INTERPSIQUIS. 2001; (2)

Neuroquímica de los trastornos bipolares

José Manuel García Valls.Servicio de PsiquiatríaHospital Universitario La FeValencia (España).

PALABRAS CLAVE: Bioquímica, trastornos bipolares.

(KEYWORDS: : biochemistry, bipolar disorders)

VERSIÓN WEB: http://www.psiquiatria.com/articulos/trastorno_bipolar/2156/[8/02/2001]

Resumen

Los hallazgos en neurobiología, neuroelectrofisiología, neuroimagen y genética que sustentan lo que sedenomina psiquiatría biológica, han proporcionado una aproximación etiopatogénica y fisiopatológica de lostrastornos mentales. La gran mayoría de la investigación básica y clínica se ha centrado en el trastornodepresivo mayor, siendo escasos los estudios acerca del síndrome maníaco. La interpretación de toda lacasuística obtenida presenta gran dificultad metodológica dada la inherente asociación con factoressociodemográaficos, peso, técnica empleada, etc. Reseñar el estudio de las aminas biógenas en el trastornobipolar, entre ellas la Noradrenalina y sus metabolítos en orina, plasma y líquido cefaloraquídeo, así como laserotonina y la dopamina. De todas ellas parece que la Noradrenalina ejerce un papel más reseñable. Elsistema colinérgico ha sido mucho menos estudiado, centrandose la investigación en la utilización de agentesagonístas, dada la ausencia de un sistema de recaptación de alta afinidad para éste neurotransmisor. Otraslíneas de investigación hacen referencia al estudio neuroendocrinológico, en concreto al ejehipotálamo-hipófisis, en sus distintas vertientes tiroidea, adrenal y gonadal. Destacar también el papel de losneuropéptidos vasopresina, somatostatina, péptidos opioides y otros tales como neurotensina o neuropéptido.

Abstract

The discoveries in neurobiology, neuroelectrophysiology, neuroimaging and genetics that sustain the so calledbiological psychiatry, have provided an etiopathogenical and physiopathological approach to the the mentaldisorders. The great deal of the basic and clinical research has been centered in the mayor depressive disorder,being scarce the studies about the manic syndrome. The interpretation of the data obtained is difficult giventhe methodological difficulty inherent to the association with sociodemographical factors, weight, techniqueused, etc. Our contribution is centered in the study of the results from the biochemical point of view in thebipolar disorders.

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NEUROFISIOLOGÍA DEL TRASTORNO BIPOLAR

A la luz de los descubrimientos tales como las alteraciones de los sistemas de neurotransmisión por losantidepresivos, estabilizadores del humor y TEC, la presencia de agentes farmacológicos eficaces en eltratamiento de trastornos afectivos, etc., se propusieron hace 25 años las hipótesis monominérgicas de lostrastornos afectivos.

La noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente en la depresión. Hemos detener en cuenta, en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de la noradrenalina dirigido a ésteúltimo trastorno no ha sido tan fructífero.

En cuanto a la 5-HT, la mayoría de los trabajos se centran en la depresión monopolar. Los estudios en LCR,plasma y orina indican que la concentración de 5HIAA en LCR presentan en bipolares una tendencia a nivelesmás bajos.

Se ha postulado un exceso de dopamina en la manía: está bien documentada la capacidad de inducir episodiosmaníacos en sustancias tales como la L-DOPA.

El sistema de neurotransmisión dependiente de la acetilcolina, ha sido mucho menos estudiado. Se hapropuesto, para la manía, un desequilibrio de los sistemas colinérgico y noradrenérgico, con un déficit relativode ACTH en la manía.

Se ha demostrado un drástico descenso de los síntomas maníacos tras la administración de fisostigmina. Éstosefectos no se reproducen con neostigmina y son revertidos con atropina, implicando por tanto mecanismosmuscarínicos centrales.

