Newspaper GAL 2014 #2

БЕССМЕРТИЕ НЕ ПРОТИВОРЕЧИТ ЗАКОНАМ ПРИРОДЫУченые выяснили, что старение и смерть – вовсе не обязательные элементы, заложенные эволюцией

ПРОБЛЕМА №1 – ЭТО СТАРОСТЬ, ОНА УБИВАЕТ ВСЕХТак считает генетик Шухрат Миталипов, которого журнал Nature включил в топ-10 лучших ученых 2013 года

ВЫЯВЛЕНА ОСОБАЯ РОЛЬ МИКРОБИОТЫ В ДОЛГОЛЕТИИВосстановление уровня экспрессии PGRP-SC2 в энтероцитах эпителия кишечника продлевает жизнь

3-я МЕ Ж ДУНАРОДНА Я КОНФЕРЕНЦИЯ

Брайан Кеннеди

Ян Вайг

Дэвид Гемс

Нир Барзилай

Клаудио Франчески

Джуди Кампизи

Роберт Шмуклер

Рис

Грегори Фэй

Паоло Маккиарини

Фот

о С

ерге

я Н

ики

тско

го

В Россию приедут мировые звезды в области генетики старения

СОЧИ 6-10 АПРЕЛЯ

Событие, которое для каждого из нас важнее Олимпиады. Лучшие умы объединятся для поиска научных методов

продления здоровой жизни человека.

ГЕНЕТИКАСТАРЕНИЯ И ДОЛГОЛЕТИЯ

2014WWW.AGING-GENES2014.COM

ГЕНЕТИКА СТАРЕНИЯ И ДОЛГОЛЕТИЯ

2014

32 КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014 КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014

Задачи конференции:

-

Основные темы:

Президент Института исследований старения Бака (The Buck Institute for Research on Aging), Калифорния, США.

-

-

--

---

--

-

(Sir2)

Лаборатория старения C.elegans Института здорового старения Лон-донского университетского коллед-жа (C.elegans aging Lab, Institute of Healthy aging UCL), Великобритания.

-

- C.elegans

C.elegans -

-

-

-

3-я МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ 06–10.04.2014 СОЧИ

Генетика старения и долголетия

Участники Конференции: -

«Генетика старения и долголетия».

Брайан Кеннеди (Brian Kennedy)

Дэвид Гемс (David Gems)

Отделение Геронтологии, Универ-ситет медицинских наук Арканзаса (Departments of Geriatrics, University of Arkansas for Medical Sciences), Литл-Рок, США

-C. elegans

-age-1 -

-

-

-

Роберт Шмуклер Рис (Robert J. Shmookler-Reis)

Отделение медицинской пато-логии Университета Вашингтона (Department of Pathology University of Washington), Сиэтл, США

-

--

--

Дэниэл Промислоу (Daniel Promislow)

Владимир Гладков Президент ЗАО «Объединенные консультанты ФДП»

-

--

-

--

-

-

--

Алексей МаракулинГенеральный директор ЗАО «Финправо»

--

-

-

-

---

-

-

Андрей ПерфильевСооснователь и медицинский директор «Атлас Медикал Груп»

-

-

--

-

-

--

---

--

Объединяющая идея

Спонсоры Конференции:

54

Вера Горбунова (Vera Gorbunova) Университет Рочестера (University of Rochester), США

Вадим Гладышев (Vadim Gladyshev) Гарвардская медицинская школа (Harvard Medical School), США

Мэтт Кеберлейн (Matt Kaeberlein) Университет Вашингтона (University of Washington), США

Михаил Благосклонный (Mikhail V. Blagosklonny) Онкологический институт Розвелла Парка (Roswell Park Cancer Institute), США

Андрей Селуянов (Andrei Seluanov) Университет Рочестера (University of Rochester), США

Грегори Фэй (Gregory Fahu)Научно-исследова-тельская компания «Медицина 21-го века» (Twenty First Century Medicine, Inc.), США

Роман Кондратов (Roman Kondratov) Государственный Университет Кливленда (Cleveland State University), США

Елена Будовская (Yelena Budovskaya) Институт наук о жизни имени Сваммердама (Swammerdam Institute for Life Sciences), Нидерланды

Жао Педро де Магалхас (Joao Pedro de Magalhaes) Ливерпульский уни-верситет (University of Liverpool), Велико-британия

Victoria Lunyak (Виктория Луняк) Институт исследований по проблемам старения Бака (Buck Institute for research on aging), США

Гордон Литгоу (Gordon Lithgow) Институт исследо-ваний по проблемам старения Бака (Buck Institute for research on aging), США

Роберт Тэнгей (Robert Tanguay) Университет Лаваля (Université Laval), Канада

Шей Сокер (Shay Soker) Институт регенератив-ной медицины Вейк-Форест (Wake Forest Institute for Regenerative Medicine), США

Уильям Орр (William C. Orr)Южный методистский Университет (Southern Methodist University), США

Южин Су (Yousin Suh) Медицинский колледж Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine), США

КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014

Центр популяционного здоровья и старения, университет Дюка (Center for Population Health and Aging, Duke University), Дурхам, США

-

--

-

-

Анатолий Яшин (Anatoly Yashin)

Профессор регенеративной хи-рургии в Каролинском Институте (Karolinska Institutet), Швеция

-

-

--

-

-

Департамент изучения рака и отве-тов на повреждение ДНК, Баковский институт изучения рака (Cancer & DNA Damage Responses Department, Buck Institute for Age Research), Беркли, США

-

-

Отдел экспериментальной патологии Университета Болоньи (Department of Experimental Pathology, University of Bologna), Болонья, Италия.

-

--

IL-10 и TGF-betaIGF-1

--

Онкологический институт Розвелла Парка (Roswell Park Cancer Institute), США

---

-

Джуди Кампизи (Judith Campisi)

Клаудио Франчески (Claudio Franceschi)

Андрей Гудков (Andrei V. Gudkov)

Паоло Маккиарини (Paolo Macchiarini)

Институт молекулярной генетики РАН (Institute of Molecular Genetics, RAS), Москва, Россия

-Drosphila

melanogaster -

-

-

Елена Пасюкова (Elena Pasyukova)

Директор Института геронтологии при Медицинском колледже Альбер-та Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine), Бронкс (США).

-

-

-

Нир Барзилай (Nir Barzilai)

Отделение генетики Медицинского колледжа Альберта Энштейна (Albert Einstein College of Medicine, Department of Genetics), Нью-Йорк, США.

