Neurofibromatose1 60 Pag

8/13/2019 Neurofibromatose1 60 Pag.

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FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGREDEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS

DISCIPLINA DE GENTICA BSICA

Neurofibromatose tipo 1: dogentipo ao fentipo

Ana Luiza Berwanger da Silva*Cssia Gomes da Silveira*

Melissa Pacheco do Nascimento*Tamara Azambuja da Silva*

Carolina Dutra**

* Acadmicas da 4. srie da FFFCMPA** Acadmica da 5. srie da FFFCMPA

Porto Alegre, novembro de 2001


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RESUMO

A Neurofibromatose tipo 1 (NF1), tambm chamada de neurofibromatose perifrica

ou Doena de von Recklinghausen, caracteriza-se como uma doena autossmica

dominante com alto grau de variabilidade da expresso clnica. Apesar de possuir

penetrncia de 100% em adultos, h uma penetrncia relacionada idade para um conjunto

de sinais clnicos. A NF1 ocorre entre 1:3.000 e 1:5.000 nascidos vivos). Metade dos casos

representam mutaes novas, e a taxa de mutao para o gene NF1, 1/10.000, est situada

entre as mais altas j descritas para qualquer gene conhecido em seres humanos. As trs

principais manifestaes neurofibromas, manchas caf-com-leite e ndulos de Lisch

ocorrem em mais de 90% de todos os pacientes durante a puberdade. O diagnstico da

neurofibromatose clnico, sendo que a aplicao dos critrios diagnsticos permite o

estabelecimento do mesmo na grande maioria dos casos. Um teste denominado protein

truncation test(PTT) tem sido aplicado no rastreamento para mutao do gene NF1. Alm

do PTT, o FISH utilizado no diagnstico molecular, assim como o PCR. O diagnstico

pr-natal da NF1 poder ser realizado atravs de anlise direta de DNA, quando uma

mutao especfica for identificada na famlia. O gene NF1foi mapeado, atravs de estudo


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de ligao, na regio pericentromrica do brao longo do cromossomo 17. O gene NF1foi

caracterizado como codificador de uma protena Ras-GAP (protena de ativao GTPase).

Esse produto codificado, a neurofibromina estimula a hidrlise intrnseca da GTP

(guanosina trifosfato) ligada protena Ras. Alm de mutao herdada, podem ocorrer

indivduos com mosaicismo. Ainda no h correlao estabelecida entre a regio mutada do

geneNF1e o fentipo dos pacientes portadores dessa sndrome. Ademais, a expressividade

varivel uma das caractersticas mais marcantes da NF1. Atualmente, no existe cura para

a NF1, porm existem medidas paliativas que melhoram as perspectivas de vida til dos

indivduos afetados pelo distrbio. Os indivduos portadores de NF1 em geral apresentam

expectativa de vida normal, atividades acadmicas e profissionais produtivas, alm de vida

afetiva regular. O aconselhamento gentico importante no intuito de orientar os pais de

uma criana afetada, assim como esclarec-los a respeito do risco de recorrncia em outras

gestaes.

Palavras-chave: Neurofibromatose tipo 1, neurofibromina, geneNF1, protena Ras,

mutao


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ABSTRACT

Neurofibromatosis 1 (NF1), also known as peripheral neurofibromatosis or von

Recklinghausen disease, is an autossomal dominant condition with a high degree of

variability of clinical expression. Although it is fully penetrant in adults, there is an age-

related penetrance for a number of individual clinical signs. NF1 affects between 1:3.000

and 1:5.000 newborns. Half of the cases represent new mutations, and the mutation rate for

NF1gene, 1:10.000, is one of the highest already described for any known human gene.

The three main manifestations neurofibromas, caf-au-lait spots and Lisch nodules

occur in more than 90% of all patients during puberty. The diagnosis of Neurofibromatosis

is clinical, and the application of diagnostic criteria allows its confirmation in the vast

majority of the cases. A test known as protein truncation test (PTT) is being used for NF1

gene mutation screening. In addition to PTT, FISH is used in molecular diagnosis, as is true

for PCR. NF1 prenatal diagnosis can be made by DNA direct analysis, when an especific

family mutation is identified. NF1 gene was mapped, by linkage analysis, in the

cromossome seventeens long arm peracentromeric region. NF1gene was characterized as

a Ras-GAP protein codifier (GTPase activating protein). This codified product,


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neurofibromin, stimulates GTP intrinsic hidrolysis (triphosphate guanosine) linked to Ras-

protein. Besides inherited mutation, mosaicism can occur. There is no established

correlation between NF1 gene mutated region and patients phenotype. Furthermore,

variable expressivity is one of the hallmark features of the syndrome. At present, there is no

cure for NF1. However, paliative ways to improve the life of affected patients. NF1 patients

have normal life expectancy, productive academic and professional activities, and a nice

sentimental life. Genetic counseling is important to guide parents of an affected child, as to

clarify them about recurrence risk in further pregnancies.

Keywords: Neurofibromatosis type 1, neurofibromin, NF1 gene, Ras-protein,

mutation


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INTRODUO

O termo Facomatose deriva do phakos, palavra grega que designa mancha de

nascena. Foi originalmente usado por van der Hoeve, em 1923, para descrever

neurofibromatoses e esclerose tuberosa. A doena de von Hippel-Lindau (VHL) foi

includa nessa classificao em 1932 e a Sndrome de Sturge-Weber, em 1936.1Assim que

outros distrbios neurocutneos, cujas manifestaes tpicas so manchas ou sinais, foram

descobertos, geralmente, eles incorporaram-se no espectro das facomatoses (Franois,

1972).

Alguns autores dividem tais doenas com base em seu tecido de origem. Logo, a

Neurofibromatose do tipo 1 e a esclerose tuberosa so classificadas, principalmente, como

doenas neuroectodermais, e as Sndromes de von Hippel-Lindau e de Sturge-Weber como

doenas mesodermais.1 De acordo com essa viso, o termo facomatose reserva-se aos

distrbios que predispem ao desenvolvimento de hamartomas e outros tumores e que

envolvem a pele e/ou os olhos, o sistema nervoso e um ou mais sistemas do corpo. Dessa

forma, das quatros facomatoses clssicas, as neurofibromatoses, a esclerose tuberosa e a

Sndrome de von Hippel-Lindau permaneceriam includas nessa classificao, excluindo-se


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a Sndrome de Sturge-Weber, que seria considerada apenas como uma sndrome

neurocutnea.

A Sndrome de von Hippel-Lindau difere-se levemente da esclerose tuberosa e das

neurofibromatoses, j que vrios estudos no identificaram envolvimento cutneo como

parte do espectro da doena, nem as leses eram tumores verdadeiros, mas sim

hamartomas.1

As facomatoses, de um modo geral, apresentam fentipos distintos, porm possuem

muitas caractersticas em comum, como por exemplo, a histria natural e o manejo da

doena. A severidade de cada uma das facomatoses , tambm, extremamente varivel,

inclusive dentro da mesma famlia.1

A patognese das facomatoses, at o desenvolvimento da aplicao das tcnicas

genticas moleculares, era desconhecida. Atualmente, os genes para as quatro facomatoses

mais comuns j foram clonados, sendo elas, Neurofibromatose tipo 1 (NF1),

Neurofibromatose tipo 2 (NF2), Doena de VHL e esclerose tuberosa. Todos eles atuam,

principalmente, como genes supressores de tumor, mas no h nenhuma similaridade

quanto aos seus nveis moleculares e funcionais.1A extrema variabilidade dessas doenas

sugere que outros fatores, tais como genes modificados, possam ser importantes (Easton et

al., 1993).

Neurofibromatose tipo 1, Neurofibromatose tipo 2 e esclerose tuberosa formam um

conjunto de doenas autossmicas dominantes distintas que possuem em comum a

tendncia formao de tumores do sistema nervoso e de outros tecidos. Elas constituem o

grupo das chamadas sndromes neurocutneas devido predileo ao comprometimento da

pele e do crebro, porm o denominador comum entre elas a propenso ao


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desenvolvimento de tumores benignos ou malignos, ou de ambos, do sistema nervoso e,

secundariamente, de outros tecidos.2

As neurofibromatoses primeiramente afetam tecidos derivados da crista neural.3At a

dcada de 70, muitas publicaes no diferenciavam as formas de neurofibromatose e

usavam o termo Doena de von Recklinghausen para todas elas.1, 4 A extrema

heterogeneidade clnica dessas doenas suscitou tentativas para classificar os distrbios em

algumas entidades distintas. No mnimo duas formas diferentes, Neurofibromatose tipo 1

(NF1) e tipo 2 (NF2), foram reconhecidas e mais tarde confirmadas pela clonagem de dois

genes separados, o gene da NF1 no cromossomo 17 e o gene da NF2 no cromossomo 22.

Outras sndromes relacionadas neurofibromatose foram tambm relatadas, tais como

Sndrome de Watson, Sndrome de Noonan 5, Neurofibromatose Espinhal, Manchas caf-

com-leite familiares e Schwannomatoses.3A distino dessas doenas no simplesmente

acadmica, j que a histria natural e o manejo das formas de neurofibromatoses so

extremamente diferentes.1

Possivelmente, o mais antigo portador de Neurofibromatose descrito foi um abade

escriba chamado Heinricus, que viveu no sculo XIII, na ustria. Apresentava alterao em

membro superior, alm de ndulos na pele sugestivos de Neurofibromatose tipo I. 6

Em 1793, um artigo publicado por Tilesius fez a primeira descrio de tumores

fibrosos mltiplos da pele. Referiu-se a um paciente chamado de Homem Verruga (Wart

man), em seu artigo intitulado Caso histrico da pele estranhamente desagradvel. Este

indivduo apresentava numerosos ndulos cutneos, prurido generalizado, escassas

manchas de colorao irregular nas pernas e uma circunferncia craniana superior ao

normal.6


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Aproximadamente um sculo depois, em 1882, Frederich Daniel von Recklinghausen

relatou, em sua monografia, dois novos casos, mas, na poca, j existiam 168 citaes em

publicaes anteriores. Apresentou dois casos de neurofibromatose mltipla, um dos quais

foi necropsia, postulando ento que os tumores ao longo dos grandes nervos perifricos,

assim como os grandes falsos neuromas de pele, provinham do tecido conjuntivo, bainha

dos nervos e dos plexos nervosos, particularmente do perinervo e do endonervo. Tambm

descreveu reas pigmentadas na pele, mas aparentemente no incluiu manchas caf-com-

leite integrando a patologia. Frisou que, raramente, tumores do sistema nervoso central se

faziam acompanhar de manifestaes cutneas e que nenhum dos pacientes relatados

apresentava manifestaes neurolgicas, exceto um QI aparentemente baixo. A maior

contribuio de von Recklinghausen foi a identificao da neurofibromatose como uma

entidade nosolgica individualizada.6

No sculo XIX, Joseph Carey Merrick, conhecido como o Homem Elefante, foi o

grande responsvel pela divulgao errnea da neurofibromatose, pois, desde a sua

infncia, era apresentado ao pblico em circos. Desse modo, despertou a ateno de muitos

mdicos que, a partir da, iniciaram estudos mais aprofundados sobre a doena.