Aunque el origen de la GABA plasmática es díficil de precisar, se considera un indicador fiable de laactividad gabaérgica central. Tomados como grupo los pacientes bipolares (depresivos, maníacos, eutímicos)tienen niveles de GABA plasmáticos superiores a los controles. No obstante, también se identifica unsubgrupo de bipolares, de aproximadamente 1/3 del total, con niveles inferiores al 95% de los sujetoscontroles.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es el principal sistema endocrino implicado en la fisiopatología deltrastorno bipolar. Se concluye que la alteración tiroidea más frecuente es un incremento plasmático detiroxina.

La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal también se ha relacionado con el trastorno bipolar, concierta controversia.

Otros factores implicados constituirían los neuropéptidos, alteraciones hidroelectrolíticas de membrana etc.

Neurofisiología del Trastorno Bipolar.Introducción

A la luz de descubrimientos tales como las alteraciones de los sistemas de neurotransmisión, por losantidepresivos, estabilizadores del humor y TEC, la presencia de agentes farmacológicos eficaces en eltratamiento de trastornos afectivos etc., se propusieron hace aproximadamente 25 años las hipótesismonoaminérgicas de los trastornos afectivos.

En los últimos años, la investigación se ha centrado en los cambios en la sensibilidad de los receptores,

NEUROFISIOLOGÍA DEL TRASTORNO BIPOLAR 2

alteraciones de membrana, y canales iónicos, en la actividad de las proteinas G, AC, y segundos mensajerostales como el AMP cíclico, calcio, inositol fosfato, que parecen controlar finalmente la expresión genética.

La interpretación de los datos obtenidos en las investigaciones presentan abundantes dificultades relacionadascon diferencias metodológicas, factores sociodemográficos, talla, peso corporal, técnica empleada, tejidoestudiado, etc.

La enfermedad Bipolar es un trastorno recurrente y frecuentemente en las muestras se desconoce si lospacientes están en el mismo estadío evolutivo. Dentro de un mismo diagnóstico es conveniente precisar si hayo ha habido formas mixtas, ciclación rápida, gravedad, síntomas de ansiedad, ect., como posibles variantesconfundientes.

Una precisión importante es la presencia de un período libre de tratamiento, ya que se estima que los efectosde los psicofármacos sobre los sistemas de neurotransmisión pueden persirtir hasta 8 semanas tras lasupresión, considerandose necesario 3 semanas de lavado.

También tiene relevancia subrayar las dificultades en la utilización de tejidos o fluidos. Por ejemplo: ¿Puedeuna única punción lumbar proporcionar datos fiables?. Tal vez existan variaciones individuales en el tiempode recuperación del estrés, que supone una punción lumbar y se desconoce en qué medida tal estrés puedecontribuir a las alteraciones en la concentración de monoaminas y su metabolitos.

Debido a su accesibilidad, hay muchos trabajos que utilizan células sanguineas periféricas para el estudio dereceptores. La extrapolación de los datos así obtenidos a lo que se supone acontece en el sistema nerviosocentral debe hacerse con cautela.

Aunque los receptores alfa adrenérgicos plaquetarios y beta adrenérgicos mononucleares sean idénticos a losdel sistema nervioso central, éstos están inervados y presumiblemente sometidos a influencias ambientalesdistintas de los receptores no inervados de las células sanguíneas periféricas.

La especificidad de los considerados ligandos selectivos está en entredicho. La interpretación de resultados delos estudios en tejidos post-mortem también presenta dificultades significativas: causa de muerte, tiempotranscurrido desde el fallecimiento hasta el procesamiento de la muestra, diagnóstico en ocasionesretrospectivo, historia toxicológica premórbida, etc.

La abundante cantidad de casuística e investigación realizada nos permite afirmar que los cambios anímicosen los pacientes bipolares se basan o representan alteraciones en la actividad de algunos sistemas básicos deneurotransmisores del cerebro, en consonancia a determinados neurupétidos.

Entre dichos factores biológicos implicados en la fisiopatología de la enfermedad y del curso de la misma, seencuentran neurotransmisores, neuromoduladores, hormonas, neuropétidos, iones, etc.

Importante es reseñar el hecho de que la mayoría de las anomalías biológicas halladas en pacientes bipolarescorresponde a marcadores o signos de estado.