-

-

-

--

Ян Вайг (Jan Vijg)

Место проведения Конференции: Отель Radisson Blu Resort & Congress Centre


2014

76 КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014КОНФЕРЕНЦИЯ – 2014

April 618:00

April 7 April 88:00

9:00 Jan Vijg 9:00 Judy Campisi

9:35 Robert Tanguay 9:35 Yousin Suh

10:10 Matt Kaeberlein 10:10 Andrey Seluanov

10:45 10:45

11:10 Roman Kondratov 11:10 Vera Gorbunova -

11:30 Robert Khramov - 11:45 Mikhail Trostnikov

11:50 *Viktor Semenkov 12:05 Yelena Budovskaya

12:10 Alex Maslov

12:30Keynote Speaker, 12:45 – 13:15 pm: Odie Fakhouri – -

12:30 Keynote Speaker, 12:45 – 13:15 pm: Andrey Perfiliev –

14:30 14:30

14:30 Victoria Lunyak – 14:30 David Gems

15:05 Nir Barzilai 15:05 Bill Orr

15:40 Claudio Franceschi 15:40 Alexei Moskalev

16:15 16:15

16:45 Robert Shmookler Reis 16:45 Blanka Rogina

17:20 Nina Balashenko 17:20 Olga Rybina

17:40 Elena Pasyukova 17:40 Natalia Bgatova -

18:00 18:00

19:00 Roundtable 1 19:00 Roundtable 2

19:30

19:30

20:00 20:00

20:30 20:30

21:00 21:00

April 9 April 10

9:00 Brian Kennedy 9:00 Joao Pedro deMagalhaes

9:35 Mikhail Blagosklonny 9:35 Vadim Gladyshev

10:10 Gordon Lithgow 10:10 Anatoliy Yashin

10:45 10:45

11:10 Chongxi Yu 11:10 Arnold Mitnitsky

11:30 Andrei Gudkov 11:30 Anna Chekunova

11:50 Mikhail Shaposhnikovκ

11:50 Daniel Wuttke

12:10 Dominick Burton 12:10 Erika Garay

12:30 Keynote Speaker, 12:45 – 13:15 pm: Maria Konovalenko

12:30

14:30 14:30

14:30 Shay Soker 14:30 Daniel Promislow

15:05 Greg Fahy 15:05 Claudio Franceschi

15:40 Paolo Macchiarini 15:40 Ancha Baranova

16:15 16:15

16:45 Andre Watson 16:45 Robert Shmookler Reis

17:05 Justin Rebo 17:20 Alexander Kolyada

17:25 Aleksandra Borodkina 17:40 Oyuna Kozhevnikova

17:45 Ksenia Yuryeva

18:00 18:00

19:00 Roundtable 3 19:00 Roundtable 4

19:30

19:30

20:00 20:00

20:30 20:30

21:00 21:00

Рабочий язык конференции – английский

Научная программа 3-й Международной конференции 6-10 апреля, Сочи«Генетика старения и долголетия»


2014

98 СРАВНИТЕЛЬНАЯ БИОЛОГИЯСРАВНИТЕЛЬНАЯ БИОЛОГИЯ

Не проявляют признаков старения

Вероятность умереть снижается с возрастом

Уровень смертности почти не зависит от возраста

Долголетие и бессмертие не противоречат законам природы

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

---

-

-

--

-

--

СОГЛАСНО -

-

-

-

-

-Оуэна Джонса

-

-

-

-

-

--

--

--

-

Демографические кривые, показывающие зависимость от возраста двух важнейших для определения старости параметров — способности к размножению и вероятности смерти

Оуэн Джонс:«Многие люди, в том числе ученые, привыкли думать, что старение — это нечто неизбежное, и оно настигает все организмы на Земле, как это происходит с людьми: каждый вид становится с возрастом слабее и умирает. Однако это не так».

Статья «Diversity of ageing across the tree of life» вышла в журнале Nature 8 декабря 2013 года.

Оуэн Джонс:«Несомненно, существует не-обходимость в дополнительных исследованиях, прежде чем мы в полной мере сможем понять эволюционные причины старения и сможем решать проблемы старе-ния в организме человека».

Понятие старости в биологии давно пора пере-определить, и одряхление организма с воз-растом — вовсе не закон природы, — к такому выводу ученые, опубликовавшие свою статью в журнале Nature.

Рак-отшельник Кораллы красная горгонария Лебеда Большие синицы Живородящие ящерицы

Мухоловки-белошейки Пальчаторассеченная ламинария

Красноногая лягушка Моллюски морские ушки

Мексиканские дубы Рододендроны

Калина вильчатаяСухопутная черепаха

Обыкновенная гидра

Оуэн Джонс: «Экстраполируя лабораторные данные, можно считать, что даже после 1400 лет 5% популяции гидр может оставаться в живых».


2014

1110

2007 – Разработал новейший метод клонирова-ния, благодаря которому впервые удалось создать жизнеспособные клонированные эмбрионы из тка-ней взрослого примата — 10-летнего самца макаки-резус.

Ноябрь 2007 – Об этом научном прорыве на-писал журнал Nature. Тогда же стало известно, что ученым удалось извлечь из тканей некоторых клонированных эмбрионов стволовые клетки и сти-мулировать развитие этих клеток в лабораторных условиях, в результате которого они превратились во взрослые клетки сердца и нейроны мозга.

2009 – Разработал методику исправления митохондриальных мутаций в яйцеклетках чело-века. Предложенная им методика лечения наслед-ственных заболеваний основана на пересадке хромосомного комплекса в яйцеклетках. Благодаря этой технике на свет появились макаки Мито и Тра-кер. В яйцеклетках, из которых развились приматы, ядерный генетический материал матери был пере-сажен в предварительно энуклеированную донор-скую яйцеклетку.

Сентябрь 2009 – В журнале Nature вышла статья о методике исправления митихондриальных мутаций.

Сентябрь 2010 – Комитет по клиническим ис-пытаниям (США) предоставил профессору Мита-липову лицензию на проведение экспериментов с человеческими яйцеклетками и эмбрионами.

Январь 2012 – В журнале Cell вышла статья об успешном появлении на свет в лаборатории Мита-липова первых в мире здоровых химерных обезьян по имени Року и Хекс, организмы которых были созданы из смеси клеток шести разных геномов.

Март 2012 – Приезжал в Москву для встречи с руководством Института Стволовых Клеток Челове-ка и участия в двух научно-образовательных семи-нарах – в Институте общей генетики им. Н.И. Вави-лова и Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна.

Май 2013 – В журнале Cell вышла статья еще об одном научном прорыве лаборатории Шухрата Миталипова – успешном перепрограммировании клеток кожи человека в эмбриональные стволовые клетки, способные дифференцироваться в любой другой тип клеток организма.

Декабрь 2013 – Редакция журнала Nature на-звала Шихрата Миталипова в числе десяти самых заметных ученых уходящего года, отметив его экс-перименты, в результате которых удалось создать полноценные эмбрионы из человеческих клеток кожи, вырастить их и извлечь из них стволовые клетки.

НАУЧНЫЙ ПРОРЫВТОП-10 ЖУРНАЛА NATURE

Терапевтическое клонирование

становится реальностьюСозданы первые в мире химерные обезьяны

О -

-

-

-

--

-

-

-

-

-

-

--

-

-

-

--

-

-

-

-

-

-

--

--

--

--

Тотипотентные клетки ранних эмбрионов являются прогени-торами всех стволовых клеток и могут развиваться в целый организм, в том числе в экстраэмбриональные ткани, такие как плацента. Плюрипотентные клетки внутренней клеточной массы (inner cell mass, ICM) являются потомками тотипотентных клеток и могут дифференцироваться в любой тип клеток организма, кроме экстраэмбриональных тканей. Способность к реинтро-дукции в эмбрион организма-реципиента является ключевой особенностью мышиных тотипотентных и плюрипотентных клеток, дающей возможность получать химерных животных. Эмбриональные стволовые клетки макак-резусов и изолиро-ванные ICMs не в состоянии инкорпорироваться в эмбрионы организма-реципиента и развиться в химеры. Тем не менее, химерное потомство можно получить путем агрегации тоти-потентных клеток эмбрионов, состоящих из четырех клеток. Эти результаты дают представление о видовой специфике эмбрионов приматов и предполагают, что получение химер с помощью плюрипотентных клеток, вероятно, невозможно. (Рис. sciencedirect.com)

1 Химерные макаки Року и Хекс на руках у сотруд-ников лаборато-рии

2 Шухрат Митали-пов в лаборато-рии

1 2

Шухрат Миталипов окончил Тимирязевскую сельско-хозяйственную Академию в Москве, затем – аспиран-туру Медико-генетического научного центра РАМН. Докторскую диссертацию защитил в Институте гене-тики человека Медико-генетического научного центра Академии медицинских наук РФ. С 1995 года рабо-тает в США. Является профессором в Орегонском национальном центре по изучению приматов, а также профессором Центра стволовых клеток, кафедры гинекологии и акушерства, кафедры молекулярной и медицинской генетики и кафедры педиатрии в Оре-гонском университете науки и здоровья (США).


