Review Article: Mechanisms of Disease General Anesthesia, Sleep, and ComaEmery N. Brown,M.D., Ph.D., Ralph Lydic,Ph.D., and Nicholas D. Schiff,M.D.

Dipresentasikan olehMuhammad Fauzi, Risnawati Wahab, Made Dwi Pratiwi

Pembimbing:dr. L. S. Wibowo, Sp.Andr. Sandhi Yudha, Sp.AnN Engl J MedVolume 363(27):2638-2650December 30, 2010

RingkasanAnestesi umum adalah kondisi reversibel yang timbul akibat induksi obat yang meliputi ciri perilaku dan fisiologis tertentu , tidak sadarkan diri, amnesia, dan akinesia yang disertai stabilnya sistem autonomik, kardiovaskuler, respirasi, dan termoregulasi. Tidur REM dan non-REMKoma adalah keadaan tanpa respon yang mendalam, biasanya merupakan akibat dari cedera otak beratUlasan ini membahas fitur klinis dan neurofisiologis anestesi umum dan hubungannya dengan tidur dan koma, berfokus pada mekanisme saraf dari ketidaksadaran yang disebabkan oleh obat anestesi intravena.

Tanda Klinis dan Pola EEG pada Pasien Tidak Sadar yang Diinduksi Anestesi UmumPeriode InduksiSebelum induksi, pasien normal memiliki EEG yang aktif dengan aktivitas alpha (10 Hz) yang menonjol ketika mata tertutupPemberian dosis kecil obat hipnosis seperti propofol, barbiturat, atau etomidate, dan semua jenis yang bertindak sebagai reseptor asam -aminobutyric tipe A (GABA), yang menghasilkan efek sedasi membuat pasien tenang dan lebih mudah dibangunkan, dengan mata yang seluruhnya tertutup.Pada saat dosis dinaikkan perlahan, pasien akan masuk ke dalam fase eksitasi paradoksal, yang ditandai dengan gerakan defensif dan tanpa tujuan, berbicara ngawur, euforia atau disforia, dan peningkatan aktivitas gelombang beta pada EEG (13 sampai 25 Hz).

Peningkatan pola pernapasan yang semakin tidak teratur akan berkembang menjadi apnea, di mana ventilasi bag-mask harus dimulai untuk mendukung pernafasan, seiring dengan hilangnya respon terhadap perintah lisan dan tonus ototPemberian opioid atau benzodiazepin sebelum atau selama induksi dapat mengurangi peningkatan respon denyut jantung, dan vasopressor dapat diberikan untuk mempertahankan tekanan darahSetelah pemberian relaksan otot, dilakukan intubasi trakea.

Periode Pemeliharaan Selama masa pemeliharaan, perubahan denyut nadi dan tekanan darah merupakan tanda klinis yang dapat digunakan untuk memantau tingkat anestesi umumIndikator anestesi umum memadai atau tidak: detak jantung dan tekanan darah pasien meningkat, berkeringat, keluar air mata, perubahan ukuran pupil, kembalinya tonus otot serta adanya gerakan.Pada tahap yang tepat untuk dilakukan pembedahan, kondisi pasien yang diinduksi anestesi umum secara fungsional mendekati keadaan mati batang otak

4 pola EEG yang menggambarkan tahap dari periode pemeliharaan:Tahap 1 (dalam kondisi pengaruh anestesi umum yang ringan) penurunan aktivitas beta (13-30 Hz) dan peningkatan aktivitas alfa (8-12 Hz) dan delta EEG (0-4 Hz)Tahap 2 (kondisi intermediet) penurunan aktivitas beta dan peningkatan aktivitas alfa dan delta (anteriorization) Tahap 3 (kondisi yang lebih dalam) periode datar yang diselingi dengan periode aktivitas alfa dan beta (burst suppression)Tahap 4 (kondisi yang sangat dalam) isoelektrik

Periode PemulihanTergantung pada jumlah obat yang diberikan; di tempat mana obat itu bekerja, potensi obat, dan farmakokinetik; karakteristik fisiologis pasien; dan jenis serta durasi operasiKembalinya respirasi spontan biasanya salah satu tanda-tanda klinis pertama yang diamati setelah blok neuromuskular menurunDetak jantung dan tekanan darah biasanya meningkatKeluar air liur dan mulai menangis, kembalinya tonus otot-rangka, pasien mulai meringis, menelan, muntah, dan batuk dan membuat gerakan defensif, seperti meraih endotrakeal atau tabung nasogastrikKetika pasien mulai kembali sadar dari anestesi umum, pola EEG menggambarkan tahap dengan urutan terbalik.

