New 4.2.9 41716 Study: Patient: Study title: A 52 weeks, double blind, … · 2015. 8. 5. · Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd ニンテダニブエタンスルホン酸塩 2.7.6

Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltdニニンテダニブエタンスルホン酸塩 2.7.6 個々の試験のまとめ試験 1199.32

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付録 4.2.9 重篤な有害事象の詳細（被験者番号 41716）Study: 1199_0032 Patient: 41716

Study title: A 52 weeks, double blind, randomized, placebo-controlled trial evaluating the effect of oral BIBF 1120, 150 mg twice daily, on annual Forced Vital Capacity decline, in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

1. Fatal event /death

2. SAE 3. AE leading to premature permanentdiscontinuation of trial drug

Narrative:

68 歳日本人男性（番号：41716）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 1 月 30 日に日本の治験実施医療機関 81010にて登録された。登録時，体重は 69 kg，身長は 160 cmであった。

ベースラインの状態に，血尿，糖尿病，片耳難聴，高脂血症及び高尿酸尿症があった。

患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は 20 年 3月 6日，最終服薬は年 7月 16日であった。

年 3月 17日，イインフルエンザの非重篤な有害事象が発現した（臨床検査値は報告されていない）。試験薬に対して講じられた措置はなし。感冒症状があったため他院を受診し，ブロムヘ

キシン塩酸塩（Bisolvon®），クロルフェニラミンマレイン酸塩－ジヒドロコデインリン酸塩－メチルエフェドリン塩酸塩 FDC（Huscode®），アンブロキソール塩酸塩（Mucosolvan®），メキタジン（Zesulan®）を含む経口薬が処方された。年 3月 21日，体温が 37.3°Cであり，臨床検査の結果は，白血球（WBC）数 6×109/L（正常範囲：3.8～10.8×109/L），好中球数 4.1×109/L（正常範囲：1.8～8×109/L）であった。鼻咽頭スワブ検体はインフルエンザ B 抗原に対して陽性であり，オセルタミビルリン酸塩（Tamiflu®）による治療を開始した。年 4月 3日，インフルエンザから回復したが労作性呼吸困難を訴えた。同日（20 年 4月 3日），胸部 X線撮影が実施され，右肺のすりガラス状陰影が増大しており，胸部 CT スキャンでは気管支壁肥厚／拡張（部分的牽引性気管支拡張症を伴う），両側末梢肺野（下葉優位）に網状及びすりガラス状陰影及び蜂

巣肺，下葉容量低下が認められた。臨床検査の結果は，WBC 5.8×109/L（正常範囲：4.0～8.0），好中球数 3.4×109/L（正常範囲：1.8～8），C-反応性蛋白（CRP）0.29 mg/mL（正常範囲：0.00～0.40 mg/mL）， KL-6 2472.1 IU/mL（正常範囲： 105.3～ 401.2 IU/L）， pO2 71.6 Torr， pCO243.8 Torr，sO2 95.2%であった。同日（20 年 4 月 3 日），IPF の急性増悪（特特発性肺線維症［PT］）であると診断され，入院した。治験薬に対して講じられた措置はなし。治験担当医師は，急性増悪はインフルエンザによるものであると報告した。

メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（Solu-Medrol®）及び酸素療法による治療を開始した。年 4 月 5 日，メチルプレドニゾロン（Medrol®）による治療を開始し，ニューモシスティスカリニ肺炎の予防のため，スルファメトキサゾール（Baktar®）も投与された。

年 4月 12日，シクロスポリン（Neoral®）による治療を開始した。年 4月 19日，胸部X線にて増悪は認められず，SpO2は 98%であった（酸素投与なし）。年 4月 23日，胸部 CTスキャンにて改善が認められた。年 4 月 25 日，IPF の急性増悪から回復し，症状の緩和後に退院した。

両事象発現中の併用薬には，リセドロン酸ナトリウム（Benet®）及びオメプラゾール（Omepral®）があった。

年 7月 16日の朝，上腹部痛及び発熱（38°C）を呈した。臨床検査の結果は，アスパラギン

同年*

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＊：新薬承認情報提供時に置き換えた



酸アミノトランスフェラーゼ（AST）570 IU/L（正常範囲：8～38 IU/L），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）423 IU/L（正常範囲：4～44 IU/L），総ビリルビン 3.3 mg/dL（正常範囲：0.3～1.2 mg/dL），WBC 数 5.6×103/μL，血小板数 81×103/μL（正常範囲：130～350×103/μL）であった。腹部 CT にて，胆嚢頚部に胆嚢結石があり，胆嚢炎を引き起こしていることが判明した。胆嚢炎及び敗敗血症の重篤な有害事象であると診断され，入院を必要とした。ドパミン塩酸塩

（Inovan®）の経皮投与が開始された。年 7月 16日，胆嚢炎及び敗血症の事象のため，治験薬の投与を完全に中止した。治験薬の中止に至った有害事象は他に報告されていない。

20 年 7 月 18 日，治験薬の最終投与から 2 日後，敗血症に対して，ドパミン塩酸塩（Predopa®），ガベキサートメシル酸塩及びメロペネム（Meropen®）による治療を開始した。臨床検査の結果は，AST 87 IU/L，ALT 105 IU/L，乳酸脱水素酵素（LDH）311 IU/L（正常範囲：119～129 IU/L），アルカリホスファターゼ（ALP）616 IU/L（正常範囲：104～338 IU/L），γ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GTP）715 IU/L（正常範囲：16～84 IU/L），総ビリルビン8.3 mg/dL，直接ビリルビン 6.5 mg/dL（正常範囲：0.0～0.7 mg/dL），WBC 数 10.4×103/μL，血小板数 49×103/μL，CRP 22.33 mg/dLであった。20 年 7月 19日，治験薬の最終投与から 3日後，腹部超音波検査にて，肝臓の辺縁は鈍化，表面は整，実質は均一であり，肝内胆管（IHBD）の拡張はなく，胆嚢はドレナージチューブ留置及び胆嚢結石による虚脱と壁肥厚が認められた。胆管ははっきりとは描出されなかった。臨床検

査の結果は，AST 45 IU/L，ALT 131 IU/L，LDH 270 IU/L，ALP 659 IU/L，γ-GTP 586 IU/L，総ビリルビン 8.3 mg/dL，直接ビリルビン 5.5 mg/dL，WBC数 11.8×103/μL，血小板数 45×103/μL，CRP 15.18 mg/dLであった。20 年 7 月 21 日，治験薬の最終投与から 5 日後，臨床検査の結果は，AST 30 IU/L，ALT 91 IU/L，LDH 254 IU/L，ALP 595 IU/L，γ-GTP 583 IU/L，総ビリルビン 3.8 mg/dL，直接ビリルビン 2.2 mg/dL，フィブリン分解産物（FDP）14.6 μg/mL（正常範囲：5 μg/mL 以下），WBC 数4.6×103/μL，CRP 5.10 mg/dL，血小板数 55×103/μLであった。20 年 7月 23日，治験薬の最終投与から 7日後，腹部 CTスキャンが実施され，胆嚢壁がやや肥厚していたが，胆嚢周囲組織への炎症の拡大や IHBD の拡張は認められなかった。臨床検査の結果は，AST 26 IU/L，ALT 64 IU/L，LDH 250 IU/L，ALP 531 IU/L，γ-GTP 482 IU/L，総ビリルビン 3.1 mg/dL，直接ビリルビン 1.6 mg/dL，FDP 23.3 μg/mL，CRP 6.04 mg/dL であった。翌日（20 年 7 月 24 日），経皮経肝胆道ドレナージ（PTGBD）チューブから造影剤を注入して胆管造影が実施されたが，胆嚢管内の結石の嵌頓により総胆管への造影剤の流入は認められなかっ