Apresentava grande deformidade esttica na face, alm de uma grave deformidade de

quadril. Hoje se sabe que Merrick, na realidade, no era portador de Neurofibromatose tipo

1, e sim, da Sdrome de Proteus.6

Chauffard, Marre e Bernard, em 1896, foram provavelmente os primeiros a descrever

a mudana pigmentar como representante do aspecto bsico da doena. Em 1900, Thomson

relatou o carter hereditrio da patologia. Em 1918, Prieser e Davenport estabeleceram que

a patologia apresentava um carter de transmisso gentica dominante.6


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Em 1940, Davis incluiu o glioma ptico como parte da patologia, e Crowe, Schull e

Neel, em 1956, investigaram os significados genticos e clnicos da pigmentao macular.

De seus estudos, concluram que as manchas caf-com-leite so sinais patognomnicos da

neurofibromatose generalizada. Esses autores sugeriram que um indivduo que apresentasse

mais de 6 manchas caf-com-leite e que excedessem 1,5cm em seu maior dimetro, deveria

ser diagnosticado como portador de neurofibromatose, mesmo na ausncia de histria

familiar. Relataram ainda a ocorrncia de degenerao maligna. Segundo os autores, assim

como ocorre em alteraes endcrinas, podem-se encontrar desenvolvimento somtico

insuficiente e retardamento da maturao sexual (hipogonadismo), bem como

hipopituitarismo e tumores adrenais (feocromocitoma).6

Em 1987, Barker et al. e Seizinger et al. mapearam os genes responsveis por

Neurofibromatose tipo 1 e tipo 2, respectivamente, nos cromossomos 17 e 22. 6, 4

A Neurofibromatose tipo 1, tambm chamada de neurofibromatose perifrica ou

Doena de von Recklinghausen, caracteriza-se como uma doena autossmica dominante

com alto grau de variabilidade da expresso clnica.7, 8Apesar de possuir penetrncia de

100% em adultos, h uma penetrncia relacionada idade para um conjunto de sinais

clnicos.7


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EPIDEMIOLOGIA

A neurofibromatose uma patologia gentica com uma prevalncia importante na

populao. Constitui um verdadeiro desafio para diversas especialidades mdicas, pois,

tendo um carter pleiotrpico, costuma acometer vrios sistemas orgnicos.6

A NF1 o distrbio gentico dominante mais freqente, ocorrendo entre 1:3.000 e

1:5.000. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 4, 16, 17 Metade dos casos representam mutaes novas, e a taxa de

mutao para o gene NF1, 1/10.000, est situada entre as mais altas j descritas para

qualquer gene conhecido em seres humanos. A causa dessa inusitada alta taxa de mutao

desconhecida.6

Mais de 80% das novas mutaes no gene NF1 so de origem paterna. As delees

amplas que incluem todo ou quase todo o gene NF1, as quais representam cerca de 5% das

mutaes ocorridas nesse gene, so uma exceo a essa regra, ou seja, apresentam origem

materna.11, 9, 8 Ainda no se conhece a explicao para essa caracterstica.

Ainda no est estabelecido na literatura se existe relao entre a idade paterna e a

ocorrncia de mutaes espordicas, j que alguns estudos sugerem que a idade do pai


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possa influir nesse mecanismo, visto que a maioria dessas mutaes so de origem

paterna.10, 11.

Um importante fator a ser considerado durante a anlise dos estudos epidemiolgicos

da NF1 a idade dos pacientes. A prevalncia de NF1 mais elevada em indivduos jovens

que em adultos. Essa diferena provavelmente ocorre devido morte precoce dos pacientes

adultos com NF1. Contudo, no est claro se as manifestaes clnicas exibidas pelos

portadores adultos dessa sndrome so suficientemente severas para explicar a magnitude

dessa diferena. Ademais, a subinvestigao dos pacientes com idade mais avanada

tambm pode contribuir para a alta prevalncia observada de NF1 em indivduos jovens.11

A prevalncia de NF1 tm sido mensurada apenas em populaes caucasianas e

japonesas, embora no existam evidncias de que as diferentes etnias afetem de forma

significativa a freqncia dessa sndrome. A NF1 tem sido observada em diferentes partes

do mundo, incidindo em todas as raas e possuindo uma correlao idntica entre homens e

mulheres. As excees podem ser o glioma ptico, que mais evidenciado em pacientes da

raa branca, e o tumor carcinide, o qual pode se desenvolver com mais freqncia em

indivduos da raa negra.11

Embora a NF1 apresente uma penetrncia virtualmente completa em adultos, a

freqncia da maioria das manifestaes clnicas aumenta com a idade das crianas

afetadas.11A doena comumente ocorre em uma ou duas geraes. Em algumas famlias,

pode ocorrer entre quatro e seis geraes.6

A capacidade reprodutiva influenciada pela interao de todos os fatores que

afetam a habilidade dos indivduos de terem filhos. A taxa de fertilidade dos pacientes com

NF1 cerca de metade do valor normal. Alm disso, essa habilidade reprodutiva dos

portadores da sndrome menor em indivduos do sexo masculino.11


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MANIFESTAES CLNICAS

A expresso clnica da NF1, de um modo geral, envolve mltiplos sistemas do corpo,

que podem variar intensamente de um paciente para outro, entre famlias e at mesmo entre

membros de uma mesma famlia, os quais se presume serem portadores da mesma mutao.

Embora as trs principais manifestaes neurofibromas cutneos, manchas caf-com-leite

e ndulos de Lisch (hamartomas na ris) ocorram em mais de 90% de todos os pacientes

durante a puberdade, o nmero de leses extremamente varivel. Outras caractersticas

so presenciadas apenas em uma minoria dos casos de NF1, tais como dificuldades de

aprendizagem, convulses, macrocefalia, baixa estatura, escoliose, pseudo-artrose e

neoplasias. Alguns autores consideram essas manifestaes menos freqentes como

complicaes da NF1 enquanto outros, parte da expresso clnica inicial.3, 18

As mltiplas malformaes so resultantes de fatores displsicos de origem gentica e

de carter pleiotrpico, capazes de afetar vrios tecidos ou rgos. A sua ao ocorre antes

do 30. dia de via intra-uterina, perodo durante o qual se elabora a diferenciao dos

esboos viscerais.6


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A sede e a intensidade das malformaes esto relacionadas ao estado de

desenvolvimento embrionrio, durante o qual h ao do gene, com afinidade eletiva desse

para certos esboos embrionrios. Essas malformaes nos fenmenos de induo,

determinando alteraes dos centros organizadores, podem acarretar malformaes

mesodrmicas (viscerais, sseas) por mecanismo indireto, de carter regional ou difuso.6

1. Crescimento

De maneira geral, no h complicaes pr-natais consistentes associadas NF1. Os

neonatos com NF1 geralmente nascem a termo e possuem crescimento intrauterino normal.

Um retardo de desenvolvimento ps-natal observado em aproximadamente um tero das

crianas portadoras da doena e macrocefalia relativa um achado comum. As etiologias

da macrocefalia relativa e da baixa estatura ainda no esto esclarecidas. Puberdade

precoce e alta estatura so geralmente associadas com tumores da via ptica que envolvem

quiasma. O crescimento desproporcional das extremidades comumente associado a

neurofibromas plexiformes. A alimentao no consiste em uma soluo para essa

condio, sendo que a relao entre peso e altura usualmente normal.7

2. Desenvolvimento e Comportamento

Retardo mental no um achado comum em portadores da NF1, estimando-se uma

incidncia de 4 a 8% nos pacientes, a qual maior do que na populao em geral. Os

indivduos que possuem uma grande deleo no gene NF1 (cerca de 5% da populao

rastreada para NF1) parecem apresentar desenvolvimento mais atrasado que o esperado.

Supe-se que essa deleo inclua genes contguos que, quando ausentes, contribuam para

manifestaes clnicas, dentre elas, distrbios cognitivos. Em oposio ao retardo mental,


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dficit de aprendizagem bastante comum e afeta aproximadamente 40-60% dos

pacientes.7, 9As crianas acometidas exibem um padro misto de dficit de aprendizagem,

incluindo alteraes tanto verbais, quanto no-verbais.7, 2, 19 Alm disso, a maioria dos

estudos afirma que essas crianas apresentam dificuldades no que se refere orientao

visoespacial e memria de curto prazo.1, 20

3. Manchas caf-com-leite

As manchas caf-com-leite so as primeiras manifestaes a aparecer, costumam

aparecer durante os primeiros dois anos de vida. Algumas podem estar presentes ao

nascimento, continuando a desenvolver-se e aumentar de tamanho at a puberdade. Se uma

criana com risco de manifestar NF1 no apresentar qualquer mancha caf-com-leite at o

primeiro ou segundo ano de vida, extremamente improvvel que tal doena esteja

presente.

Tais manchas variam de 0,5 a 50 cm de dimetro, mas nunca so menores do que 10

cm. A intensidade da colorao pode variar conforme a raa do paciente. Alm disso, essas

leses tornam-se escuras quando expostas ao sol.1, 18, 21

Outra pigmentao caracterstica, que parece ser encontrada apenas em pacientes com

NF1, so as eflides localizadas em reas corporais especficas e no relacionadas

exposio solar, a exemplo da axila, da virilha e da regio submamria nas mulheres. Essas

eflides se desenvolvem aps o aparecimento da manchas caf-com-leite.1

4. Ndulos de Lisch

Ndulos de Lisch so patognomnicos da NF1 e so extremamente teis para o

diagnstico, particularmente em adultos. Os ndulos de Lisch so inofensivos e


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assintomticos hamartomas da ris. Podem ser ocasionalmente vistos a olho nu, mas a

observao lmpada de fenda prefervel para distingui-los do comum nevo da ris .

