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Nella malattia plasmacellulare un clone di cellule si replica in maniera anomala e produce immunoglobulina e/o una frazione di
immunoglobulina identiche
Struttura della immunoglobuline e delle sFLC
22,5 KDa
50 KDa
150 KDa
Biochimica Clinica 0ttobre 2013
5 -10 mg/die urinarie
Omeostasi normale delle sFLC
Il rapporto è più importante del numero assoluto in quanto indica la presenza di una eventuale monoclonalità
Perché il Rene è un organo bersaglio della malattia plasmacellulare?
La discrasia plasmacellulare rompe l’equilibrio
sFLCOUT
Max 30 gr/die
incomincia ad esserci un accumulo di
immunoglobuline/ sFLC nel plasma con un alterato rapporto tra sFLC patologica e
normale
Danno potenzialmente sistemico mediato da
immunoglobuline/sFLC.
Il rene in quanto organo che elimina le sFLC si troverà quindi sottoposto a un insulto legato alla tossicità delle molecole monoclonali prodotte dal mieloma (sFLC) o dal danno ostruttivo delle troppe sFLC da eliminare
DANNO LEGATO ALLA TIPOLOGIA(TOSSICITÀ) DELLA SFLC
INDIPENDENTEMENTE DALLA QUANTITÀ
DANNO LEGATO ALLA QUANTITÀ DELLA SFLC E DA FATTORI
LOCALI/SISTEMICI PRECIPITANTI
Malattia renale e tipologia di malattia plasmacellulare
MGUS (MGRS) SMOULDERING MIELOMA MIELOMA MULTIPLO
TEMPO IN ANNI
A M I L O I D O S I
MGUS o MGRS?
• Nell’ MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) si osserva una piccola componente monoclonale (< 15g/l) senza che vi sia coinvolgimento d’organo.
• Nell’MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) invece, la proteina monoclonale gioca un ruolo diretto nel danno renale
• Questi disordini non richiedono un trattamento della componente tumorale (non c’è proliferazione della massa), ma il trattamento deve essere finalizzato a prevenire il deterioramento della funzionalità renale
Fermand et al., Blood,2013-Leung et al., Blood 2012
MGUS o MGRS?
MGUS
Piccola componente con produzione di IG e
sFLC monoclonali SENZA effetti tossicI renali e/o sistemicI
MGRS
Piccola componente con produzione di IG e sFLC monoclonali CON
effetti tossicI renali
Uguali dal punto di vista ematologico ma diverse nella loro espressione clinica.
MGUS o MGRS?
Come mai alcune MGUS sono MGRS?
La catena leggera è costituita d una regione variabile (VL di circa 100 aa) e da una regione costante (CL da circa100 aa) rispettivamente nelle regioni amminoterminale e carbossiterminale
Quindi non esistono due sFLC identiche tra loro dal punto di vista conformazionale.
Le differenti conformazioni chimico strutturali rendono la sFLCin grado di interagire diversamente a livello tissutale , cosi una molecola innocua (MGUS) diventa una molecola estremamente aggressiva (MGRS, AMILOIDOSI)
MGRS E QUADRO ISTOLOGICO RENALE
GLOMERULOTUBOLO DISTALE
INTERSTIZIO
POTENZIALMENTE UBIQUITARIO
GRANDE VARIABILITÀ CHIMICO FISICA- GRANDE VARIABILITÀ BIOLOGICA DI
DANNO
Quali sono le caratteristiche cliniche tipiche della LCDD?
*Paziente di sesso maschile* Età di circa 50-60 anni* Presenza di una patologia ematologica * Riscontro di una banda monoclonale* Insufficienza renale rapid. progressiva* Proteinuria o sindrome nefrosica* Noduli mesangiali alla biopsia renale
Sopravvivenza
renale
Sopravvivenza
paziente
Lin (2001) 64 mesi 22 mesi
Nasr (2011) 90 mesi 54 mesi
Periodo FU Pazienti ESRD Morte
Lin
(2001)
1982-
2000
31 mesi 34 48% 43%
Pozzi
(2003)
1978-
2002
25 mesi 63 57% 59%
Nasr
(2011)
1992-
2011
34 mesi 64 39% 32%
Sopravvivenza renale e dei pazienti
Tipo di amilodosi sistemica
J Am Soc Nephrol 17: 3458–3471, 2006
AMILODOSI AL
• Può potenzalmente coinvolgere qualsiasi apparato
• La malattia può essere associata a qualsiasi forma di malattia plasmacellualre
dalla MGUS fino al MM
• La prognosi della malattia è variabile, sicuramente è peggiore quando vi è un
coinvolgimento del muscolo cardiaco che genera una cardiomiopatia da
accumulo restrittiva letale
• Il rapporto sFLC è alterato nel 91 – 98%
• Il dato sFLC può essere usato nella prognosi, diagnosi e monitoraggio
Valore prognostico delle sFLC in amiloidosi al
Kaplan-Meier probability of survival in 137 patients with AL amyloidosis showing that a reduction of sFLCs by greater than 50% following chemotherapy was associated with increased survival. (Courtesy of PN Hawkins).