Por otra parte, la mayoría de los estudios mezcla pacientes unipolares con bipolares y no siempre analizan porseparado los resutados. Aunque biológicamente ambos trastornos son semejantes, sí se aprecian algunasimportancias de relevo.

Neurofisiología del Trastorno Bipolar.Introducción 3

Los neurotransmisores desempeñan un importante papel en la fisiopatología de la enfermedad y en susrecurrencias. Tenderemos a analizar los diversos sistemas de neurotransmisión por separado, teniendo encuenta lo artificioso de dicha separación, ya que prevalecen en credibilidad las hipótesis integradoras

MONOAMINAS

Noradrenalina

La Noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente con la depresión. Hemos detener en cuenta en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de la Noradrenalina dirigido a ésteúltimo trastorno no ha sido tan fructífero.

Reseñar que los fármacos que actúan potenciando o inhibiendo éste neurotrasmisor, van a actuar en el cursode la enfermedad, haciéndola fluctuar. Por ejemplo: La Yohimbina (antagonista alfa 2 adrenérgico) precipitaepisodios o fases maníacas en sujetos con una predisposición determinada, mientras que la clonidina (agonistaalfa 2 adrenérgico) puede mejorar los síntomas de la fase maníaca.

Dado que los antidepresivos tricíclicos pueden precipitar fases maníacas, la hipótesis de la participación delneurotransmisor noradrenalina en los episodios o fases maníacas del trastorno bipolar se refuerza.

También es posible que pudieran precipitar ciclaciones rápidas, todo ello debido a un efecto inhibidor de larecaptación de Noradrenalina, inclusive en pacientes no bipolares. Ello valdría también para losantidepresivos más selectivamente noradrenérgicos.

Las fases maníacas tendrían niveles incrementados de 3metoxi-4OHfenilglicol (metabolito de la noradrenalinaen líquido cefalorraquídeo), así como la misma Noradrenalina.

También se ha podido observar en base a diversas investigaciones un cociente MHPG/NA elevado de modopost-mortem, en cerebros de pacientes bipolares.

Noradrenalina y MHPH en plasma

Utilizando el paradigma de cambio ortostático, parece que existe acuerdo en una mayor producción deNoradrenalina plasmática, en pacientes deprimidos, tanto uni como bipolares, en comparación con controlessanos. Además, los bipolares tienen una menor producción de Noradrenalina en reposo, pero la respuesta a labipedestación es más exagerada que en los monopolares.

Noradrenalina y MHPG en LCR

Mayoritariamente se objetivan niveles de MHPG en LCR superiores en pacientes maníacos, comparados consujetos deprimidos y sujetos control. Los niveles de MHPG en LCR disminuyen significativamente tras laadministración de litio.

Noradrenalina y Metabolitos en orina

MONOAMINAS 4

Estudios longitudinales en pacientes bipolares han demostrado una excreción aumentada de MHPG urinarioen fase maníaca, comparado con la fase despresiva, aunque no todos los autores replican este resultado. En untrabajo de Swann et al ( 94), se determina en orina la excreción de MHPG, AVM, NMN, Metanefrina,Adrenalina, Noradrenalina. Tan solo encuentran diferencias significativas en la excreción de Noradrenalina enlos dos grupos de pacientes con manía, comparado con los grupos de pacientes con depresión agitada y noagitada. Así mismo, la excreción de Noradrenalina fué significativamente superior en el grupo de manía mixtaque en grupo de manía pura.

Estudios post-mortem

Se comparó niveles de Noradrenalina, Serotonina, Dopamina, y sus metabolitos en cerebros post-mortem depacientes diagnosticados de trastorno bipolar con controles apareados por edad, sexo,tiempo tras la muerte.Los resultados no difieren entre pacientes tomadores de litio y no tomadores.

Estos resultados deben ser comparados, para ser significativos.

Serotonina

La mayoría de los trabajos se centran en la depresión monopolar.

En cuanto a los estudios en LCR, plasma y orina, los primeros de ellos de 5HIAA en LCR parecen presentaren bipolares, una tendencia a niveles más bajos de 5HIAA que los monopolares. Pudiera existir un subgrupode pacientes con bajos niveles de 5HIAA relacionado con características clínicas de impulsividad,agresividad, etc.

