Nežiaduce účinky liečiv

• relatívne nežiaduce – ovplyvňujú, ale nepoškodzujú organizmus

• absolútne nežiaduce – toxické – poškodzujú organizmus

• môžu sa prejaviť – ihneď po podaní – alergie           po určitom čase – karcinogénne účinky

• NÚ – reverzibilné – po skončení aplikácie vymiznú              ireverzibilné – trvalé, prejavujúce sa poškodením orgánov

Medzi najzávažnejšie patria:1.) mutagénne účinky - liečivá ovplyvnia genetickú informáciu v DNA, 

-pri postihnutí zárodočných buniek sa zmutovaná genetická informácia prenáša na ďalšiu generáciu (cytostatiká, imunosupresíva), oplodnenie sa neodporúča po dobu najbližších 12 mesiacov pre riziko vzniku malformácie plodu

2.) účinky na plod, novorodenca a dojča – prechod liečiv placentou a do materského mliekateratogény – látky, ktoré prechádzajú placentou a poškodzujú vyvíjajúce sa embryo  (Talidomid – hypnotikum – tehotné ženy – malformácie detí – bez končatín)

3.) karcinogénne účinky – vznik zhubných nádorovkarcinogény – v organizme sa menia na silne reaktívne zlúčeniny, ktoré môžu reagovať s NK a bielkovinami, a tak ich poškodiť

  dokázané karcinogény – cigaret. dym, potravinové plesne (aflatoxíny), azofarbivá,  DDT, cytostatiká, a iné

4.) lieková závislosť – vyvolávajú látky s euforizujúcim účinkom (ovplyvňujú CNS, príjemné nálady, sny, halucinácie...)-prevažne analgetiká (morfín), sedatíva, hypnotiká

5.) toxické účinky – akútne – do niekoľko hodín po podaní (akútna otrava alkoholom – útlm CNS, dych. a obeh. centra)chronické – aj o niekoľko mesiacov (cirhóza pri alkoholizme)

• toxické účinky môžu postihnúť rôzne orgány – GIT, pečeň, obličky, nerv. systém

   

Farmakokinetika • - „čo robí organizmus s liečivom“, t.j. študuje osud liečiva v organizme v závislosti od času

• Absorpcia• Distribúcia• Metabolizmus (biotransformácia)• Eliminácia (vylučovanie)

Absorpcia• Proces prechodu liečiva cez biologické membrány z miesta aplikácie do krvného obehu, odkiaľ sa transportuje k cieľovým orgánom

Faktory ovplyvňujúce absorpciu liečiv:• aplikácia• lieková forma• koncentrácia liečiva • rozpustnosť v lipidoch a vo vode• prekrvenie• schopnosť liečiva prenikať bunkovou membránou

Biologické membrány• bariéra absorpcie ( okrem i.v. podania)• Membrány – dynamické štruktúry zložené z lipidov (dvojvrstvy) a proteínov (periférne a integrálne)

Membrána je: - priepustná – pre plyny (CO2, O2), malé lipofilné molekuly (etanol)

 - nepriepustná – pre ióny, látky nerozpustné v lipidoch

Transport molekúl cez membrány

1.) difúzia – plyny, lipofilné látky sú schopné prestupovať z extracelulárneho priestoru do membrány, transport v smere koncentračného gradientu

2.) aktívny transport – látka musí mať schopnosť naviazať sa aktívny transportný systém (proteín), a takto je prepúšťaná membránou. Deje sa proti koncentračnému gradientu za spotreby energie

3.) vezikulárny transport - transport látok      v membránových vezikulácha) pinocytóza  -  nešpecifický  vezikulárny transportb ) fagocytóza - 

- endocytóza  (pohltenie  liečiva membránou do bunky)

- exocytóza  (odstránenie  liečiva  membránou von z bunky)   

Distribúcia – rozdelenie liečiv

• Faktory ovplyvňujúce distribúciu liečiv:1.) relatívna molekulová hmotnosť – makromolekuly – neprenikajú cez kapiláry, je obmedzený prestup endotelom pre veľkosť molekuly (len i.v.)

2.) prekrvenie – málo prekrvené tkanivá – pomalý prienik (čím vyšší počet kapilár, tým vyššie prekrvenie)

dobre prekrvené - pľúca, pečeň, mozog, kostrový svalmálo prekrvené – koža, tukové tkanivo, kosť

3.) väzba na bielkoviny – (albumíny, globulíny) - vznik komplexu – liečivo-bielkovina – vytvoria sa väzby (iónové, kovalentné, vodíkové)

-takto naviazané liečivo nevie opustiť krvné riečiskoVäzby – slabé – rýchle uvoľnenie liečiva a prienik k cieľovému orgánusilné – predlžujú a oslabujú účinok

Väzba na plazmat. bielkoviny – veľký význam, lebo koncentrácia voľného liečiva určuje silu účinku a rýchlosť eliminácie  (ak sa zníži konc. liečiva, uvoľní sa z väzby ďalšie)

Väzba na bielkoviny – depo (oslabuje intenzitu, spomaľuje elimináciu a predlžuje účinok)

4.) priepustnosť tkanivových membrán –lipofilné látky – lepší prienik, môžu sa hromadiť v tukovom tkanive 

hydrofilné - pomocou transportných mechanizmov (levodopa)

bariéry pre prechod liečiv – hematoencefalická a placentárna bariéra

5.) rozpustnosť - lieč. rozpustné v tukoch – prienik a hromadenie sa v tkanivách bohatých na lipidy

- dôležitá pre dávkovanie obéznym a chudým pacientom

Metabolizmus liečiv - biotransformácia

• komplex chemických zmien liečiva, ktoré prebiehajú v organizme

• len málo liečiv sa vylúči v nezmenenej forme, väčšina sa v rôznej miere chemicky mení – biotransformuje. Produktom týchto zmien je metabolit.