2014

1312 ОТ ПЕРВОГО ЛИЦАНАУЧНЫЙ ПРОРЫВ

Ученые установили, что ключевыми факторами, ответ-ственными за результаты перепрограммирования методом переноса ядер соматических клеток (SCNT), являются преждевременный выход ооцитов человека из мейоза и их субоптимальная активация. Оптимизированный SCNT-подход, разработанный для преодоления этих ограничений, позволил получить человеческие NT-ЭСК. Эмбриональные стволовые клетки, полученные методов переноса ядер соматических клеток, демонстрируют нормальный диплоидный кариотип и наследуют ядерный геном исключительно соматических родительских клеток. Экспрессия генов и профили диффе-ренциации человеческих NT-ЭСК аналогичны таковым ЭСК, полученных из эмбрионов, что говорит об эффективном перепрограммировании соматических клеток в плюрипотент-ное состояние. (Рис. ohsu.edu)

Человеческие эмбриональные стволовые клетки впервые получены методом переноса ядер соматических клеток

Шухрат Миталипов: Проблема номер один – это старость, она убивает всех

О -

--

--

-

-

-

-

-

-

-

--

-

--

-

--

-

-

-

-

-

По материалам сайта lifesciencestoday.ru

Первым этапом SCNT является энуклеация, или удаление, из человеческой яйцеклетки ядерного генетического материала. Яйцеклетка удерживается пипеткой-держателем (слева) и ее хромосомы визуализируются с помощью поляризацион-ного микроскопа. С помощью лазера в оболочке яйца (зоне пеллюцида) делается отверстие, в которое вводится пипетка меньшего размера (справа). Затем хромосомы засасываются в пипетку и медленно удаляются из яйцеклетки. (Фото: Cell, Tachibana et al.) – Шухрат, вы первый человек,

которому удалось клонировать примата. Чем отличаются ваши макаки от знаменитой овечки Долли, которая, как известно, прожила вдвое меньше поло-женного срока? Не боитесь ли вы, что этих макак постигнет та же участь?

--

-

-

-

-

-

-

-

– Это и есть та возможность продления жизни, над которой вы сейчас работаете?

-

-

-

-

-

– Выходит, по-вашему, лимита жизни у человека нет?

-

-

– А возможно ли не сохранить молодость, а вернуть ее?

--

-

-

– А если все же представить, что люди будут жить 200-300 лет, население Земли сильно возрастет, а запасы природных ресурсов исчерпываются…

-

---

– Шухрат, а насколько вы близки к созданию таблетки от старости?

-

-

-

-

--

-

– Как только стало известно о возможном клонировании человека, сразу послышалось множество протестов. Многие заговорили о том, что это негу-манно, ссылались на этические нормы. Что вы можете сказать по этому поводу?

-

«Оказывается, наши гены не ста-реют, как думали прежде. Генети-чески мы можем перепрограмми-ровать клетку и манипулировать ее развитием и старением».

«Орган мы пока не можем вырас-тить. Это дело бу-дущего, но мы уже сейчас способны восстановить больную печень».


2014

1514 ХРОНИКА НАУЧНОГО ПОИСКАОТ ПЕРВОГО ЛИЦА

-

-

--

--

--

--

--

– А где гарантия того, что за-болевание не вернется с новой кровью?

-

--

– А не лишатся ли тогда родите-ли возможности наслаждаться тем, что ребенок похож именно на них, а не на своего донора, у которого были взяты здоровые гены?

-

– А возможно ли с помощью воспроизводства новых ор-ганов не прибегать к помощи искусственного оплодотворе-ния? К примеру, вырастить для бесплодной женщины здоровую матку из ее же клетки?

-

-

-

– С помощью терапевтического клонирования можно будет вос-создать любой орган?

-

– А возможно ли в будущем воссоздать человека, который умер? Взять те же пятна крови с Туринской плащаницы и вос-кресить Христа?

-

-

-

-

---

--

--

-

-

-

– Почему Ватикан выступает против клонирования?

-

-

--

-Ред

-

По материалам открытых источников

1 Генеральный директор ОАО «ИСКЧ» Артур Исаев, д.б.н., проф., зав. лаб. молекулярной генетики рака Института био-логии гена РАН Сергей Киселев и профессор Шухрат Митали-пов.

2 Сотрудники лаборатории Шухрата Митали-пова

1 2

Завершился международный проект по секвенированию генома и транскриптомов головного мозга, печени и почек мельчайшего среди долгоживущих млекопитающих, летучей мыши Myotis brandtii. Данный вид летучих мышей обладает массой тела 4-8 г и максималь-ной продолжительностью жизни 41 год. Выявлены уникальные замены в генах рецепторов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1, а также сходство транс-криптомов печени летучей мыши с печенью долгоживущих карли-ковых мышей. Эволюционные из-менения инсулин/IGF1 оси могли послужить одновременно осно-вой карликовости и долгожитель-ства ночниц Брандта.В исследовании принимали участие 29 ученых из России, США, Дании, Китая и Южной Кореи.

Летучая мышь Myotis brandtii –

новая модель генетики долголетия

В ИЮЛЕ

-

--

--

(Myotis brandtii).

-

-

-

-

---

О подготовке, проведении и результатах исследования

рассказываетАлексей Москалев

руководитель лаборатории Молекулярной радиобиологии и

геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН, заведующий

кафедрой экологии СыктГУ, заведующий лабораторией генетики

старения и продолжительности жизни Московского физико-технического

института

Статья о результатах исследования «Genome analysis reveals insights into physiology and longevity of the Brandt’s bat Myotis brandtii» была опубликована в Nature communications 20 августа 2013 года.

1 Стивен Остад и Том Кирквуд

1

1716

-

-

-

-

-

-

-

-

--

--

-

-

-

--

Myotis brandtii -

--

M. brandti --

--

(Equus caballus) -

-

-

--

-

-

--

-

--

--

-

-

--

Эволюционные адаптации в GH/IGF1 гормональной оси ночницы Брандта позволили им достичь большей продол-жительности жизни, чем это можно было бы ожидать исходя из их размеров тела. Никальные замены, выявленные в генах рецептора гормона роста (а) и рецептора IGF1 (b) при срав-нении геномов мелких долгоживущих видов летучих мышей с крупными короткоживущими видами и другими млекопита-ющими. Ночница Брандта (c) является самым долгоживущим видом среди мельчайших млекопитающих.

2 Андрей Ляпунов 3 Оксана Кулакова4 Оксана Кулакова

и Андрей Ляпу-нов в экспеди-ции

2 3 4

ХРОНИКА НАУЧНОГО ПОИСКАХРОНИКА НАУЧНОГО ПОИСКА

-

--

-

-

-

-

M. brandti.

-

--

-

--

-

-

-

C. elegans -

Аминокислотная последовательность пептидного гормона FSHћ� летучей мыши Брандта претерпела радикальную замену аминокислоты в консервативном положении. (a) Выравнивание последователь-ностей аминокислот зрелого пептида FSHЄ. (b) Структурная модель FSHЄ (обозначен голубым цветом), рецептора фолликуло-стимулирующего гормона (серый) FSHR и�Ѓ�цепи гликопротеиновых гормонов GLHA/FSHЃ (зеленый). На обоих рисунках радикальные аминокислотные замены в гормоне летучих мышей с отсроченной овуляцией отображены красным.

