Derlemeler

›nflamasyon ve Adezyon Molekülleri

Doç. Dr. 1. Safa Yıldırım Dr. Okan Yayar Dr. Semih Sezer Dr. Ozan Levent

Dr. Özlem Y. Yayar SSK .'›nkara Eitim Hastanesi

3. Dahiliye Klinii

Özet Hücrelerin birbirleriyle ve ekstrasellüler mat-riksle etkile˛imlerini salayan moleküllere hücre adezyon molekülleri denir. Fonksiyo-nel özellikleri ve kimyasal yapılarına göre dört gruba ayrılmı˛lardır: immunglobulin ai-lesi, integrinler, selektinler, vasküler musin-ler. ›nflamatuar olaylarda birbirini takip eden be˛ evre görülür ve her birinde adez-yon moleküllerinin ayrı rolleri vardır. Birinci evrede endotel hücrelerin aktivasyonuyla adezyon moleküllerinin hücre yüzey eksp-resyonu artar. ›kinci evrede lökositler damar duvarı boyunca yuvarlanır ve endotele gev-˛ek olarak yapı˛ır, bu olay esas olarak selek-tinler tarafından yürütülür. Üçüncü evrede lökositler endotele kuvvetli yapı˛ırlar: bu olayda integrinler rol oynar. Dördüncü evre-de lökositlerin transepitelyal migrasyonu gö-rülür. Be˛inci ve son evrede ise lökositler

proinflamatuar sitokinlerin etkisiyle dokuya göç ederler. ›nflamatuar doası olan dei˛ik hastalıklarda farklı adezyon molekülü düzey-lerinde artı˛ gösterilmi˛tir ve bu durum bu hastalıkların tedavisi için yeni hedefler olu˛-turabilir.

Anahtar Kelimeler Adezyon molekülleri, inf-lamasyon

Summary The molecules taking part in the interracti-ons of cells with each other and with extra-cellular matrix are named as adhesion mo-lecules. They are grouped into four accor-ding to their functional features and che-mical structures as immunoglobulinsuper-family, integrins, selectins and vascular mucins. There are five steps in inflammation and ad-

D I R I M / M S I M * 1 9

Derlemeler

hesion molecules play an important role in each. In first; step cell surface expressions of adhesion molecules increase by the activa-tion of endothelial cells. In the second step; leucocytes roll on the vascular wall and bind loosely. This occurs by the help of selectins. In the third step; leucocytes bind endotheli-um tightly and integrins take part in this event In the fourth step; transendothelial migration of leucocytes is seen. In the fifth and the last stage; leucocytes migrate to the tissue by the effect of proinflammatory cyto-kines. The rise in the levels of different adhe-sion molecules in different diseases which had inflamatory nature, may show new tar-gets in treatment strategies.

Key Words: Adhesion molecules, inflamation

›nflamasyon ve Hücre Adezyon Molekülleri Embriyonik geli˛me, doku yapısının korun-ması, inflamatuar yanıt ve yara iyile˛mesi gi-bi olayların her biri, hücrelerin birbirleriyle ve ekstrasellüler matriks ile etkile˛imini ge-rektirmektedir. Bu ili˛kiler, farklıla˛ma ve proliferasyonu içine alan önemli hücresel ak-tiviteleri etkilemektedir. Hücrelerin dier hücrelerle veya ekstrasellü-ler matriks ile temas ve etkile˛imlerini sala-yan moleküllere, hücre adezyon molekülleri denmektedir1 u ı .

Hücrelerin birbirine ve ekstraselüller matrik-se adezyonu, biyolojik olarak önemli olan di-namik bir süreçtir. Dei˛ik hücre gruplarının ayrımla˛ıp germ tabakalarını olu˛turduu, dei˛ik sinyallerle farklıla˛ıp göç ettikleri morfogenezde, hücre adezyonu hayati önem ta˛ır. Adezyona baımlı bu fenomen yara iyi-le˛mesinde, doku yeniden yapılanmasında, tümör metastazında tekrarlanır. Benzer olay-lar, dola˛ımdaki lökosit veya plateletlerin,