た。同日（20 年 7月 24日），治験薬の最終投与から 8日後，敗血症の事象から回復した。20 年 7月 25日，治験薬の最終投与から 9日後，上腹部磁気共鳴画像法（MRI）及び磁気共鳴胆道膵管造影（MRCP）が実施され，胆嚢萎縮及び胆嚢周囲組織への炎症のわずかな拡大が認められた。肝内及び肝外胆管の顕著な拡張や閉塞はなかった。明らかな結石及び新生物病変も描出

されなかった。年 7月 26日の朝，流動食を開始した。20 年 7 月 31 日，治験薬の最終投与から 15 日後，臨床検査の結果は，AST 33 IU/L，ALT 45 IU/L，LDH 244 IU/L，ALP 485 IU/L，γ-GTP 282 IU/L，総ビリルビン 1.9 mg/dL，直接ビリルビン 1.1 mg/dL，FDP 8.9 μg/mL，WBC数 7.0×103/μL，血小板数 416×103/μL，CRP 1.94 mg/dLであった。

胆嚢炎に対して，ブチルスコポラミン臭化物（Buscopan®）及びセファゾリンナトリウムにて治療した。

20 年 8月 6日，治験薬の最終投与から 21日後，開腹にて胆嚢摘出術が実施され，術中にマルチチャネルドレナージチューブが留置された。胆嚢炎に対する麻酔剤として，ロピバカイン塩酸

塩（Anapeine®），スガマデクスナトリウム（Bridion®），メピバカイン塩酸塩（Carbocain®），ロクロニウム臭化物（Eslax®），フェンタニル，プロポフォール及びレミフェンタニル塩酸塩（Ultiva®）を投与した。翌日（20 年 8月 7日），臨床検査の結果は，AST 48 IU/L，ALT 50 IU/L，ALP 361 IU/L，γ-GTP221 IU/L，総ビリルビン 1.4 mg/dL，直接ビリルビン 0.7 mg/dL，WBC 数 8.0×103/μL，血小板数

同年*

同年*




225×103/μL，CRP 3.08 mg/dLであった。20 年 8 月 11 日，治験薬の最終投与から 26 日後，退院した。臨床検査の結果は，AST 67 IU/L，ALT 78 IU/L，γ-GTP 285 IU/L，総ビリルビン 0.8 mg/dL，WBC 数 13.9×103/μL，血小板数 233×103/μLであった。20 年 8月 17日，治験薬の最終投与から 32日後，胆嚢炎から回復した。全事象発現中の併用薬には，セフジトレンピボキシル（Meiact®），サリチルアミド－アセトアミノフェン－無水カフェイン－プロメタジンメチレンジサリチル酸塩 FDC（PL Combination Granule®），ビルダグリプチン（Equa®），メナテトレノン（Kaytwo®），プレドニゾロン（Predonine®），ヒトインスリン（Humulin R®），ベンフォチアミン－ビタミン B12－ビタミン B6 FDC（Vitamedin®），トリアムシノロンアセトニド（Kenalog®），ビダラビン（Arasena-A®），アシクロビルナトリウム（Zovirax®），インドメタシン（Idomethine Kowa®），インスリンアスパルト（Novo Rapid®），電解質－ブドウ糖－ヘタスターチ FDC（Hespander®），電解質（Gluaceto 35®），プレドニゾロン（Preron®）があった。本治験中，下下痢，肝機能検査値上昇（肝肝機能検査異常［PT］），感冒（鼻鼻咽頭炎［PT］），カカポジ水痘様発疹，肩痛（筋筋骨格痛［PT］）の非重篤な有害事象も発現した。治験担当医師は，治験薬と IPFの急性増悪，胆嚢炎及び敗血症の事象の間には因果関係はないと判断した。



Patient: 41716Country: JapanStudy site: 81010

Initial treatment (mg BID): 150 Time on drug (days): 133

Actual treatments (chronological order):

Start date per treatment: Stop date per treatment:

Nint 150 bid 06 Mar 20 16 Jul

Date of birth:

Age (years): 68

Ethnicity(if collected per local law): Asian

Sex: Male

Primary diagnosis under study: Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

同年*








Narrative:

71歳日本人男性（番号：41726）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 12月 13日に日本の治験実施医療機関 81011にて登録された。登録時，体重は 55 kg，身長は 160 cmであった。

ベースラインの状態に，胃炎，脂質異常症，排尿困難，胃食道逆流性疾患があった。


年 3月 11日，患者は潮紅を感じた。年 3月 13日，食欲不振が発現し，AST 68 U/L，ALT 74 IU/L，ALKP 192 U/L，総ビリルビン 12 μmol/L，GGT 216 U/L，CRP 5.5 mg/dL，アミラーゼ 75 IU/Lと，肝肝酵素上昇の重篤な有害事象が認められた。年 3月 15日，悪寒（chills）及び悪心があった。

年 3月 16日，悪寒（chills），悪寒（rigor），悪心及び嘔吐が発現し，AST 528 IU/L（正常範囲：2～35 IU/L），ALT 344 IU/L（正常範囲：8～31 IU/L），ALKP 932 U/L（正常範囲：106～314 IU/L），GGT 549 U/L， CRP 2.6 mg/dL，総ビリルビン 1.3 mg/dL（正常範囲： 0.1～1.0 mg/dL），アミラーゼ 69 IU/L と，肝酵素上昇の診断にて入院した。治験担当医師は，患者には肝疾患及び胆嚢疾患の既往歴はないと報告している。同日（20 年 3月 16日），肝酵素上昇の事象のため，治験薬の投与を完全に中止した。他に有害事象は報告されていない。

本事象に対して，グルタチオン（Tathion®），グリチルリチン酸一アンモニウム－アミノ酢酸－L-グリシン塩酸塩 FDC（Stronger Neo-minophagen C®），糖質（詳細不明）－塩化カリウム－ナトリウム FDC（Solita-T No 3®）及びドンペリドン（Nauzelin®）にて治療した。20 年 3 月 18 日，治験薬の最終投与から 2 日後，臨床検査の結果は，AST 76 IU/L，ALT 184 IU/L，ALKP 860 U/L，GGT 447 U/L，CRP 5.7 mg/dLであった。翌日（20 年 3月 19日），治験薬の最終投与から 3日後，臨床検査の結果は，AST 48 U/L，ALT 122 U/L，ALKP 369 U/L，総ビリルビン 12 μmol/L，GGT 462 U/L，CRP 3.6 mg/dL，アミラーゼ 74 IU/Lであり，B型肝炎表面抗原（HBS AG），B型肝炎表面抗体（HBS AB）及び C型肝炎ウイルス抗体（HCV AB）は陰性であった。

同日（20 年 3月 19日），肝機能障害が改善した後，グルタチオン（Tathion®），グリチルリチン酸一アンモニウム－アミノ酢酸－L-グリシン塩酸塩 FDC（Stronger Neo-minophagen C®），糖質（詳細不明）－塩化カリウム－ナトリウム FDC（Solita-T No 3®）の投与は中止された。20 年 3 月 20 日，治験薬の最終投与から 4 日後，臨床検査の結果は，AST 49 IU/L，ALT 106 IU/L，ALKP 885 U/L，GGT 405 U/L，CRP 0.7 mg/dL であり，ウルソデオキシコール酸（Urso®）の投与が開始された。20 年 3月 23日，治験薬の最終投与から 7日後，退院した。20 年 3 月 27 日，治験薬の最終投与から 11 日後，臨床検査の結果は，AST 19 U/L，ALT