-

-

-

--

-

-

M. brandti -

--

Таким образом, в результате проведенной работы были полу-чены новые представления о ге-нах приспособленности млеко-питающих к полету, эхолокации и гибернации, сумеречному и ультрафиолетовому зрению, вы-явлены механизмы особенного цикла размножения и исключи-тельного долголетия ночниц.

5 Вадим Гладышев 6 Андрей Селу-

янов и Вера Горбунова

65

Голые землекопы – грызуны, обитающие в Африке, живут до 32 лет, в 6-10 раз дольше, чем их ближайшие сородичи. При этом они практически не меняются с возрастом, не имеют ни внешних, ни внутренних признаков старения.


2014

1918 НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫНОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Age

Homeostasis Dysbiosis

Dysplasia

Longevity

Muscle

Intestine

Duox Duox

ROS ROSIMD IMD

Rel Rel

AMPs PGRP-SC2 AMPs PGRP-SC2

EB

EC ISC

MicrobiotaPGRP-SC2

Foxo

Выявлена особая роль микробиоты в долголетии

многоклеточных организмовПоследние исследования ученых из Института Бака показали, что восстановление уровня экспрес-сии PGRP-SC2 в энтероцитах эпителия кишечника предотвращает дисбактериоз, стимулирует ткане-вой гомеостаз и продлевает жизнь. Результаты этой работы подчеркивают важность контроля микро-флоры для долголетия многоклеточных и выявляют роль SC-класса PGRP как стимулятора долголетия.

М

-

-

-

-

--

-

-

--

--

-

-

-

-

--

-

--

--

-

---

-

---

--

-

-

-

--

-Clostridium

difficile.

-

-

Clostridium difficile к

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

--

-

-

-

-

--

-

-

-

-

-

--

-

-

-

---

-

-

--

-

Cell

-

-

(А) Фекальная микробиота пожилых людей на уровне тип, рода и кластера Clostridium по сравнению с аналогично определенной основной микрофлорой из четырех исследований молодых взрослых людей и девяти молодых взрослых контролей. (B) Уникальная микрофлора определяется путем сравнения по-жилых и молодых взрослых (опубликованные наборы данных). (C) Уникальная микробиота определяется путем сопоставления пожилых и молодых взрослых (данное исследование).

--

-

-

-

-

Профессор Антонио Гасбаррини

Профессор Пол О’Тул

Профессор Генрих Джаспер

Профессор Антонио Калигнано

Профессор Гарри Флинт

Доктор Сильвия Дункан


2014

2120 ПАТОЛОГИИ И ТЕРАПИИПАТОЛОГИИ И ТЕРАПИИ

ОстеопорозМ е х а н и з м ы р а з в и т и я

Т е р а п и и з а б о л е в а н и я– В разработкеРЗБ

Бисфосфонаты. Связываясь с кальцием, накапливаются в костях и селективно воздействуют на остеокласты (клетки, разру-шающие костную ткань)

– бисфосфонаты «первого по-коления» (не содержат азота)

Вызывают апоптоз остеокластов этидро-нат клодронат

– бисфосфонаты «второго поколения» (азотсодержа-щие)

Ингибируют фермент FPPS , участвующий во внутрикле-точном транспорте

Ингибитор RANKL – деносумаб (выпускается под торговой маркой Prolia). Связывает белок RANKL, не давая ему активировать остеокласты, и таким образом препятствует разрушению костной ткани.

Кальцитонин – пептидный гормон, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы. Связывание гормона снижает активность остеокластов и останавливает процесс ресорбции кости. ½�Европейское медицинское

агентство сейчас не реко-мендует назначать пациентам кальцитонин до прояснения информации о том, что его применение ассоциировано с риском развития рака.

Заместительная гормональ-ная терапия для женщин после менопаузы:

Эстроген Снижает количество остео-кластов, в т.ч. подавляя их об-разование из клеток-предше-ственников и ускоряя апоптоз зрелых остеокластов.½�Длительный прием пре-

паратов эстрогена, эстрогена+прогестина и т.п. увеличивает риск развития

сердечно-сосудистых за-болеваний и рака груди.

Селективные модуляторы ре-цепторов эстрогена (SERM) Действуют аналогично эстро-гену, но более безопасны, снижают риск развития рака груди

Ралоксифен (выпускается под названием Evista).

Препараты – SERM нового поколения, уже одобренные в Европе

(Bazodoxifene)

(Lasofoxifene)Антагонисты интегрина.

Ингибируют белки, которые помогают остеокластам прикрепляться к поверхности кости и тем самым снижают уровень ресорбции.Одна из потенциальных ми-шеней – Рецептор интегрина αVβ3 (витронектина)

Терипаратид – аналог парати-реоидного гормона человека (ПТГ; PTH)

Поддерживает физиологиче-скую концентрацию кальция в крови, косвенно вызывая ресорбцию кости через акти-вацию остеобластов (клеток, формирующих костную ткань). ½�Так как терипаратид

одновременно активирует и ресорбцию кости, наиболее эффективно его принимать на фоне терапии бисфосфоната-ми или другими препаратами, подавляющими ресорбцию.

Препараты-модуляторы Wnt-пути

Предотвращают деградацию сигнальной молекулы бета-ка-тенина, который опосредован-но активирует остеобласты.Среди потенциальных мише-ней – склеростин, Dkk-1, sFRP-1, WIF-1. ½�Препарат, представляющий

из себя моноклональное антитело против склеростина (кодовое название AMG785) проходит вторую фазу клинических испытаний.

Соли стронция (Ранелат стронция) (выпускается под маркой Protelos) Стимулирует действие остеобластов, одновремен-но подавляя остеокласты.

Ронакалерет (ronacaleret) – антагонист CaSR В предварительных исследованиях показал по-ложительный эффект на формирование кости (анаболический эффект).

Ингибиторы катепсина К – основной про-теазы, выделяемой остеокластами, раз-рушающей органический матрикс кости (в первую очередь, коллаген 1-го типа).

Оданакатиб (Odanacatib) – проходит iii фазу клини-ческих испытаний. Замедляет ресорбцию кости, одновременно под-держивая процесс ее формирования.

Для терапии относительно успешно применяют мезенхимальные стволовые клетки

клетки костного мозга клетки, получаемые из

зубной пульпы ½�Перспективное направление –

применение DFATC – искусственно дедифференцированных адипоцитов (клетки жировой ткани), которые относительно легко получить и можно заставить дифференцироваться в остеобласты.

Обладают хорошей биосовместимо-стью и проводимостью. Композиты могут вводиться путем им-плантации, инъекций, и перорально.½�Исследования на кроликах

продемонстрировали эффективность наночастиц гидроксиапатитов для восстановления костей.

