Neuroendocrino Orexinas y Estres

5/17/2018 Neuroendocrino Orexinas y Estres - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/neuroendocrino-orexinas-y-estres 1/9

Neuroendocrinología. Introducción y Endocrinología del Estrés. Realizado por: Luis Alberto Isea M. 2011

Una de las principales características del ser vivo es su capacidad de adaptación al medio externo, una característica

dinámica que nos permite alterar los sistemas corporales con la finalidad de mantener la homeostasis. Dentro de esta

respuesta adaptativa el sistema nervioso y el sistema endocrino juegan un papel clave. El sistema nervioso encargado de

recibir la información aferente sensorial del medio externo e interno, y de inducir cambios en la función celularmediante la liberación de neurotransmisores, sin embargo, estos cambios no suelen involucrar cambios a largo plazo en

los sistemas orgánicos, así como es difícil amplificar dicha respuesta a todo el organismo. De tal manera que el sistema

nervioso debe interactuar con el sistema endocrino con la finalidad de masificar esa respuesta y permitir interacciones

especificas con múltiples líneas celulares generando cambios profundos en su actividad. Ambos sistemas se encuentran

altamente relacionados, inclusive se ha demostrado la neurosecreción, fenómeno por el cual el sistema nervioso es

capaz de producir directamente mediadores hormonales. El ejemplo mas característico de la interacción existente entre

ambos sistemas es la unidad hipotálamo-hipofisiaria. Mediante la cual el hipotálamo (componente del SNC) es capaz de

regular mediante factores químicos (liberados por neuronas de los diversos nucleos hipotalámicos) la liberación de las

hormonas hipofisiarias, que a su vez, se diseminaran por el organismo, esperando actuar sobre su glandula diana,

estableciendo así los ejes de control hipotálamo-hipofisis-glandula (demostrados en el control de la actividad de las

suprarrenales, tiroides, gonadas, entre otras). Otro gran elemento neuroendocrino en el organismo, son un grupo de

células diseminadas en diferentes tejidos, denominadas células APUD (amine precursor uptake decarboxilation),

presentes a nivel del TGI, cerebro, pulmón, y que son capaces de sintetizar polipeptidos, asi como captar y decarboxilar

precursores hormonales y liberar aminas biogenas. Se ha postulado que dichas células derivan embriológicamente de la

cresta neural y tienen similitudes con las células endocrinas intestinales y las neuronas de los plexos del TGI,

constituyendo una interfaz neuroendocrina.

En esta breve revisión, acotaremos puntos importantes acerca de 2 grandes ejemplos de la integración neuroendocrina:

el sistema de las orexinas/hipocretinas, y la endocrinología del estrés.

Sistema de las orexinas/hipocretinas

- Las orexinas son un grupo de péptidos descubiertos en el año de 1998, por investigadores japoneses, en base a

un estudio de identificación de ligandos para receptores GPCR “huérfanos”. La investigación alrededor de su

actividad biológica ha sido enorme, con mas de 800 articulos de investigación relacionados con su papel en la

regulación del apetito, de los mecanismos de vigilia y su papel en la narcolepsia.

Fueron denominadas orexinas (orexina A y orexina B), en base a su capacidad para aumentar el apetito, asi como otros

investigadores, las denominaron hipocretinas (hipocretina 1 y 2), en base a su similitud estructural con la secretina (en

los primeros 10 aminoácidos) y ser producida a nivel hipotalámico

Ambos péptidos derivan de una molécula precursora denominada preproorexina (codificada a nivel del cromosoma 17

“17q21”, constituida por 130 aminoácidos), la cual sufre procesamiento proteolitico dando origen a los péptidos

maduros:

- Orexina A: constituida por 33 aminoacidos, es la molecula mas estable de las 2, es mas liposoluble de tal manera

que se hace mas fácil la medición de sus niveles en el liquido cefaloraquideo.

- Orexina B: constituida por 28 aminoacidos, presentando diferencias a nivel del extremo aminoterminal con la

orexina A. La orexina B del humano difiere en solo 2 aminoacidos con la orexina de las ratas y los perros

Son producidas en multiples areas corticales (e incluso neuronas extracorticales), sin embargo, su máxima expresión se

da a nivel del hipotálamo lateral (areas perifornicales), región especializada en el control del apetito. Debemos destacar



que el sistema de neuronas orexigenicas envía proyecciones a multiples regiones, lo que explica la capacidad de regular

multiples procesos neurofisiológicos:

- Centros monoaminergicos, siendo estas sus principales proyecciones: Locus ceruleus (NAD), AVT (Dopa), nucleos

mamilares (histamina), nucleos del rafe magno (serotonina).