Durante o exame lmpada de fenda, esses ndulos apresentam um aspecto liso e em forma

de cpula. Geralmente exibem a colorao marrom claro, embora possam ser plidos.1

Os ndulos de Lisch geralmente desenvolvem durante a infncia depois do

aparecimento das manchas caf-com-leite e antes do surgimento dos neurofibromas

perifricos. Ademais, esses ndulos so teis na confirmao diagnstica de NF1 em

crianas sem histria familiar positiva para a sndrome que apresentam apenas manchas

caf-com-leite como manifestao clnica da doena. A incidncia desses ndulos aumenta

marcadamente com a idade; aos 5 anos, apenas 22% dos pacientes apresentam tais

ndulos,sendo que, na idade adulta, esto presentes em mais de 90% dos indivduos com

NF1.1

5. Tumores

Indivduos afetados pela NF1 apresentam uma propenso a desenvolver tanto tumores

benignos, quanto malignos, incluindo neurofibromas, gliomas da via ptica e, mais

raramente, leucemias e feocromocitomas.16, 22

5.1 Neurofibromas. A maior caracterstica fenotpica da NF1 o desenvolvimento

disseminado de mltiplos neurofibromas. Esses so tumores benignos derivados de tecido

conectivo de bainhas nervosas, principalmente o endoneuro. Esses tumores geralmente se

desenvolvem na idade adulta, sendo progressivos em nmero e tamanho. Existem duas

categorias maiores de neurofibromas, os drmicos e os plexiformes. Os neurofibromas

drmicos podem ser tanto cutneos, quanto subcutneos, e os tumores cutneos podem ser

ssseis ou pediculados. Eles tendem a se apresentar como tumores relativamente pequenos,


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ndulos discretos que so facilmente definidos por uma cpsula fibrosa e pele

superficialmente. Os neurofibromas drmicos representam discretas leses focais da bainha

nervosa, compostos predominantemente de clulas de Schwann e fibroblastos, alm de

conter tambm axnios, clulas perineurais, mastcitos e matriz extracelular. J os

neurofibromas plexiformes tendem a ser tumores grandes e amorfos, podendo originar-se

de qualquer local no sistema nervoso perifrico. A etiologia e patognese dos

neurofibromas ainda no so compreendidas; entretanto, uma grande porcentagem de

tumores foram demonstradamente relacionados a mutaes somticas do gene NF1. Essa

observao induz constatao de que nveis diminudos de neurofibromina so uma etapa

necessria, porm insuficiente no desenvolvimento dos neurofibromas.7, 23, 24

Os neurofibromas drmicos so encontrados virtualmente em todos os adultos com

NF1. Apesar de serem usualmente assintomticos, alguns podem provocar prurido e dor se

localizados em reas de irritao ou presso, como nas linhas do cinto ou do suti. Os

neurofibromas drmicos so sempre benignos. Eles nunca se transformam em fentipos

malignos. Em alguma extenso, esses tumores incitam preocupao cosmtica; contanto,

raramente causam problemas mdicos, a no ser que aumentem muito de tamanho ou se

tornem infectados e/ou inflamados.7, 25

Os neurofibromas plexiformes so encontrados em aproximadamente 25% de todos

os indivduos com NF1 e tendem a aparecer no incio da vida, at mesmo ao nascimento.

No est clara a causa que promove a proliferao celular. Esses tumores podem ser uma

causa de morbidade devido a sua localizao e seu tamanho. Os neurofibromas plexiformes

possuem a capacidade de transformao maligna. Essa observada principalmente em

tumores plexiformes de longa data e aparncia benigna que crescem rapidamente e esto

associados dor.


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5.2 Tumores malignos perifricos de bainha nervosa. Formalmente chamados de

neurofibrossarcomas, esses tumores ocorrem em aproximadamente 2-4% dos pacientes

portadores de NF1, sendo, no caso, provindos dos neurofibromas plexiformes.26 Esses

tumores so um dos principais encontrados em pacientes com NF1 e a maioria apresenta-se

de forma agressiva com ndice alto de metstase distncia. Tumores de baixo grau

representam apenas 10-15% dos casos. Quando esses tumores benignos transformam-se em

malignos, geralmente apresentam prognstico pobre, com sobrevida em 5 anos de menos de

50%.7, 27

5.3 Tumores da Via ptica.Os gliomas da via ptica representam o segundo tumor

mais comum observado em pacientes com NF1.14Aproximadamente 15% dos indivduos

com NF1 possuem um glioma envolvendo o tumor da via ptica, sendo que metade desses

tumores so sintomticos. Eles tendem a surgir nos primeiros anos da infncia. Os sintomas

incluem perda da acuidade visual, diminuio do campo de viso, agitao e alteraes de

comportamento. Sinais de glioma da via ptica incluem proptose, estrabismo, palidez do

nervo ptico e aumento do disco ptico. Esses tumores so sempre de baixo grau e no so

invasivos quando comparados aos gliomas no associados NF1. Os tumores da via ptica

da NF1 no so malignos; entretanto, podem levar perda de viso e/ou puberdade

precoce.7, 28, 29, 30, 31

A real incidncia de cncer em indivduos com Neurofibromatose tipo 1 no est

bem estabelecida devido a vises de verificao.7

Os tipos de tumores mais freqentemente associados NF1 incluem gliomas,

tumores malignos de nervos perifricos, rabdomiossarcomas, leucemia mielodisplstica e

mieloproliferativa, e feocromocitoma.16 Os portadores de NF1 no possuem uma

probabilidade mais alta de desenvolver os cnceres mais comuns, tais como, cncer de


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prstata, de pulmo, de clon e melanoma, afirmando, assim, a propenso desses pacientes

a manifestar tumores mais raros.7

A ligao do produto do gene NF1com a protena Ras oncognica sugeriria que os

pacientes com NF1 esto predispostos ao desenvolvimento de outros cnceres, tivessem

mutaes Ras; contudo, o nico tipo de tumor, cuja oncognese est dividida entre as

mutaes de inativao do gene NF1 e de ativao do gene RAS a Leucemia Mielide

Crnica Juvenil. Muito embora, poucas crianas com Neurofibromatose tipo1 desenvolvam

a Leucemia Mielide Juvenil Crnica, h uma associao muito clara entre tais entidades.

Cerca de 10% das crianas que possuem essa leucemia tm tambm Neurofibromatose

tipo1, e os meninos que herdam NF1 de suas mes parecem ter maior risco do que as outras

crianas. Os indivduos que possuem Leucemia Mielide Juvenil Crnica, porm no NF1,

geralmente tm uma mutao do protooncogeneRas, ao passo que portadores com NF1 tm

a inativao de ambos os alelos de NF1e a desregulao da sinalizao de Rasnas stem

cells mielocticas. Essa observao no verdadeira para outros tumores que exibem

mutaes do protooncogene Ras, pois os tumores com maior incidncia de mutaes no

gene Ras no so tipicamente vistos na Neurofibromatose tipo 1. Isso significa que a

funo supressora de tumor da neurofibromina mais complexa do que simplesmente a

regulao negativa da protena Ras.7 possvel que mutaes envolvendo tanto o gene

NF1, quanto o EVI2A ou EVI2B podem causar leucemia associada a NF1.3

Os neurofibromas drmicos so visveis na superfcie da pele e podem monitorados

pelo tamanho, vascularizao e inflamao; com isso, eles no requerem exames de

imagem.7


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Os neurofibromas plexiformes devem ser suspeitados se houver leve assimetria

tecidual e/ou pigmentao da pele ou padres de crescimento de cabelo no usual. A

ressonncia magntica um timo exame de imagem para determinar a extenso e a

posio dos neurofibromas plexiformes. A vascularizao um fator importante para

avaliar essa manifestao, logo a angiografia pode ser benfica na determinao do

suplemento vascular.7, 32

A avaliao oftalmolgica deve ser feita anualmente, na infncia, para os casos com

diagnstico confirmado de Neurofibromatose tipo 1 e naqueles casos em que o diagnstico

ainda provisrio.7

Qualquer suspeita de haver glioma do nervo ptico, deve-se pensar em realizar

ressonncia magntica cerebral. Se o tumor de nervo ptico for assintomtico, a observao

e a ressonncia magntica realizada, periodicamente, ao longo da puberdade, so

suficientes. Se o tumor ptico for sintomtico e esttico, a melhor conduta inclui a

ressonncia magntica a cada trs meses, em associao com a avaliao oftalmolgica.

Quando pacientes com NF1 apresentarem puberdade precoce, exames de imagem para

investigao de um glioma do nervo ptico que compromete o quiasma ptico esto

indicados, visto que a associao entre essas duas manifestaes muito freqente.7

6. Hipertenso

H trs causas principais de neurofibromatose associada hipertenso; doena

renovascular, tumores que secretam substncias vasoativas e coartao da aorta. Entretanto,

hipertenso sem causa definida apresenta-se ainda como a causa mais comum de presso

alta em pacientes com NF1.7


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A patofisiologia da hipertenso renovascular na neurofibromatose manifesta-se como

uma regulao anormal do sistema renina-angiotensina Os tumores relatados que causam

hipertenso associados a NF1 incluem feocromacitoma e ganglioneuromas. Alm disso,

embora raro, alguns pacientes com coartao da aorta e neurofibromatose podem apresentar

hipertenso.7, 33


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DIAGNSTICO

O diagnstico da neurofibromatose clnico, sendo que a aplicao dos critrios

diagnsticos permite o estabelecimento do mesmo na grande maioria dos casos.7 A

utilizao de exames complementares, porm, pode ser necessria em alguns casos, para

obter informaes adicionais.6

A variabilidade na expresso fenotpica e a penetrncia relacionada idade de um

conjunto de manifestaes clnicas algumas vezes torna a neurofibromatose tipo 1 uma

doena de difcil diagnstico. importante ressaltar que os critrios diagnsticos

estabelecidos em 1988 (NIH - National Institues of Health Consensus Development

Conference, 1988) e revisados em 1997 (Gutmann et al., 1997) constituem apenas

diretrizes, atravs da incorporao de sete caractersticas da doena em uma lista de

critrios diagnsticos (tabela 1). A presena de duas dessas caractersticas suficiente para

estabelecer o diagnstico. Os critrios diagnsticos no fornecem uma viso da severidade

da doena, nem de seu prognstico.7, 12, 16


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Tabela 1 Critrios Diagnsticos NIH para a Neurofibromatose tipo I

1. Seis ou mais manchas caf-com-leite com dimetro > 5mm em indivduos pr-pberes, ou > 15mm em ps-pberes.

2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme,baseado em parmetros clnicos e histolgicos.

