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Neue Forschungsergebnisse zur TTP Martina Böhm
Seminar der TTP-Selbsthilfegruppe, 25.06.05
Hämostaseologische Ambulanz, ZIM IIIKlinikum der Johann-Wolfgang-Goethe Universität
Frankfurt am Main
1 : 1 Million (?) Rock et al, 2000
Frauen : Männer = 2 : 1 Allford und Machin, 2000
sporadisch: 60 - 90 %
rezidivierend: 10 � 40 % Allford und Machin, 2000
congenital: ? (Upshaw-Schulman-Syndrom)
Altersgipfel = 30 � 50 Jahre Rock et al, 2000
Epidemiologie
Ätiologie und potentielle Trigger
idiopathischidiopathisch (50(50--75%)75%)
Medikamente (Ovulationshemmer, Medikamente (Ovulationshemmer, TiclopidinTiclopidin)) SchwangerschaftSchwangerschaft baktbakt. und. und viralevirale Infektionen (auch HIV)Infektionen (auch HIV)
KnochenmarktransplantationKnochenmarktransplantation TumorenTumoren ChemotherapieChemotherapie
Cines et al, 2000
Mortalität
Vor Einführung der Plasma-Therapie:
90%
Nach Einführung der Plasma-Therapie in den 70er Jahren:
10-30%Rock et al, 2000
Chemnitz et al, 2001
Amorosi und Ultmann, 1966
1924Erstbeschreibung durch Moschcowitz
1982
Moake et al. entdecken Ultralange VWF-Multimere bei Patienten mit TTP
aus Tsai et al, 2003
Ultralange VWF-Multimere
N
C C
N
-S-S-S-S-
N
C C
N
-S-S-
-S-S--S-S-
-S-S--S-S-
N
C
N
-S-S-
-S--S- ���
Von Willebrand Faktor
Verletze Gefäßwand
Zu wenig Von Willebrand Faktor
Von Willebrand Syndrom
Zu viel Von Willebrand Faktor Aktivität
TTP
1996
Die Arbeitsgruppen von Tsai (New York) und Furlan(Bern) identifizieren zeitgleich eine neues Plasma-Enzym, welches den VWF spaltet und demnach als VWF-spaltende Protease bezeichnet wurde.
aus Bianchi et al, 2002
1998
Tsai (New York) und Furlan und Mitarbeiter (Bern) entdeckten zeitgleich, dass Patienten mit akuter TTP einen schweren Mangel an der VWF-spaltenden Proteaseaufweisen.
Bei Patienten mit erworbener TTP konnten neutralisierendeIgG-Auto-Antikörper nachgewiesen werden.
Levy und Mitarbeiter (USA) fanden durch genetische Untersuchungen an 4 Familien mit angeborener TTP des für die Krankheit verantwortliche Gen: ADAMTS-13 (ein neues Mitglied der �a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs�-Familie)
2001
Chromoson 9q34, 37 kb, 29 Exons7 Varianten durch alternatives splicingHauptsyntheseort: LeberMissense, Splice site und Frame shift- Mutationen über gesamtes Gen verteiltKeine Nullallele kompletter ADAMTS-13 Mangel letal ?
aus Zheng et al, 2001
ADAMTS13
Funktion: Spaltung des VWF zwischen Tyr1605 und Met1606 in der A2-Domäne Verkleinerung der VWF-Multimere
Verletze Gefäßwand
ADAMTS-13 verhindert eine Hyperaktivität des Von Willebrand Faktors
ADAMTS-13
Zu wenig ADAMTS-13
Zu viel Von Willebrand Faktor Aktivität
TTP
ADAMTS-13
Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
Disseminierte, intravaskuläre Plättchenaggregation in der
Mikrozirkulation
Blutungen, Hämatome, Petechien, Hämaturie
Kopfschmerz, Aphasie, Parese, Vigilanz,
Krampfanfall, Koma, Herzinfarkt
ThrombozytopenieMikrothromben
ADAMTS-13 Mangel
= TTP ???
TTP
= ADAMTS-13 Mangel ???
Patienten mit TTP
0
25
50
75
100
125ADAMTS-1
3 Akt
ivität
[%]
Akute TTPn=35
TTP in Remissionn=41
Sensitivität der hochgradig erniedrigten ADAMTS-13-Aktivität
für die TTP = 89%
Wie viele Patienten mit akuter TTP zeigen einen schweren ADAMTS-13-Mangel ?
3589%Böhm et al. 20049360%Kremer H et al. 2004
3697%Hulstein et al. 20031292%Remuzzi et al. 2002
6671%Veyradier et al. 2001
130100%Tsai 2003
3086%Furlan et al. 1998
2080%Zheng et al. 2004
1867%Mori et al. 2002
4100%Loof et al. 200139100%Tsai und Lian 1998
Probenanzahl:Sensitivität:Referenz:
Nicht alle, aber die meisten !