同年*

同年* 同年*

同年*

同年*

前年*




29 U/L，ALKP 210 U/L，GGT 224 U/L，CRP 0.7 mg/dL，総ビリルビン 9 μmol/Lであり，ウルソデオキシコール酸（Urso®）の投与は中止され，アセチルシステイン（Mucofilin®）の投与が開始された。

20 年 4月 27日，治験薬の最終投与から 42日後，AST 16 IU/L，ALT 9 IU/L，ALKP 240 U/L，GGT 56 U/L，CRP 0.9 mg/dL，総ビリルビン 0.6 mg/dL，アミラーゼ 95 IU/Lと，肝酵素上昇の事象から回復した。治験薬の投与中止後，肝機能障害は改善した。

本事象発現中の併用薬には，塩酸テトラヒドロゾリン－クロルフェニラミンマレイン酸塩 FDC（Ischemol A®），セフカペンピボキシル塩酸塩（Flomox®），サリチルアミド－アセトアミノフェン－無水カフェイン－プロメタジンメチレンジサリチル酸塩 FDC（PL Combination Granule®）があった。

治験担当医師は，治験薬と肝酵素上昇の間には因果関係があると判断した。また，治験担当医師

は，1 カ月前から医薬品は治験薬のみの投与であり，肝事象は治験薬の投与開始後に発現したと報告している。治験薬の投与中止後に，肝機能障害は改善した。







Nint 150 bid 28 Feb 20 16 Mar

Date of birth:

Age (years): 71


Sex: Male


同年*








Narrative:

70歳日本人男性（番号：41729）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 2月 3日に日本の治験実施医療機関 81011にて登録された。登録時，体重は 64 kg，身長は 161 cmであった。ベースラインの状態に，胃潰瘍があった。


年 4月 3日，肝機能異常のため，治験薬の用量が 100 mg 1日 2回に減量された。年 9月 21日，胸部コンピュータ断層撮影（CTスキャン）にて，肺癌の疑いを伴う肺小結節

が発見され，肺癌疑い（肺肺の悪性新生物［PT］）の重篤な有害事象であると診断された。治験担当医師は，本事象は医学的に重大であり，特発性肺線維症の自然経過により発現したと判断し

た。

治験薬に対して講じられた措置はなし。本事象に対する治療は実施されていない。

年 2月 28日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書に従い，治験を終了した。本事象発現中の併用薬には，インフルエンザワクチン，ネオマイシン－メチルプレドニゾロン

FDC（Neo-Medrol EE®）及びラタノプロスト（Xalatan®）があった。本治験中，肝機能障害（肝肝機能異常［PT］），逆流性食道炎（胃胃食道逆流性疾患［PT］），嚥嚥下障害，下下痢，眼瞼縁炎（眼眼瞼炎［PT］），原発性開放隅角緑内障（開開放隅角緑内障［PT］）の非重篤な有害事象も発現した。

年 5月 6日（報告日は不完全又は欠落），肺の悪性新生物，嚥下障害，開放隅角緑内障から回復しておらず，入手している最新の報告書時点では，これらの事象は継続中である。

治験担当医師は，治験薬と肺の悪性新生物の間には因果関係はないと判断した。

同年*

同年*

同年*

翌年*

翌年*

翌年*








Nint 150 bid 05 Mar 20 02 AprNint 100 bid 03 Apr 20 28Feb

Date of birth:

Age (years): 70


Sex: Male


同年*

翌年*








Narrative:

77歳日本人女性（番号：41730）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 2月 7日に日本の治験実施医療機関 81011にて登録された。登録時，体重は 50 kg，身長は 145 cmであった。ベースラインの状態に，糖尿病，背部痛，子宮脱があった。


年 12月 2日，治験薬の投与は一時中止され，年 12月 19日，治験薬は 100 mg 1日 2回に減量して再開された。

年 1月 1日，治験薬の投与は再び一時中止された。年 1月 2日，患者は脱力を感じ，ろれつが回らなかった。病院に移送され，低低血糖症の重篤

な有害事象であると診断され，入院となった。本事象に対して治療は実施されていない。低血糖

症は食欲不振によるものであると報告された。糖尿病に対して，シタグリプチンリン酸塩

（Januvia®）及びグリメピリド（Amaryl®）の投与が継続された。本事象発現中の併用薬には，プレドニゾロン（Predonine®），ロキソプロフェンナトリウム（Loxonine®）及びロペラミド塩酸塩（Lopemin®）があった。

年 1月 12日，経口糖尿病薬が中止され，糖尿病に対してヒトインスリン（Humulin® R）の投与が開始された。同日（20 年 1月 12日），低血糖症の事象から回復し，退院した。

年 1月 13日，治験薬を 100 mg 1日 2回にて再開した。年 3月 26日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書に従い，治験を終了した。

本治験中，下下痢（2 回），真菌感染，体重減少（体体重減少［PT］），神神経痛の非重篤な有害事象も発現した。

年 4月 25日（報告日は不完全又は欠落），体重減少及び神経痛からは回復しておらず，入手している最新の報告書時点において，これらの事象は継続中である。

治験担当医師は，治験薬と低血糖症の間には因果関係はないと判断した。治験担当医師は，

Januvia®及び Amaryl®と低血糖症の間には因果関係があると判断した。

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

同年*

同年*同年*








Nint 150 bid 27 Mar 20 02 DecNint 100 bid 19 Dec 20 01 JanNint 100 bid 13 Jan 20 26 Mar

Date of birth:

Age (years): 77


Sex: Female


同年*

同年*

翌年*








Narrative:

70歳日本人女性（番号：41744）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 10月 20日に日本の治験実施医療機関 81012にて登録された。登録時，体重は 55 kg，身長は 151 cmであった。

ベースラインの状態に，口内乾燥及び高脂血症があった。


年 12月 2日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書に従い，治験を終了した。20 年 12 月 6 日，治験薬の最終投与から 4 日後，感染疑い（感感染［PT］）の非重篤な有害事象が認められた。感染疑いに対して，レボフロキサシン（Cravit®）が投与された。同日（20 年 12月 6日），左肺腺癌（肺肺腺癌［PT］）の重篤な有害事象であると診断され入院となり，本事象は医学的に重大であると判断された。左上肺の進行性陰影が CT スキャンで認められた。治験担当医師は，この陰影は原疾患の陰影と重なっているため，この陰影は治験開始前か

ら存在していたと考えられるとしている。20 年 12月 11日，治験薬の最終投与から 9日後，視診及び気管支ファイバースコープ検査を実施するため入院した。翌日（20 年 12月 12日），退院した。

20 年 12月 19日，治験薬の最終投与から 17日後，CTガイド下肺生検を実施するため入院し，同日，感染から回復した。年 12月 20日，退院し，20 年 12月 25日，治験薬の最終投与から 23日後，左肺の腺癌が確認された。20 年 1月 17日，治験薬の最終投与から 46日後，再入院した。20 年 1月 21日，治験薬の最終投与から 50日後，胸腔鏡下左上葉切除及び下葉 S6の切除が実施された。左肺腺癌の手術のため，ゾピクロン（Amoban®），センノシド A・Bカルシウム，ロピバカイン塩酸塩（Anapeine®），プロポフォール（Diprivan®），エフェドリン塩酸塩，ロクロニウム臭化物（Eslax®），フェンタニル，セファゾリンナトリウム（Rasenazolin®），チオペンタールナトリウム（Ravonal®）及びレミフェンタニル塩酸塩（Ultiva®）が投与された。術後，鎮痛剤としてセレコキシブ（Celecox®），喀出困難のためアンブロキソール塩酸塩（Mucosolvan®）が投与された。20 年 2月 2日，治験薬の最終投与から 62日後，肺腺癌から回復し，退院した。両事象発現中の併用薬には，プラバスタチンナトリウム（Mevalotin®）があった。本治験中，下下痢の非重篤な有害事象も発現した。