3. Eflides (sardas) em regio axilar ou inguinal.4. Glioma ptico.5. Dois ou mais ndulos de Lisch (hamartomas pigmentados da ris).6. Uma leso ssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da

asa do esfenide.7. Um parente em primeiro grau com NF1 que preencha os critrios precedentes.* Dois ou mais dos critrios assinalados so necessrios para a confirmao diagnstica

As caractersticas de maior prevalncia em quase todos os adultos com

neurofibromatose tipo 1 so as manifestaes cutneas, como manchas caf-com-leite e

eflides, e neurofibromas drmicos. Outros sinais, incluindo ndulos de Lisch da ris,

displasia esqueltica, tumor da via ptica e neurofibroma plexiforme, foram consideradas

manifestaes mais especficas da doena.7 Uma tabela com as principais manifestaes

clnicas da doena apresentada em anexo (tabela 2).

Faz-se necessrio considerar a idade no momento de aplicar os critrios diagnsticos.

Cada caracterstica clnica possui uma idade distinta de apresentao. As manchas caf-

com-leite surgem no primeiro ano de vida, sendo que aproximadamente 80% dos

portadores de NF1 demonstraro mais do que cinco dessas manchas quando completarem

um ano. Esse o primeiro sinal tpico da doena. O aparecimento de eflides axilares e

inguinais constitui o segundo sinal diagnstico observado em cerca de dos indivduos

com NF1. Os neurofibromas drmicos e os ndulos de Lisch so geralmente detectados na

puberdade, ao passo que os gliomas pticos, a displasia esqueltica e os neurofibromas

plexiformes tendem a se apresentar no incio da infncia.7


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Deve-se ter cuidado ao considerar o fato de o paciente possuir um parente de primeiro

grau afetado como critrio diagnstico, j que h uma tendncia de diagnosticar a doena

em um familiar de primeiro grau que apresente apenas um dos seis sinais clnicos de

neurofibromatose na tentativa de estabelecer uma histria familiar positiva.7

Um artigo de reviso a respeito do diagnstico da neurofibromatose salienta a

importncia de algumas limitaes ao considerar os critrios clnicos da doena. Em

primeiro lugar, crianas sem histria familiar de NF1 que apresentam mltiplas manchas

caf-com-leite no podem ser consideradas como portadoras da sndrome na ausncia de

outros sinais, apesar dessa hiptese diagnstica ser extremamente provvel, j que essas

manchas so muito especficas. Em relao aos estudos imagticos, observa-se que 60%

dos indivduos com NF1 demonstram sinais T2-hiperintensos na ressonncia magntica do

crebro. Apesar de essas leses serem associadas com NF1, dados a respeito de sua

especificidade so escassos, de forma que no deveriam ser consideradas critrios

diagnsticos da doena. At o presente, a relevncia clnica desses sinais ainda debatida e

suas bases patolgicas permanecem obscuras. 34

Os exames complementares que podero ser teis so:

1. Bipsia dos neurofibromas;2. Avaliao oftalmolgica, onde se devem pesquisar acuidade visual, exame

oftalmolgico e biomicroscpico com dilatao pupilar, teste de campo visual e

lmpada de fenda e, caso necessrio, respostas evocadas visuais, tomografia

computadorizada e ressonncia magntica de rbita e quiasma ptico;

3. Avaliao auditiva, onde se devem pesquisar os reflexos acsticos, audiometria etimpanometria e, caso necessrio, resposta evocada auditiva, tomografia

computadorizada e ressonncia magntica;


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4. Pesquisa de tumores cerebrais, incluindo investigao por tomografiacomputadorizada e ressonncia magntica de crnio, potenciais evocados e

eletroencefalograma;

5. Avaliao radiolgica total do esqueleto, com especial ateno ao crnio emembros inferiores;

6. Avaliao do QI (coeficiente de inteligncia) e teste psicolgico;7. Avaliao dos nveis de adrenalina e noradrenalina em excreo urinria de 24

horas.6

Algumas equipes multidisciplinares costumam utilizar mtodos diagnsticos de

imagem para o rastreamento de neurofibromatose em indivduos assintomticos. Contudo, a

correlao dos sinais imagticos observados com o quadro clnico dos pacientes no se

mostra consistente, de modo que a realizao desses exames no acrescentar informaes

que alterem a conduta inicial.

Existem outras caractersticas comuns da NF1 que podem ser consideradas na

avaliao diagnstica, muito embora no sejam especificas; as mais comumente vistas so

baixa estatura, macrocefalia, dificuldades de aprendizado e da fala e sinais T2-hiperintensos

na ressonncia magntica.7, 36, 35

A reavaliao anual dos critrios diagnsticos e a avaliao oftalmolgica so

indicadas naqueles casos em que o diagnstico de neurofibromatose tipo 1 considerado

provisrio.7

Em casos em que se deseja um diagnstico preditivo pr-sintomtico (quando h

histria familiar positiva), tanto o estudo de ligao, como a anlise direta da mutao


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gnica tm se mostrado relativamente eficientes. Os marcadores intragnicos se mostram

altamente informativos e geralmente permitem a observao do cromossomo afetado.7

A anlise de DNA representa um importante instrumento no diagnstico pr-natal e

no rastreamento de portadores ou pacientes pr-sintomticos. Atualmente, o diagnstico

especfico de mutaes detectadas no gene NF1 vivel apenas para poucas famlias. O

diagnstico molecular de NF1 tem sido fundamentalmente baseado em estudos de ligao

com marcadores de DNA disponveis. Apesar de alguns marcadores estarem relacionados a

mutaes conhecidas, eles no abrangem todas as alteraes moleculares do geneNF1e,

conseqentemente, no se aplicam a todas as famlias.3

Muitas polimorfismos foram identificados atravs de PCR. Esse teste, juntamente

com os marcadores previamente identificados por Southern blotting, e o nmero crescente

de mutaes descritas devero viabilizar o diagnstico molecular em mais famlias com

NF1.3

Existem raras situaes em que o julgamento clnico no suficiente para determinar

o estado afetado de um indivduo. Nesses casos, um teste denominado protein truncation

test(PTT) tem sido aplicado no rastreamento para mutao do geneNF1. Esse teste utiliza

RNA dos leuccitos do paciente para ampliar segmentos do gene expresso para a

transcrio e traduo in vitro de peptdeos que refletem o cdigo gentico da expresso

dos alelosNF1. A seguir, realizada eletroforese para a pesquisa de mutaes.7 O PTT

capaz de detectar erros que alteram completamente o produto codificado pelo gene.

Entretanto, esse teste no detecta um erro no cdigo gentico que resulta em uma protena

apenas com uma pequena modificao da sua molcula, pois a dimenso dessa protena no

diferir da esperada.6 Atualmente, esse teste utilizado no rastreamento, sendo que

identifica bandas de peptdeos variveis em aproximadamente 70% dos indivduos com


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neurofibromatose j diagnosticada atravs dos critrios diagnsticos.7Sua sensibilidade e

sua especificidade, contudo, ainda no foram claramente estabelecidas.6 O teste por si s

no determina a real mutao no DNA, mas apenas a observao de bandas de peptdeos

com migrao anormal na eletroforese. Outros protocolos devem ser aplicados para a

confirmao de mutao no geneNF1em nvel do DNA genmico.7

Alm do PTT, o FISH (Hibridizao Fluorescente in situ) tem sido aplicado para

rastrear microdelees no cromossomo 17q11.2 em indivduos com NF1.7

Dessa forma, pode-se observar que a utilidade de testes diagnsticos atravs de

anlise molecular se mostra, de certa forma, limitado,7 j que nenhum teste, at o

momento, pode predizer a gravidade da evoluo do distrbio ou os tipos de manifestaes

da NF1.6


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DIAGNSTICO PR-NATAL

O diagnstico pr-natal da NF1 costuma estar disponvel para gestaes nas quais um

dos progenitores afetado por esse distrbio. Poder ser utilizado atravs de anlise direta

DNA, quando uma mutao especfica for identificada na famlia (Shen et al., 1996), ou

tambm por estudo de ligao de DNA quando houver um nmero razovel de familiares

afetados e disponveis para serem testados, e a famlia apresentar marcadores de ligao

(Lazaro et al., 1995).6

Poucas famlias requisitam o teste pr-natal para NF1, provavelmente porque a

maioria considera essa doena como no sendo suficientemente grave para justificar o

risco, e j que o diagnstico pr-natal pode somente identificar se um feto vai desenvolver

NF1, sem especificar se existiro ou no complicaes graves.6, 10 Muitos casais

provavelmente valorizariam o diagnstico pr-natal se esse pudesse predizer a severidade

da doena, o que no possvel atualmente.


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DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Existem algumas entidades clnicas que devem ser consideradas como parte da

avaliao diagnstica da NF1.7 Essas podem ser agrupadas de acordo com as manifestaes

observadas em pacientes portadores da doena.

A sobreposio da neurofibromatose tipo 1 com outras condies relaciona-se

primeiramente a caractersticas cutneas, principalmente mculas caf-com-leite. Essas

leses so comumente observadas nas sndromes de Russel-Silver, Bloom, Noonan,

Watson, LEOPARD, Sotos e Proteus, e menos freqentemente nas sndromes de Dubowitz,

Klippel-Trenauway-Weber, ataxia-telangectasia e Carney. As alteraes pigmentares da

Sndrome de McCune-Albright podem ser difceis de distinguir das manchas caf-com-leite

da NF1. Algumas caractersticas como maior pigmentao, irregularidade e localizao

central das primeiras, e uniformidade da forma e localizao mais especfica das ltimas

auxiliam na diferenciao, alm de estudos endcrinos e radiogramas sseos para a

Sndrome de McCune-Albright.7

O fentipo dos tumores da NF1 mostra-se semelhante a um nmero de sndromes

expressas por hamartomas, incluindo as sndromes de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Carney,

Proteus, Maffucci, von Hippel-Lindau e Gardner (polipose adenomatosa familiar), alm de


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doenas como neoplasia endcrina mltipla 2B, lipomatose mltipla e schwannomatose.