No existen estudios en orina, siendo en plasma reducidos a depresión, generalmente unipolar.

En estudios post-mortem se evidenció, en comparación a controles, una disminución en pacientes maníacos de5HIAA en cortex prefrontal y parietal, más una reducción del recambio de serotonina en cortex parietal.

En cuanto a estudios de Serotonina plaquetaria en Bipolares depresivos, éstos demostraron ser superiores quelos sujetos controles y que en la depresión Monopolar.

En el tema de la fijación de la 3H-IMIPRAMINA, ésta se ha utilizado para el estudio de los mecanismosneuronales del transporte de Serotonina. Los resultados de diversos estudios sobre distintos parámetros sondispares. Salvo excepciones no hay diferencias entre grupos de pacientes con depresión bipolar y unipolar .

Se han investigado también los cambios en la liberación de Prolactina y Cortisol inducidos por Buspirona yFenfluramina, y la respuesta del Cortisol plasmático a la Fenfluramina y al 5-HTP.

Últimamente la investigación ha centrado mucho su labor en éste neurotransmisor, en cuanto ha posibleparticipación en los mecanismos fisiopatológicos del trastorno bipolar.

La teoría de su participación en los mecanismos íntimos de la ciclación manía-depresión es antigua. Ambasfases se caracterizaron por una baja actividad serotoninérgica central. Esto viene apoyado por datosprocedentes de estudios de metabolitos en LCR y mecanismos de acción de litio.

MONOAMINAS 5

Las modificaciones en el componente tímico sufridas por los pacientes con trastorno del estado de ánimo detipo estacional parecen unir o correlacionar con modificaciones en la actividad del neurotransmisor serotoninaa nivel del sistema nervioso central.

Drogas agonistas del tipo de triptófano, 5-OHtriptófano, fenfluramina, clomipramina,fluoxetina, así comofármacos cuyo mecanismo de acción suponga antagonizar al mencionado neurotransmisor del tipo de laciproheptadina, han sido empleadas en una gran diversidad de estudios como marcadores de trastorno afectivoendógeno o recidivas del trastorno bipolar.

El mecanismo de acción sobre la amplia gama de receptores para la serotonina, de los inhibidores de larecaptación de serotonina y otros tipos de antidepresivos, pudieran ser responsables directos de las hipomaníasy todo el conjunto de manías de índole yatrogénica o farmacológica.

Se han podido observar bajos niveles de serotonina post-mortem en cerebros de enfermos bipolares.

Dopamina

Se ha postulado un exceso de dopamina en la manía. Está bien documentada la capacidad de inducir episodiosde manía de sustancias tales como la L-DOPA.

Por otra parte, la administración crónica de antidepresivos tricíclicos, TEC aumentan la funcióndopaminérgica, particularmente en el sistema mesolímbico, debido al decremento de la sensibilidad del autoreceptor dopaminérgico presináptico, y al incremento en la sensibilidad del receptor doparminérgicopostsináptico.

Es en general aceptado, que los niveles de HVA en LCR reflejan el recambio de Dopamina cerebral, siendoéste un foco importante de estudio en la actualidad.

En un determinado estudio post-mortem en pacientes maníacos (comparados con controles), los niveles deHVA estaban disminuidos en el cortex parietal, y el recambio de Dopamina estaba también significativamentedisminuido en el cortex occipital.

Resulta evidente la implicación de la actividad del receptor de la dopamina del sistema nervioso central en eltrastorno bipolar. El ácido homovalínico (HVA), metabolito de la dopamina, se ha hallado en concentracioneselevadas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes maníacos.

La modificación sintomatológica y la viración hacia la fase maníaca se precede de un incremento de losniveles de dopamina en orina.

En aquellos pacientes con cierta predisposición a esta enfermedad, el hecho de administrar drogas concapacidad agonista selectivo de la actividad dopaminérgica del sistema nervioso central, puede precipitar conrapidez un episodio maníaco, cosa que no sucede en pacientes sin antecedentes de bipolaridad.

MONOAMINAS 6

En otro orden de cosas, los fármacos con capacidad antagonista de la dopamina, mejoran la sintomatologíaclínica maníaca.