治験担当医師は，治験薬と肺腺癌の間には因果関係はないと判断した。

翌年*

翌年*

翌年*

同年*








Nint 150 bid 08 Dec 20 02 Dec

Date of birth:

Age (years): 70


Sex: Female


翌年*








Narrative:

78歳日本人男性（番号：41748）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 10月 27日に日本の治験実施医療機関 81012 にて登録された。登録時，体重は 53 kg，身長は 155 cm であった。

ベースラインの状態に，高脂血症があった。

患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は 20 年 1月 5日，最終服薬は年 9月 16日であった。20 年 9月 17日，治験薬の最終投与から 1日後，IPFの急性増悪（特特発性肺線維症［PT］）の重篤な有害事象と診断され，入院となった。また，C-反応性蛋白増加の非重篤な有害事象も発現した。IPF の急性増悪のため，治験薬の投与は中止された。治験薬の中止に至る有害事象は他に報告されていない。

メチルプレドニゾロン（Solu-Medrol®），ランソプラゾール（Takepron®），シクロホスファミド（Endoxan®），ナファモスタットメシル酸塩（Futhan®），ヘパリンナトリウム（Novo-Heparin®），フロセミド（Lasix®），レボフロキサシン（Cravit®），シベレスタットナトリウム（Elaspol®），メロペネム（Meropen®）及びヒトインスリン（Humulin® R）が投与され，IPF に対しては酸素投与が継続された。

胸部 X線にて X線透過性の向上が認められ，夜間の SpO2は改善されたが，動作や会話によって80%未満に低下するため，持続的人工呼吸器補助を必要とした。20 年 9月 19日，治験薬の最終投与から 3日後，落落ち着きのなさの非重篤な有害事象が発現した。ハロペリドール（Serenace®）にて治療した。間欠的陽圧呼吸，経腸栄養剤（Ensure® H），栄養配合剤（Ensure® liquid）の投与が実施され，シクロスポリン（Neoral®），ミカファンギンナトリウム（Funguard®）及びモルヒネ塩酸塩にて治療した。

20 年 9月 28日，治験薬の最終投与から 12日後，持続的気道陽圧が実施された。20 年 10月 2日，治験薬の最終投与から 16日後，特発性肺線維症の急性増悪により死亡した。病理解剖が実施され，びまん性肺胞障害（DAD）が認められ，IPFの急性増悪と一致した。本治験中，下下痢，嘔嘔吐，脱水，尿潜血異常（尿尿中血陽性［PT］），尿蛋白増加（尿尿中蛋白陽性［PT］），味味覚異常，落落ち着きのなさの非重篤な有害事象も発現した。20 年 10月 2日（報告日は不完全又は欠落），尿中蛋白陽性，尿中血陽性，落ち着きのなさ，C-反応性蛋白増加から完全には回復しておらず，死亡時点において，これらの事象は継続中であっ

た。

上記事象発現中の併用薬には，プラバスタチンナトリウム（Mevalotin®）があった。治験担当医師は，治験薬と IPFの急性増悪の間には因果関係はないと判断した。本事象は原疾患

同年*

前年*




の自然経過によるものであるため，因果関係は否定できる。







Nint 150 bid 05 Jan 20 06 Jan Nint 100 bid 02 Feb 20 15 Feb Nint 150 bid 16 Feb 20 01 MarNint 100 bid 15 Mar 20 16 Sep

Date of birth:

Age (years): 78


Sex: Male


同年*

同年*

同年*

同年*








Narrative:

71歳日本人男性（番号：41753）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 11月 4日に日本の治験実施医療機関 81012にて登録された。登録時，体重は 56 kg，身長は 150 cmであった。ベースラインの状態に，狭心症，高脂血症，高血圧，不眠症，顕微鏡的多発血管炎があった。

患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は 20 年 12 月 22 日，最終服薬は年 7月 13日であった。年 5月 31日，AST 258 U/L，ALT 147 U/L，総ビリルビン 07 μmol/L，ALKP 134 U/Lと，肝

酵素上昇（肝肝酵素上昇［PT］）の重篤な有害事象が認められ，入院となった。主治医は，入院が必要であると判断し，患者は治療のため入院した。胸腹部 CT スキャンでは，原疾患の急性増悪を示唆する所見は認められなかった。右室拡張のため，肺高血圧症の精査が必要であった。胆管

異常や胆石症の所見は認められなかった。安静にするよう指示され，本事象に対して，治療が実

施された（詳細不明）。AST及び ALTの値は，治験薬の一時中止後に改善した。年 6月 1日，臨床検査の結果は，AST 137 U/L，ALT 124 U/L，総ビリルビン 12.0 μmol/L，

ALKP 122 U/Lであった。自覚症状はなかった。同日（20 年 6月 1日），腹部超音波検査で，肝臓，胆嚢，脾臓及び腎臓に関して顕著な異常は認められなかった。肝炎ウイルス検査では，B 型肝炎ウイルス（HBV）及び C 型肝炎ウイルス（HCV）ともに陰性であった。心電図上，特異な所見は認められなかった。

年 6 月 4 日，臨床検査の結果は，AST 36 U/L，ALT 45 U/L，総ビリルビン 6.0 μmol/L，ALKP 107 U/L であった。心電図では，右心拡張は認められず，左室に関しては軽度肥大があったが，拡張や血栓は認められなかった。大動脈弁の石灰化が認められたが，左房血栓，動脈瘤及

び心膜水腫はなかった。原疾患の検査にて SpO2は安静時 95%以上であるが，労作時（歩行時など）は 70～79%に低下することが認められたため，活動時のみ在宅酸素療法が実施された。

年 6 月 7 日，臨床検査の結果は，AST 29 U/L，ALT 28 U/L，総ビリルビン 9.0 μmol/L，ALKP 110 U/Lであった。

年 6 月 11 日，臨床検査の結果は，AST 24 U/L，ALT 15 U/L，総ビリルビン 07 μmol/L，ALKP 101 U/Lであった。

年 6 月 14 日，血液検体の院内検査では， AST 27 IU/L，ALT 18 IU/L，GGT 46.00 IU/L，ALKP 265 IU/L，総ビリルビン 0.6 μmol/Lであった。同日（20 年 6月 14日），治験薬は 100 mg 1日 2回に減量して再開された。

年 6月 18日，肝酵素上昇の事象から回復し，退院した。年 7月 6日，治験薬は 150 mg 1日 2回に戻された。年 7月 13日，AST 342 U/L，ALT 146 U/L，総ビリルビン 11.0 μmol/L，ALKP 147 U/Lと，肝

酵素上昇（肝肝酵素上昇［PT］）の非重篤な有害事象が認められた。同日（20 年 7月 13日），肝酵素上昇の事象（2 回目）のため，治験薬の投与は完全に中止された。治験薬の中止に至る有害

同年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

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事象は他に報告されていない。本事象に対して治療は実施されていない。