Como parte da avaliao dessas condies clnicas, a anlise histolgica atravs de bipsia

pode no possuir validade como auxiliar no diagnstico. Um distrbio raro que demonstra

interposio clnica com a NF1 e allica ao gene NF1 a Neurofibromatose espinhal

familiar. Os indivduos afetados por essa doena possuem neurofibromas para-espinhais,

porm no apresentam outros sinais comuns da NF1.7

Vrias possibilidades tm sido propostas para explicar a coexistncia da sndrome de

Noonan e da NF1 em alguns pacientes. Alguns autores sugerem a existncia da Sndrome

Neurofibromatose-Noonan (NFNS) como uma sndrome verdadeiramente nica. Contudo,

essa hiptese ainda muito discutida, visto que muitos estudos caracterizam a NFNS

simplesmente como uma expressividade varivel da NF1. Opitz e Weaver (1985)

demonstraram, atravs de relatos de casos, algumas possveis explicaes para a

similaridade das duas doenas: a coincidncia de que os dois distrbios caracterizam-se

como doena autossmica dominante; as manifestaes da NF1, principalmente as manchas

caf-com-leite, ocorrem tambm como uma caracterstica da Sndrome de Noonan clssica;

as manifestaes da Sndrome de Noonan so consideradas, muitas vezes, como

caractersticas clnicas variveis da NF1 clssica.5, 10

Poucas condies possuem semelhana NF1 em termos de manifestaes

esquelticas. Existem relatos de pacientes com Sndrome de McCune-Albright que exibem

dificuldade de consolidao de fraturas de ossos longos que se relacionam a um padro

semelhante ao da pseudo-artrose na NF1. J a escoliose displstica e a displasia da asa do

esfenide consistem manifestaes especficas e nicas da NF1.7

Existem algumas famlias portadoras de mculas caf-com-leite que exibem herana

autossmica dominante sem outras manifestaes da NF1. Algumas dessas famlias


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possuem ligao ao locus NF1e presumivelmente so carreadoras de mutao desse gene,

enquanto, em outras poucas famlias, essa ligao ao geneNF1foi excluda.7

A Sndrome de Watson caracterizada por estenose pulmonar, mltiplas manchas

caf-com-leite e inteligncia abaixo do normal. Mutaes do gene NF1foram identificadas

em indivduos com essa sndrome, assim como com Sndromes de LEOPARD e de

Noonan. A sobreposio de certas manifestaes clnicas combinadas variabilidade de

expresso da NF1 sugere que as vias biolgicas envolvidas podem compartilhar

componentes codificados pelo geneNF1.7

Finalmente, o diagnstico diferencial da neurofibromatose tipo 1 tambm inclui a

neurofibromatose tipo 2 (NF2), assim como a neurofibromatose segmentar. As semelhanas

entre a NF1 e a NF2 so mnimas, e no deve haver confuso no momento de estabelecer o

diagnstico. A distino entre os tipos 1 e 2 da neurofibromatose foi primeiramente

reconhecida por Gardner & Frazier (1930), tendo sido completamente separadas em

neurofibromatoses perifrica (tipo 1) e central (tipo 2) em 1981 (Eldridge, 1981). Com

relao s manifestaes clnicas, os ndulos de Lisch e as eflides axilares nunca se

observam na NF2. As manchas caf-com-leite s vezes encontradas na NF2 so geralmente

encontradas em nmero menor que seis e tendem a assemelhar-se a placas. Tumores

drmicos de pequeno tamanho so ocasionalmente vistos em pacientes com NF2, muitas

vezes interpretados como neurofibromas. As caractersticas distintas da NF2 incluem perda

auditiva associada a schwannomas vestibulares, schwannomas intraespinhais mltiplos,

catarata e meningiomas mltiplos. Um aspecto importante constitui o fato de que a NF1

nunca progride para NF2, j que so duas condies clnicas distintas, cujos genes ocupam

loci diferentes (cromossomos 17q e 22q respectivamente), codificando protenas envolvidas

em duas vias biolgicas intracelulares tambm distintas.7 (quadro 1 em anexo)


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ASPECTOS MOLECULARES

1. A estrutura do geneNF1

Como costuma acontecer nas doenas hereditrias de um modo geral, o mapeamento

e a clonagem do gene possibilitaram uma melhor compreenso a respeito da patogenia

desse distrbio.6 O gene da neurofibromatose tipo 1 foi mapeado, atravs de anlise de

ligao, na regio pericentromrica do brao longo do cromossomo 17 (Barker et al.,

1987).7, 36, 37 O gene NF1 foi isolado pela primeira vez, atravs de clonagem posicional,

em 1990.3, 8 Mais recentemente, a seqncia inteira do gene NF1 foi divulgada,6

localizando com preciso esse gene na regio proximal do brao longo do cromossomo 17.

3

O geneNF1compreende mais de 350 kb do DNA genmico na regio cromossmica

17q11.2 e codifica um RNAm de 11-13 kb, contendo, no mnimo, 59 xons.3

2. Genes dentro de genes

O DNA humano fisiologicamente transcrito em RNA mensageiro (RNAm) por

meio da leitura de uma das suas hlices, no sentido da extremidade 5 para a 3. A partir da

anlise do geneNF1 procura de anormalidades, um achado inesperado foi a descoberta de


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trs genes contidos em um dos ntrons do gene NF1.38 Os trs genes, EVI2A, EVI2B e

OMGP, e um pseudogene, AK3, ainda no bem investigado, esto situados dentro do ntron

27. 3A descoberta que mais surpreendeu os pesquisadores, entretanto, foi a observao de

que a transcrio de tais genes ocorre no sentido oposto do gene NF1, ou seja, da

extremidade 3 para a 5. Diante dessa peculiaridade, inicialmente props-se a hiptese de

que esse mecanismo estaria relacionado com a gnese da doena; contudo, constatou-se que

essa forma de transcrio consiste em um evento fisiolgico do metabolismo celular

normal. Assim, a transcrio de todo o gene NF1 (5 3) e a transcrio dos genes

EVI2A, EVI2B e OMGP (3 5) so eventos independentes, ocorrendo em momentos

diferentes. A provvel explicao para o sentido oposto da transcrio reside no fato de que

esses genes somente so reconhecidos quando lidos de 3 para 5, j que a seqncia dos

nucleotdeos que determinam a regio promotora de transcrioapenas identificada nesse

sentido. Quando o gene NF1 lido no sentido 5 3, no h reconhecimento desses

genes, visto que esto localizados em um ntron.

Ademais, a possibilidade de contribuio desses genes na origem da doena ainda

incerta. As funes das protenas codificadas por esses genes, as quais diferem da

neurofibromina, permanecem desconhecidas at o presente momento. De fato, o fentipo

da doena em pacientes com delees desses genes freqentemente o mesmo de pacientes

com mutaes puntiformes do geneNF1, indicando que esses genes podem no contribuir

para as manifestaes usuais da doena.38

observao das diferentes manifestaes clnicas desta sndrome em um mesmo

indivduo, torna-se evidente a origem distinta dos tecidos afetados, ou seja, aparentemente

um neurofibroma no apresenta relao bvia com uma mancha caf-com-leite. Algumas


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hipteses foram postuladas para explicar essa dissociao. O fato de no se conhecer as

funes dos produtos dos trs genes contidosno geneNF1propicia a idia de uma relao

com a patognese da doena. Essa observao sustentada pela possibilidade de a falta dos

produtos codificados por esses genes poder estar envolvida nos mecanismos geradores da

doena, no caso de grandes delees que incluam o ntron 27. Alm disso, apenas 10% da

molcula da neurofibromina possuem funo conhecida, sugerindo que o restante da

protena esteja envolvido na origem das outras manifestaes clnicas.

No est claro se os trs genes contidosno ntron 27 do geneNF1exibem um papel

na variabilidade de expresso da sndrome.3 O gene EVI2A altamente expresso no

crebro, medula ssea e clulas sangneas, enquanto o EVI2B expresso nos mesmos

tecidos, exceto crebro.3 O gene OMGP codifica a glicoprotena mielina dos

oligodendrcitos (OMGP), que expressa somente nos oligodendrcitos do Sistema

Nervoso Central (SNC). Essa protena pode exercer a funo de molcula de adeso celular

na mielina do SNC. No foram descritas mutaes envolvendo somente o gene OMGP.3

3. Splicing alternativo

A maioria dos genes eucariticos apresentam ntrons em meio a suas regies

codificadoras, que devem ser removidos em um processo chamado splicing, gerando um

RNAm maduro que pode ser traduzido em uma protena funcional.39Na clula, existem,

fisiologicamente, formas alternativas de splicing, ou seja, podem ocorrer tanto a remoo

de xons fundamentais para a gerao do RNAm maduro, quanto a permanncia de ntrons.

Esse mecanismo alternativo origina isoformas do produto do geneNF1, que consistem em

protenas muito similares entre si, chamadas, em conjunto, de neurofibromina.

At o presente momento, quatro formas alternativas de splicingforam identificadas.

A primeira chamada GRD II no xon 23a do NF1-GRD (Gap-Related Domaindo gene


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NF1), e a segunda 3ALT no xon 48a da terminao 3. A terceira isoforma do transcrito

NF1, chamada 5ALT1, situa-se no xon 9. Recentemente, identificou-se a quarta isoforma,

chamada 5ALT2.3Adicionalmente, Gutmann et al.descreveram uma isoforma especfica

dos neurnios, contendo o xon 9a. Essa isoforma encontra-se restrita aos neurnios do

crebro, hipocampo, tlamo e corpo estriado, no se expressando no tronco espinhal, na

medula espinhal e cerebelo.9

4. Expresso do geneNF1

Observa-se que a NF1 se expressa em muitos tecidos do corpo. As isoformas da

neurofibromina provenientes de splicing alternativos do gene NF1 tm sido investigadas

para determinar suas expresses nos diferentes tecidos.