inflame veya hasarlı bölgelere yönelmesini ve konakçı savunmasında ve hemostazdaki rollerini yerine getirmelerini salar. Hücre adezyonu, hücrelerin sadece birbirileriyle ve çevre ile ili˛kilerini düzenlemekle kalmaz ay-rıca hücre davranı˛ının her a˛amasını belirle-yen, sıkı kontrol edilmi˛ pozisyonel ve çevre-sel bilgi salat3"'. ›nflamatuar olaylarda çe˛itli sitokinlerin etki-siyle, hem endotel hücre yüzeyinde az mik-tarda olan adezyon moleküllerinin ekspres-yonu artar hem de daha önceden bulunma-yan adezyon moleküllerinin, hücre yüzeyin-de ekspresyonu ortaya çıkar1241. Hücre adezyon molekülleri, fonksiyonel özelliklerine ve kimyasal yapı benzerlikleri-ne göre 4 gruba aynlmı˛lardıt67': l.›mmunglobulin ailesi 2.›ntegrinler 3,Selektinler 4.Vaskuler musinler

inflamasyon ve Adezyon Molekülleri Lökosit-endotel ili˛kileri, adezyona yol açan morfolojik dei˛ikliklere neden olan molekü-ler basamaklarla regüle olmaktadır. ›nflama-tuar olaylarda, lökositlerin inflamasyon böl-gesine toplanması esnasında, birbirini izle-yen 5 evre görülmektedir ve her evrede adezyon moleküllerinin önemli rolleri vardır. l.evrede; istirahat halindeki endotel hücrele-ri, pek çok adezyon molekülünü yüzeylerin-de ta˛ımazlar, sadece bazı adezyon molekül-leri çok zayıf olarak eksprese edilir. IL-1, TNF, IFN gibi sitokinlerle veya bakteriyel en-dotoksinlerle uyarılan endotel hücreleri akti-ve olur. Yani, endotel hücrelerinde, adezyon moleküllerinin hücre yüzey ekspresyonu ar-tat241.

2.evrede; lökositler damar duvan boyunca yuvarlanır ve endotele gev˛ek olarak yapı˛ır-

20 DIRIM/KASIM-ARALIK 2002

Derlemeler

lar (tethering). Bu olay esas olarak, selektin-Ier tarafından yürütülür. Selektinler bu olay için uygundur. Çünkü, geçmekte olan uygun lökositi yakalayacak, çevredeki glikokalikse ula˛an uzun moleküler yapıları vardır18'". Normalde Weibel-Palade cisimcikleri içerisin-de depo edilen P-selektin, inflamatuar sito-kinlerin etkisiyle, saniyeler içinde hücre yü-zeyine çıkar. L-selektin. endotele ilk temas eden lökosit mikrovilluslarının üzerinde bu-lunur. Selektinler, damar duvarında lökosit-lerin durmasına neden olmadan yuvarlanma-sını salayacak derecede bir adezyona neden olurlar. Bu adezif ili˛kinin geçicilii önemli-dir. Çünkü bu durum, lökositleri, lökosit in-tegrinlerini, aktifle˛tirebilecek özgül uyarıcı faktörlerin bulunduu endotel bölgesinde toplanmasını salayarak, kaskadın sürmesi-ne olanak salar. Böyle faktörler ortamda bulunmuyorsa, geçici selektin balanması, lökositlerin ayrılmasını ve hareketlerine de-vam etmesini salar. Gev˛ek tutunma daha sonra olacak kuvvetli balanma için gerekli-dir"161"1.

3.evrede: lökositler endotele kuvvetli bir bi-çimde yapı˛ırlar. Lökositlerin endotele kuv-vetli balanmaları, integrin adı verilen hete-rodimerik adezyon molekülleri yoluyla olur. Dola˛ımda bulunan lökositlerdeki integrinle-rin, aktive olmadan iyi balanamamaları ne-deniyle, aktive etmek ve yuvarlanan lökosit-lerin de durdurulması için de yine aktivasyo-na ihtiyaçları vardır. Bu faktörler, en iyi ba-sofiller için tarif edilmi˛tir. Bu faktörlerden en önemlileri, kemotaktik faktör. IL8 dir. 1L8, ya endotel tarafından ya da endotel al-tındaki inflamatuar hücreler tarafından yapı-lır ve damar duvarına transfer edilir. IL8. da-mar duvarında kalarak, gev˛ek balanan lö-kosit için hareketsizle˛tirici ligand olarak rol alabilir. Dier aktive edici ajan, endotel hüc-releri tarafından histamin, trombin veya lö-