年 7 月 24 日，臨床検査の結果は，AST 27 U/L，ALT 17 U/L，総ビリルビン 5.0 μmol/L，ALKP 105 U/L，C-反応性蛋白（CRP）29 mg/dL（正常範囲：0.1～0.0 mg/dL）であった。同日（20 年 7月 24日），肝酵素上昇の事象（2回目）から回復した。20 年 8月 9日，治験薬の最終投与から 27日後，フォローアップ来院時の臨床検査の結果は，CRP 36 mg/dL，抗核抗体 160（0.00～79.00），IgG4 325.00 mg/dL（正常範囲：4～106.0 mg/dL）であった。同日（20 年 8月 9日），顕顕微鏡的多発血管炎の重篤な有害事象であると診断され入院となり，レボフロキサシン（Cravit®）による治療が開始された。本事象に対して，カルボシステイン（Mucodyne®）及びアンブロキソール塩酸塩（Mucosolvan®）も投与された。20 年 8月 16日，治験薬の最終投与から 34日後，臨床検査の結果は，CRP 37 mg/dL，周辺型抗好中球細胞質抗体（P-ANCA）43 EU（正常範囲：0～19 EU）であった。基礎疾患を評価するため，胸部 CT スキャンが実施され，線維症の増悪及び肺容量の減少が認められた。外来科の医師は，これらの疾患の急性増悪を否定した。レボフロキサシン（Cravit®）による治療でも炎症反応は改善されず，治療はアモキシシリン三水和物－クラブラン酸カリウム FDC（Augmentin®）に切り替えられた。20 年 8月 20日，治験薬の最終投与から 38日後，CRP値は 43 mg/dLであった。

20 年 8月 23日，治験薬の最終投与から 41日後，CRP値は 22 mg/dLであり，基礎疾患の治療及び炎症反応（CRP）増加の精査のため入院した。入院時も，CRP 値の改善は認められなかった。クラリスロマイシン（Clarith®）による治療を開始した。CRP の他に P-ANCA，抗核抗体及び IgG4も上昇したため，治験担当医師はリウマチ性疾患の鑑別診断を考慮した。20 年 8月 28日，治験薬の最終投与から 46日後，CRP 5.93 mg/dL及び P-ANCA 43 EUと，顕微鏡的多発血管炎の診断が確認され，プレドニゾロン（PSL）（Predonine®）の投与が開始された。PSLによる治療は，炎症反応のみならず X線所見及び患者の自覚症状の改善に有効であった。不眠症に対してはブロチゾラム（Lendormin® D），IPFに対してはスルファメトキサゾール－トリメトプリム（Baktar®）が投与された。20 年 8月 31日，治験薬の最終投与から 49日後，血液検査にて，CRP 0.85 mg/dLと，炎症反応の低下が認められた。

20 年 9月 5日，治験薬の最終投与から 54日後，炎症反応の改善が認められた。年 9月 7日，臨床検査の結果は，CRP 0.26 mg/dL，抗核抗体 80，IgG4 223 mg/dL（基準値：0～19 mg/dL）であった。20 年 9月 8日，治験薬の最終投与から 57日後，本事象から回復し，退院した。顕微鏡的多発血管炎の事象発現中の併用薬には，ランソプラゾール，アレンドロン酸

（Bonalon®），ロキソプロフェンナトリウム及びゾピクロン（Amoban®）があった。全事象発現中の併用薬には，カンデサルタンシレキセチル（Blopress®），コデインリン酸塩，アトルバスタチンカルシウム（Lipitor®），酸化マグネシウム（Maglax®），硝酸イソソルビド（Frandol®）及びレバミピド（Mucosta®）があった。本治験中，嘔嘔吐，そう痒（そそう痒症［PT］），食欲不振（食食欲減退［PT］）の非重篤な有害事象も発現した。

治験担当医師は，治験薬と肝酵素上昇（2 回）の間には因果関係があると判断した。治験担当医師は，当該事象が薬剤性障害か器質性障害かを特定する必要があると報告している。本事象が薬

剤性である場合，治験薬も原因の一つである可能性がある。他の併用薬の投与継続にもかかわら

ず，血液検査値が改善したことより，治験薬が薬剤性肝酵素上昇の原因として関与している可能

性が高い。

治験担当医師は，治験薬の投与中に顕微鏡的多発血管炎を示唆する臨床検査値の特徴的な上昇は

なく，また，本事象は治験薬の投与中止後に発現しているため，治験薬と顕微鏡的多発血管炎の

間には因果関係はないと判断した。

翌年*

翌年*








Nint 150 bid 22 Dec 20 31 MayNint 100 bid 14 Jun 20 05 JulNint 150 bid 06 Jul 20 13 Jul

Date of birth:

Age (years): 71


Sex: Male


翌年*

同年*

同年*








Narrative:

75歳日本人女性（番号：41755）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 11月 8日に日本の治験実施医療機関 81012にて登録された。登録時，体重は 67 kg，身長は 148 cmであった。ベースラインの状態に，脳梗塞，便秘，高脂血症，高血圧，不眠症，骨粗鬆症，脊柱管狭窄症が

あった。


年 1月 18日，治験薬の投与は一時中止され，年 2月 1日，治験薬は 100 mg 1日 2回に減量して再開された。

年 2月 16日，治験薬は 150 mg 1日 2回に戻され，年 5月 21日，治験薬の投与は再び一時中止された。

年 6月 6日，治験薬は 100 mg 1日 2回に減量して再開され，年 6月 19日，治験薬は150 mg 1日 2回に戻された。

年 9月 10日，治験薬の用量は 100 mg 1日 2回に減量された。年 9月 28日，治験薬の最終服薬が実施された。

20 年 10月 16日，治験薬の最終投与から 18日後，胃カメラ検査が実施され，胃胃癌の重篤な有害事象であると診断された。治験担当医師は，本事象は医学的に重大であるため，重篤と判断し

た。20 年 11月 5日，治験薬の最終投与から 38日後，胃癌の診断が確認された。20 年 11月20 日，治験薬の最終投与から 53 日後，内視鏡的粘膜下層剥離術のため入院した。内視鏡的粘膜下層剥離術のため，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（Adona®），ヒドロキシジン塩酸塩（Atarax-P®），プロポフォール，ペンタゾシン（Sosegon®），トラネキサム酸（Transamin®），Acmain 輸液，ヘパリンナトリウム（Hepaflush®），オメプラゾール及びスクラルファート（Ulcerlmin®）が投与された。同日（20 年 11月 20日），胃癌から回復し，翌日（20 年 11月 21日），退院した。20 年 11月 30 日，治験薬の最終投与から 63 日後，病理組織学的検査にて，高分化型管状腺癌と判明した。

本事象発現中の併用薬には，アセチルサリチル酸（Bayaspirin®），防風通聖散（漢方薬），ロスバスタチンカルシウム（Crestor®），エチゾラム（Depas®），バルサルタン（Diovan®），ブロチゾラム（Lendormin®），ロキソプロフェン（Loxonin Tape®），プレガバリン（Lyrica®），ケトプロフェン（Mohrus Tape®），レバミピド（Mucosta®），ノイロトロピン，バゼドキシフェン酢酸塩（Viviant®），ラベプラゾールナトリウム（Pariet®），ジメモルファンリン酸塩（Astomin®）及びテオフィリン（Uniphyl® LA）があった。本治験中，腹腹痛（2 回），便秘増悪（便便秘［PT］），肝酵素上昇（肝肝酵素上昇［PT］2 回），悪悪心，下痢（2回），感冒（鼻鼻咽頭炎［PT］）の非重篤な有害事象も発現した。

前年*

同年*

同年* 同年*

同年*同年*

同年*

同年*

同年*

同年*




治験担当医師は，治験薬と胃癌の間には因果関係はないと判断した。







Nint 150 bid 05 Jan 20 18 JanNint 100 bid 01 Feb 20 15 FebNint 150 bid 16 Feb 20 21 MayNint 100 bid 06 Jun 20 18 JunNint 150 bid 19 Jun 20 09 SepNint 100 bid 10 Sep 20 28 Sep