Metabolit - 1.) má oveľa nižšiu účinnosť, alebo vznikne neúčinný produkt – bioinaktivácia

2.) má vyššiu účinnosť, alebo účinný produkt vznikne až transformáciou - bioaktivácia

• Metabolizmom sa mení aj rozpustnosť látky – väčšinou vznikajú metabolity rozpustné vo voda a vylučujú sa obličkami

• Väčšina reakcií je enzymaticky katalyzovaná• Hlavný orgán metabolizmu – pečeň, môžu to byť aj pľúca, obličky, žalúdok, črevá

• Každé poškodenie pečene – poruchy biotransformácie (kumulácia, vznik toxických metabolitov)

• Fázy metabolizmu liečiv:• 1.fáza – nesyntetické reakcie – dochádza k zvýšeniu polarity látky nesyntetickými reakciami (zavádzanie hydrofilných skupín do molekuly liečiva)

• 2. fáza – syntetizujúce reakcie – dochádza ku konjugácii liečiva s endogénnymi substrátmi    (kys.glukurónovou a kys.sírovou) - vznikajú konjugačné produkty, ktoré sa ľahšie vylučujú

Absorpcia metabolizmus elimináciafázaI. fázaII.metabolit konjugácia látkas modifik.aktivitou

Liečivo 

neaktívny metabolit konjugácia

Lipofilná látka hydrofilná látka

• Hlavné typy biotransformačných reakcií:• za biotransformáciu sú zodpovedné rôzne enzýmy, ktoré katalyzujú reakcie

• oxidácia – • redukcia – • hydrolýza esterov a amidov• konjugácia – Faktory modifikujúce biotransformáciu: - genetické odchýlky,  - vplyvy prostredia (včítane spoločne podávaných liečiv) - pečeňové ochorenia - vek (staroba, deti)

Eliminácia - vylučovanie

• Elimináciou sa znižuje koncentrácia liečiva alebo jeho metabolitu v tkanivách.

• Liečivá sa vylučujú – v nezmenenej forme – málo (oxid dusný)

                           -ako metabolity (produkt transformácie)Vylučovacie orgány – obličky (moč), pľúca, črevo, (stolica), koža (pot), slinné žľazy (sliny)

Najdôležitejšie – vylučovanie močom, možné ovplyvniť zmenou pH moču (alkalické látky do kyslého pH a opačne)

• Najdôležitejšie – vylučovanie močom, možné ovplyvniť zmenou pH moču (alkalické látky do kyslého pH a opačne)

• glomerulárna filtrácia z krvi do primárneho moču (liečivá s veľkou molekulovou hmotnosťou a liečivá naviazané na bielkoviny sa neprefiltrujú)

• porucha obličiek – kumulácia liečiv a metabolitov (silné až toxické účinky)

• rýchlosť vylučovania – množstvo tekutín 

Základné farmakokinetické parametre1. Primárne:a) distribučný objem (Vd ) je pomer medzi množstvom liečiva v tele a jeho koncentráciou v krvi (plazme, 

sére): Vd = množství léčiva v těle / konc.lieč.

b) Clearance (CL)- pomer rýchlosti eliminácie liečiva a jeho koncentrácie v krvi (aj v inej biolog.tekutine – sére, plazme)CL = rýchlosť eliminácie/ c

rýchlosť elimin. – množstvo liečiva eliminované za jednotku časuCelkový clearance –Odráža celkovú rýchlosť eliminácie liečiva z krvi a má aditívny charakter (súčet 

eliminácie liečiva všetkými orgánmi -renálny, hepatálny clearance...)

• Pre dávkovania liečiv má zásadný význam vzťah medzi veľkosťou clearance a koncentráciou liečiva v krvi (teda nepriamo dávkou)

• kinetika prvého poriadku:   - rýchlosť eliminácie je priamo úmerná koncentrácii liečiva : rýchlosť elimin. =CL*c

2.) sekundárne- ich veľkosť závisí na primárnych parametroch:

a) biologický polčas eliminácie (t1/2) – je čas potrebný na to, aby sa koncentrácia liečiva znížila na polovicu

b) plocha pod krivkou koncentrácie liečiva v krvi (AUC) – plocha vymedzená krivkou koncentrácia versus čas

c) biologická dostupnosť liečiva (F) - je  množstvo liečiva  z podanej  dávky  obsiahnuté  v  podanom liečivom  prípravku,  ktoré  se  dostáva  vo farmakologicky  aktívnej  forme  do  systémového krvného obehu.