РЗБ

РЗБ

РЗБ

Остеопороз

Гидроксиапатиты – искусственные материалы

для замещения костной ткани

Терапия стволовыми клетками

Тканевая инженерия

Замедление процесса ресорбции кости путем инактивации остеокластов

Препараты смешанного действия

Гормональный дисбаланс-

генов, тестостерона)

Нарушение питания-

рения

животных белков

Болезни почек

Нездоровый образ жизни

Факторы рискаАктивация

Т-лимфоцитовЭкспрессия

RANKLСнижение

пролиферации остеобластов

Цитокины воспаления(IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α)

Накопление кальция в почках

Камни в почках Переломы Ухудшение

позвоночной поддержки

Метаболи ческий ацидоз

Снижение синтеза 1,25 (ОН)2D3

Недостаток кальцитонина

Снижение секреции паратериоидного

гормона

Выход кальция

из костей

Активация остеокластов

Преобладание резорбции кости над остеогенезом

Стимуляция образования костной ткани

Медикамен-тозное

лечение

гипертоническая болезнь

Старениеишемическая болезнь

сердца

сахарный диабет 2 типа

взрослая онкология

болезнь Альцгеймера

артриты артрозы

глаукомаостеопороз

инсульт

атеросклерозСтарение – причина всех возрастных заболеваний

Михаил БЛАГОСКЛОННЫЙ,

-

-

--

2322 ПАТОЛОГИИ И ТЕРАПИИ ПАТОЛОГИИ И ТЕРАПИИ

Ревматоидный артритМ е х а н и з м ы р а з в и т и я

Т е р а п и и з а б о л е в а н и я

Секреция металлопротеиназ

Боль, припухлость и ригидность суставов

Высокий риск сердечно-сосудистых

патологий

Аутоиммуннитет Активация Т-лимфоцитов

Хроническое воспаление синовиальной мембраны

Инфильтрация сустава

макрофагами

Активация антителами рецептора

инсулиноподобного фактора роста IGF-1R

Инсулиновая сигнализация

в синовиальных фибробластах

Фактор роста

эндотелия

Экс-прессия хе-

моаттрактан-тов и цитокинов

(IL-16, RANTES)

Вы-деление

медиаторавоспаления

TNF-α

С-реактивный белок в плазме крови

Ревматоидный артрит

Нарушение подвижности

сустава

КИ-1 – проходит 1 стадию клини-ческих испытаний




КИ-1* – успешно прошел 1 стадию клинических испытаний

КИ-2* – успешно прошел 2 стадию клинических испытаний

КИ-2+М – проходит II стадию клинических испытаний в комбинации с метотрексатом

КИ-3+М – проходит III стадию клинических испытаний в комбинации с метотрексатом

КИ-2+М* – прошел II стадию клинических испытаний в комбинации с метотрексатом

КИ-3+БПВП – проходит III стадию клинических испытаний в комбинации с БПВП

синтез важных медиаторов про-воспалительного процесса, необ-ходимых для активации нейтрофи-лов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления

Подавление функциональной активности IL–1.

Анакинра (Anakinra, Kineret®)AMG 108 КИ-2* Канакинумаб (Canakinumab, Иларис®) КИ-2+М*Гевокизумаб (Gevokizumab, XOMA-052) КИ-3

Подавление функциональной активности IL-6.

Тоцилизумаб (Tocilizumab, RoActemra®) Сарилумаб (Sarilumab) КИ-3 + БПВПОлокизумаб (Olokizumab) КИ-2*Клазакизумаб (Clazakizumab) КИ-2

Подавление функциональной активности IL-15 (IL-15 присут-ствует в синовиальной мембране больных ревматоидным артритом и стимулирует IFN-γ, IL-17, TNF-α и различных хемокинов).

HuMax IL-15 (AMG 714) КИ-2 IL-12, 23 (цитокины, участвующие в регуляции иммунной системы и иммунно-индуцированных вос-палительных расстройств).

Устекинумаб (Ustekinumab, Stelara®) КИ-2 + М

IL-17 (вырабатывается Т-хелпе ра ми T(H)17 и демонстрирует провос-

палительные свойства в различных воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит).

Иксекизумаб (Ixekizumab LY2439821) КИ-2*Секукинумаб (Secukinumab AIN457) КИ-2*, КИ-3 + М Бродалумаб (Brodalumab AMG827) КИ-2ABT-122 КИ-1

Ингибирование молекулярного ка-скада JAK-STAT, главных внутри-клеточных эффекторов передачи сигнала IL-6. JAK и STAT являются внутриклеточными мессенджерам для множества киназных рецепто-ров, включая эритропоэтин, IFN-γ, IL-4 и IL-23.

Тофациниб (Tofacitinib, Xeljanz®, Jakvinus®)

½�Зарегистрирован в качестве пре-парата для лечения РА в США и России.

BLyS (стимулятор В-лимфоцитов, другое название BAFF) и APRIL (лиганд, стимулирующий пролифе-рацию) из фибробласто-подобных синовиоцитов и мононуклеарных клеточных линий синовиальной оболочки (регулируют созревание, дифференцировку и активацию В-клеток и стимулируют продук-цию аутоантител).

Атацисепт (Atacicept) КИ-1* Белимумаб (Belimumab, LymphoStat-B, Benlysta®) КИ-2*Табалумаб (Tabalumab) КИ-3

Моноклональные антитела (мАТ) к CD20-рецепторам В-лимфоцитов. CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экс-прессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов.

Ритуксимаб (Rituximab, Mabthera®, Rituxan®) Окрелизумаб (Ocrelizumab) КИ-3 Офатумумаб (Ofatumumab, HuMax-CD20, Arzerra®)

RANKL, цитокин из семейства фактора некроза опухолей, играет ключевую роль в формирова-нии остеокластов, регулируя их дифференцировку и созревание и индуцируя резорбцию. Экспресси-руется в мезенхимальных клетках, таких как фибробасто-подобные синовиоциты и активированные синовиальные Т-клетки.

Деносумаб (Denosumab, Prolia®, Xgeva®) КИ-3.

½�Зарегистрирован в качестве пре-парата для лечения остеопороза и некоторых видов рака.

CD4, гликопротеин, который экспрессируется на поверх-ности резличных иммунных клеток (Т-хелперы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки) и играет важную роль в иммунных реакциях.

Занолимумаб (Zanolimumab, HuMax-CD4) КИ-2

накопление макрофагов в местах поражения суставов при ревматоидном артрите

Маврилилумаб (Mavrilimumab) КИ-2*

возбуждение особого функ-ционального типа лимфо-цитов, главной функцией которого является усиление адаптивного иммунного ответаБПВП (базисные противовос-палительные препараты) – основа лечения РА. Основной фармакологический эффект БПВП – иммуносупрессия, ко-торая приводит к подавлению патологической активности иммунокомпетентных клеток (Т– и В–лимфоцитов, макро-фагов и др.)

Метотрексат Лефлуномид (Арава®) Сульфасалазин Гидроксихлорохин (Плаквенил®) ХлорохинТимодепрессин

А также (в меньшей степени по причине сильной токсичности):

Азатиоприн (Имуран®) Циклоспорин Такролимус Левамизол Меркаптопурин

ЦиклофосфамидD–пеницилламин Миноциклин

Препараты золота – для ле-чения серопозитивного РА. В настоящее время применяются

реже из-за присущих им побоч-ных эффектов и распростране-ния терапии метотрексатом.

Ауранофин (Ауропан®, Ридаура®) Ауротиоглюкоза Ауротиомалат натрия МиокризинАуротиосульфат натрия (Санокризин®)Ауротиопрол (Кризанол®)

Комбинированная базисная терапия (сочетание двух-трех БПВП):

сульфасалазин

гидроксихлорохин½�Кроме того, эффективна комби-

нированная терапия базисными (метотрексат, лефлюномид) и биологическими (инфликсимаб и др.) препаратами.

Ингибирование активации Т-лимфоцитов, уменьше-ние продукции макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и В-клеток, а также подавление острой фазы реактивации воспаления.