Aunque existe casuística y casos descritos e investigados así como teorías que defienden que los fármacosneurolépticos solo disminuyen la hiperactividad psicomotriz sin afectar a los síntomas centrales de la manía,existen datos claros de que sus mecanismos de acción son más amplios. En un estudio se demostró unacapacidad antimaníaca general del fármaco pimocide, el cual se sabe ejerce una acción de inhibición selectivade los receptores dopaminérgicos.

Estas respuestas tan obvias a la acción de fármacos agonistas y antagonistas dopaminérgicos refuerzan lahipótesis de la implicación de la dopamina en la patogénesis de las recaídas y cambios de fase.

Sin embargo los estudios de tipo genético que se fundamentan en la hipótesis de una alteración de receptoresneuronales específicos para la dopamina como sustrato de la enfermedad han dado, en su mayor parte,resultados negativos.

ACETILCOLINA

Éste sistema de neurotransmisión ha sido mucho menos estudiado.

Se ha propuesto, para la manía, un desequilibrio de los sistemas colinérgicos y noradrenérgicos, con un déficitrelativo de ACTH en la manía. Se ha demostrado un drástico descenso de los síntomas maníacos tras laadministración de fisostigmina. Estos efectos no se reproducen con neostigmina y son revertidos con atropina,implicando por tanto mecanismos muscarínicos centrales.

Tanto la fisostigmina como arecolina (agonista directo) pueden provocar síntomas depresivos en pacienteseutímicos bipolares, con /sin tratamiento con litio.

Se ha utilizado la medición de la concentración de colina eritrocitaria como indicador de la funcióncolinérgica central. Diversos autores han comunicado incrementos discretos no significativosestadísticamente, pero constantes de niveles de colina eritrocitaria en pacientes bipolares.

En algunas investigaciones se ha postulado una posible relación o imbrincación entre el neurotransmisoracetilcolina y la enfermedad o trastorno maníaco-depresivo (incremento de dicho neurotransmisor acetilcolinaen asociación a la fase depresiva y descenso asociado a la fase maníaca).

Las primeras observaciones y datos de investigación respecto a ésto, realizaban una descripción de lainducción de la sintomatología clínica depresiva por inhibidores de la enzima colinesterasa, enzima encargadade la degradación del neurotransmisor acetilcolina.

En otro trabajo se advirtió que la fisostigmina, un inhibidor de ámbito central de la enzima colinesterasa,producía una disminución abrupta, aunque breve y transitoria (lo más probable secundario a su vida mediacorta), de la sintomatología clínica de la fase maníaca, dato el cual ha sido reafirmado y verificado por otrosinvestigadores con posterioridad.

Así mismo se ha observado que la droga fisostigmina puede dar lugar o precipitar una fase clínica depresivaen pacientes bipolares en ese momento eutímicos, que estaban llevando tratamiento con sales de litio y, en

ACETILCOLINA 7

voluntarios sanos.

El fármaco agonista muscarínico de acción directa arecolina también es capaz de producir sintomatologíaclínica depresiva en pacientes afectos de trastorno bipolar en ese momento eutímicos, así como en voluntariossanos.

Los fármacos de acción anticolinérgica parecen poseer cierto efecto euforizante, no sólo en pacientespadecedores de trastornos afectivos en general, sino en pacientes esquizofrénicos, enfermos de Párkinson yconsumidores habituales de sustancias de acción psicoactiva.

ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA)

Aunque el origen del GABA plasmático es difícil de precisar, se considera un indicador fiable de la actividadgabaérgica central. Tomados como grupo, los pacientes bipolares (depresivos, maníacos o eutímicos) tienenniveles de GABA plasmáticos superiores a los controles. No obstante, también se identifica un subgrupo debipolares, de aproximadamente 1/3 del total, con niveles inferiores al 95% de los sujetos controles. Estacondición ha sido también identificada en pacientes con trastornos depresivos mayores y alcoholismo, pero noen trastornos de ansiedad, trastornos de la alimentación o esquizofrenia

El GABA es sin lugar a dudas el principal neurotransmisor con acción inhibitoria sobre el sistema nerviosocentral

Uno de los indicios más claramente relevantes en cuanto a su participación en la fisiopatología de laenfermedad bipolar y su curso proviene de todo el conjunto de estudios acerca del mecanismo de acción dealgunos fármacos que se han demostrado de muy alta eficacia en los tratamientos y la prevención del conjuntode recaídas de la enfermedad.