- Areas motoras de la corteza cerebral- Hipotalamo: Nucleos paraventricular, dorsomedial, preoptico

- Medula espinal

- Corteza prefrontal y neocorteza

Presentan 2 tipos de receptores, Ox1R y Ox2R, receptores acoplados a proteína G, con una similitud estructural entre si

de un 64%.

Ox1R: codificado a nivel del cromosoma 1, tiene mayor afinidad por la Ox-A, presente a nivel del locus ceruleus,

circunvolución del cíngulo, corteza prefrontal e hipotálamo anterior

Ox2R: codificado en el cromosoma 6, es capaz de fijar con igual afinidad ambas orexinas (A y B), presente a nivel de lacorteza cerebral, núcleo accumbens, núcleos paraventriculares, hipotálamo lateral y núcleos mamilares

Debemos destacar la importancia de las proyecciones orexigenicas (asi como la expresión de sus receptores) a dichos

núcleos monoaminergicos, siendo estos los responsables de la regulación de los sistemas de alerta, vigilia, actividad

motora y tono muscular, destacando la importancia de las orexinas en dicha regulación

El mecanismo de transducción de señales de ambos receptores, implica efectos excitatorios, aumentando la frecuencia

de disparo de potenciales de acción neuronal, mediante los siguientes sistemas: activación de la proteína G isotipo “Gq”,con aumento en la actividad de la PKC, apertura de canales de Ca++ de la membrana plasmática, aumento de la entrada

de Ca++ y liberación de neurotransmisores; apertura de canales de cationes no selectivos, que permiten la entrada de

Na+ y Ca++, el cierre de canales de K+, llevando a una disminución de la fase de hiperpolarización neuronal.

Efectos biológicos

• Regulación del apetito:

Desde hace tiempo se conoce que el area hipotalámica lateral juega un papel fundamental en la regulación de la ingesta

de alimentos, siendo conocida como el “ centro del apetito “, en base a los hallazgos experimentales que implican que

su estimulación induce hiperfagia y obesidad, mientras que su depleción provoca hipofagia, perdida de peso y aumento



de la tasa metabolica. Dicho centro es regulado por la acción de multiples elementos: agentes endógenos (NAD,

serotonina), ritmo circadiano, elementos cognitivos, emocionales, conductuales.

En base a que el hipotálamo lateral concentra los principales nucleos orexigenicos del organismo se le postulo a dichos

péptidos un papel en la regulación de la ingesta de alimentos.

Experimentalmente se ha demostrado que las orexinas provocan un aumento del apetito, fundamentalmente la OX-A,

incrementándolo de manera dosis-dependiente, aumentando la ingesta de alimentos en el rango de 1-4 horas después

de su administración. E inclusive, el uso de anticuerpos anti-orexinas, asi como antagonistas del receptor de orexinas,

disminuyen dicha ingesta.

Dicha estimulación se encuentra sometida al ritmo circadiano y de actividad del organismo, de tal manera que en el

periodo de inactividad (nocturno en el hombre, diurno en la rata), la inoculación de OX-A aumenta la actividad y el

apetito, sin embargo, durante el periodo de actividad (que deberíamos tener ya niveles de orexinas endógenos), la

administración de la misma, no lleva a una respuesta importante, probablemente por la saturación de los receptores

endógenos (en base a los niveles aumentados de la misma). Fenomeno de saturación también evidenciado con la

administración crónica del compuesto, lo que indica que el papel en la regulación de la ingesta de alimentos se da a

corto plazo, mas que a largo plazo.