Абатасепт (Abatacept, Orencia®)

высвобождение важнейшего цитокина, фактора некроза опухоли альфа, передатчика сигнала воспаления

Моноклональные антитела (мАТ) к TNF-α:

Инфликсимаб (Infliximab, Remicade®) Адалимумаб (Аdalimumab, Humira®) Голимумаб (Golimumab, Симпони®)

Цертолизумаб пегол (Certolizumab pegol, Cimzia®)

Рекомбинантный растворимый рецептор TNF-α, соединенный с Fc фрагментом IgG:

Этанерцепт½�Все препараты-ингибиторы

TNF-α эффективны в комби-нации с другим базисными препаратами, за исключением биологических ингибиторов TNF-α.

воспаление слоя эндотелиальных клеток, выстилающих полость сустава, сухожильное влагалище или синовиальную сумку в тече-ние продолжительного времени.

Глюкокортикоиды – обладают мно-гогранным противовоспалитель-ным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспали-тельных цитокинов и простаглан-динов, а также торможением про-лиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток.

а) СистемныеПреднизолонМетилпреднизолонДексаметазон

б) ЛокальныеБетаметазонТриамцинолон Метилпреднизолон Гидрокортизон

Игуратимод (Iguratimod, T-614) противовоспалительный пре-парат из класса сульфоанили-дов. КИ-3

Нестероидные противовоспа-лительные препараты (НПВП) – подавляют активность фермента циклооксигеназы или избира-тельно его изофермента циклоок-сигеназы-2, и тем самым снижают синтез простагландинов.

Традиционные НПВП – неселек-тивные ингибиторы циклоокси-геназы:

а) коротко–живущие (< 6 часов)ДиклофенакИбупрофенКетопрофен Лорноксикам (Ксефокам) и др.

б) длительно–живущие (> 6 часов).ПироксикамНапроксен и др.

Для пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны ЖКТ – селективные ингибиторы циклооксигеназы-2:

НимесулидМелоксикам Целекоксиб

Дополнительно в качестве симптоматического анальгетика (или дополнительного анальгетика при недостаточной эффективности НПВП) может использоваться парацетамол (ацетаминофен).Для локальной симптоматической терапии используются НПВП в виде гелей и мазей, а также диметил-сульфоксид в виде 30–50% водно-го раствора в форме аппликаций.

затруднение движений сустава вследствие развития ревматоидного артрита

В дополнение к лекарствен-ной терапии используются нефармакологические методы лечения:

двигательной активности

физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов

лечение

тазобедренных и коленных суставов

деформаций кистей и стоп

Выделено синим – зарегистрированные препараты.Выделено красным – препараты на различных стадиях клинических испытаний. iВыделение медиатора воспаления TNF-α

Экспрессия хемоаттрактантов и цитокинов (IL-1, 6, RANTES) Нарушение подвижности сустава

Инфильтрация сустава макрофагами

Ревматоидный артрит

Симптомы развития ревматоидного артрита, сопровождающиеся малоподвижностью суставов: боль, припухлость и ригидность суставов

Хроническое воспаление синовиальной мембраны (синовиальной оболочки)Активация Т-лимфоцитов


2014


Сахарный диабетМ е х а н и з м ы р а з в и т и я

Т е р а п и и с а х а р н о г о д и а б е т а 2 - г о т и п а

Повышение выработки инсулина

Фосфорилирование IRS-1

Избыток липидов

Нефропатия Ретинопатия КомаСердечно-

сосудистые заболевания

Содержание глюкозыТолерантность к глюкозеСодержание гликогемоглобина (HbA1C-тест)

Снижение потребления сахараСнижение потребления насы-щенных жирных кислот

ФизкультураСнижение веса (т.н. first-line treatment)

Препараты-ингибиторы фермен-та HSD-1

Будут снижать уровень корти-зола и глюкозы

Инъекции препаратов инсулина разного действия

Салицилаты (аспирин и т.п.)

Снижают уровень глюкозы и триглицеридов в крови, а также повышает уровень адипонектина

Препараты сульфонилмо-чевины Блокируют АТФ-зави-симые калиевые каналы на мембранах бета-клеток, что приводит к кальций-зависимому выбросу инсулинаПрепараты «первого поколения»:

Препараты «второго поколения»:

Меглитиниды Препараты аналогичного, но непродолжительного действия

Препараты, имитирующие действие инкретинов – гормонов желудочно-ки-шечного тракта пептидной природы (GLP-1)

GLP-1 и его аналоги стимулируют выброс ин-сулина, продлевают жизнь бета-клеток и подавляют аппетит.Одобрены 2 препарата – агонисты (аналоги) GLP-1

Препараты – ингибиторы DPP4 Предотвращают быстрое разрушение инкретинов в ЖКТ ферментом DPP4

ситаглиптин

Препарат-аналог гормона амилина Воспроизводит эффекты GLP-1, но не обладает функцией активации вы-броса инсулина

Препарат-агонист рецептора GPR40. Активация GPR40 приво-дит к секреции инсулина

Бигуаниды (first-line treatment – метформин)

Ингибитор окислительного фосфорилирования в печени, активирует AMPK (АМФ-зависимую киназу) и приводит к снижению уровня глюконе-огенеза

Ингибиторы альфа-глюкозидазы Обратимо связываются с фер-ментами а-глюкози дазами и предотвращают всасывание глюкозы

Колесевелам Связывает желчные кислоты в пищеварительном тракте и не дает им всасыватьсяТиазолидиндионы (ТЗД)

Активируют специфические ядерные рецепторы белков, ре-гулирующих экспрессию генов, участвующих в углеводно-жировом обмене. Их активация приводит к появлению новых, инсулин-чувствительных адипоцитов в жировой ткани и снижает накопление жира в мышцах и печени.

Метформин Активирует AMPK и снижает резистентность тканей к инсулину

Препараты-ингибиторы нат-рий-глюкозного транспортера SGLT-2.

Вызывают снижение уровня глюкозы в крови и потерю веса.

первый препарат из этой группы, одобрен в Европе в 2011 году

одобрен в США в 2013 году

Бромокриптин – одобрен FDA для терапии диабета (выпуска-ется под названием Cycloset, в России для лечения диабета не применяется). Восполнение дофамина, не-достаток которого приводит к активации симпатической нерв-ной системы, выбросу глюкозы печенью, липолизу, резистент-ности к инсулину

РЗБ

– В разработкеРЗБ

Сахарный диабет

Снижение эндогенной секреции глюкозы печенью

Терапия противовоспалительными препаратами

Уменьшение резистентности клеток к инсулину

Медикамен-тозное лечение

диабета 2-го типа

Регулярный анализ крови

Диета Физические нагрузки

Коррекция образа жизни

для групп риска

Ингибирование расщепления и всасывания углеводов

в пищеварительном тракте

Ингибирование обратного всасывания глюкозы в почках

Восполнение недостатка инсулина

Воздействие на центральную нервную систему

Снижение уровня кортизола

РЗБ

Глюкозо-независимая стимуляция выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы

Снижение ассоциации p110 с IRS-1

Гипокинезия

Переедание

Факторы риска

Снижение бета-окисления жирных кислот в митохондриях

Высокий внутриклеточный уровень диацилглицерола

и ацилкоэнзима А

Повышенная экспрессия p85a

Ожирение Повышение запроса инсулина

Избыток аминокислот

Избыток углеводов

Воспаление

Оксидативный стресс

TNF-a

Активация mTOR

Активация JNK

Активация PKC

Активация p70S6

Активация IKKb

Снижение чувствительности тканей к инсулину

Недостаток инсулиновых

эффектов

AGEs

RAGE

Гипергликемия

Сдвиг метаболизма

жиров

Образование кетоновых

тел

КетоацидозГиперлипидемия

Глюкозное голодание ткани

Воспаление Атеросклероз


2014



АтеросклерозМ е х а н и з м ы р а з в и т и я

TGF-β, интерлейкина-10, интерлейкина-4, интерлейкина-13

гепарин низкомолекуляр-

ный гепарин варфарин

фондапаринукс бивалирудин

аспирин ингибиторы глико-протеинов IIа/IIIb:

абциксимаб клопидогрель

прасугрель тиклопидин тирофибан ламифибан

эптифибатид

рамиприл(вообще это препарат

от давления, но показано на

мышах, что подавляет поглощение липидов

макрофагами)

торцетрапиб(оказался слишком

токсичным)далцетрапибанацетрапиб (исследования продолжаются)

ApoA-1 Milano (исследования

приостановлены из-за высокой цены)

ЛНП аферез (процедура)

Эзетемиб гемфиброзил β-ситостерин

и другие фитостерины

Холестирамин и аналоги:

холестипол холесевелам

статины (ингибиторы

метилглютарил-СоА редуктазы):

Симвастатин Ловастатин

Правастатин Флувастатин Аторвастатин Церивастатин Розувастатин Питавастатин

производные никотиновой кислоты:

Ницеритрол Ниацин

(никотиновая кислота)

Никофураноза Алюминия никотинат

Никотиниловый спирт

(pyridylcarbinol)Ниацин

+ларопипрант

эндостатин(используется при

лечении рака, действие на атеросклероз

проверено на мышах)

Ингибиторы АПФ (они же используются

для снижения давления)

Ряд ингибиторов разрабатывалось для лечения рака, но они слишком токсичны и не вышли на рынок:

маримастат батимастат

витамин K

аспирин

препараты для лечения диабета

ресвератрол

витамин E (альфа-токоферол) витамин C бета-каротин селенCoQ10 липоевая кислота

фибраты:Клофибрат Безафибрат Алюминияклофибрат ГемфиброзилФенофибратСимфибрат Ронифибрат Ципрофибрат Этофибрат Клофибрид

омега-3 жирные кислоты флавоноиды

кава-фильтр

хирургическое удаление

тромбов

статины (те же самые, которые снижают ЛНП)

эналаприл небиволол пентаритритила тетранитрат

L-карнитин L-аргинин

фолиевая кислота

Модифициро-ванные ЛВП

Дисфункция стволовых клеток эндотелия

Гиперлипедемия Гиперхолистеринемия

Сахарный диабет

Избыток алкоголя

Метаболический ацидоз

Свободные радикалы Гипертензия Инфекции AGEs Недостаток

физической нагрузкиКурение Избыток адипоцитов

Факторы риска

Сосудистая деменция

Инсульт

Инфаркт

Образование ЛНП

определенного размера

Понижение уровня

триглициридов

Антикоагулянты

Подавление активности

тромбоцитов

Удаление тромбов

Ингибирование переноса

холестерина с ЛВП на ЛНП

Удаление ЛВП из крови

Повышение уровня ЛВП

Уменьшение всасывания холестерина в кишечнике

Связывание желчных кислот (ведет к повышен-ному выделению холестерина из

организма)

Снижение ЛНП

Нарушение соотношения

липопротеинов высокой (ЛВП)

и низкой плотности

(ЛНП)

Окис-ленные

липопротеины низкой плот-

ности

Антиоксиданты

Ауто-иммунные реакции

Контроль аутоиммунных заболеваний

Снижение нор мальной активности

эн дотелиальной NO-синтетазы

Повышение активности

эндотелиальной NO-синтетазы

Нефер-ментативное

гликирование липопротеинов

низкой плотности

Контроль сахарного

диабета

Снижение уровня

воспалительных цитокинов

Повышение уровня противо-воспалительных

цитокинов

ЛНП аферез (процедура)

Стиму-ляция разви-

тия и активности моноцитов/ макрофагов

Поглоще-ние липидов

макрофа-гами

Стимуляция миграции

пенистых клеток из стенок сосудов

Ингибирование тромбоцитарного

фактора роста

Ингибирование трансформиру-ющего фактора

роста р

Ингибирование факторов роста гладкомышечных

клеток

Ингибирование роста сосудов

Хирургическое вмешательство -

расширение сосудов

Предотвращение кальцификации

Хирургическое вмешательство -

расширение сосудов

Ингибирование матриксных

металлопротеаз

На-копление

перегружен-ных липидами

пенистых клеток

Ми-грация и

пролиферация гладкомышеч-

ных клеток

Про-растание

кровеносных сосудов в

бляшку

Каль-цификация

бляшек

Пре-пятствие

кровотоку

Раз-рушение бляшек

Об-разование

тромбов

Синтез молекул адгезии Выделение цитокинов воспаления

Поглощение липидов макрофагами

Накопление перегруженных липидами пенистых клеток

Связывание холестериновых липопротеинов низкой плотностистенками сосудов и их проникновение в интиму

Тканевые макрофаги

Активация системы комплемента

Проникновение иммунных клеток (моноцитов,аутореактивных и эффекторных Т-хелперов и NK клеток) в интиму

Активация поликлональных В-клеток, выделение аутоантител

Окисленные липопротеины низкой плотности

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток Гиперплазия интимы Фиброз M-CSF, MCP-1Стимуляция развития и активности

моноцитов/макрофаговПовреждение эндотелия

сосудов

Образование сгустков крови

Формирование холестериновых бляшек

Препятствие кровотоку

Церебральная ишемия

Кардиальная ишемия


2014


Болезнь АльцгеймераМ е х а н и з м ы р а з в и т и я


Болезнь Альцгеймера

Апоптоз нейронов

TOR

Накопление агрегатов белков

Липофусцин

Демиелинизация нейронов

Нейродегенерация

Гомоплазия дефектных мтДНК

Дефекты митохондрии Невосприимчивость к инсулину

Оксидативный стрессИнгибирование автофагии

Цитокины воспаления

IL-6, IL-12, IL-2, IL-4, IL-1b,

TNF-a

Метаболическая дисфункция нейронов

Теория амилоидного каскадаГипотеза периферической ванны

донепезил

Ингибиторы обратного захвата серотонинаСелективные ингибиторы норадреналина и серотонинаПрепараты, предотвращающие приступы психоза

Моноклональное сайт-направленное антитело, имеющее высокую афинность к остаткам 300-QPGGGSVQIVYKP-312Антитела, подобные шаперонамф

Агенты, предотвра-щающие агрегацию амилоида

Лекарства, взаимодей-ствующие с металлами

Активация α-секретазы

Агенты, селективно снижающие количество амилоида типа Aβ42

Ингибирование γ-секретазы

Ингибирование β-секретазы

Активная иммунизация (вакцинация)

второго поколения против амилоида β

ДНК

слизистой

Пассивная иммунизация (моноклональные антитела)

человеческий IgG1

Бапинезумаб

расщепления белка APP β-секретазой

RO4909832)

Болезнь Альцгеймера

Патологический процесс при болезни Альцгеймера -

что происходит

Ингибиторы холинэстеразы

Антагонист N-метил-В-аспартата

Лечение поведенческих и психологических симптомов деменции при болезни Альцгеймера