Tanto el litio como los anticonvulsivantes carbamacepina, ácido valproico, clonacepán y el propanololincrementan la transmisión gabaérgica.

También se ha postulado un posible mecanismo participativo de dicha molécula del GABA a nivel del sistemanervioso central, en la acción a nivel terapéutico de los fámacos antidepresivos y la TEC.

Otro antiepiléptico, como es la gabapentina, de estructura molecular muy semejante al neurotransmisorGABA, se ha mostrado relativamente eficaz a nivel del tratamiento de pacientes bipolares refractarios, segúnresultados preliminares de diversos estudios. .

NEUROENDOCRINOLOGÍA

Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

Es el principal sistema endocrino implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar. Se concluye que laalteración tiroidea más frecuente es un incremento plasmático de Tiroxina.

También se ha descrito alteraciones en el patrón circadiano de liberación de TSH en bipolares, tanto encondiciones basales como tras deprivación del sueño.

ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA) 8

Existe abundante literatura que implica a las hormonas de éste eje en la fisiopatología de la enfermedadbipolar y, sobre todo, en el curso clínicode la misma. Se han descrito tanto aumentos como decrementos en losniveles de las hormonas tiroideas circulantes triyodotirorina y tiroxina.

Se han hallado hipotiroidismos moderados en un 10% de muestras de depresivos.

Algunos de éstos también presentan anticuerpos antitiroideos.

Mediante el test de estimulación con administración del factor TRH, factor hipotalámico estimulador de lasecreción de TSH (también llamado protirelina), varios estudios han descrito respuestas aplanadas de TSH enpacientes unipolares y aumentadas en pacientes bipolares.

En fases clínicas maníacas, sin embargo, se aprecia como norma general un aplanamiento de la respuesta.

Ciertas anomalías en la función tiroidea se han correlacionado con tratamientos con sales de lítio aunque enocasiones éstas han existido preliminarmente a la instauración del tratamiento. Ciertos autores han descrito unpeor pronóstico para los pacientes que desarrollan éstas alteraciones como consecuencia de dicho tratamientocon lítio.

Sin embargo, el descubrimiento de mayor relevancia en lo que respecta a la evolución del trastorno ha sido lapotencial asociación de hipotiroidismo subclínico a los cicladores rápidos.

Es por ello que la tiroxina ha elevadas dosis se ha mostrado realmente eficaz en el tratamiento de algunoscasos de trastorno bipolar con ciclación rápida, en los que no existía respuesta a los tratamientos habituales,inclusive en ausencia de hipotiroidismo suclínico.

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

Su hiperactividad también se ha relacionado con el trastorno bipolar, con cierta controversia.

En el trastorno bipolar se han descrito incrementos del cortisol en LCR, plasma y orina, pérdida de supresióncon Dexametasona y alteración del patrón de secreción circadiana de cortisol.

Los niveles de CRF en LCR, en contraste con los niveles incrementados en la depresión monopolar, sonnormales en la manía, y no hay diferencia en bipolares eutímicos (con/sin litio) comparados con controles.

Los principales hallazgos que correlacionan este eje con el conjunto de los trastornos bipolares son lahipercortisolemia, que es frecuente en la fase clínica depresiva de la enfermedad, el incremento de laconcentración de metabolitos del cortisol en orina, la falta de supresión mediante dexametasona de lasecreción de cortisol.

También se ha verificado hipercortisolemia inducida por la admnistración oral de 5-OHtriptófano, así como élaplanamiento de la respuesta de corticotropina (ACTH) a la administración de factor liberador decorticotropina.

Con posterioridad se ha verificado también que la respuesta aplanada de ACTH a la administración de dichopéptido, podría tener valor pronóstico para la fase depresiva, y que un ascenso del área bajo la curva derespuesta de ACTH al CRF conportaría un riesgo elevado de presentar una fase maníaca.