El mecanismo por el cual se postula que se llevan a cabo estos efectos recae en la alteración del balance de los péptidos

hipotalámicos: NPY – POMC. A nivel fisiologico, estos péptidos llevan a cabo las siguientes acciones:

El papel de la Ox-A sobre dicho balance, se evidencia en el siguiente grafico:

Veamos como la liberación de orexina a nivel del

hipotálamo lateral inhibe la liberación de POMC e induce

la producción de NPY, ejerciendo su efecto de aumento

del apetito. Mas aun, la activación de dichas neuronas

orexigenicas, se encuentra sometida a la regulación de

elementos metabólicos, como los niveles de glucosa

plasmáticos (la hipoglicemia la estimula), la leptina

(inhibiendo su liberación), y la ghrelina (estimulándola),

de tal manera, que se induce su liberación en aquellos

estados de ayuno (hipoglicemia), y se inhibe durante el

tiempo postprandial (dado por la hiperglicemia, la

liberación de leptina y la disminución de la ghrelina)



Sin embargo, dicho efecto sobre el balance de NPY/POMC no explica todo el efecto de las orexinas sobre el apetito, ya

que el uso de antagonistas del NPY solamente disminuye su efecto en un 50%, postulándose otro mecanismo. Este

mecanismo se da por el gran efecto de las orexinas sobre los sistemas de vigilia, aumentando la liberación de todos los

sistemas monoaminergicos, los cuales a su vez, ejercen un gran efecto estimulador del apetito (mediante estimulación

simpática, o mediante motivación límbica, mediada por la activación de los sistemas de recompensa dopaminergicos).

Debemos destacar finalmente que las orexinas también involucran un aumento de la tasa metabólica basal, con la

finalidad de permitir una movilización oportuna de los nutrientes ingeridos, asi como permitir al organismo mantenerse

alerta y vigilante en todo momento. De igual manera otros efectos sobre el TGI, involucra la regulación de los sistemas

de la masticación (mediante interacción con núcleos sensoriales del trigémino), así como aumentan la secreción acida en

su fase cefálica.

• Acciones endocrinas

En vista de las múltiples proyecciones del sistema orexigenico, tanto a nivel hipotalámico como extrahipotalamicos, se

ha postulado un papel de las mismas en la regulación de múltiples sistemas endocrinos:

- Induce una activación del sistema estresor (correspondiente con fases de ayuno, favoreciendo la ingesta de

alimentos): directamente induciendo la liberación de CRH (y ACTH), o bien por mecanismos indirectos, como la

activación del locus ceruleus y la liberación de NAD, que induzca la liberación de CRH y ACTH.

- Induce la producción de somatostatina, lo que lleva a la inhibición de la producción de prolactina y hormona del

crecimiento

- Regula el eje reproductivo mediante la producción de LHRH a nivel de las regiones preoptica y del septum.

• Regulación del ciclo sueño – vigilia

Las diferentes proyecciones orexigenicas involucran numerosas regiones del sistema nervioso central, incluyendo losprincipales núcleos implicados en la regulación del sueño. De hecho, se ha postulado que posiblemente la principal

función de las orexinas sea la regulación de los mecanismos de la vigilia y la atención.

Como ya hemos descrito, las orexinas aumentan la actividad de los nucleos monoaminergicos del encéfalo, siendo el

mas importante el locus ceruleus (estimulado por acción de la Ox-A, mediante interacción con los Ox1R), este nucleo

esta constituido por alrededor 16000 neuronas cuyo principal producto de secreción es la noradrenalina, siendo la

principal fuente de esta amina al encéfalo (ya que la NAD plasmática no atraviesa la BHE).

Las neuronas del LC presentan su máxima tasa de actividad durante la vigilia, disminuyendo esta paulatinamente

durante el sueño No-REM, aboliéndose totalmente durante el sueño REM. De tal manera, que la estimulación del mismo

por las orexinas, favorece la vigilia, la actividad muscular, y disminuye el sueño No-REM y REM.

El estimulo de la vigilia y la alerta mediado por las orexinas involucra como describimos anteriormente los nucleos

monoaminergicos: el locus ceruleus, la activación de los nucleos mamilares y liberación de histamina, el area ventral del

tegmento, la estimulación del LDT/PPT con liberación de Ach, y la estimulación del eje adrenal, con la liberación de ACTH

y cortisol.

En relación con las fases del sueño, los nucleos monoaminergicos estimulados por las orexinas contienen neuronas Rem-

off, encargadas de inhibir a las neuronas REM-on del nucleo LDT/PPT, con lo que inhiben el sueño REM, hecho

estimulado por las orexinas.