A neurofibromina foi detectada no crebro, no rim, assim como em algumas

patologias, incluindo melanoma e neuroblastoma. A expresso desse gene tambm foi

encontrada, atravs de anlise por PCR, em muitas outras clulas e tecidos humanos, dentre

eles fibroblastos da pele, leuccitos, bao, pulmo, msculo, e ainda em bipsias de

timoma, neurofibroma, neurofibrosarcoma de NF1, carcinoma de clon e pulmo.3

Possivelmente, a especificidade tecidual dessa doena reflete uma associao entre a

neurofibromina e outras molculas transdutoras de sinais.38As clulas que mais expressam

as mutaes do gene NF1 so aparentemente derivadas da crista neural. Os melancitos,

nervos sensoriais perifricos e ossos da face incluem-se nesse paradigma. provvel que a

neurofibromina exera funes biolgicas adicionais, ainda no definidas, em diferentes

tipos de clulas.7


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5. O produto do geneNF1: neurofibromina

Clulas indiferenciadas contm uma capacidade gentica para um rpido crescimento

durante o desenvolvimento embrionrio, assim como para diferenciao em tecidos

especficos. Alm dos genes que promovem crescimento e diferenciao, as clulas

tambm possuem genes que codificam protenas inibitrias desses processos.38

O geneNF1foi caracterizado como codificador de uma protena anloga Ras-GAP

(protena de ativao GTPase). Esse produto codificado, a neurofibromina, um peptdeo

intracitoplasmtico de 240 kDa 7, 40, 13, 41 contendo 2818 aminocidos,38 que estimula a

hidrlise intrnseca da GTP (guanosina trifosfato) ligada protena Ras. Ras uma pequena

protena intracelular ligada membrana interna da clula que, quando ligada GTP,

promove a transduo tanto de sinais de crescimento ao ncleo da clula, quanto de

diferenciao. A converso Ras-GTP normal em Ras-GDP (guanosina difosfato) pe fim

sinalizao intracelular da proliferao. Dessa forma, a neurofibromina atua como um

regulador negativo da via de transduo de sinal mediada pela Ras. Mutaes que levam

inativao do gene NF1 orienta um aumento de sinalizao da Ras para o crescimento

celular.7, 10, 42

A neurofibromina, por outro lado, torna-se inativa de uma maneira anloga famlia

de protenas GAP, atravs da fosforilao em resduos de serina e treonina em resposta ao

estmulo de fatores de crescimento. Essa inativao faz parte da via de transduo de sinal

que resulta em crescimento celular.38

Um estudo ingls sugere pelo menos trs outros possveis mecanismos de controle do

crescimento e diferenciao celulares pela neurofibromina: regulao negativa da regio

upstream do gene Ras (seqncias que regulam positivamente o incio da transcrio,

localizadas a 100 pares de bases montante do stio de iniciao), atividade efetora da


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regio downstream do gene Ras (seqncias que regulam negativamente a transcrio,

situadas prximas terminao 3) e uma ponte entre a tubulina e o gene Ras. Esses

mecanismos no atuam apenas isoladamente, mas sim, em conjunto em vrios tecidos.3

Aparentemente, a neurofibromina apresenta-se localizada prxima aos microtbulos

na maior parte das clulas, sugerindo que essa protena est intimamente associada a

elementos do citoesqueleto,38, 9os quais atuam em muitos aspectos da organizao celular.3

Essa possvel associao sugere uma outra funo dessa protena.38 A estruturao dos

microtbulos na clula um mecanismo dependente de GTP. O controle da ligao da

tubulina (protena formadora dos microtbulos) ao GTP parece anlogo ao controle da

fosforilao da Ras, j que ambos requerem protenas com atividade GTPase.38

Poderia-se postular, a partir dessas informaes, que a neurofibromina atua como

uma protena GAP nas alteraes da citoarquitetura em resposta aos fatores de

crescimento.38 Considerando-se que o mecanismo de inativao da proliferao e

diferenciao celular exercido pela neurofibromina envolva tanto a protena Ras, quanto

elementos do microtbulo, uma diminuio dos nveis de neurofibromina poderia resultar

em crescimento ou transformao celulares ilimitados.

Alm disso, Bollag et al.sugerem que a tubulina teria um papel inibidor da ao da

enzima GTPase agindo tanto em NF1-GRD, quanto na neurofibromina como um todo. Essa

interao entre tubulina e neurofibromina, em alguma funo celular, supe que o produto

do geneNF1 uma ponte entre a tubulina e a protena Ras.3

Uma funo atribuda a apenas 10% de toda a molcula da neurofibromina foi

delineada,38porm ainda so necessrios estudos que esclaream o papel do restante dessa

protena. Esses 10% correspondem a uma regio de 360 aminocidos do produto do gene

NF1que demonstra homologia ao domnio cataltico da famlia de protenas GAP. 3Essas


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protenas, atravs de sua atividade hidroltica, convertem a molcula de GTP em GDP. Tal

regio referida como domnio relacionado a GAP (NF1-GRD) e est localizada na poro

central do gene NF1, estendendo-se do xon 21 ao 27. 3 O fato de essa atividade regular

negativamente o crescimento celular designa, ao geneNF1, a funo supressora de tumor.

O modelo de gene supressor de tumor foi, primeiramente, postulado, em meados de

1970, por Alfred Knudson como uma explicao para o Retinoblastoma hereditrio. O gene

supressor de tumor definido como um gene normal que regula negativamente o

crescimento celular. Quando deletado de forma homozigota, pode contribuir para o

desenvolvimento de neoplasias. Os genes supressores de tumor geralmente atuam de

maneira recessiva, requerendo a perda de ambos os alelos para a tumorignese; ao contrrio

dos protooncogenes, que exercem seus efeitos de forma dominante.39, 1

Apesar do mecanismo mutacional que leva diminuio dos nveis de

neurofibromina parecer estar relacionado unicamente gnese de tumores em NF1, devido

sua funo supressora de tumor, a insuficincia dessa protena pode estar envolvida na

gerao das outras manifestaes clnicas observadas na sndrome. Essa afirmao baseia-

se no fato de que se conhece a funo de apenas uma regio (NF1-GRD) dessa extensa

protena.

Mutaes no gene NF1 geralmente predizem inativao do seu produto, a

neurofibromina, que resulta em clulas haplo-insuficientes, ou seja, possuem metade da

quantidade normal dessa protena intracelular.7

A patognese da NF1 no completamente conhecida. O fentipo do tumor

provavelmente surge como uma conseqncia da regulao anormal da sinalizao da Ras;

contudo, as outras caractersticas da NF1 no so facilmente explicadas pela interao

neurofibromina-Ras.7


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6. Padro de herana

A neurofibromatose tipo 1 uma condio autossmica dominante.43 Esse tipo de

herana se caracteriza por fatores como: o fentipo aparece em todas as geraes, e toda

pessoa afetada ter um genitor afetado; qualquer filho de genitor afetado tem um risco de

50% de herdar o carter; familiares fenotipicamente normais no transmitem o fentipo

para seus filhos; homens e mulheres tm a mesma probabilidade de transmitir o fentipo

aos filhos de ambos os sexos, podendo ocorrer transmisso entre indivduo do sexo

masculino, e os homens podem ter filhas no afetadas.44

Aproximadamente metade dos indivduos diagnosticados no possuem histria

familiar positiva, dado que apia a observao da alta taxa de mutao do gene NF1,

conforme descrito anteriormente.

7. Tumorignese

A partir da observao de modelos de distrbios autossmicos dominantes que

apresentam tumores no seu fentipo, Knudson props que dois eventos mutagnicos

distintos estariam envolvidos no desenvolvimento de tais neoplasias. Sua hiptese,

conhecida como a hiptese dos dois eventos, fundamenta-se na idia de que aqueles

pacientes com forma herdada da doena exibem, inicialmente, em todas as suas clulas,

uma mutao de um gene supressor de tumor, sendo herdada atravs de clulas da linha

germinativa de um dos pais afetados.1Aquelas clulas que desenvolveram tumores teriam

adquirido um mutao adicional (segundo evento), a qual orientaria expanso clonal, ou

seja, a tumorignese.39, 10


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Knudson sugeriu que o evento mutacional germinativo nas doenas com padro

familiar consiste na inativao de apenas um alelo de um gene supressor de tumor

autossmico. Devido ao fato de o outro alelo permanecer ativo, apenas uma reduo de

50% na quantidade do produto proteico supressor de tumor seria observada. Logo, a

expressividade no se apresentaria to severa.39

Contudo, naquelas clulas em que o segundo evento mutacional ocorresse, a

produo desse produto seria completamente abolida, e o resultado residiria na ausncia da

regulao negativa do crescimento celular. Esse modelo postula a hiptese de que, embora

a tendncia herdada tumorignese seja dominante, o mecanismo real do desenvolvimento

do tumor recessivo, pois ambas as cpias do gene supressor de tumor so inativadas. Os

casos espordicos desses distrbios seriam explicados pela inativao somtica de ambos

os alelos, sem a presena de uma mutao germinativa de um dos pais do indivduo

afetado.39

Estudos recentes tm demonstrado que o tipo celular defectivo mais freqentemente

encontrado nos neurofibromas so as clulas de Schwann.14

As diferenas entre os mecanismos de tumorignese do neurofibroma cutneo e do

neurofibroma plexiforme ainda so incertas. Entretanto, Cappione et al. sugerem que a

quantidade de RNAm processado do gene NF1 poderia determinar o tipo de tumor

desenvolvido. Em geral, o neurofibroma cutneo parece apresentar uma quantidade menor

de RNAm, quando comparado ao neurofibroma plexiforme, que exibe uma quantidade

intermediria, e ao tumor maligno perifrico de bainha nervosa, com uma quantidade

maior. Essas diferenas relacionadas ao RNAm poderiam estar associadas variabilidade

de expresso dos tumores em pacientes com NF1.14


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A anlise de algumas linhagens celulares de neurofibrossarcoma demonstrou nveis

elevados de Ras-GTP e expresso reduzida de neurofibromina possivelmente como

resultado de mutaes no geneNF1dessas clulas. (Downward J, 1991). Possivelmente, os

tumores malignos perifricos de bainha nervosa necessitam de mais de uma alterao

gentica para o seu desenvolvimento. Alguns estudos postulam que, alm da inativao do

geneNF1no cromossomo 17, cerca de metade dos tumores tambm apresentam mutaes

em outro gene supressor de tumor, como o p53. Essa interao gentica sugere que

mltiplos eventos so necessrios para a progresso de neurofibromas benignos em tumores

malignos perifricos de bainha nervosa, fato que condiz com a baixa incidncia desse tumor

maligno na prtica clnica.14

A principal hiptese postulada a respeito da gnese da NF1 afirma que um segundo

evento mutacional em um gene supressor de tumor pode ocorrer, como, por exemplo, a

perda da heterozigose ou outros tipos de alteraes genticas que inativam o gene. As

primeiras mutaes somticas foram detectadas na regio NF1-GRD pelo seqenciamento

de DNA.3 Contudo, os mecanismos reais da tumorignese em que a NF1 est envolvida

permanecem desconhecidos. No h evidncias da perda da heterozigose em alguns

neurofibromas.