Date of birth:

Age (years): 75


Sex: Female


同年*

同年*

同年*

同年*

同年*

同年*








Narrative:

71歳日本人男性（番号：41781）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 11月 17日に日本の治験実施医療機関 81012にて登録された。登録時，体重は 57 kg，身長は 157 cmであった。

ベースラインの状態に，高血圧，不眠症，頻尿，前立腺癌があった。


年 1月 30日，治験薬の投与は一時中止された。年 2月 23日，治験薬の投与は再開されたが，用量は 100 mg 1日 2回に減量された。年 3月 15日，治験薬の用量は 150 mg 1日 2回に戻された。年 9月 2日，虫虫垂炎の重篤な有害事象が発現し，入院となった。同日（20 年 9月 2日），

虫垂炎のため，治験薬の投与は完全に中止された。治験薬の中止に至る有害事象は他に報告され

ていない。虫垂炎に対して，ロキソプロフェンナトリウム，ピペラシリン－タゾバクタム FDC（Zosyn®），セフトリアキソン，パラセタモール（Calonal®），イミペネム－シラスタチンナトリウム FDC（Primaxin®），ペンタゾシン（Sosegon®），セファゾリンナトリウム（Sefmazon®）及びフロモキセフナトリウム（Flumarin®）が投与された。本事象発現中の併用薬には，ロペラミド塩酸塩（Lopemin®）があった。20 年 9月 3日，治験薬の最終投与から 1日後，肺炎球菌性肺炎が疑われた。年 9月 4日，CT スキャンが実施され，右回盲部及び虫垂に糞石があり，同部位の腫脹が認められた。血液検査にて，炎症反応の増加が認められた（結果の報告なし）。血液検査及び CT スキャンの結果より虫垂炎が示唆され，外科的処置の適応になるかを含め，外科的なアドバイスを求めて他院に転

院した。20 年 9月 13日，治験薬の最終投与から 11日後，虫垂切除術が実施された。全身麻酔のためレミフェンタニル塩酸塩（Ultiva®），全身麻酔における鎮痛のためフェンタニルが投与された。術後，鎮痛剤として，フルルビプロフェンアキセチル（Ropion®）及びヒドロキシジン塩酸塩（Atarax-P®）が投与された。同日（20 年 9月 13日），虫垂炎から回復した。20 年 9月 25日，治験薬の最終投与から 23日後，創傷治癒不良（治治癒不良［PT］）の重篤な有害事象が認められ，入院が延長となった。手術創離開が発現し，ドレーン挿入が必要となり，本

事象に対して，トリアムシノロンアセトニド（Kenacort-A®），リドカイン塩酸塩（Xylocaine®），ロキソプロフェンナトリウム（Lobu®），マクロゴール及びセンノシド A・Bカルシウムが投与された。

20 年 10月 17日，治験薬の最終投与から 45日後，手術創離開のため，回盲部切除（再手術）が実施され，全身麻酔における鎮痛のためフェンタニル，治癒不良に対してセフメタゾールナト

リウム（Piretazol®）が投与された。術後，鎮痛剤として，フルルビプロフェンアキセチル（Ropion®）及びヒドロキシジン塩酸塩（Atarax-P®）が投与され，術後感染の予防にレボフロキ

前年*

同年*

同年*

同年*

同年*

同年*

同年*




サシン（Cravit®），頻尿の予防にイミダフェナシン（Staybla®），貧血の予防にクエン酸第一鉄ナトリウム（Ferotym®）が投与された。本事象発現中の併用薬には，ブロチゾラムがあった。20 年 10月 31日，治験薬の最終投与から 59日後，治癒不良から回復し，退院した。両事象発現中の併用薬には，ジアゼパム（Cercine®），リュープロレリン酢酸塩（Leuplin®）があった。

本治験中，心窩部苦悶（消消化不良［PT］），感冒（鼻鼻咽頭炎［PT］），肝酵素上昇（肝肝酵素上昇［PT］）及び下下痢も発現した。治験担当医師は，治験薬又は治験デザインと虫垂炎及び治癒不良との間には因果関係はないと判

断した。

1 cm大の糞石の集積による虫垂炎は，治験薬によって誘発された可能性は低いと再考され，本事象は自然経過における偶発的なものであると結論づけられた。これに基づき，虫垂炎と治験薬の

間には合理的な因果関係はないと判断された。

手術（20 年 9月 13日）の前に約 10日間治験薬の投与を中止したことと治験薬の半減期を考慮すると，治験薬と治癒不良の因果関係は否定できる。







Nint 150 bid 12 Jan 20 30 JanNint 100 bid 23 Feb 20 14 MarNint 150 bid 15 Mar 20 02 Sep

Date of birth:

Age (years): 71


Sex: Male


同年*

同年*

同年*








Narrative:

59 歳日本人男性（番号：41807）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 2 月 15 日に日本の治験実施医療機関 81012にて登録された。登録時，体重は 65 kg，身長は 167 cmであった。

ベースラインの状態に，不眠症，胃食道逆流性疾患があった。


年 5月 17日，健康診断時に糞便より潜血が検出された。他院を受診し，その医師による検査後（診断法の報告なし），結腸ポリープ（大大腸ポリープ［PT］）の重篤な有害事象が認められ，入院となった。生検が実施され，ポリープは良性であることが判明した。年 8月 20日，ポリープ切除を受けるため他院に入院し，治験薬は一時中止された。年 8月 21日，内視鏡的結腸ポリープ切除及び粘膜切除が実施された。病理組織学的検査により，ポリープは良性である

ことが確認された。本事象に対して，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（Adona®），フロモキセフナトリウム（Flumarin®），ヘパリンナトリウム（Heparin NA Lock），トラネキサム酸（Transamin®），エピネフリン塩酸塩（Bosmin®），ヒヨスチンブチル臭化物（Buscopan®），ロキソプロフェンナトリウム（Loxonin®），リドカイン塩酸塩（Xylocaine®），ヒト免疫グロブリン（Kenketsu Venilon-I），ベタメタゾン－ゲンタマイシン FDC（Valisone-G®），マグネシウム，ラベプラゾールナトリウム（Pariet®）及びセフポドキシムプロキセチル（Banan®）が投与された。逆流性食道炎に対して，ラベプラゾールナトリウムの投与も継続された。同日（20 年 8 月 21日），大腸ポリープから回復した。年 8月 26日，治験薬の投与が再開され，年 8月 28日，退院した。

本事象発現中の併用薬には，リルマザホン塩酸塩（Rhythmy®），ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（Antebate®）があった。

年 3月 25日，治験薬の最終服薬が実施され，治験実施計画書に従い，治験を終了した。本治験中，感冒（鼻鼻咽頭炎［PT］），下下痢，発発疹，真菌症（真真菌感染［PT］），腹部膨満感（腹腹部膨満［PT］），咽咽頭炎，片片頭痛の非重篤な有害事象も発現した。

年 4月 30日（報告日は不完全又は欠落），発疹及び片頭痛から完全には回復しておらず，入手している最新の報告書時点において，これらの事象は継続中である。

治験担当医師は，治験薬と大腸ポリープの間には因果関係はないと判断した。

同年*

同年*

同年*

同年*

同年* 同年*

翌年*

翌年*

翌年*








Nint 150 bid 28 Mar 20 25 Mar

Date of birth:

Age (years): 59


Sex: Male


翌年*








Narrative:


ベースラインの状態に，湿疹，変形性脊椎症，季節性アレルギーがあった。6 年前に歩行中の前方転倒による入院歴があった。患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は