Patienten ohne TTP (n=343)
*:>150%
0
25
50
75
100
125
150
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
ADAM
TS-1
3 Akt
ivität
[%]
HUSn=16
KMT-o. CA ass. TMA
n=5
Hämolysen=13
Intensiv-Pat.n=29
CAn=90
ITPn=23
APSn=24
Leber-zirrhosen=11
ISn=70
VTEn=70
* * *
Kontrollenn=70
p<0,00001
p<0,00001
p=0,01
p<0,00001
Gibt es Patienten mit schwerem ADAMTS-13-Mangel, die nicht an TTP erkrankt sind ?
HUS12/944%Remuzzi et al. 2002
ITP; DIC4/24100%Loof et al. 2001
HUS108/44100%Fujimura 2003
u.a. HUS, KMT-ass. TMA36/44100%Hulstein et al. 2003
HUS66/4596%Veyradier et al. 2001
HUS72/111100%Studt et al. 2003
HUS18/9100%Mori et al. 2002
HUS30/23100%Furlan et al. 1998
35/343
20/40
39/39
ProbenanzahlTTP/Andere
Verschiedene100%Böhm et al. 2004
SLE; ITP; DIC85%Moore et al. 2001
Verschiedene100%Tsai und Lian 1998
UntersuchteErkrankungen
Spezifität:Referenz:
Wahrscheinlich nicht !
Schlussfolgerungen
Alle Patienten mit schwerem ADAMTS-13 Mangel haben TTP (akut oder in Remission), aber nicht alle Patienten mit TTP haben einen schweren ADAMTS-13-Mangel.
Schwerer ADAMTS-13-Mangel kann klinische Diagnose einer TTP bestätigen, aber nicht ausschließen.
Laborchemische Diagnose
Stark erniedrigte Thrombozytenzahl
LDH-Erhöhung
Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich
( ADAMTS-13 Aktivität)
Was ist mit den Patienten, die keinen schweren ADAMTS-13-Mangel haben ?
In vitro In vivo ???
Andere Mechanismen ???
Beispiel:
Patient mit schwerem ADAMTS-13-Mangel im 1. Rezidiv und einer Aktivität von 23-30% in den nachfolgenden Rezidiven
0
50
100
150
200
250
300
29.01.03 17.08.03 04.03.04 20.09.04 08.04.05
Beobachtungszeitraum
Thro
mbo
zyte
nanz
ahl
0
25
50
75
100
125
150
ADAM
TS-1
3 Akt
ivität
ThrombozytenADAMTS-13
Autoimmunerkrankung...Ein Eigentor des Immunsystemes, d.h. die Aktivität des Immunsystems richtet sich gegen den eigenen Körper
VirusADAMTS-13
Inhibitornachweis
94% (17/18)Vesely et al. 2003
53% (31/59)Veyradier et al. 2001
44% (7/16)Zheng et al. 2004
100% (12/12)Mori et al. 2003
62% (43/69)Kremer H. et al. 2004
100% (20/20)Furlan et al. 1998
88% (21/24)Böhm et al. submitted
76% (31/41)*Tsai et al. 2001*67% (26/39)Tsai und Lian 1998
Anteil der Inhibitor-positiven Proben mit schwerem ADAMTS-13 Mangel
Referenz:
Inhibitortest kann einen erworbenen ADAMTS-13-Mangel bestätigen, aber keinesfalls ausschließen
Differenzierung zwischen erworbener und hereditäre TTP
Alter der Erstmanifestation
Familienanamnese
Schwerer ADAMTS-13 Mangel ohne nachweisbaren Inhibitor in Remission
ADAMTS-13 Aktivität bei den Familien-angehörigen ersten Grades
ADAMTS13-Genotyp
Hereditär: Behandlung mit FFP (ggf. prohylaktisch)
Erworben: Plasmapherese, Corticosteroide
Therapie Plasmapherese bzw. FFP-Infusion
Plasmaaustausch effizienter als FFP-InfusionRock et al. 1991
Corticosteroide Bell et al. 1991
Vincristin z.B. Guttermann 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994; Schulz et al, 1999; Ferrara et al, 2002
Splenektomie z.B. Cuttner 1974; Furlan et al 1998, Langer et al, 2002; Kremer et al, 2003
Immunadsorption Gaddis et al 1997; Knöbl et al, 2003
Rituximab z.B. Chemnitz et al, 2002; Gutterman et al, 2002; Ahmad et al 2002; Tsai und Shulman 2003; Zheng et al, 2003
ADAMTS-13
Plasma-AustauschSubstitution
Elimination von Auto-Antikörpern
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 30
0
20
40
60
80
100Th
rom
bozy
ten
[10
3 /µl
]
AD
AM
TS-1
3-A
ktiv
ität
[%
]
0.7 <0.4
Beobachtungszeitraum [d]
Patientin: 39 Jahre, Index-Episode
Plasmaaustausch
Patientin:
21 Jahre, Index Episode
Plasmaaustausch
02468
101214161820
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Inhibi
tor
[U/m
l]
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
0
20
40
60
80
100
Thro
mbo
zyyt
en[
103 /
µl]
ADAM
TS-1
3 Akt
ivität
[%]
Beobachtungszeitraum [d]
Vincristin