Outros autores sugerem que uma segunda mutao em outro gene pode ser necessria

para a gnese de neurofibromas. Apesar da necessidade desse segundo evento mutacional

para a gerao de tumores, conforme descrito na Hiptese de Knudson, vrios estudos no

identificaram a inativao biallica do geneNF1nas neoplasias caractersticas da NF1.17, 8

Um estudo inicial de Coleman et al.(1995) detectou a perda da heterozigosidade (LOH) em

mais de 36% dos neurofibromas drmicos analisados em pacientes triados, enquanto Serra

et al. (1997) demonstraram LOH em apenas 25% de 60 neurofibromas investigados. Em


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contraposio, outro estudo de Daschner et al. (1997)identificou pouca evidncia de LOH

presente em toda a extenso do gene NF1, com deleo em apenas 2,6% de 38

neurofibromas.17

A terceira hiptese postula que uma segunda mutao no geneNF1pode existir nos

neurofibromas, que no identificada pela perda da heterozigosidade, j que so muito

pequenas para serem identificadas pelos mtodos disponveis, podendo representar uma

mutao de ponto ou uma pequena deleo ou insero.3 Considerando-se que a

metodologia atual para o rastreamento mutacional seja sensvel o suficiente, os resultados

citados acima indicariam que a formao dos neurofibromas estaria possivelmente

relacionada com outros mecanismos mutacionais do gene NF1. Alm disso, sugere-se

tambm que outros genes supressores de tumor exibam um papel importante na

tumorignese da NF1.17

Ademais, alguns estudos demonstraram alteraes mutacionais no gene Ras. Esse

gene foi o primeiro protooncogene identificado no incio da dcada de 80.7 Os

protooncogenes so definidos como genes celulares normais, responsveis pela promoo

do crescimento celular. Foi observado que esses genes apresentam um potencial para o

desenvolvimento de malignidades quando sofrem alteraes resultantes de mutaes, ou de

superexpresso, ou ainda, de sua amplificao. Essa verso alterada recebe o nome de

oncogene.39

8. Mutaes

O gene NF1possui uma das mais altas taxas de mutao espontnea conhecidas no

ser humano.6


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As causas para essa alta taxa mutacional ainda no so conhecidas, embora muitas

explicaes tenham sido propostas. O amplo tamanho do gene NF1 pode contribuir para

essa alta taxa de mutaes. Ademais, seqncias de bases repetidas tm sido associadas

com a ocorrncia preferencial de inseres e delees em alguns genes, incluindo o gene

NF1. Outra hiptese envolve os dinucleotdios CpG, os quais so freqentemente

encontrados nesse gene. Esses dinucleotdios metilados comumente apresentam um elevado

ndice de mutaes, devido tendncia de a 5-metilcitosina sofrer desaminao espontnea,

transformando-se em timina (mutao puntiforme). A transio que envolve um nico

dinucleotdio CpG no xon 31 a mutao mais bem relatada no gene NF1. Entretanto,

apenas uma pequena frao das mutaes do gene NF1 ocorrem nesses dinucleotdios

CpG.11, 10A existncia de loci relacionados ao gene NF1 nos cromossomos 2, 12, 14, 15,

20, 21 e 22 tambm pode explicar a alta taxa de mutaes desse gene, j que essas

seqncias, as quais, na maioria dos casos, representam pseudogenes, possuem uma

homologia superior a 90% com alguns xons e ntrons do gene NF1, fato que pode estar

relacionado mutagnese desse gene por pareamento desigual na diviso celular.3

Quase todas as mutaes do gene NF1 relatadas resultam em neurofibromatose por

direcionar inativao do gene.17

Aproximadamente 50% dos casos de NF1 so resultantes de mutaes novas e,

destas, 80% so de origem paterna.6

Pelo menos 250 diferentes mutaes do locus NF1 foram identificadas at o

momento. A maioria das mutaes descritas so exclusivas de uma determinada famlia,

sendo que somente algumas mutaes foram observadas repetidamente e nenhuma foi

encontrada em mais de um pequeno percentual das famlias estudadas. Diferentes

mecanismos de mutaes foram tambm observados, dentre eles substituio de


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aminocidos, delees (que podem comprometer somente poucos pares de bases, mltiplos

xons ou um gene inteiro), inseres, mudanas em ntrons, alteraes na regio 3 no

traduzida do gene, ou at mesmo alteraes cromossmicas grosseiras. Cerca de 70% das

mutaes descritas em pacientes com NF1 parecem causar uma grave truncagem do

produto gnico.6, 45

Pacientes com grandes delees (>700 kb), englobando o gene NF1 inteiro,

apresentam um fentipo com grave comprometimento cognitivo, alteraes faciais e

neurofibromas cutneos, que se desenvolvem antes dos cinco anos de idade (Kayes et al.,

1994). Isso sugere que a deleo do gene NF1inteiro, incluindo genes contguos, provoca

um fentipo NF1 mais acentuado.6, 46

Aproximadamente 82% das mutaes especficas do gene NF1 totalmente

caracterizadas correspondem a mutaes nonsense ou frameshift. Mutaes nonsense

consistem na substituio nica de um par de bases, resultando em um cdon de

terminao, visto que a alterao na seqncia dos nucleotdeos origina um novo

aminocido. J as mutaes frameshift so definidas como aquelas que envolvem uma

deleo ou insero de pares de bases no mltiplos de trs, gerando, assim, mudanas na

leitura do gene.39, 8 Essas mutaes presumivelmente resultam na truncagem da protena

codificada. Espera-se que as grandes delees causem truncagem significativa da

neurofibromina ou remoo completa do gene NF1. Relatou-se tambm que mutaes

introdutrias de um cdon de parada inapropriado resultam em nveis indetectveis de

neurofibromina.3, 45

Pontos quentes mutacionais ainda no foram descritos em NF1. A alterao

recorrente que ocorre com mais freqncia representa uma mutao nonsenseno xon 31

(R1947X), responsabilizando-se por 1 a 2% das mutaes identificadas no geneNF1.10


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Algumas das razes para a baixa taxa de deteco de mutaes poderiam ser

explicadas devido s alteraes moleculares serem muito pequenas, dificultando o seu

reconhecimento. Outra hiptese na tentativa de elucidar essa questo consiste no fato de as

alteraes encontrarem-se possivelmente em regies ainda no rastreadas. Sugere-se ainda

que a sensibilidade das tcnicas disponveis no suficientemente alta para a anlise dessas

mutaes.17

9. Mosaicismo

O mosaicismo descreve uma situao em que um indivduo possui mais de uma

linhagem celular distinta, tendo se desenvolvido de um zigoto geneticamente homogneo.

Essa condio causada em mulheres atravs do processo de inativao do X (Hiptese de

Lyon) e em ambos os sexos por meio de erros mutacionais durante a diviso celular ps-

zigtica.15

Os efeitos clnicos do mosaicismo somtico dependem principalmente do momento e

do tipo celular em que o erro ocorre. Se a mutao ocorrer no incio do desenvolvimento do

embrio, o fentipo ser generalizado. Mutaes ocorrendo tardiamente podero originar

caractersticas clnicas confinadas a uma nica regio ou rgo.15

Em termos de diagnstico, indivduos mosaicos com doena generalizada no podem

ser distinguidos clinicamente de forma confivel daqueles portadores de mutao herdada.

Por outro lado, observou-se que indivduos sem evidncias clnicas da doena podem ter

filhos com fentipo completo, indicando envolvimento gonadal (mosaicismo gonadal). Em

pacientes com mosaicismo gonadal puro, esse evento encontra-se somente na linhagem

germinativa. Esses indivduos podem ser reconhecidos como portadores de NF1 apenas a


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partir da observao de caractersticas da sndrome em dois ou mais de seus filhos

afetados.15

Acredita-se que uma proporo significativa de pacientes com NF1 aparentemente

causada por mutao nova em todas as clulas do organismo apresentariam mosaicismo

somtico.15A anlise do gene NF1desses pacientes revelou principalmente a presena de

grandes delees quando se refere doena generalizada. Entretanto, tambm se considera

a possibilidade de delees menores causando mosaicismo, que ainda no so facilmente

detectadas pelos mtodos moleculares usuais.

O mosaicismo localizado (segmentar) muitas vezes subdiagnosticado. Isso se deve

ao fato de que a ausncia de sintomas e complicaes faz com que esses pacientes no

percebam a presena de doena. Em termos clnicos, a regio envolvida varivel, sendo,

na maior parte das vezes, unilateral. Alguns pacientes podem ter mais de um segmento

envolvido em ambos os lados da linha mdia, tanto simtrica, quanto assimetricamente. As

caractersticas da doena segmentar, em geral, surgem ao mesmo em tempo que no quadro

de mosaicismo generalizado.15

A neurofibromatose segmentar representa um padro mosaico da NF1, em que apenas

expresso localizada das manifestaes observada. Parentes de crianas com NF1

generalizada deveriam ser detalhadamente avaliados para sinais de neurofibromatose

segmentar, os quais, quando presentes, poderiam indicar envolvimento potencial da

linhagem germinativa e um risco aumentado de recorrncia em filhos subseqentes.7

10. Relao gentipo-fentipo

Ainda no h correlao estabelecida entre a regio mutada do geneNF1e o fentipo

dos pacientes portadores dessa sndrome;40, 38de fato, no se espera uma grande correlao


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pacientes com essa sndrome. (Legius et al., 1993; Colman et al., 1995; Sawada et al.,

1996; Shen et al., 1996) Ademais, a anlise estatstica das caractersticas clnicas em sries

de famlias com NF1 sugere que fatores epistticos, isto , outros genes, alm do prprio

geneNF1, podem influenciar o fentipo desses indivduos. (Easton et al., 1993)

O mosaicismo somtico tambm pode ser um fator responsvel para essa

variabilidade, j que esse mecanismo gera desde fentipos leves, at quadros clnicos mais

severos. Ademais, sugere-se que fatores ambientais, tais como traumas mecnicos, uso de

contraceptivos hormonais orais e gravidez, podem desencadear algumas manifestaes,

porm as evidncias so escassas.13, 10

Parece provvel, dessa forma, que a variabilidade clnica observada na NF1 resulta de

uma combinao de fatores genticos, no-genticos e estocsticos (ao acaso). Tal

complexidade continuar a tornar a correlao gentipo-fentipo difcil nesta doena.47

Indivduos com manifestaes da NF1 limitados a uma ou mais reas do corpo so

freqentemente designados como portadores de neurofibromatose segmentar.13 Esses

pacientes podem representar casos de mosaicismo, ou ainda exibir um quadro clnico

condizente com doena localizada derivada de uma alterao gentica presente em todas as

suas clulas.

Alguns pacientes com NF1 segmentar apresentam apenas manchas caf-com-leite

localizadas. Alm disso, a maioria possui uma distribuio segmentar dos neurofibromas

drmicos. Entretanto, as manifestaes internas da NF1 so incomuns em tais pacientes. A

maior parte desses casos so espordicos, porm foram relatados cinco pacientes com

distribuio segmentar de NF1 que tiveram filhos com NF1 clssica (generalizada).13Esses

casos poderiam ser explicados pelo fato de o pai ser portador de mosaicismo somtico e

germinativo, gerando filhos com mutao herdada.