20 年 1月 16日，最終服薬は年 1月 6日であった。年 3 月（報告日は不完全又は欠落），食欲不振（食食欲減退［PT］）の非重篤な有害事象が認

められた。治験薬に対して講じた措置はなし。本事象に対して経腸栄養剤（Racol®-NF）が投与された。事象発現中の併用薬には，インフルエンザ HA ワクチン，ランソプラゾール（Takepron®）があった。

年 4 月 24 日，トイレに向かって歩いている際に浮動性めまいが発現し，2 分間持続した。また，悪悪心の非重篤な有害事象も発現したが，嘔吐は認められなかった。歩行困難のため救急外

来を受診した。良性発作性頭位性回転性めまい（頭頭位性回転性めまい［PT］）の重篤な有害事象が疑われ，悪心は事象の随伴症状であると報告された。治験薬に対して講じた措置はなし。

患者は飲食ができなかったため，全身状態が回復するまで治験薬を一時中止した。

診察にて，血圧（BP）152/94 mmHg，脈拍数（PR）87/分，体温 36.7ºC，大気下での酸素飽和度（SpO2）94%であった。心電図（ECG）は洞調律で，ST-T変化や QT延長を認めず，前回検査時と比較して著変は認められなかった。胸部 X線撮影の結果も前回と著変なく，神経学的検査では第 I～XII の脳神経及びバレー機能（FN）検査はほぼ正常であった。磁気共鳴画像（MRI）も実施したが，明らかな脳血管障害を示す所見は認められなかった。さらなる評価と治療のため入院

し，床上安静，水分補給を行い，良性発作性頭位性回転性めまいに対してビタミン B1－ブドウ糖－電解質－アミノ酸（BFluid）及び電解質（Lactec），悪心に対してメトクロプラミド（Primperan®）にて治療した。

年 4 月 26 日，耳鼻咽喉科（ENT）の診察にて良性発作性頭位性回転性めまい疑いの診断が確定した。年 4月 27日，良性発作性頭位性回転性めまい及び悪心から回復した。過去にも同様の事象が発現している点や，事象と治験薬の関連性は低いと考えられることから，同日

（20 年 4月 27日），治験薬の再投与を行った。年 5月 1日，治験薬の再投与後に合併症が認められなかったことから，退院となった。年 10月 29日，食欲減退から回復した。

上記の全事象発現時の併用薬には，湿疹に対するベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステ

ル（Antebate®）があった。年 1月 6日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書どおりに治験を完了した。

本治験中，胸やけ（消消化不良［PT］），慢性胃炎（胃胃炎［PT］），感冒（鼻鼻咽頭炎［PT］）の非重篤

前年*

翌年*

翌年*

同年*

同年*

同年*

同年*

同年*

同年*




な有害事象も発現した。

治験担当医師は当初，浮動性めまいは治験薬の投与後に発現したため，治験薬及び治験デザイン

と本事象との間には因果関係があると判断した。しかし，後に浮動性めまいは良性発作性頭位性

回転性めまいの診断に置き換えられ，6 年前に同様の事象（ただし未診断）が発現しており，また治験薬の再投与後には合併症を認めていないことから，良性発作性頭位性回転性めまいと治験

薬投与との間に因果関係はないとした。







Nint 150 bid 16 Jan 20 07 May Nint 150 bid 28 May 20 09 Jul Nint 100 bid 23 Jul 20 19 SepNint 100 bid 05 Oct 20 06 Jan

Date of birth:

Age (years): 76


Sex: Male


同年*

同年*

同年*

翌年*








Narrative:

69 歳日本人女性（番号：50032）。特発性肺線維症（IPF）を有する患者は，年 12 月 9 日に日本の治験実施医療機関 81051 にて登録された。登録時，体重は 41 kg，身長は 150 cm であった。

ベースラインの状態に，便秘，頭痛があった。


年 7 月（日付不明），腹痛，腰痛症，乳房痛及び頭痛が発現した。年 9 月 11 日，腹痛，腰痛症，乳房痛及び頭痛は継続しており，治験薬を一時中止した。

年 9月 12日，患者は病院を受診した。血圧（BP）110/68 mmHg，脈拍数（PR）75/分，体温（BT）37°Cであった。白血球数（WBC）9400/μL，C-反応性蛋白 0.4 mg/dLであった（臨床検査値の正常範囲は未記載）。胸部 X 線撮影にて左肺野に斑状浸潤影を認めたことから，肺炎疑いと診断された。レボフロキサシン（Cravit®）にて治療した。

年 9月 13日，入院した。胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンを実施したところ，肺炎はないことが判明したためレボフロキサシン（Cravit®）を中止した。翌日（20 年 9 月 14日），上部消化管内視鏡検査を実施した結果，胃潰瘍と判明し，胃胃潰瘍の重篤な有害事象である

と診断された。初期の疼痛は胃潰瘍によるものであることが疑われた。ロキソプロフェン

（Loxonin®），リボフラビン（Bisulase®），ファモチジン（Gaster®），電解質（Lactec®），チアミン塩酸塩（Metabolin®-G），ピリドキサールリン酸エステル（Pydoxal®），糖－塩化カリウム－ナトリウム FDC（Soldem 3A），アスコルビン酸（Vitacimin®），スクラルファート（Ulcermin®），ペンタゾシン（Sosegon®），メコバラミン（Methycobal®），パラセタモール（Anhiba®），ファモチジン（Gaster D®）にて治療し，絶食を開始した。

年 9月 20日，内視鏡フォローアップ検査にて胃潰瘍に改善傾向を認め，疼痛はほぼ消失していたことから，潰瘍食より再開した。年 9月 22日，治験薬の投与を再開した。年 9月 29日，退院した。本事象発現時の併用薬には，ゾルピデム酒石酸塩（Myslee®），センノシド A・B（Alosenn®），アセトアミノフェン－エテンザミド－無水カフェイン FDC（Norshin）があった。

年 1月 23日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書どおりに治験を完了した。年 2月 27日（報告日は不完全又は欠落），胃潰瘍からは完全に回復しておらず，入手してい

る最新の報告書の時点において，本事象は継続中である。

本治験中，咳咳嗽，咽喉痛（口口腔咽頭痛［PT］)，不不眠症の非重篤な有害事象も発現した。治験担当医師は，胃潰瘍は治験薬投与後に発現したため，治験薬，治験デザインと本事象との間

には因果関係があると判断した。治験担当医師は，治験への参加は患者に負担となったと考えら

れることから，本事象は治験デザインに関連していると判断した。

前年*

翌年*

翌年*

翌年*

同年*翌年*

同年*

同年*

同年*

同年* 同年*








Nint 150 bid 26 Jan 20 10 Sep Nint 150 bid 22 Sep 20 23 Jan

Date of birth:

Age (years): 69


Sex: Female


同年*

翌年*








Narrative:


ベースラインの状態に，糖尿病，高脂血症，高血圧，そう痒症，ラクナ梗塞，骨粗鬆症があっ

た。

患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は 20 年 12 月 13 日，最終服薬は年 12月 11日であった。

患者には，糖尿病及び高脂血症（ともに年 3月 17日より）の既往歴があった。年 1月 18日，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が認められ，非非アルコール性脂肪性

肝炎が疑われた（肝酵素値については表 2を参照）。治験薬に対して講じた措置はなし。年 4月 7日，体温 37°Cを超える発熱，喀痰増加及び呼吸窮迫症状が発現した。年 4月

9 日，39°C に達する体温上昇，黄色喀痰及び呼吸窮迫症状の増悪のため，他院にて医師の診察を受けた。同日（20 年 4月 9日），胸部 X線撮影を実施したところ左下肺野に濃度上昇を認め，炎症反応の上昇も認められたことからさらに他院を紹介，左下葉肺肺炎の重篤な有害事象であると