NEUROENDOCRINOLOGÍA 9

Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

Los efectos de los estrógenos y los andrógenos sobre el estado de ánimo, la irrupción de la manía agudapostparto, el empeoramiento de la enfermedad bipolar relacionada con el ciclo menstrual y las alteraciones dela líbido sugieren disfunciones en éste eje.

En mujeres con una predisposición a trastorno bipolar, el momento de la vida de mayor riesgo para desarrollaruna fase maníaca es durante las dos primeras semanas tras un parto.

Los antecedentes de manía postparto aumentan el riesgo de recurrencia tras el siguiente parto, aunque estaspacientes suelen permanecer libres de síntomas por más tiempo que aquellas que no presentan la enfermedadvinculada al período puerperal.

Una posible explicación para dicha manía postparto es un brusco y acusado decremento de los niveles deestrógenos circulantes tras el fenómeno del alumbramiento. Éstos estrógenos disminuyen la respuestaneuronal a la dopamina, y el tratamiento a largo plazo con estradiol provoca un incremento de los receptoresdopaminérgicos en el corpus estriatum de animales de experimentación.

Del modo anteriormente expuesto un descenso brusco inmediantamente posterior al parto de los nivelesestrogénicos podría en cualquier caso, provocar una sensibilización de receptores del neurotransmisordopamina en la zona mesolímbica, con la consiguiente hiperactivación dopaminérgica, que daría lugar almencionado episodio maníaco.

Por otra parte, cambios de fase asociados a la mestruación, y las notables modificaciones de la líbido que seproducen en la enfermedad, sugieren también una implicación de las hormonas sexuales en el curso deltratamiento.

NEUROPÉPTIDOS

Los Neuropéptidos constituyen parte primordial del conjunto de sustancias con capacidad neuromoduladora yactivas del sistema nervioso central. Todas ellas tienen cabida o participan en la regulación del componenteemocional de la psique humana.

Aunque no se han hallado marcadores de rasgo de la enfermedad, sí es cierto que diversas investigaciones hanhallado alteraciones de éstas sustancias en pacientes clínicamente deprimidos o en fase maníaca.

Los opiáceos endógenos tipo endorfínas y encefalinas, han sido implicados, si bien poco consistentemente, enla fisiopatología de la enfermedad, e incluso en la de algunos síntomas concretos.

La somatostatina, la vasopresina, la oxitocina, el factor inhibidor de la hormona estimuladora de losmelanocitos, la calcitonina, el factor P, la colecistocinina, el péptido vasoactivo intestinal, la neurotensina, elneuropétido Y, y por supuesto, el TRH y el CRF han sido vinculados en algunos estudios a la fisiopatologíadel trastorno bipolar.

Vasopresina

NEUROPÉPTIDOS 10

Los datos al respecto son poco congruentes. No parece haber diferencias en los niveles de LCR entrepacientes bipolares eutímicos y controles.

Somatostatina

Los datos disponibles son también controvertidos, habiéndose encontrado niveles bajos de somatostatina enLCR en pacientes afectivos, así como no diferencias e incluso niveles aumentados de somatostatina enpacientes maníacos.

Péptidos opioides

Faltan estudios que permitan corroborar una actividad opióide baja en la depresión y alta en la manía.

ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS Y DE MEMBRANA

La membrana del eritrocito ha sido ampliamente empleada en el estudio de diversas enfermedades, debido asu disponibilidad, a su facilidad de ser aislada, y procesada, y a la existencia en el cerebro humano deproteínas eritroides y no eritroides de la estirpe proteica de membrana eritrocitaria.

Se ha supuesto una alteración en la regulación del intercambio iónico, secundario a alteraciones en lasmembranas. Como ejemplo de dicha alteración de membranas incluiríamos: cambios en el citoesqueleto, enpacientes bipolares, incremento de vesículas en membrana eritrocitaria durante fases maníacas, condisminución en fases depresivas y alteraciones cualitativas en la formación de dímeros actina-espectrina.