La interacción (switch) entre las fases de vigilia y sueño es finamente regulada por las orexinas, hecho descrito en la

siguiente figura:



El papel de las orexinas en el control del sistema sueño – vigilia se demuestra en los pacientes narcolepsicos, pacientes

que se caracterizan por: somnolencia diruna, catalepsia, paralisis del sueño, y alucinaciones (elementos que caracterizan

una repentina activación de los sistemas del sueño REM durante la vigilia), y que involucran una falla de los sistemas deregulación de la interfaz sueño-vigilia, evidenciada por la estimulación aminergica facilitada por las orexinas. De hecho,

en estos pacientes se evidencia una disminución del 85-95% de los niveles de orexinas, por una posible destrucción

autoinmunitaria de las neuronas orexigenicas.

La catalepsia y la paralisis del sueño se producen por la perdida de la facilitación del tono muscular inducida por las

orexinas (mediante la estimulación noradrenergica)

Otros efectos de las orexinas son el aumento de la frecuencia cardiaca, la tensión arterial, y la contractilidad cardiaca,

efectos relacionados con la activación simpática y el aumento de los niveles de catecolaminas plasmáticos.

Podemos concluir que los principales efectos de las orexinas están en:

a) La regulación del estado de vigilia, mediante la activación tónica (regulada por el ritmo circadiano) de las

neuronas orexigenicas

b) Regulación de la ingesta de alimentos, favoreciendo la liberación de NPY y la vigilia

c) Acoplar las señales metabólicas con la vigilia, de tal manera, que estímulos estresores o metabolicos

(hipoglicemia, ayuno) pueden favorecer la alerta y vigilia

d) Modulación del sueño REM y la interfaz sueño-vigilia

Antes de pasar a otro tema, debemos acotar un reciente descubrimiento como lo es la expresión aberrante de Ox1R en

ciertos tumores, como canceres de colon y neuroblastomas, lo que propone una acción de la Ox-A en estas células

tumorales, evidenciando un aumento de la apoptosis de dichas células tumorales, por un mecanismo que involucra la

activación de proteínas caspasas (3 y 7). Descubrimiento importante ya que abre el campo del uso farmacológico de

agonistas de dicho receptor como tratamiento coadyuvante en el cáncer Colorectal.

Endocrinología del estrés

El estrés suele ser definido como un estado en el cual el cerebro es capaz de interpretar una situación o un estimulo en

particular como una amenaza a la homeostasis. Sin embargo, solemos dividirlo en estrés de clase “ bueno” o “malo”. El

bueno, definido como experiencias de duración limitado que el organismo es capaz de manajar, y que nos deja una

sensación de logro y cumplimiento de la tarea. En el malo, por el contrario, no tenemos control de la experiencia, y suele

ser prolongado, recurrente y extenuante. Esta clasificación implica la diferente respuesta organica ante un estimulo

Este grafico nos ilustra la estimulación orexigenica de los

nucleos aminergicos los cuales favorecen la vigilia, asi

como producen NAD y serotonina que inhiben al area

preoptica ventrolateral (que favorece el sueño).

Destaquemos que el VLPO establece un sistema de

retroalimentación negativa con los nucleos aminergicos,asi como con la orexina. De tal manera que la

estimulación orexigenica produce un aumento en la tasa

de liberación de aminas biogenas, que favorece la vigilia e

inhibe los sistemas de sueño.



externo estresor, y que depende de variables individuales y genéticas. La integración y análisis de dicho estimulo viene

dada a nivel encefálico donde nosotros generamos la respuesta estresora y sus manifestaciones conductuales,

neuroendocrinas y autonomicas.

La respuesta estresora se manifiesta en todos los organismos, desde su básica reacción “de lucha o huida”, y es

necesaria para la vida normal. Seyle indico que sin estrés no hay vida. Sin embargo, el estrés puede presentarse comouna respuesta protectora, en donde nosotros somos capaces de liberar mediadores estresores y presentar una

respuesta adaptativa para mantener la homeostasis, fenómeno conocido como alostasis (mantener la estabilidad a

través del cambio). Sin embargo, si se pierde la regulación de los mecanismos alostaticos (manejo ineficiente de la

alostasis, incapacidad de inactivar los sistemas estresores) se sobreviene un daño orgánico, dado por la acción de todos

los mediadores estresores alterando la función orgánica normal, hecho conocido como “sobrecarga alostatica”.

Esta respuesta de adaptación generalizada permite mantener la supervivencia del individuo, e implica una serie de

ajustes a corto o largo plazo en los sistemas neuroendocrinos, nervioso, cardiovascular y el metabolismo. Que implican

un aumento de las funciones de alerta, vigilia, cognición y un mejor uso de la energía (mediante alteraciones

metabólicas, que implican lipolisis, glucogenolisis y gluconeogenesis), así como aumento de las funciones

hemodinámicas (frecuencia cardiaca y presión arterial). De igual manera, las funciones fisiológicas como la inflamación,

la digestión, la reproducción y el crecimiento, se inhiben manteniéndose en un estado de latencia, ya que no suponen un

beneficio a corto plazo y no son esenciales para la supervivencia.

La respuesta al estrés es muy variable y depende de muchos factores, dentro de los cuales se han propuesto experencias

previas al inicio de la vida (por ejemplo, experiencias de abusos físicos, sexuales, retracción afectiva y emocional), lleva a

falla en la tolerancia de las respuestas estresoras en la vida adulta. Asi como ciertos factores genéticos, aunque no se

conoce un único gen responsable de las diferencias individuales de la respuesta, se han postulado varios alelos, como

receptores de serotonina, isoformas de la monoamino oxidasa, factores de crecimiento neuronales, e incluso isoformas

del receptor de glucocorticoides.

La respuesta al estrés es ejecutada por el sistema estrés. El sistema estrés recibe e integra una diversidad de señales

cognitivas, emocionales, neurosensoriales y somáticas que llegan a través de distintas rutas. La activación del sistema

estrés produce cambios conductuales y físicos que son consistentes en su presentación cualitativa y colectivamente

definidos como el síndrome estrés. Estos cambios normalmente son adaptativos, limitados en el tiempo y destinados a

lograr la supervivencia del individuo. Dicho sistema está constituido por:

- Componentes centrales: Locus ceruleus

- Componentes periféricos: eje hipotálamo-hipófisis-adrenal; sistema nervioso autónomo

Ambos componentes se encuentran íntimamente relacionados de la siguiente manera:

En el grafico, vemos como los diferentes estímulos

estresores (ambientales, personales), inducen a la

percepción encefálica del estrés, aunado por diferencias

individuales, genéticas, que lleva a respuestas

neuroendocrinas y conductuales, que involucran un

fenómeno de alostasis que permite la adaptación a dicho

estrés, sin embargo, de perderse dicho mecanismo

sobreviene la sobrecarga alostatica y el daño orgánico



Activación de los sistemas estresores. Dicho sistema también puede ser modulado positivamente por la acción del resto

de aminas biogenas, como lo es la serotonina, la dopamina y la acetilcolina. Debemos destacar que la noradrenalina del

locus ceruleus aparte de provocar la activación del NPV, induce una activación del sistema nervioso simpatico, con

mayor liberación de catecolaminas y respuestas adaptativas metabolicas, asi como alteraciones en la funcion neuronal,

como la activación de neuronas de la amígdala (responsable de la sensación de temor, miedo), y la inhibición de

neuronas de la corteza prefrontal (disminuyendo la capacidad de realizar cálculos o procesamientos complejos). De

hecho, la activación tónica del LC produce una inhibición sostenida de la capacidad de realizar tareas de alto

rendimiento, a pesar de mantener despierta a la persona. Es la activación fasica, la que puede asociarse con un mayor

rendimiento de la persona.

La liberación de CRH, no solo contribuye a una retroalimentación en la liberación de NAD, sino que es la responsable de

la activación del eje H-H-A, mediante la producción de POMC a nivel de las células corticotropas de la hipófisis, la cual

sufre procesamiento proteolítico para producir ACTH, beta-endorfinas, beta-LPH y alfa-MSH. Debemos acotar, que otro

gran estimulante de la secreción de POMC, es la ADH (vasopresina), la cual actua potenciando los efectos de la CRH.

Inclusive, otros péptidos similares a la CRH, denominados urocortinas, especialmente la urocortina 3, tiene la capacidad

también de fomentar la producción de ACTH, mediante el aumento de la expresión del CRH R1. Dicha ACTH, actuara

sobre la zona fascicular de la corteza suprarrenal para inducir la producción de glucocorticoides, siendo estos los

responsables de los efectos metabólicos de adaptación ante la respuesta estresora aguda (junto con la liberación de las

catecolaminas), como lo es la hiperglicemia, la lipolisis, entre otros. Sin embargo, ante una respuesta estresora crónica,

estos mismos niveles de glucocorticoides elevados son los principales responsables de los efectos deletéreos que

mencionaremos mas adelante. Dentro de los péptidos liberados junto con la ACTH, se liberan beta-endorfinas, las cuales

pertenecen a la familia de péptidos opioides endógenos, los cuales descienden a la medula espinal induciendo

hiperpolarización de las neuronas de proyección de la via nociceptiva espino-talamica, disminuyendo la percepción de

dolor.

La actividad del sistema estrés también se encuentra regulada por el sueño. La deprivación de sueño es capaz de inducir

su actividad (favoreciendo una sobrecarga alostatica). El sueño, en particular el sueño profundo, tiene una influencia

inhibitoria sobre el sistema CRH, mientras que el insomnio está asociado con un incremento en la secreción de ACTH y

cortisol, los cuales, sin embargo, conservan su patrón circadiano normal De hecho, la restricción del sueño a 4

horas/noche es capaz de aumentar de manera significativa los niveles de cortisol plasmático, asi como la presión

arterial, la glicemia plasmática, la actividad simpática, el apetito, entre otros.

En humanos, se ha podido comprobar que el sueño de los sujetos jóvenes es bastante resistente a los efectos

excitadores de la CRH. Por el contrario, los sujetos de mediana edad responden a una dosis equivalente de CRH con más

vigilia y supresión del sueño de ondas lentas. Estos cambios en la fisiología del sueño asociados con la edad juegan unpapel importante en la mayor incidencia de insomnio en los sujetos de mediana edad. Por otra parte, los adultos

El núcleo paraventricular (neuronas parvocelulares) es el

encargado de la liberación de CRH, la cual induce la

liberación de noradrenalina a nivel del locus ceruleus

(mediante la interacción con receptores CRH R1), la cual a

su vez actúa mediante un mecanismo de

retroalimentación positiva (mediado por receptores alfa-1) induciendo mayor liberación de CRH. Dicho sistema se

activa por estímulos estresores, bien sea, límbicos o

elementos endógenos (hipoglicemia, ayuno, fiebre,

hipotermia). No se conoce actualmente mediante que

mecanismo se logra la percepción de dichos estimulos y la



mayores presentan incremento en las concentraciones vespertinas de cortisol, lo que se asocia con un menor tiempo de

sueño MOR y mayor estado de alerta.

Las respuestas adaptativas sistémicas ante el estimulo estresor las podemos agrupar brevemente de la siguiente

manera, teniendo en cuenta que todas derivan del aumento de catecolaminas y glucocorticoides plasmaticos:

- Alteraciones cardiovasculares: Se presenta un aumento del gasto cardiaco (mediado por taquicardia y aumento

de la contractilidad), asi como redistribución del flujo sanguíneo, presentándose vasoconstricción a nivel renal,

esplacnico y cutáneo, aumentando el flujo a nivel cerebral, miocárdico y en el musculo esquelético. Si se

mantiene a nivel crónico, puede producir hipertrofia cardiaca, acelerar la aterosclerosis, favoreciendo disfunción

endotelial coronaria

- Metabolismo: Se evidencia una disminución de los niveles de insulina y aumento de las hormonas

contrarreguladoras (glucagon, cortisol, adrenalina), permitiendo la movilización de grasas y proteínas para la

neoglucogenesis. De igual manera disminuye la captación de glucosa por los tejidos periféricos para que quede

disponible y pueda ser utilizada por órganos prioritarios como el cerebro y el corazón.

- TGI: Se inhiben los procesos digestivos, aumenta la secreción de acido gástrico, se pierden las barreras de moco

gástrico.

- Inmunidad: En base a los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides se produce una disminución en la

producción de citocinas proinflamatorias, proliferación de linfocitos, liberación de mediadores lípidicos, entre

otros. Sin embargo, recordemos la interrelación entre estos 2 sistemas, de tal manera, que ante una infección

(estimulo estresor), las citocinas proinflamatorias inducen la liberación de ACTH, para compensar dicho proceso

y limitar la respuesta inflamatoria.

- Reproducción: El estrés tiene un efecto inhibidor en ambos sexos. Se altera la secreción pulsátil hipotalámica de

GnRH. En las mujeres suelen evidenciar ciclos anovulatorios, amenorrea, y retraso en la aparición de la

pubertad. En los hombres se evidencia una disminución de los niveles de testosterona.

- Ansiedad y Depresión: La principal respuesta psicológica al estrés es de tipo emocional. De manera aguda, el

estrés suele inducir sensaciones negativas como ansiedad, miedo e ira, mientras que cuando se experimenta de

manera crónica predomina la respuesta depresiva.

Una vez descritas las respuestas ante el estrés agudo, debemos dedicarnos un poco a los efectos deletéreos del estrés

crónico. Ya hemos descrito que ante la alteración de la regulación de los mecanismos adaptativos se presenta la

sobrecarga alostatica, responsable de los efectos deletéreos del estrés crónico.

Todos hemos escuchado que el estrés nos envejece, hemos oído e incluso dicho, “coye, el se ve golpeado por la vida”, y

es que en muchos aspectos es asi, el estrés crónico lleva a multiples alteraciones en nuestro organismo, siendo una de

las mas importantes la perdida de conexiones sinápticas a nivel encefálico. Y es que el cerebro es sensible a los elevados

niveles de glucocorticoides, particularmente el hipocampo, el cual expresa altos niveles de receptores de

glucocorticoides tipo 2 (GR). Una vez que el cortisol libre atraviesa la barrera hematoencefalica es capaz de alterar la

función neuronal, de hecho, inclusive la cortisona inactiva puede sufrir activación a cortisol (mediante la actividad de la

11-HSD isoforma 1). Se presenta una atrofia reversible de las neuronas hipocampales de la región CA3, asi como

inhibición de la neurogenesis de neuronas del gyrus dentado, lo que lleva a alteraciones de la memoria declarativa,

episódica, espacial y conductual. Este fenómeno se ha postulado tanto a una acción indirecta del cortisol, mediada por el

aumento de la liberación de aminoácidos excitadores toxicos (glutamato), asi como una mayor expresión de susreceptores, como el NMDA. Este fenómeno de muerte neuronal, también puede ser facilitado por una disminución en la



expresión de factores neuroprotectores, como el IGF-I, la insulina y la leptina. Debemos destacar que el estrés durante la

etapa prenatal y perinatal también lleva a importantes efectos deletéreos en estas areas, ya que el hipocampo, la

corteza frontal y la amígdala son mas susceptibles a estos efectos adversos de los glucocorticoides en el periodo

prenatal e inclusive hasta los 2 primeros años de vida.

El estrés crónico también lleva a alteraciones endocrinas, como la inhibición de la liberación de hormona decrecimiento, IGF-I, TSH, inhibición de la desyodación periférica de T4 a T3, entre otros.

Sin embargo, no todo puede ser tan estresante y horrible, así como tenemos respuestas fisiológicas de estrés, tenemos

respuestas anti-estrés, las cuales pueden ser desencadenadas por estimulos somatosensoriales no nocivos (tacto suave,

calor, vibración, masajes, electroterapia, acupuntura), que implican la producción de hormonas anti-estrés, no conocidas

en su totalidad. Se ha postulado un papel importante de la oxitocina, hormona de 9 aminoacidos producida por el

nucleo paraventricular y supraoptico, y liberada por la neurohipofisis. La oxitocina puede disminuir la actividad del LC y

de las neuronas CRH(mediante activación de receptores alfa-2 adrenergicos), asi como aumentar la liberación de

opioides endógenos, favoreciendo una disminución de la presión arterial, el gasto cardiaco, aumentar los niveles de

insulina (y otras hormonas como la CCK), y generar un estado de calma y relajación, mediante la inhibición de neuronasde la amígdala. Recordemos de hecho, que el principal estimulo para la producción de oxitocina es un reflejo

neuroendocrino dado por la succión del pezón materno durante la lactancia del bebe, por lo que la lactancia materna

constituye una de las principales medidas anti-estrés que le podemos suministrar a la madre y es otra de las razones por

la que debemos recomendarla de manera exclusiva hasta los 6 meses de edad.

Documents

Neuroendocrino Orexinas y Estres