Verändert das Zellskelett der Thrombozyten
Thrombozyten binden weniger gut an dem Von Willebrand Faktor
Verändert das Zellskelett anderer Zellen, z.B. Zellen des Immunsystems
Hemmt die Aktivität des Immunsystems (Immunsuppressiva), d.h. Vincristin hemmtmöglicherweise die Produktion bzw. die Aktivität von Auto-Antikörpern gegen ADAMTS-13
Vincristin
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Plat
elet
cou
nt[
103 /µ
l]
ADA
MTS
-13
activ
ity[%
]
9.0 <0.4
Observation [d]
V
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Plat
elet
cou
nt[
103 /µ
l]
ADA
MTS
-13
activ
ity[%
]
1.7 <0.4<0.4
V
Observation [d]
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Plat
elet
cou
nt[
103 /µ
l]
ADA
MTS
-13
activ
ity[%
]
<0.4 <0.4
Observation [d]
V V
0
100
200
300
400
500
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Plat
elet
cou
nt[
103 /µ
l]
ADA
MTS
-13
activ
ity[%
]
1.6 <0.41.4<0.4
Observation [d]
V
Splenektomie = Entfernung der Milz
0
100
200
300
400
500
11.3.97 4.6.98 28.8.99 20.11.00 13.2.02 9.5.03 1.8.04
Splenektomie
Fragebogenstudie:
v erstorbe n n =3
kon gen ita l n= 4
erworbe ne TT P n =61
Alters-und Geschlechtsverteilung:
0
5
10
15
20
25
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69
Altersgruppen (Jahre)
Patie
nten
anza
hl
erw orbene TTP - m
erw orbene TTP - w
nachw eislich kongenital - m
nachw eislich kongenital - w
Diagnosesichernde Laborwerte
89%
91%
71%
92%
92%
86%
87%
95%
100%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Inhibitor vorhanden (n=27)
schwerer ADAMTS-13-Mangel (n=35)
Ultra large Multimere (n=28)Fragmentozyten vorhanden (n=36)
Erythrozyten unter Norm (n=28)Hb erniedrigt (n=39)Thrombozytopenie (n=47)
relative Häufigkeit
Risikofaktoren (ED): Adipositas
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Bundesdurchschnitt
erworbene TTP
Kein ÜbergewichtÜbergewichtAdipositas
Adipöse Personen (BMI>30 kg/m2) erkranken �leichter�an TTP als normale oder übergewichtige Personen
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Bundesdurchschnitt
erworbene TTP
NichtraucherRaucher
Risikofaktoren (ED): Rauchen
Raucher erhöht ebenfalls das Risiko an TTP zu erkranken
Potentielle Auslösefaktoren I
mehrere Auslöse-
faktoren, 29
kein Verdacht, 8
ein Auslösefaktor,
24
Potentielle Auslösefaktoren II
15
2
9
3
1
15
20
39
16
1
5
8
0 5 10 15 20 25 30 35 40keine Angabe
andere
Fettstoffwechselstörungen
Stress
Infektionen und Entzündungen
hormonelle Auslösefaktoren
Medikamente und phys./chem. Noxen
Anzahl der Antworten
positive Antworten insgesamteinzig angegebener Auslöser
Hormonelle Auslösefaktoren
4
1
413
0
1
2
1
4
0 5 10 15
Schwangerschaft
Hormonpräparate ("außer Pille")
Mirenspirale
Implanon
"Pille danach"
Antibabypille
Anzahl der Patientinnen
positive Antworten insgesamt
einzig angegebener Auslöser
Infektionen und Entzündungen
5
7
3
6
3
14
16
0 5 10 15 20
Entzündungen
andere Infektionen
Magen- Darm Infekt
Grippaler Infekt
Anzahl postiver Antworten
positive Antw orten insgesamt
einzig angegebener Auslöser
Wann erleiden die meisten Patienten einen akuten Schub?
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Rezidivpatienten n=32
Zeitr
aum
EM
bis
1. R
ezid
iv (J
ahre
n)
Risikofaktoren für wiederkehrende TTP
Kein Unterschied in: ADAMTS-13 Aktivität, ADAMTS-13 Inhibitor level, VWF:Ag, VWF:RCo, VWF:RCo/VWF:AG-ratio, CRP-level, Nachweis von ultralarge-VWF-multimeren, Alter, Gewicht, Auslösefaktoren für Erstmanifestation
ABER:
Anzahl der Patienten mit schwerem ADAMTS-13-Mangelliegt bei Rezidivpatienten höher als bei Nicht-Rezidiv-Patienten
Rezidive nach übermäßigem Alkoholkonsum ???
Wie kann man eine erfolgreiche Therapie gewährleisten ?
0
2 5
5 0
7 5
0
1 0
2 0
3 0
Plat
elet
cou
nt[
109 /l
]N
umbe
r of P
E-se
ssio
ns
Initial episode Relapse
Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit