về tuổi thọ của viên nang amlodipin qua đánh giá thự c nghiệm

Do thời gian có hạn nên viên nang amlodipin 5mg sau khi được sản xuất ở qui mô

pilot chỉ mới lão hoá ở 40°C, độ ẩm 75% được 3 tháng và theo dõi ở nhiệt độ

thường 4 tháng nên chưa thể dự đoán được tuổi thọ tối thiểu của viên nang

amlodipin 5mg. Kết quả đánh giá cho thấy, sau 4 tháng lão hóa cấp tốc và theo dõiở điều kiện thường chất lượng viên vẫn ổn định.







75

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1.1 . K ết luận

Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả như

sau:

- Đã cải tiến được công thức và qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM

(amlodipin 5mg) của công ty Cổ phần dược - VTYT Thanh Hóa ở qui mô pilot đạt

tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat)

và tương đương hoà tan in vitro với viên Amlor® 5mg có thành phần như sau:

Thành phần (1 viên) Số lượng (mg)

Amlodipin besilat (tương đương 5 mg amlodipin) 6,95 mg

Microcrystallin cellulose 133,50 mg

Sodium starch glycolat 3,00 mg

Pregelatinized starch 1,50 mg

Magnesi stearat 0,75 mg

- Đã theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện lão hóa cấp tốctrong thờ i gian 3 tháng và 4 tháng ở điều kiện thường .

1.2. Kiến nghị

Qua quá trình thực nghiệm và dựa trên các kết quả đạt được chúng tôi có một số

đề xuất sau:

- Tiếp tục theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện thực, từ

đó dự kiến hạn dùng cho sản phẩm.

- Triển khai sản xuất và đánh giá viên nang amlodipin 5mg ở qui mô công nghiệp.












13. Cao Thị Cẩm Tú, Tr ần Thị Quỳnh Chi, Thái Hồng Hạnh, Nguyễn Ngọc Vinh, Võ

Thị Bạch Huệ, “Đánh giá tương đương sinh học viên nang amlodipin do công ty

Pymepharco sản xuất”, T ạp chí dượ c học, tháng 3 – 2009 (số 395), trang 4 - 7.

14. Vidal 2011, Lần xuất bản thứ 8, tr. 183.

Tài liệu tiếng Anh

15. Asean (15 may 2013), Asean guideline on stability study on drug product , pp. 1-

42.

16. Augs Larry L. Augsburger et al (2006), “Super disintegrants: characterization and

function” , Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, pp. 3553-3567.17. British Pharmacopoeia (2013 ).

18. Harry G. Brittain (2012), Profiles of Drug Substances, Excipients and Related

Methodology, vol 37, pp.31-78.

19. Margaret Chandira, A. Pasupathi, P. Elamathi, Debjit Bhowmik, Chiranjib,

Pankaj, B. Jayakar, K. P. Sampath Kumar (2010), “Design, development and

optimization of Amlodipin Besilate tablets”, Der Pharmacia Lettre, 2 (1), pp.528-

539.

20. European pharmacopoeia 5.0 (2005).

21. Mahwish feroz, nighat razvi, sana ghayas, fakhsheena anjum, lubna ghazal, saeed

ahmad siddiqui (2014), “Assessment of pharmaceutical quality control and

equivalence of various brands of amlodipin besilate (5 mg) tablets available in the

pakistani market under biowaiver conditions” , International Journal of Pharmacy

and Pharmaceutical Sciences, 6 (2).

22. Athur H.Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, pp.196-198.

23. Shobha Krushnan G, Ravi M Britto, Perianayagam J, Rajendra Prasad R (2013),

“Formulation and evaluation of oro dispersible tablets of Amlodipine besylate” ,

Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 1(4), pp. 472-477.

24. Marcel dekker (2002), Hydrolysis in pharmaceutical formulations.

25. Akinleye m olusola, oyetunde o olubukola, okpara h emeka and ayerota e lilian

(2012), “Equivalence of two generic brands of amlodipin besilate under biowaiver







conditions” , International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4

(2).

26. Nirav V. Patel, Sachin Chauhan, Chintan Aundhia, A. K. Seth (2011),

“Formulation and Evaluation of Amlodipine besylate orally disintegrating tablet” ,

Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 2(1), pp.146-152.

27. Behin Sundara Raj , Punitha i.s.r. and Suraj dube (2012) , “Formulation and

characterization of fast disintegrating tablets of amlodipine using

superdisintegrants” , Journal of Applied Pharmaceutical Science, 02(08), pp.118-

123.

28.

N.Narasimha Rao, B.Radha Krishna Murthy, D.Rajasekhar, P. Suri Babu, K.Phaneendra Babu, Srinivasa Babu. P (2013), “Design and development of

amlodipin besilate fast dissolving tablets by using natural superdisintegrants”,

Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 1.

29. Methaq h. Sabar (2013) , “Formulation and in-vitro evaluation of fast dissolving

film containing Amlodipine besylate solid dispersion”, International Journal of

Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(4), pp. 419-428.

30.

H.Qu, M. Savolainen, L. P. Christensen, J. Rantanei, “Solubility and

transformation of the solid forms of amlodipin besilate to its free base”.

31. Mohemmed Tahir M Shaikh, Atul A Gore, Kishor S Salunkhe,Sanjay R Chaudhari

(2013), “Formulation development & evaluation of fast dissolving oral film of

amlodipine besilate by solvent casting technique k”, International Journal of

Universal Pharmacy and Bio Sciences, 2(3), pp.534-544.

32. James Swarbrick, James c. Boyland (2002), Encyclopedia of pharmaceutical

technology, Marcel Dekker, pp. 2669-2731.

33. James Swarbrick (1992), Pharmaceutical dissolution testing , Marcel Dekker,

pp.133-181.

34. The US Pharmacopeia 37 (2014).

35. Kenneth c. Waterman ct al (2002), “Stabilization of pharmaceuticals to oxidation

degradation” , Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), pp.1-32.





http://www.usp.org/

http://www.usp.org/

http://www.usp.org/



PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Quét bướ c sóng cực đại của amlodipin trong các môi trườ ng nướ c và

pH 1,2; 4,5 và 6,8

Hình phụ lục 1: Bướ c sóng cực đại của amlodipin besilat trong môi trường nướ c

Hình phụ lục 2: Bướ c sóng cực đại của amlodipin besilat trong môi trườ ng pH 1,2















Phụ lục 2: Các pic định lượ ng của amlodipin trong quá trình theo dõi độ ổn định

Phụ lục 2.1: Các pic định lượ ng của amlodipin trong quá trình theo dõi độ ổn định

dài hạn

Hình phụ lục 5: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm ban đầu/lô

pilot







Hình phụ lục 6: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm ban đầu/lô pilot

Hình phụ lục 7: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn- thời điểm 1 tháng/lô pilot







Hình phụ lục 8: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm 1 tháng/lô pilot

Hình phụ lục 9: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm 2 tháng/lô pilot








Hình phụ lục 11: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm 3 tháng/lô pilot








Hình phụ lục 13: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm 4 tháng/lô

pilot







Hình phụ lục 14: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm 4 tháng/lô pilotPhụ lục 2.2: Các pic định lượ ng của amlodipin trong quá trình theo dõi độ ổn định

lão hóa cấ p tốc

Hình phụ lục 15: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm1 tháng cấ p tốc/lô pilot







Hình phụ lục 16: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm 3 tháng cấ ptốc/lô pilot

Phụ lục 3: K ết quả dự đoán tuổi thọ bằng phần mềm Minitab 17

————— 20/5 15:56:03 ————————————————————

Welcome to Minitab, press F1 for help.

Stability Study: Hàm lượng (%) versus Thời điể m (tháng) Model Summary

S R-sq R-sq(adj) R-sq(pred)

0.404969 53.93% 38.58% 12.74%

Coefficients

Term Coef SE Coef T-Value P-Value VIF

C t t 100 400 0 314 320 06 0 000

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHONWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

Documents

Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham