MODELOS NEUROBIOLOGICOS DEL TRASTORNO DEL AUTISTA

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A. Diez Cuervo Director Mdico del Hospital Instituto San Jost de Madrid

RESUMEN: El diagnstico del trastorno autista (TA) viene condicionado por la existencia de sntomas caractersticos que afectan a la comunicacin, la conducta, el desarrollo social y los procesos cognitivos, permaneciendo ocultos, en una gran pro- porcin de los casos, su etiologa y los mecanismos patognicos que dan lugar al tras- torno. Sin embargo, en los ltimos aos, 1 investigacin neurobiolgica ha comenza- do a proporcionar resultados que sugieren que el TA es un sndrome que puede encontrarse en una gran variedad de trastornos clnicos, sospechandose la existencia de un proceso causativo biolgico comn que va a dar lugar a un cuadro clnico de grave- dad variable, en el que pueden influir factores genticos, infecciosos, bioqumicos, inmunolgicos, de desarrollo cerebral, etc. El propsito de esta comunicacin es pre- sentar una revisin global del estado actual de estos conocimientos, con sus posibles iniplicaciones en la etiopatogenia del TA, y las tendencias y objetivos en la futura investigacin.

La definicin de una enfermedad no slo se basa en la especificacin de los signos y sntomas que le son caractersticas, sino que, generalmente, se explica por la causa etio- lgica, la anomala subyacente y los mecanismos patognicos que la producen. Sin embargo, en el autismo infantil su definicin contina estando basada, casi nicamente, en los planteamientos originales que Kanner describi en 1943 (l), en cuanto a los ras- gos patognomnicos y bsicos del trastorno, como un sndrome conductual especfico que se manifiesta, fundamentalmente, por una alteracin caracterstica de la comunica- cin, el lenguage, las relaciones sociales y los procesos cognitivos, desde el nacimiento o en las primeras etapas de la vida, donde lo importante no es slo el retraso o el dficit de la anomala, sino la desviacin profunda y generalizada del desarrollo, sin que se conozca todava una etiologa nica dominante, la causa subyacente y los mecanismos patognicos aunque, cada vez con mayor evidencia, se sospeche la existencia de un proceso biolgico comn y polivalente, que va a alterar el funcionamiento cerebral de los sujetos que lo padecen, dando lugar a un cuadro caracterstico pero de gravedad, amplitud e intensidad variables.

El fracaso que, hasta la fecha, han obtenido muchos de los planteamientos de la investigacin por encontrar la etiologa de este sndrome se debe a que, frecuentemente, se ha intentado identificar y reducir el problema a un dficit bsico nico, bien de tipo

neuropsicolgico, neurofisiolgico o neuropatolgico, sin poder lograr el propsito, al comprobar que el autismo es un sndrome general que se encuentra en una gran varie- dad de trastornos clnicos, sospechndose que la base orgnica subyacente y los meca- nismos etiopatognicos sean tan sutiles y complejos que no resulte fcil detectarlos, al menos en el momento actual de nuestros conocimientos.

Sin embargo, en los ltimos aos, la investigacin ha comenzado a proporcionar resultados, todava limitados y necesitados de ms comprobaciones, que sugieren que determinadas alteraciones (procesos infecciosos, anomalas estructurales e histopatol- gicas del cerebro, modelos especficos metablicos, errores genticos, etc.) sin capaci- dad etiolgica exclusiva en la mayora de los casos pueden interrelacionarse para desencadenar la aparicin del trastrono bsico, aunque sus caractersticas, severidad y evolucin puedan verse afectadas por otras variables todava desconocidas. Dos cues- tiones, sin embargo, parecen cada vez ms rotundas : 1) el convencimiento de que el trastorno se encuentra en el cerebro de los nios y no en sus padres, y 2) que debe exis- tir una heterogeneidad etiolgica que, en su da, permitir est, blecer y diferenciar sub- grupos caractersticos del mismo sndrome.Con una intencl n exclusivamente didcti- ca, y sin que suponga preponderancia en el orden estableY{

B f r do, a continuacin se resume

el estado actual de nuestros conocimientos sobre las ykrentes causas etiolgicas suge- ridas en las distintas investigaciones que podran conducir a la aparicin del trastorno aulista.

Es bien conocido que una invasin vrica del sistema nervioso central (SNC) puede producir una psicopatologa grave que, en algunos casos, puede identificarse como autismo infantil a.unque, en ocasiones, su presentacin se advierta despus del naci- miento e, incluso, tras varios meses de vida con un desarrollo normal, ya que ciertos virus son persistentes y pueden continuar produciendo dao cerebral despus de la infeccin inicial del feto, en un concepto de encefalitis vrica crnica, con la aparicin tarda de la enfermedad, semejante al efecto de los denominados "virus lentos".

Aunque existen trabajos anteriores (2), fu Chess y col. (3,4) quienes establecieron con precisin al virus de la rubeola como una etiologa evidente en la facilitacin de autismo. Desde entonces, numerosos autores (5-8) describen casos de autismo infantil consecutivos a infecciones intrauterinas y postnatales por diversos agentes infecciosos (citomegalovirus, herpes simple, toxoplasmosis gondii, sfilis, etc).

En relacin con esta teora vrica del autismo se ha sugerido la hiptesis de que estos nios posean una alteracin de su sistema inmunolgico con respuestas alteradas, debido a un defecto posiblemente gentico de los linfocitos T, que podran hacer al feto ms susceptible a los ataques vricos y, consiguientemente, a la instauracin de una dis- funcin o dao cerebral (9). Estas anomalas de sistema inmune de los autistas han podido ser comprobadas por las respuesta "intensamente deprimidas" que los linfocitos de los nios autistas muestran ante determinadas sustancias en relacin a los controles (lo), adems, de un nmero reducido de linfocitos T en una poblacin significativa de casos..

Las explicaciones a esta hiptesis del autismo son varias, sospechndose que una predisposicin gentica, en relacin con la deficiencia en la funcin del sistema inmu-

ne, haga al feto ms susceptible a ser daado por una viriasis o que, por el contrario, las propias infecciones vricas puedan contribuir al defecto inmune, por estar presentes en el feto en una etapa muy temprana de la diferenciacin inmunolgica. Tambin se han sugerido que los niveles elevados de serotonina (5-HT), presentes en un alto porcentaje de los autistas, pueden suprimir la respuesta inmunolgica de los linfocitos, al igual que las lesiones localizadas en el hemisferio cerebral izquierdo, la deprivacin afectiva ...

Otros estudios (1 1) han encontrado diversas alteraciones en el sistema inmune, entre ellas que, alrededor del 40% de los autistas, tienen reducida significativamente la acti- vidad de las clulas NK ("naturales asesinas") que forman parte del mecanismo bsico de defensa contra clulas malignas y clulas infectadas por virus, llegando a plantearse, desde hace unos aos, la posibilidad de que el autismo infantil pueda ser un trastorno autoinmune (12), al menos en algunos casos, lo que significara una extraordinaria importancia en la prevencin, el diagnstico y su posible tratamiento. En este sentido, es alentador y a la vez fascinate mencionar los qabajos de un equipo investigador (13) en el tratamiento del autismo, mediante la aq!hinistracin de extractos dializados de leucocitos, obtenidos de sujetos sanos (habijdalmente familiares), en los pacientes con el fin de reforzar su sistema inmune, alca~iando mejoras espectaculares, sobre todo en aqullos que mostraban anticuerpos N A ~ P (Neuron-Axon Filament Proteins) sugirien- do el papel de un virus lento en estos casos de autismo y, por consiguiente, la asocia- cin de un agente infeccioso en la etiologa de la enfermedad.

En 1969, Friedman(14) seala que los nios autistas tenan en un 92% de los casos una enfermedad metablica, denominada fenilcetonuria (PKU). Esta afirmacin globa- lizadora ha sido posteriormente confirmada por diversos autores con porcentajes no siempre concordantes (15-17). Estudios en animales con esta enfermedad experimental permiti observar que la PKU interfiere con la rnielinizacin del cerebro y el cerebelo pudiendo verse especficamente afectados (18). La posibilidad de que otros errores innatos en el metabolismo de los aminocidos pudieran coexistir en el autismo infantil ha planteado, en los ltimos aos,una bsqueda de tales anomalas con resultados poco concluyentes.

Dado que cada vez esta ms admitido que el trastorno cerebra1,en la mayora de los casos de autismo,es microscpico o funcional, propiciado por anomalas neuroqumicas que alteran o modifican la maduracin del SNC en algunas de las ltimas etapas de su desarrollo, justifica el inters por estudiar los posibles correlatos neuroqumicos siendo, actualmente, el hallazgo ms consistente el que por encima del 25% de los autistas (19,20) presentan un estado hiperserotoninmico y que esta hiperserotoninemia es familiar (21,22), sin que todava haya sido posible aclarar el mecanismo responsable de esta situacin.

Ya en 1961, se inicia el primer estudio (23) de niveles de 5-HT en sangre de nios diagnosticados de a~itismo y de "otras formas de retraso mental". Desde entonces, los resultados no siempre han sido coincidentes, existiendo trabajos en los que un alto por- centaje de autistas presentaban niveles considerados normales (24,25), frente a los ms numerosos que indican lo contrario (26-29). As mismo, se cuestiona si la medida de los niveles de 5-HT corresponde a los que realmente existen en el SNC, habindose

encontrado hiperserotininemia en una amplia variedad de enfermedades sin sintomato- loga autista en todas ellas, y que ese estado hiperserotoninmico puede variar al tratar- se la enfermedad subyacente, sin que est claro que la disminucin del nivel de 5-IIT plasmtica mejore siempre la conducta autista, discutindose si los niveles elevados de la 5-HT se correlacionan ms con el grado de retraso mental o si ellos estn relaciona- dos slo con determinadas caratersticas conductuales del autismo.

A pesar de la controversia, la conclusin ms aceptada es que la alteracin de la 5- EIT tiene una importancia especial para la produccin de los trastornos del desarrollo, incluyendo el autismo, ya que participa especialmente en la neurognesis de los prime- ros meses de vida embrionaria, aunque siga sin aclararse si dichos niveles elevados de 5-HT en algunos nios autistas estn presentes tambin en la vida fetal sospechndose, no obstante, que debe de ser as y que, asociado a factores genticos podra explicar las malformaciones corticales que se observan en algunos de estos nios (sobre todo poli- microgiria) por su influencia en la alteracin de la migracin neuronal.

Como conclusin, puede afirmarse que continan sin aclararse los mecanismos metablicos que expliquen con xito la hiperserotoninemia en el autista, habiendo con- firmado, adems, que el funcionamiento de la principal enzima catablica (MAO), parece ser normal en el autismo infantil (28,30).

Por otra parte, los estudios tambin se han dirigido a la investigacin del metabolis- mo de la dopamina (DA) mediante la valoracin del cido homovalnico (HVA), como su principal metabolito, sin que los hallazgos hayan sido determinantes, habindose encontrado niveles altos de HVA en lquido cefalorraqudeo (1,CR) y en orina (31,32), mientras que no se consigui la misma correlacin en otros estudios (30,33), encontrn- dose las cantidades ms elevadas en los nios ms gravemente afectados, y sin tener relacin con ningn sntoma o conducta autista en particillar. No obstante, aunque estos resultados parelcan contradictorios, se mantiene la idea de que, al menos un subgrupo de atitistas o de detenninadas caractersticas, puedan estar relacionados con la hiperacti- vidad dopaminrgica central que produce inquietud, estereotipias, autoestimulaciones, reacciones inapropiadas a los estmulos ambientales, etc, y porque, adems, algunos neurolpticos (bloqueadores de los receptores de la DA) reducen, a veces, los sntomas conductuales y facilitan los aprendizajes.

Como no poda ser menos, otros neurotransmisores han sido estudiados en relacin con el autismo, entre ellos la epinefrina (E) y la norepinefrina (NE) en relacin con su influencia sobre la conducta, habindose encontrado niveles elevados (30,34,35) y, en otras ocasiones, disminudos (30), sin que estos resultados puedan concluir diferencias significativas entre los autistas y los controles, si tenemos en cuenta, adems, las difi- cultades que este tipo de estudios entraa, ya que la simple implantacin del catter para la recogida de las muestras puede producir alteraciones estresantes que modifiquen los resultados.

Tambin se han encontrado diferentes modelos de pptidos anormalmente elevados (36) en orina de los nios autistas que haban tenido un perodo previo de desarrollo normal, lo que indicara que estos nios no producan las eilzimas necesarias para meta- bolizar los pptidos de determinados alimentos (sobre todo, leche de vaca), sospechn- dose que algn pptido concreto podra ser un marcador biolgico para el autismo infantil (37,38). Tampoco estos hallazgos han podido ser comprobados (39). No obstan- te, la analoga entre ciertos comportamientos de la adiccin opicea y el autismo (40,41), han sugerido que el aislamiento de los nios autistas, las conductas autoagresi-

vas, la insensibilidad al dolor, los cambios de humor, las autoestimulaciones, etc, podr- an proceder de un exceso de opiceos cerebrales, por dificultad en su transformacin fisiolgica en encefalinas de accin breve. Una vez ms, los hallazgos no han sido coin- cidentes (42-44).

Por otra parte, la investigacin tambin se ha focalizado en la bsqueda de errores metablicos referidos a la purina, encontrndose su mayor inters en la valoracin de la alteracin funcional de determinadas enzimas (45,46) y su posible correlacin con die- tas especiales de bajo contenido en purina, todava en fase experimental.

El metabolismo de los carbohidratos en los nios autistas ha sido menos regular- mente estudiado, habindose sealado la coexistencia de autismo con acidosis lctica o hiperlactatemia sin acidosis (47), lo que indicara alguna anomala en la utilizacin de la glucosa, incrementndose la tasa de produccin de lactato en relacin con su tasa de utilizacin, como consecuencia de una alteracin enzimtica todava desconocida.

1 I Existen en la investigacin otras cuestiones de menor inters, entre las que se puede

citar la descripcin de casos de mucopolisacaridosis, consecuencia de errores metabli- cos congnitos que resultan de las anomalas de los componentes bioqumicos del tejido conjuntivo que afectan al SNC, coexistiendo con autismo (15,48,49). Sin embargo, estas descripciones carecen de inters por su rareza.

I 111. ESTUDIOS NEUROFISIOL~GICOS Y EPILEPSIA -

Las tcnicas neurofisiolgicas han venido jugando un papel importante en el intento de localizar las alteraciones neurobiolgicas que subyacen en el autismo infantil sin que, hasta la fecha, se haya encontrado un patrn nico de EEG patognomnico de este

I sndrome (50,5 1). En la actualidad, se siguen manteniendo dos hiptesis neurofisiolgicas dispares

respecto del autismo. Por una parte, la que considera a este trastorno como consecuen- cia de una disfuncin cortical primaria que origina los trastornos del lenguaje, la comu- nicacin y el dficit cognitivo especifico. Por otra, la que propone una disfuncin pri- maria del tronco cerebral por la que los nios autistas no pueden modular sus propias respuestas a los estmulos sensoriales y, consecuentemente, sus propias respuestas motoras. Esta ltima hiptesis sugiere una secuencia rostral directa de las influencias fisiopatolgicas que se originan en el tronco cerebral y las estructuras dienceflicas sobre la formacin reticular de la protuberancia, el cerebro medio, la sustancia negra y los ncleos inespecficos del tlamo (52,53).

Ambas hiptesis se encuentran basadas en numerosos estudios de EEG cuantitativos computarizados (54,55), estudios con potenciales evocados, respuestas autonmicas, estudios del sueo, asi como los estudios del nistagmus vestibular (53). Sin embargo, la intencin de reducir el autismo infantil a un modelo neurofisiolgico ha fracasado al no encontrarse un patrn EEG caracterstico que, posiblemente no se encuentre nunca, dadas las distintas alteraciones ne~~robiolgicas que pueden subyacer en este sndrome, dando lugar a diferentes alteraciones de la actividad bioelctrica cerebral todava desco- nocidas en la mayora de los casos. (En la Tabla 1 se resumen los hallazgos EEG ms representativos).

La utilizacin de las tcnicas de mapas de la actividad bioelctrica cerebral (abc), usada para el estudio de diversos procesos que afectan al cerebro fue llevada a cabo por