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MANEJO

Atualmente, no existe cura para a NF1, porm existem medidas paliativas que

melhoram as perspectivas de vida til dos indivduos afetados pelo distrbio.6

No h tratamento disponvel para prevenir ou reverter as manifestaes

caractersticas da NF1. Contudo, o manejo proposto focalizado no aconselhamento

gentico e na deteco precoce das complicaes tratveis. Drogas teraputicas

direcionadas para a regulao positiva da atividade GAP da neurofibromina ou para a

regulao negativa da atividade do geneRaspoderiam ser teis no controle do crescimento

de neurofibromas.

O aconselhamento antecipado na neurofibromatose tipo 1 se faz importante por um

nmero de razes. Indivduos com NF1 deveriam ser colocados em programas

multidisciplinares para o seguimento e a avaliao de manifestaes relacionadas que no

se mostram evidentes dentro do quadro clnico inicial do paciente. Da mesma forma, os

benefcios desse aconselhamento precoce tambm se relacionam a manifestaes que no

esto includas nos critrios diagnsticos.7, 34


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1. Crescimento

Atualmente, no h tratamento comprovado para baixa estatura na NF1. Trabalhos

testando a teraputica com hormnio do crescimento ainda no foram realizados. Com

relao puberdade precoce e alta estatura, o tratamento com anlogos do fator de

liberao do hormnio luteinizante pode ser efetivo.7

2. Desenvolvimento e Comportamento

Quanto ao tratamento desses distrbios, essencial que se estabelea primeiramente

um ambiente educacional de desenvolvimento estruturado para um bom acompanhamento e

estmulo realizao de tarefas apropriadas para crianas com NF1. Medicao para o

controle de impulsividade, distrao e alteraes do humor no contra-indicada nas

crianas portadoras da doena. Atualmente, considera-se que as estratgias de tratamento

sejam as mesmas utilizadas em indivduos da populao em geral com problemas

similares.7

O estudo de Huson et al., em Gales (1989), mostrou que 24% das crianas e

adolescentes com NF1 necessitaram de servios especiais de educao. Outros estudos

citam dados que variam de 20 a 40%. Para melhorar a integrao do paciente no meio

scio-familiar, dando uma melhor perspectiva de vida, importante considerar a

psicoterapia como parte do tratamento da neurofibromatose. A psicoterapia costuma

restaurar e construir o equilbrio emocional desses pacientes.6


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3. Manchas caf-com-leite

Na remoo dessas manchas, tem sido utilizado o laser, mas, nessa circunstncia,

um procedimento doloroso, podendo ter como seqela uma cicatriz. Existem, todavia,

cosmticos muito teis para a camuflagem dessas leses.6

4. Tumores

A principal terapia usada em neurofibromas a cirrgica. Existe distino entre

indicao absoluta e relativa para o tratamento cirrgico dos neurofibromas cutneos. So

indicaes absolutas os tumores malignos, as grandes leses ulceradas e os neurofibromas

localizados, por exemplo, na mucosa da laringe, trazendo dificuldades respiratrias. A

indicao relativa recairia sobre os neurofibromas limitados a pequenas regies, tais como

face, ou que tragam maior desconforto para o paciente. Em casos com ampla distribuio

de leses, a remoo torna-se difcil.6

Os neurofibromas drmicos devem ser ressecados, com uma exciso profunda,

apenas se forem sintomticos; j nos neurofibromas plexiformes, a exciso cirrgica est

indicada quando forem sintomticos e quando houver um consenso sobre a transformao

maligna do tumor.7 Alguns estudos retrospectivos tm indicado que pode haver a

recorrncia de neurofibromas plexiformes aps a cirurgia em cerca de 50% dos casos.6A

embolizao por injeo arterial , algumas vezes, eficaz em diminuir a vascularizao.

Existem estudos experimentais para o tratamento de neurofibroma plexiforme com

quimioterapia. Interferon, cido retinico e carboplatina tm sido usados com mnima

eficcia. Contudo, outros agentes esto em desenvolvimento; eles constituem componentes

com funo de antiangiognese para diminuir a neovascularizao em tumores grandes,

porm benignos.7


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A angiognese um processo necessrio para o crescimento do tumor slido. Sua

inibio tem sido estudada atravs do produto TNP470, um derivado doAspergillus fungus.

Um outro novo inibidor da angiognese, SU-5416, levou a uma regresso tumoral de

sarcomas neurognicos e provenientes de pacientes com NF1 em fase pr-clnica.6

O laser CO2 est sendo utilizado para a remoo de neurofibromas presentes em

grande nmero, porm no se tem referncia sobre sua eficcia a longo prazo. A cirurgia a

laser para remoo de neurofibromas pode ser menos dolorosa que a cirurgia

convencional.6

Duas novas substncias merecem especial destaque: os inibidores da tirosina quinase,

cuja principal ao consiste no bloqueio de estmulos de crescimento enviados aos

receptores do fator de crescimento tumoral, e os inibidores da farnesiltransferase, que

apresentam a vantagem de bloquear os sinais atravs dos receptores da via da Ras, cessando

o envio de estmulos de crescimento para a clula.6

A protena Ras normalmente encontrada no citoplasma, mas associa-se

membrana celular aps a adio de um grupo lipdico farnesil (farnesilao). Uma vez

associada membrana, a Ras participa de eventos que culminam em transformao

maligna. Terapias mais efetivas poderiam envolver drogas que inibem a farnesil-transferase

(adio do grupo farnesil protena Ras) ao invs da lovastatina e da compactina, que

bloqueiam a sntese de farnesil. Demonstrou-se que drogas inibidoras da farnesilao

tambm inibem os efeitos mitognicos de fatores de crescimento e propriedades

tumorognicas de clulas do neuroblastoma.38

Nos casos de tumores malignos da bainha de nervos perifricos, a avaliao

patolgica do tecido excisado orienta o tratamento. A presena de cncer conduz os


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Com relao aos pacientes com mosaicismo localizado, no existe manejo especfico

padronizado. O risco exato no pode ser definido, porm parece proporcional

porcentagem de rea corporal envolvida.15

A cura definitiva de uma doena herdada pode ser a terapia gnica. Essa terapia para

a NF1 no facilmente realizvel devido a vrias razes. Primeiramente, doenas

autossmicas dominantes requerem correo do alelo NF1 mutante para o sucesso da

terapia gnica. Ademais, a NF1 freqentemente compromete mltiplos tecidos com alta

variao. Por fim, tem-se encontrado dificuldades na obteno de um modelo animal

satisfatrio de NF1, embora vrios modelos em diferentes espcies tm sido relatados.3

Possivelmente, uma cpia normal do NF1 poderia ser introduzida em tecidos

tumorais-alvo na tentativa de alcanar um tratamento eficaz. Essas neoplasias incluem

tumores malignos associados NF1 e malignidades espordicas no relacionadas a essa

sndrome. A partir dessa possibilidade, sugere-se que a NF1-GRD poderia indicar uma cura

potencial para cnceres humanos causados por mutaes no geneRas.

A NF1 representa um dos distrbios genticos mais importantes no contexto de

superviso de sade e orientao antecipatria de distrbios principalmente da faixa etria

peditrica. A conduta a ser seguida deve sempre incluir:

1. Histria do paciente e dos familiares, com ateno especial para a presena decaractersticas da NF1;

2. Exame clnico com destaque para a pele, esqueleto e sistema neurolgico;3. Avaliao oftalmolgica com exame de lmpada de fenda;4. Avaliao do desenvolvimento neuromotor em crianas;


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5. Outros estudos devem ter prosseguimento quando indicados e com base na clnica(sinais e sintomas).6, 48

A rotina de acompanhamento dos pacientes deve incluir:

1. Consulta anual do paciente acompanhado de um familiar;2. Exame oftalmolgico (anualmente, na infncia, e menos freqentemente nos

adultos);

3. Avaliao do desenvolvimento na infncia;4. Monitorizao regular da presso arterial;5. Outros estudos devem prosseguir somente quando indicados com base na clnica

(sinais e sintomas).6, 48


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PROGNSTICO

Os indivduos portadores de NF1 em geral apresentam expectativa de vida normal,

atividades acadmicas e profissionais produtivas, alm de vida afetiva regular, no

apresentando problemas relacionados NF1. Essa expectativa de vida pode diminuir, caso

estejam presentes alguns agravantes, como malignidade decorrente de neurofibromas ou

hipertenso arterial. Tudo indica que, quanto mais precoces e graves forem as

manifestaes, menores sero as chances de sobrevida do paciente, alm de o prognstico

depender da localizao dos tumores. Quando so intracranianos ou intra-raqudeos, por

exemplo, o prognstico mais grave.6

Algumas complicaes consideradas como sendo de gravidade em NF1 podem surgir

muito cedo, como seria o caso de deformidade da rbita associada a neurofibroma

plexiforme e arqueamento da tbia. Contudo, muitos problemas no so reconhecidos

imediatamente aps o nascimento, podendo se agravar com o desenvolvimento. Se esses

sinais no estiverem presentes nos primeiros anos de vida, muito improvvel que venham

a ocorrer.6


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As causas comumente associadas ao bito desses pacientes - cncer, infarto do

miocrdio, acidente cerebrovascular e pneumonia - so similares s da populao em geral,

porm ocorrem precocemente nos indivduos portadores da sndrome.11

1. Cncer

Em relao aos gliomas de baixo grau do Sistema Nervoso Central, o prognstico

bom. Em geral, esses gliomas em indivduos com NF1 tendem a crescer mais lentamente do

que tumores similares de indivduos sem a sndrome. As equipes neurocirrgicas,

preferivelmente, tendem a acompanhar os indivduos assintomticos com NF1 ao invs de

recomendar a interveno cirrgica.7

Os tumores malignos de baixo grau da bainha de nervos perifricos tm um

prognstico relativamente bom, que se torna ainda melhor se as margens cirrgicas so

claras de malignidade. Por outro lado, os tumores malignos de alto grau da bainha de

nervos perifricos exibem um pobre prognstico. Indivduos com Leucemia Mielide

Juvenil Crnica tambm tm um pobre prognstico.

O risco para malignidades secundrias naqueles pacientes tratados com radiao

e/ou quimioterapia (especialmente, agentes alquilantes) pode ser mais alto na populao

com NF1; portanto, a vigilncia a longo prazo est indicada.7


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ACONSELHAMENTO GENTICO

O aconselhamento gentico consiste no processo de oferecer, a indivduos e famlias,

informaes a respeito da natureza, herana e complicaes de doenas genticas, no

intuito de auxili-los com decises pessoais e mdicas.47

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