Altri marcatori di prognostici della patologia sono :
-proBNP
-la proteinuria
-troponina I
AMILODOSI AL
• Il rene è coinvolto nel 60 -74% dei casi
• I depositi di AL amiloide si trovano in
maniera predominante nel glomerulo
• L’andamento può essere rapidamente
progressive verso la ESRD
Cast Nephropathy
Cast Nephropathy
Questa patologia è un cosidetto :MYELOMA DEFINING EVENT
Ovvero ogni volta che si pone diagnosi di Cast Nephropathy da
sFLC si pone diagnosi in automatico anche di MM
Cast Nephropathy• Molto spesso l’esordio di una CAST
NEPHROPATHY è quello di una AKI GRAVE con necessità dialitica e esiste un alto rischio di persistenza della insufficienza renale con un quadro di dialisi dipendenza cronica
• Sono quasi costantemente presenti dei fattori scatenanti la CAST NEPHROAPTHY come l’utilizzo di FANS, deidratazione, antibiotici nefrotossici, mezzo di contrasto iodato,….
• Richiede un trattamento immediato volto a rimuovere i fattori di rischio e a curare la malattia sottostante in modo da ridurre rapidamente il carico di sFLC che il rene deve smaltire
Completa (renal complete response, CRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato (cioè della durata di almeno due mesi) della clearance della creatinina da meno di 50ml/min a livello basale ad almeno 60ml/min;Parziale (renal partial response, PRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della clearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 30 e 59 ml/min;Minore (renal minor response, MRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della crearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il livello basale è incluso tra 15 e 29 ml/min, un miglioramento prolungato compreso tra 30 e 59 ml/min.
Classificazione della risposta renale
J Clin Oncol 2010 28:4976-4984
Hutchison et al. Nature Rev Nephrol 2012:8 (1) 43-51
Malattia Renale +
proteine monoclonali
Bassi livelli di FLC monoclonali
+bassi livelli di albumina
urinaria
Bassi livelli di FLC monoclonali
+alti livelli di albumina
urinaria
Alti livelli di FLC monoclonali
+alti livelli di albumina
urinaria
MGUS/MGRS
Danno glomerulare o tubulo prossimale
Possibile LCDD o AL Amiloidosi
• Valutazione istologica
• Analisi Ematologica
Valutazione completa della proteina monoclonale:
SPE, IFE, FLC siero +IFE urine
Alti livelli di FLC monoclonali
+bassi livelli di albumina
urinaria
Danno tubulo distale Possibile Mieloma Multiplo
Valutazione dei livelli dialbumina urinaria
DIAGNOSI DI CAST NEPHROPATHY
Proteinuria
Macroglossia
Disgeusia
Ghiandole salivari ipertrofiche
Ipertrofia cardiaca severa
ipotensione
amiloidosi
Elettroforesi plasma
Elettroforesi proteine urinarie
Biopsia renale
Giorno
0
Giorno
1
Negativa
Positiva
MO negativa ME
sFLC : 4000
Giorno
2
Inizia chemio
Giorno
5
BOM
BOM: dopo 2 giorni plasmacellule 40%
BIOPSIA RENALE: dopo 15 gg ME positiva per amiloidosi AL
TAKE HOME MESSAGES- Il rene è l’organo emuntorio che mantiene l’’omeostasi plasmatica di diverse sostanze tra cui le sFLC- In corso di tutte le forme di malattie plasmacellulari vi è una proliferazione monoclonale che esita in
una produzione di Ig e/o sFLC anormale- Le Ig /sFLC monoclonali possono fungere da mediatori del danno a livello di ogni porzione del nefrone- Le Ig possono depositarsi a livello glomerulare, mentre le sFLC possono danneggiare ogni punto del
nefrone- Esistono due tipi di danno da sFLC, uno mediato dalle caratteristiche chimico fisico delle sFLC ed
indipendente dalla loro concentrazione , l’altro mediato prevalentemente da un sovraccarico di sFLCper una elevata produzione
- Per questo motivo possono esistere delle malattie poco significative dal punto di vista oncoematologico ma realmente nefrotossiche, da qui l’acronimo MGRS
- Queste malattie renali sono clinicamente rilevanti , portano spesso a ESRD e potenzialmente anche alla morte del paziente
- Gli strumenti di diagnosi sono soprattutto laboratoristici e comprendono l’individuazione della sFLCpatologica e la analisi delle proteine urinarie, infine una prova bioptica del rene che stabilisca il tipo di malattia istologica
- Le sFLC sono molto utili nel monitorare l’andamento della malattia e hanno spesso un significato prognostico (più si riducono più si riduce il clone plasmacellulare meno danno si instaura)