kotrienlerle uyarıldıklarında salgılanan bir fosfolipid olan platelet aktive edici faktördür. Bakteriyel duvar komponentleri ve komple-man ürünleri de dier aktive edici faktörler arasında sayılabilir. Tüm bu faktörler, nötrofil integrinlerini akti-ve ederler"""21. Adezyon indüksiyonunun re-gülasyonu, aktive edici faktörlerin spesifik olmasına balıdır. Kuvvetli balanma, endotelde, reseptörlerine balanan lökosit integrinleri tarafından kontrol edilir"8"'"131. Bu adezyon molekülle-ri aktivasyon durumu, lökositlerin ve endote-lin farklıla˛ma haline göre regüle edilir""21". Endotele kuvvetli yapı˛mayı, en az 4 lökosit integrini yönetmektedir. Bunlann en önemli-leri; lenfositlerdeki beta 2 integrin olan LFA-1 (CD›la) (lenfosit fonksiyonu ile ili˛kili an-tijen), nötrofil monositlerdeki Macl (CDllb) ile lenfosit ve monositlerdeki beta-1 integrin olan VLA-4 (çok gecikmi˛ aktivasyon antije-ni) dür.

Beta-2 integrinler, endotelde bulunan ICAM 1 (intersellüler adezyon molekülü-1) ve ICAM-2 (intersellüler adezyon molekülü-2)'ye balanırlar. ICAM-2, endotelde sürekli bulunduundan, istirahat halindeki endotele balanmayı kontrol ederken, ICAM-1, akti-vasyon ile arttıından inflame endotele ba-lanmayı salar138111. Bir beta-1 integrin olan VLA4 (or4Sl). lenfosit ve monositierin endo-tel adezyon molekülü olan VCAM-l'e (vaskü-ler hücre adezyon molekülü) balanmasını salar. VCAM-1'in ekspresyonu da, ICAM-1 gibi inflame endotelde proinflamatuar sito-kinlerle artırılır1"".

Aktive olmu˛ endotele lökositlerin balan-ması, endoteli aktive eden uyarının bölgesi-ne ve doasına balıdır. Örnein TNF-oç en-dotel hücrelerinde ICAM-1 ve VCAM-1 artı˛ı-na, dolayısıyla lenfositlerin beta-1 ve beta-2 integrinlerle balanmasına neden olurken,

D › R › M / K « ™ - » 2 1

.Derlemeler

IL4; eksprese edilen VCAM-1 düzeyini arttı-rarak, sadece beta-1 integrinlerle balanmayı salar. Endotelin bölgesi de önemlidir. Çün-kü dei˛ik dokularda, farklı adezyon mole-kül ekspresyonu mevcuttur. 4.evrede; lökositlerin transendotelyal migras-yonu görülür. Bu olayda PECAM-1 rol oynar ve endotel hücreleri arasından, hücrelerin damar dı˛ına geçi˛ini salar"5161. 5.evrede: lökositler, promigratuar faktörlerin etkisiyle dokuya göç ederler. Kuvvetli adez-yona yol açan pek çok sitokin, kemotaktik olarak rol oynuyor olabilir. Lökositler damar dı˛ına çıktıktan sonra, fibronektin, laminin, vitronektin, kollajen gibi ekstrasellüler mat-riks proteinleri ve fibroblastlar gibi stromal hücreleri içeren konnektif doku yoluyla, inf-lamasyon bölgesine doru giderler11"7'161. Yani kısaca; inflamasyon bölgesine lökositle-rin toplanabilmesi için, sitokinlerin yapılması ve adezyon moleküllerinin uyarılması gerek-lidir. Bu olayın ilk dönemlerini selektinler. daha sonraki dönemlerini ise integrinler ve Ig ailesinin bazı üyeleri yönetmektedir. Lökosit adezyon moleküllerinin, inflamas-yon bölgesinde lökositlerin ekstravazasyo-nundaki rolü. nadir bir hastalık olan LAD (lökosit adezyon eksikliinde görülmekte-dir. Bu hastalarda, lökosit beta-2 integrin dü-zeyleri dü˛üktür veya beta-2 integrin hiç bu-lunmaz ve hastalarda rekürren infeksiyonlar ortaya çıkar. ›nfeksiyon bölgelerinde nötrofi-le rastlanmaz. Dier belirgin adezyon eksik-liinde, yine inflamasyon bölgelerine nötrofil migrasyonunda kusur mevcuttur. Ancak bu durum, kaskadın erken dönemlerinde görü-lür. Bu hastalıklarda, nötrofıllerdeki sialyl le-visX ligandı eksiktir.

Vücut savunmasında önemli olduu kadar, lökosit-endotel ili˛kileri, reperfüzyon hasarı, otoimmunite, allerjik olaylar, graft rejeksiyo-nu, istenmeyen patolojik inflamasyon süreç-

lerinde de rol oynar. Endotel adezyon mole-küllerinin artmı˛ adezyonu, pek çok inflama-tuar hastalıkta tariflenmi˛tir18"". Akut infla-masyonda; yani nötrofil infıltrasyonuyla ka-rakterize hastalıklarda, artmı˛ E-selektin ve P-selektin ekspresyonu gözlenirken, kronik inflamasyonda; VCAM-1 ekspresyonu ön plandadır. Yani böylece, E-selektin; akut ap pandisitte, endotelde yaygın olarak eksprese edilirken, graft rejeksiyonu ve sarkoidozun kronik inflamasyonunda, VCAM-1 ekspresyo-nu artmı˛tır.

Romatoid artritli ve SLE'li hastaların perife-ral kan nötrofılleri yüzeylerinde, fazla sayıda CDllb/CD18 eksprese ederler. Bu durum. SLE'de hastalıın aktivitesi ile koraledir. Di-er çalı˛malarda, artmı˛ endotel adezyon molekülü düzeyleri, romatoid sinoviyada gösterilmi˛tir"1"19'. Adezyon moleküllerinin solubl formları, do-la˛ımda bulunabilmektedir. Sepsisli hastalar-da ve A›DS'li bazı hastalarda, Dselektin dü-zeyleri, normalin 2-3 kah kadar artmı˛ ola-rak bulunmu˛tur19""721. SE-selektin düzeyleri, diabetik hastalarda, hi-pertansiyon, nefropati veya insülin kullanı-mından baımsız olarak yüksek bulunmu˛-tur. Benzer ˛ekilde, SE-selektin. poliarteritis nodosa, dev hücreli artrit skleroderma ve SLE'li hastalarda yüksek olarak bulunmu˛ ancak hastalık aktivitesi ile ili˛ki tespit edile-memi , organ tutulumu ile zayıf bir ili˛ki tes-pit edilmi˛tir. SE-selektin düzeylerinin, sep-siste artmı˛ olduu ve düzeylerinin hastalık ciddiyeti ile korale olduu bildirilmektedir. Akut Plasmodium falsiparum enfeksiyonla-rında da, sE-selektin düzeyleri yükselir"11. sICAM-1 düzeyleri ise. inflamasyon, infeksi-yon ve dei˛ik tümörlerde artmı˛ olarak bu-lunmu˛tur. sICAM-1 düzeylerinin, pek çok tümörde karacier metastazı ile ili˛kili oldu-u ve melanomda hastalık progresyonunu

22 D›R›M/k/

gösterdii bildirilmektedir"7'. sICAM-1 düzey-leri, inflamatuar nörolojik hastalıklarda be-yin omurilik sıvısında, romatoid artritte sino-viyada, over kanserinde malign asitte, inters-tisyel akcier hastalıklarında ve graft rejeksi-yonunda kanda artmı˛ olarak bulunmu˛-tur'2". Graves hastalıında da, sICAM-1 dü-zeyleri yüksek olarak bulunmu˛tur. sVCAM-1 düzeyleri, renal rejeksiyon ve CMV infeksi-yonu ile, romatoid artritte sinovial sıvıda art-mı˛ olarak bulunmu˛tur. SLE de, düzeyi yüksek olarak bulunmu˛tur ve de hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterir. Romatoid artritte ise sVCAM-1 düzeyleri, eritrosit sedi-mantasyon hızı ve C reaktif protein düzeyle-ri ile korale görünmektedir"71"91