Electroencephalographic (EEG) Patterns during the Awake State, General Anesthesia, and Sleep.Brown EN et al. N Engl J Med 2010;363:2638-2650

Mekanisme Ketidaksadaran Akibat Induksi Anestesi Umumobat anestesi menyebabkan ketidaksadaran dengan mengubah neurotransmisi di beberapa tempat di korteks serebri, batang otak, dan thalamusSecara In vivo dan in vitro studi farmakologis molekuler telah mengidentifikasi resepetor GABAA dan N-methyl-D-aspartate (NMDA) dikorteks, thalamus, batang otak, dan striatum sebagai dua sasaran penting obat hipnotikSebagian kecil interneuron inhibisi mengontrol sebagian besar eksitasi neuron piramidal, peningkatan GABAA inhibisi disebabkan oleh anestesi umum yang secara efisien menonaktifkan sebagian besar daerah otak dan berkontribusi menyebabkan ketidaksadaran

Dalam sebuah penelitian menggunakan tikus percobaan, dilakukan injeksi langsung barbiturat ke daerah mesopontine tegmental akan menyebabkan ketidaksadaranAgen hipnotik pada interneuron GABAA pada jaringan yang mengontrol pernapasan di ventral medulla dan pons apneaAtonia cepat terjadi setelah pemberian propofol secara bolus kemungkinan besar disebabkan oleh kerja obat ini pada tulang belakang, pontine dan nucleus medullar reticulare yang mengontrol otot- otot anti gravitasiTanda-tanda hilangnya fungsi batang otak (apnea, atonia, hilangnya oculocphalic, dan reflex kornea) digunakan sebagai indikasi untuk memulai pemasangan bag valve mask atau untuk menempatkan laringeal mask airway pada saat induksi anestesi umum

Pada saat dalam keadaan sadar, lokus sereleus menghambat norepinefrin melalui nucleus preoptik ventrolateral di hypothalamusmediator GABAA dan galanin menghambat jalur stimulasi atas pada nukleus preoptik ventrolateral dan terjadilah keadaan sadarPeningkatan adenosine pada nucleus preoptik ventrolateral dapat dikaitkan dengan peningkatan stimulus otak bagian tengahAdenosine mengikat dan menghambat lokus sereleus yang menyebabkan aktivasi dari nucleus preoptik ventrolateral, sehingga terjadi penghambatan jalur stimulasi atas dan menyebabkan tidur non-REMDexmedetomidine menghambat pelepasan norepinefrin dari lokus sereleusPropofol menghambat GABAA

Pola aktif EEG diamati selama fase tidur REM, sebagian disebabkan oleh masuknya kolinergik yang kuat dari tegmental dorsolateral dan nuclei tegmental pedunkulopotine ke formasi reticular potine medial, dan juga berasal dari otak basal bagian depan dengan korteksFentanil mengurangi asetilkolin di formasi reticular pontine medialMorfin mengurangi asetilkolin di formasi reticular pontine medialOpioid meningkatkan reseptor opioid di daerah periaqueductal gray, rostral ventral medulla, spinal cord, dan jaringan peripheral untuk mengurangi transmisi dari nosiseptive pada susunan saraf pusat

Keadaan tidak sadar akibat penggunaan propofol dapat dipulihkan dengan menggunakan agen kolinomimetik fisostigmin.Kerja propofol, degan cara meningkatkan penghambatan GABAA oleh interneuron dari neuron piramidal dikorteks dan daerah subkortikal, sedangkan physostigmine melawan efek ini dengan cara meningkatkan aktivitas klinergik pada seluruh korteks

Emergence from General Anesthesia and Stages of Recovery from Coma.Brown EN et al. N Engl J Med 2010;363:2638-2650

Possible Neural-Circuit Mechanisms of Altered Arousal Induced by Anesthetic Agents.Brown EN et al. N Engl J Med 2010;363:2638-2650

Paradoxical Excitation, Cerebral Metabolism, and Electroencephalographic (EEG) Activity in Stages of Coma Recovery.Brown EN et al. N Engl J Med 2010;363:2638-2650

Kondisi Ketidakaktifan Otak dan KetidaksadaranKetamin, menginduksi ketidaksadaran dengan EEG pattern yang aktif. Ketamin menghambat NMDAeksitasi aktivitas dari korteks, hipocampus, dan sistem limbik.Halusinasi dapat terjadi, dapat dikurangi dengan pemberian benzodiazepine

Unconsciousness and Active Brain States.Brown EN et al. N Engl J Med 2010;363:2638-2650

Pemulihan pada Anestesi Umum dan KomaTanda klinis awal emergence dari general anesthesi, kembalinya pernapasan reguler, salivasi, menangis, meringiskembalinya fungsi sernsori motor.Tanda selanjutnya respon bicaramengindikasikan kembalinya fungsi kortikal.