La permeabilidad al agua parece aumentada en la enfermedad bipolar, y el sodio corporal total y suconcentración intracelular está aumentada en la manía aguda.

La concentración de calcio libre intracelular está aumentada en pacientes bipolares .

La activación de la bomba sodio-potasio ATP asa es menor en pacientes bipolares sin tratamiento que encontroles, especialmente en el subgrupo de pacientes maníacos o hipomaníacos, normalizándose tras eltratamiento con litio.

Otros investigadores, por otra parte, encontraron que la cantidad total de sodio-potasio ATP asa estabadisminuida en pacientes maníacos.

La participación de diversos electrolitos en la comunicación interneuronal, condujo, a partir de los años 60, alestudio pormeronizado de dichas sustancias en los pacientes afectos de trastornos afectivos.

La generalización del descubrimiento de las propiedades eutimizantes de litio, un simple catión decaracterísticas fisicoquímicas similares a las de los cationes implicados en la transmisión sináptica, no hizosino revitalizar aquel impulso emergente.

Las hipótesis respecto a una posible anomalía de membrana formuladas entonces siguen plenamente vigentesy explicarían cuál es el sustrato etiopatogénico transmisible por vía genética.

Aunque se siguen haciendo aportaciones valiosas, las teorías sobre disfunciones en la membrana neuronalsiguen pendientes de confirmación.

ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS Y DE MEMBRANA 11

Algunos estudios han encontrado una concentración incrementada de sodio intracelular en pacientes bipolaresdescompensados, aunque otros no han podido replicar éste hallazgo.

Los niveles intraeritrocitarios de potasio podrían estar aumentados durante la fase depresiva, pero la mayorparte de trabajos no encuentran diferencias entre pacientes y controles.

Las alteraciones en la concentración intracelular de éstos iones condujo a la formulación de hipótesis quepostulaban una alteración en la bomba sódio-potasio en la membrana neuronal como sustrato fisiopatológicodel trastorno bipolar.

Con posterioridad, estas hipótesis se concretaron en teorías que implicaban a la distribución del litio a travésde la membrana celular, ya que ésta depende del gradiente electroquímico generado por un sistema de contratransporte tipo bomba sódio-litio.

Otros estudios han encontrado alteraciones en esta bomba de transporte a través de membranas.

El magnesio podría encontrarse en concentraciones más elevadas de lo normal en la sangre de pacientesdeprimidos y maníacos aunque no se observaron diferencias en las concentraciones en LCR en un estudioprevio.

El calcio también parece desempeñar papel en la fisiopatología del trastorno maníaco depresivo.

ALTERACIONES EN LA SEÑAL DE TRANSDUCCIÓN

En los últimos años, la investigación se ha venido centrando de forma exponencial en la otra gran categoríageneral del modelo dendrítico o postsináptico, que se centra en el papel de las proteínas G y segundos yterceros mensajeros (AC, calcio,fosfatidilinositol).

Diversos autores han comunicado elevaciones de proteínas G en bipolares en comparación a controles encélulas sanguíneas y en estudios post-mortem.

La cantidad de proteínas G en leucocitos es superior en pacientes bipolares que en aquellos con depresiónunipolar.

Así mismo, la función de las proteínas G está aumentada en pacientes maníacos comparado con controles ycongruentemente, tanto el litio como el valproato disminuye la actividad de las proteínas G.

Fosfatidilinositol

Los estudios, escasos, se centran en los efectos del litio en la vía del fosfatidilinositol.

Los estudios post-mortem, ofrecen resultados contradictorios, con algunos investigadores que proponen unahiperactividad, mientras otros postulan un desequilibrio en pacientes bipolares de las dos vías de transducciónde señal intracelular (hiperactivación del sistema AMP cíclico, e hipofunción de la vía del fosfatidilinositol.

Calcio

ALTERACIONES EN LA SEÑAL DE TRANSDUCCIÓN 12

Se ha observado hiperactividad por calcio ATP asa, incremento de la concentración de calcio libreintracelular, su acción sinérgica en actividad de la PKC y el papel de la fosforilación de sustratos.

BIBLIOGRAFÍA

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