Kaynaklar

1- Carlos TM. Harlan JM (1994) Le-ucocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 84(7)-.2068-2101

2- Smith C\V (1993) Endothelial adhesion molecules and their role in inflamaiion. Can J Physiol Pharmacol 71:76-87

3- Springer TA( 1990) Adhesion receptors of immune system. Nature 346:425-434

4- Arnout AL4 (1993) Cell adhesion molecu-les in inflamation and thrombosis. American Journal of Kidney Diseases 21 (11:72-76

5- Laff'on A. Gonzalez-Amaru R (1995) Cell adhesion molecules: An overview. Br J Rhe-um 34:1101-1104

6- Imhorf BA. Dunon D (1995) Leucocyte migration and adhesion. Adı- Immunolol 58:345-416

7- Sharar SR. Winn RK. Harlan JM (1995) The adhesion casciule and antiadhesion the-rapy: An overview. Springer Semin Immuno-pathology 16:359-378

8- Adams DH. Shaw S (1994) Leucocyte en-dothelial interractions and regulation of le-

ucocyte migration. Lancet 343:831-836 9- Gearing AJH. Newman W(1993) Circula-ting adhesion molecules in disease. Immuno-logy Today 14(101:506-512

10- Steward RJ. Kashour TS, Masrsden PA (1996) Vascular endothelial platelet endot-helial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) expression is decreased by TNF-Alpha and LFN-Gamma. J Immunol 156:1221-1228

11- Zimmerman GA. Prescot SM. Mcintyre TM (1992) Endothelial cell interractions with granulocytes: tethering and signaling molecules. Immunol. Today 13:93-99

12- Butcher EC (1991) Leucocyte endotheli-al cell recognition: Three (or more) steps to specificity and diversity. Cell 67:1033-1036

13- Shimizu Y. Newman W. Tanaka Y. et al (1992) Lymphocyte interractions with en-dothelial cells. Immunol Today 13:93-99

14- Williams AF. Barclay AN (1988) The immunoglobulin superfamily. Annu Rev Im-munol 6:381

15- Williams T.I. Hellewell PG (1992) En-dothelial cell biology. Adhesion molecules in-volved in the microvascuter inflamatory res-ponse. Am Rev Respir Dis 146:45-50

16- Gao JX. Issekutza C (1995) Polymorp-honuclear leucocyte migration through hu-man dermal fibroblast monolayers is depen-dent on both Beta-2 integrin (CD11/CD18) andbeta-1 integrin (CD29) mechanism. Im-munology 85:485-494

17- Cronstein BN. Weissmann G (1993) The tulhesion molecules of inflamaiion. Arthritis Rheumatism 36(2) -.147-157

18- Koch EA. Burrows JC. Haines GK, et al (1991) Immunolocalsation of endothelial and leucocyte tulhesion molecules in human rheumatoid and osteoartritic synovial tissu-es. Lab Invest 64:313-320

19- Buyon JP. Shadick N. Berkman R. et al (1988) Surface expression of GP 165/95.

D›R›M/KASlM-ARALIK 2002 11

Lserlemeler

the complement receptor CR3. as a marker of disease activity in Systemic Lupus Erythe-matosus. Clin Immunol Immunopathol 46:141-149 20- Wliallen MJ. Doughty LA. Carlos TM (2000) Intercelluler adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule are inc-reased in the plasma of children with sepsis induced multiple organ failure. Crit Care Med. 28(7)-.2600-2607 21- Weigand MA. Schmidt II. Pourmahmoud M (1999) Circulating intercelluler adhesion

molecule-1 <is an early predictor of hepatic fa-ilure in patients with septic shock. Crit Care Med. 27(12):2656-2661 22- Galea P. Vermot-Desroches C. Levastel C (1997) Circulating cell adhesion molecules in HI\'l infected patients as indicator mar-kers for AIDS progression. Res Immunol 148(2)109-117 23- Sûkakis PP. Charalambopoulos D. Vayi-opoulos G. et al (1994) Increased levels of ICAM-1 in serum of patients with SLE. Clini-cal And Experimental Rheumotology 12:5-9.

24 DIRlM/kASiM-ARALIK 2002