TERIMA KASIH

Figure 1 Electroencephalographic (EEG) Patterns during the Awake State, General Anesthesia, and Sleep. Panel A shows the EEG patterns when the patient is awake, with eyes open (left) and the alpha rhythm (10 Hz) with eyes closed (right). Panel B shows the EEG patterns during the states of general anesthesia: paradoxical excitation, phases 1 and 2, burst suppression, and the isoelectric tracing. Panel C shows the EEG patterns during the stages of sleep: rapid-eye-movement (REM) sleep; stage 1 non-REM sleep; stage 2 non-REM sleep, and stage 3 non-REM (slow-wave) sleep. The EEG patterns during recovery from coma coma, vegetative state, and minimally conscious state resemble the patterns during general anesthesia, sleep, and the awake state. EEG tracings during sleep are from Watson et al.Table 1 Emergence from General Anesthesia and Stages of Recovery from Coma.Figure 2 Possible Neural-Circuit Mechanisms of Altered Arousal Induced by Anesthetic Agents. Panel A shows a GABAergic inhibitory interneuron (orange) synapsing on a pyramidal neuron (gray) receiving excitatory inputs from ascending arousal pathways. The monoaminergic pathways arise from the locus ceruleus, which releases norepinephrine; the raphe, which releases serotonin; the tuberomammillary nucleus, which releases histamine; and the ventral tegmental area, which releases dopamine. The cholinergic pathways, which release acetylcholine, arise from the basal forebrain, the lateral dorsal tegmental nuclei, and the pedunculopontine tegmental nuclei. Lateral hypothalamic neurons release orexin. Propofol binds postsynaptically and enhances GABAergic inhibition, counteracting arousal inputs to the pyramidal neuron, decreasing its excitatory activity, and contributing to unconsciousness. Dexmedetomidine binds to 2 receptors on neurons from the locus ceruleus, inhibiting norepinephrine release (dashed line) in the ventrolateral preoptic nucleus, as shown in Panel B. The disinhibited ventrolateral preoptic nucleus reduces arousal by means of GABAA-mediated and galanin-mediated inhibition of the midbrain, hypothalamic, and pontine arousal nuclei. As shown in Panel C, opioids reduce arousal by inhibiting the release of acetylcholine from neurons projecting from the lateral dorsal and pedunculopontine tegmental nuclei to the medial pontine reticular formation and to the thalamus, by binding to opioid receptors in the periaqueductal gray and rostral ventral medulla, and by binding presynaptically and postsynaptically to spinal cord opioid receptors at the synapses between peripheral afferent neurons in the dorsal-root ganglion and projecting neurons.Figure 3 Paradoxical Excitation, Cerebral Metabolism, and Electroencephalographic (EEG) Activity in Stages of Coma Recovery. Cortical damage causes loss of excitatory inputs from the frontal cortex to the median spiny neurons in the striatum, as shown in Panel A. Normal striatal inhibition of the globus pallidus interna is lost, and the globus pallidus interna tonically inhibits the thalamus. Zolpidem and propofol may bind to GABAA1 receptors in the globus pallidus interna, blocking its inhibitory inputs to the thalamus; as a result, excitatory cortical inputs from the thalamus are restored, causing paradoxical excitation. Panel B schematically depicts changes in cerebral metabolism as measured by positron emission tomographic (PET) scanning and on electroencephalography (EEG) at different stages of coma recovery. In the awake state, the EEG pattern is active and cerebral metabolism is globally active. Paradoxical excitation induced by the administration of zolpidem, which is associated with behavioral improvement in some minimally conscious patients, is reflected by an active EEG pattern with reduced prefrontal cortex metabolism. Patients in minimally conscious and vegetative states may show EEG anteriorization, with alpha, theta, and delta EEG patterns and decreased metabolism in the frontal cortex, striatum, and thalamus. Burst suppression in coma correlates with globally depressed metabolism. General anesthesia results in similar EEG patterns. A denotes anterior, and P posterior.Figure 4 Unconsciousness and Active Brain States. Ketamine binds preferentially to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors on inhibitory interneurons in the cortex, limbic system (amygdala), and hippocampus, promoting an uncoordinated increase in neural activity, an active electroencephalographic pattern, and unconsciousness, as shown in Panel A. In the spinal cord, ketamine decreases arousal by blocking NMDA glutamate (Glu)mediated nociceptive signals from peripheral afferent neurons in the dorsal-root ganglion to projecting neurons, as shown in Panel B.