Комбинированная терапия

Существующие терапии

Современ-ные симпто-

матические под-ходы к лечению болезни Альц-

геймера

Препараты, влияющие на фосфорилирование

белка тау

Препараты, влияющие на накопление белка тау

Изменение накопления белка тау

Противовоспалительные препараты

Молекулы, снижающие окислительные

повреждения

Изменение воспаления и окислительного стресса

Изменение накопления амилоида

Препараты, изменяющие накопление амилоида β

Иммунотерапия

Изменение кровней холестерина и факторов

риска, относящихся к сосудам

Дополнительные подходы

Терапии, модифи-

цирующие ход болезни

Альцгей мера


2014

Избыток аминокислот

Иммунотерапия


2014

3130 ПЕРСПЕКТИВНЫЕ БИОТЕХНОЛОГИИПЕРСПЕКТИВНЫЕ БИОТЕХНОЛОГИИ

Биопринтинг человеческого телаТехнологии, достижения, направления развития

Развитие 3D принтинга представляет собой один из самых революционных технологических прорывов, происходящих в данный момент. Однако же то, от чего по-настоящему захватывает дух, не связано с печатью машин или мебели, а является производством тканей человека, также известным как биопринтинг. Несмотря на то, что биопринтинг сейчас находится на ранней стадии развития, его будущее выглядит блестящим, и приведет к существенным положительным переменам для общества, а также одновременно сэкономит миллиарды, которые тратятся на исследования и разработки.

Эволюция тканевой инженерии и биопринтинга1984 Чарльз Хал изобрел стереолитографию, которая

позволила создавать осязаемые 3D объекты из цифровых данных. Технология использовалась для создания 3D моделей на основе изображений, что позволило тестировать дизайн прежде, чем тратить огромные деньги на производство.

1996 Доктор Габор Форгач (основатель ONVO) с коллегами заметили, что клетки прилипают друг к другу в ходе эмбрионального развития и перемещаются вместе в комках со свойствами, близкими к жидкости.

Около 2000

Первым людям пациентам был пересажен мочевой пузырь, созданный с использованием синтетического каркаса и клеток пациентов (орган создавался инженерными методами, не биопринтингом).

2003 Лаборатория Томаса Боланда в Университете Клемсона модифицировала струйный принтер для приспособления и распределения клеток на каркасах.

2004 Доктор Форгач разработал новую технологию для создания 3D ткани, используя только клетки, но не каркасы.

2009 Компания Органово создает принтер NovoGen MMX Bioprinter с использованием технологии Форгача.

2009-2010

Органово впервые печатает кровеносный сосуд человека без использования каркасов.

2011 Органово создает многочисленные платформы для разработки лекарств, 3D модели заболеваний, напечатанные с использованием клеток человека.

Сегодняткани небольшого размера для идентификации и тестирования токсичности лекарствЗавтрапростые ткани для имплантации (например, заплатки для сердечной мышцы или сегменты трубчатых органов, таких как кровеносные сосуды)Будущеедоли или части органов

Например, пациент, которому необходима пересадка печени, потерял 80-90% функциональности печени, поэтому ему не нужен орган полностью, чтобы достигнуть терапевтического эффекта.

Более далекое будущеецелые органы

Как это работаетОсновные компоненты:

Клетки + Гидрогель + NovoGen MMX биопринтер

Создание биочернил1 Клетки

Получают из биопсий пациентов или стволовых клеток и выращивают с использованием стандартных методов и технологий

2 КультивированиеКлетки культивируют в среде для роста, что позволяет им делиться и расти

3 Сбор клетокКогда количество клеток достигает достаточного числа, их собирают для производства биочернил

Клетки тогда

формы

биочернил

Процесс печати на биопринтере

Печать печениКонечной долгосрочной целью биопринтинга является произ-водство целых органов. Используя существующую на сегодняш-ний день технологию, понадобится 10 дней для печати печени среднего размера (1 200 см3) и печеночной дольки (120 см3). По мере улучшения технологии, существенно увеличится и ско-рость печати тканей человека, а в будущем и целых органов.

Проблема фармотраслиКаждый год индустрия тратит более $50 миллиардов на исследования и разработку лекарств и примерно 20 препаратов получают разрешение от FDA&

Источники информацииСпасибо компании Органово за помощь http://www.organovo.com

http://www.unos.orghttp: //www.liverfoundation.orghttp://www.wired.comhttp://www.explainingthefuture.com

На сегодняшний день методом биопринтинга были получены

Направляющие для нервов – 2009Кровеносные сосуды – 2010Сердечный лист или заплатка – 2011Ткань легкого – 2012

ИспользованиеНапечатанная ткань может затем быть использована в медицинских исследованиях для идентификации и тестирования новых лекарств и определения причин заболеваний людей. А в будущем – и для терапий.

СозреваниеНапечатанную ткань оставляют в питательной среде для роста и созревания. В течение этого времени гидрогель удаляют.

Печать слоя гидрогеля (инерт-ного геля, основанного на воде), который функционирует в качестве пространственного заполнителя для печатной ткани

Размещение сфероидов биочернил в слое гидрогеля

Повторение процесса печати гидрогеля/сфероидов

По мере выстра-ивания слоев, сфероиды есте-ственным об-разом сливаются друг с другом

Биочер-нила

Гидро- гель

NovoGen MMX биопринтер

1 2

3

4

Понадобится 1 690 921 929 600 часов для печати печени для всех жителей земли, используя технологию сегодняшнего дня.

дней день часаВ 10 раз быстрее

В 100 раз быстрее

Скорость печатиНастоящий момент

Средняя печень1200 см3

Трансплантация органов в цифрахКаждый год число людей в списках ожидания донорских органов увеличивается, а количество доноров и доступных органов остается очень низким.

Более 114 300 (кандидатов в списках ожидания)

Более 73 000 (кандидатов из активных списков ожидания)

1 месяц (между январем и февралем 2012)

4 494 трансплантации были проведены

2 218 доступных доноров

17 000 взрослых и детей одобрены с медицинской точки зрения для пересадки печени и ждут, пока не появятся донорские органы.

Новое лекарство стоит в среднем $1,2 миллиарда и выходит на рынок за 12 лет

из 5 000 новых лекарств

Доходят до тестирования на людях

Технология 3D принтинга обладает потенциалом для существенного увеличения скорости и предсказательной силы, а соответственно для снижения стоимости успешной разработки лекарств.

получает раз-решение на использованиеШанс 1 на 5000 дойти до рынка

СОБЫТИЕ, СПОСОБНОЕ ИЗМЕНИТЬ ЖИЗНЬ КАЖДОГО ЧЕЛОВЕКА


СОСТОИТСЯ

АЛЕКСЕЙ МОСКАЛЕВ, доктор биологических наук, зав. лабораториями молекулярной радиобиологии и геронтологии ИБ Коми НЦ УрО РАН, генетики старения и продолжительности жизни МФТИ

ОСНОВНАЯ

WWW.AGING-GENES2014.COM

W W W. A G I N G - G E N E S 2 0 1 4 . C O M

СТАРЕНИЕ – БОЛЕЗНЕННОЕ СОСТОЯНИЕ,

ТРЕБУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЯ

Сопредседатели Оргкомитета:

МИХАИЛ БАТИН, президент Фонда «Наука за продление жизни»

ПОКАЖУТ РЕАЛЬНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯ ФАРМ-КОМПАНИЙ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ ГЕРОПРО-ТЕКТОРОВ С ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ ДЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ, НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВ-

НЫХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Р А С С К А Ж У Т О ЕЩЕ НЕОПУ-БЛИКОВАННЫХ Р Е З У Л ЬТАТА Х ЭКСПЕРИМЕНТОВ

Documents

Newspaper GAL 2014 #2