診断され，入院に至った（血液学的検査値については表 1を参照）。同日（20 年 4月 9日），治験薬を一時中止した（理由不明）。本事象に対し，アジスロマイシン（Zithromac®），パラセタモール（Calonal®）及びスルタミシリントシル酸塩（Unasyn®）が投与された。入院中の年 4月 9 日，血清ビリルビン増加（血血中ビリルビン増加［PT］）2.42（単位及び検査値は未記載）の非重篤な有害事象が認められた。血清ビリルビン増加に対する治療はなし。年 4 月 11日，培養よりモラクセラ及びインフルエンザ菌が分離された。年 4月 12日，血清ビリルビン増加から回復した。

年 4 月 12 日，肝機能障害（肝肝機能異常［PT］）の非重篤な有害事象が認められた。肝機能値上昇のため，治験薬の投与再開を延期した。

年 4月 17日，肺炎から回復し，退院した。年 4月 25日，肝機能異常から回復し，翌日（20 年 4月 26日），肝機能値の正常化を確認

後，治験薬の投与を再開した。

非アルコール性脂肪性肝炎及び肺炎の事象発現時の併用薬には，クロタミトン（Eurax®），アムシノニド（Visderm®）があった。

年 4月 29日から年 9月 5日まで，治験薬を一時中止した（理由不明）。翌日（20 年 9月 6日），治験薬を 100 mg 1日 2回に減量して投与を再開し，その後年 10月 2日より 150 mg 1日 2回に変更した。

年 12月 11日，治験薬の最終服薬を実施し，治験実施計画書どおりに治験を完了した。20 年 12 月 25 日，治験薬の最終服薬から 14 日後，呼吸窮迫及び咳嗽回数増加が発現した。

同年*

翌年*

翌年*

翌年* 翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*

翌年*翌年*

翌年*

翌年*

6年前*




20 年 12月 28日，治験薬の最終服薬から 17日後，咽頭痛が発現した。20 年 12月 29日，治験薬の最終服薬から 18日後，救急外来にて医師の診察を受け，気気管支炎の重篤な有害事象であると診断され，入院に至った。本事象に対し，レボフロキサシン

（Cravit®）及びトラネキサム酸（Transamin®）にて治療した。20 年 1月 1日，治験薬の最終服薬から 21日後，呼吸窮迫から回復した。20 年 1月 4日，治験薬の最終服薬から 24日後，咽頭痛はなく，気管支炎から回復した。20 年 1月 8日，治験薬の最終服薬から 28日後，消化器科に紹介された。20 年 1月 18日，治験薬の最終服薬から 38日後，非非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の重篤な有害事象と診断された。20 年 2月 6日，治験薬の最終服薬から 57日後，肝生検のため入院し，翌日（20 年 2月 7日）退院した。年 2月 14日，生検の結果より NASHの診断が確定した。本事象に対し，硫酸第一鉄－葉酸－チアミン硝酸塩－リボフラビン－ピリドキシン塩酸塩

－ニコチン酸アミド－アスコルビン酸 FDC（Alneed®），トコフェロール酢酸エステル（Juvela®）及びウルソデオキシコール酸（Urso®）にて治療した。本事象発現時の併用薬には，インフルエンザワクチン，ジクロフェナクカリウム（Voltaren®），セフテラムピボキシル（Tomiron®）があった。

非アルコール性脂肪性肝炎及び気管支炎の事象発現時の併用薬には，アロプリノール

（Zyloric®），ビフィドバクテリウム・ビフィダム－エンテロコッカス・フェカリス－ラクトバチルス・アシドフィルス（Biofermin），ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（Antebate®）があった。上記の全事象発現時の併用薬には，アルファカルシドール（Alfarol®），フェキソフェナジン塩酸塩（Allegra®），カンデサルタンシレキセチル（Blopress®），シタグリプチンリン酸塩（Januvia®），プラバスタチンナトリウム（Mevalotin®），在宅酸素療法があった。本治験中，軟便（下下痢［PT］），飛蚊症（硝硝子体浮遊物［PT］），下下痢（2 回），高高尿酸血症，歯歯肉炎の非重篤な有害事象も発現した。

年 3月 5日（報告日は不完全又は欠落），非アルコール性脂肪性肝炎からは完全には回復しておらず，入手している最新の報告書の時点において，本事象は継続中である。年 1月 8日（報告日は不完全又は欠落），硝子体浮遊物からは完全に回復していなかった。

治験担当医師は，治験薬と肺炎，気管支炎及び非アルコール性脂肪性肝炎の間に因果関係はない

と判断した。

膿性痰の増加が認められたことから，治験薬と肺炎の間の因果関係は否定でき，炎症反応から肺

炎は偶発的に発現した事象であることが示唆される。

治験担当医師は，気管支炎は治験薬投与終了後に発現しており，また偶発的な事象であることか

ら，治験薬と本事象との因果関係は否定できるとした。

治験担当医師は，治験治療後に肝酵素の上昇が認められたものの非アルコール性脂肪性肝炎は治

験開始前より継続していた可能性があること，治験薬が NASHの誘因となった可能性は考えにくいこと，肝酵素上昇は治験薬投与終了から 1カ月経過した後も持続していたことから，本事象と治験薬及び治験デザインとの間に因果関係はないとした。

2年後*

2年後*

2年後*




表 1：血液学的臨床検査値

臨床検査値 /04/09 /04/10 /04/12 /04/16 /04/25

WBC （3.4～9.4×103/mm3) 12.4 8.9 7.3 7.1 9.1

CRP （







Nint 150 bid 13 Dec 20 08 Apr Nint 150 bid 26 Apr 20 28 Aug Nint 100 bid 06 Sep 20 01 Oct Nint 150 bid 02 Oct 20 11 Dec

Date of birth:

Age (years): 64


Sex: Male


翌年*

同年*

同年*

同年*








Narrative:


ベースラインの状態に，糖尿病，痛風，高脂血症，高血圧，白癬感染があった。

患者は，ニンテダニブによる治験治療を受けた。初回服薬は 20 年 11 月 29 日，最終服薬は年 11月 20日であった。年 11月 21日，6分間歩行試験（6MWT）において酸素飽和度（SpO2）最小値は 85%であっ

た。

年 5 月 15 日，6MWT における SpO2最小値は 49%であり，労作時低酸素血症（低低酸素症［PT］）の重篤な有害事象であると診断された。治験薬に対して講じた措置はなし。本事象に対して在宅酸素療法を実施した。運動機能検査による酸素効果の評価と右心カテーテル法のため入

院が予定された。年 5月 21日，Apnomonitorによる睡眠時呼吸パラメータの測定を行ったところ，SpO2最小値 71%，無呼吸低呼吸指数（AHI）32.4，酸素飽和度低下指数（ODI）37.4 であった。年 5 月 24 日，予定通り入院し，無呼吸モニタリングを実施した。年 5 月 25日，肺高血圧症の評価のため実施した右心カテーテル法にて平均肺動脈圧（mPA）は 22 mmHgに上昇しており，これは年 12月に測定した mPAの数値 17 mmHgよりも高かった。定常状態での運動負荷試験も実施したが，空気吸入時の SpO2は 77%であった。労作時及び夜間の低酸素症を回避するため，長期酸素療法（LTOT）を開始した。年 5月 28日，入浴時に SpO2値のモニタリング（数値は未記載）を実施した。年 5 月 30 日，LTOT を開始，労作時及び睡眠時は酸素 2 L を吸入し，安静時は吸入なしとした。年 6 月 2 日，酸素投与量を決定した後，退院した。

年 1月 25日

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