NEFROTOXICIDAD
NEFROTOXICIDAD
UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLO
DOCENTE:Dr. Jos Pecsen MontezaINTEGRANTES - Grupo N 02 Daz Mino
Marlon.Farroay Antn Ivn.Fernndez Ferreyra Ana Mara Sofa.Fernndez
Meza MercyLizeth.Fernndez Pea Daytton.Flores Huachez Diana
Celeste.Gastelo Salazar Kenyi Yonatan Guerrero Jaramillo Sergio
DanielHinostroza Huamn Adler Huamn Cueva Zoila del CarmenJambo
Mendoza Juan AndrsLambayeque, 27 de marzo del
2014NEFROTOXICIDADNEFROLOGA
INDICE
PGINAINTRODUCCIN3OBJETIVOS4NEFROTOXICIDAD5I.DEFINICIN5II.NEFROTOXICIDAD
POR AMINOGLUCOSIDOS52.1. CLASIFICACION2.2. FISIOPATOLOGIA2.3.
MANIFESTACIONES CLINICAS2.4. COMPLICACIONES 2.5. TRATAMIENTOIII.
NEFROTOXICIDAD POR CONTRASTE163.1. CLASIFICACION3.2.
FISIOPATOLOGIA3.3. MANIFESTACIONES CLINICAS3.4. COMPLICACIONES 3.5.
TRATAMIENTOIV. NEFROTOXICIDAD POR AINES 244.1. CLASIFICACION4.2.
FISIOPATOLOGIA4.3. MANIFESTACIONES CLINICAS4.4. COMPLICACIONES 4.5.
TRATAMIENTOV. NEFROTOXICIDAD POR ONCOLGICOS 325.1.
CLASIFICACION5.2. FISIOPATOLOGIA5.3. MANIFESTACIONES CLINICAS5.4.
COMPLICACIONES 5.5. TRATAMIENTOCONCLUSIONES38BIBLIOGRAFA39
INTRODUCCIN
El vertiginoso desarrollo de la medicina actual ha conllevado a
la creciente utilizacin de procedimientos diagnsticos y teraputicos
que requieren de diferentes frmacos y sustancias con una carga de
efectos secundarios, y cuyos componentes qumicos son potencialmente
txicos a nivel sistmico, siendo algunos de ellos particularmente
lesivos a nivel renal. Los riones son rganos con alta sensibilidad
al dao por txicos debido al gran aporte sanguneo que reciben en
relacin a su peso de 300 gramos y un flujo sanguneo de 420
ml/minuto por cada 100 gramos de mismo. Por otra parte, los
mecanismos de concentracin urinaria crean altos niveles de
sustancias en las porciones medular y papilar que favorecen las
lesiones txicas.En trminos generales, las sustancias txicas para el
rin pueden desencadenar dos espectros clnicos de nefropata: aguda y
crnica. La primera se caracteriza por una disfuncin tubular
proximal, con el consiguiente desarrollo de un Sndrome del tipo
Fanconi (trastorno en la homeostasis de aminocidos, glucosa y
electrolitos), alteraciones en la estructura mitocondrial y
presencia de cuerpos de inclusin nucleares y citoslicos. El segundo
espectro clnico se caracteriza por presentar cambios irreversibles
que tpicamente se acompaan de fibrosis intersticial con hiperplasia
y atrofia tubular, que llevan a enfermedad renal avanzada.En esta
revisin se har referencia a las causas ms frecuentes de nefropata
txica, con sus caractersticas clnicas, fisiopatologas y
tratamiento.
OBJETIVOS
NEFROTOXICIDADI. DEFINICINEl trmino nefropata txica hace
referencia a cualquier alteracin estructural y/o funcional del rin,
desencadenada por la produccin endgena de sustancias resultantes
del metabolismo o por estados de enfermedad; puede ser tambin el
resultado de la ingesta, inhalacin, inyeccin o absorcin de un
frmaco, una sustancia qumica o un agente biolgico potencialmente
daino.II. NEFROTOXICIDAD POR AMINOGLUCSIDOS2.1. CLASIFICACION Los
aminoglucsidos (neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina,
netilmicina), son antibiticos naturales o semisintticos de
estructura heterocclica formados por dos o ms aminoazcares unidos
por enlaces glucosdicos a un anillo aminociclitol.Poseen escasa
absorcin oral, por lo que la administracin intravenosa es ms
empleada en fuertes infecciones. Debido a su tamao y carga
policatinica, los AMG atraviesan pobremente las membranas biolgicas
que carecen de mecanismo de transporte, esto explica las bajas
concentraciones encontradas en casi todo los tejidos humanos.Las
clulas de los tbulos proximales renales constituyen una excepcin,
ya que poseen un mecanismo de transporte particular y pueden
concentrar AMG hasta niveles muy superiores a los encontrados en
plasma. Los AMG no son metabolizados por el ser humanos y se
excretan inalterados por los riones. Sufren una filtracin y una
pequea porcin, pero toxicolgicamente importante del AMG total
filtrado, es reabsorbido por las clulas de los tbulos proximales.
Esta reabsorcin implica la unin de los AMG a fosfolpidos con carga
negativa, situados en el ribete en cepillo de las membranas de los
tbulos renales con posterior internalizacin por pinocitosis. Su
utilizacin est limitada por la nefrotoxicidad que producen. Se sabe
que 8.26% de individuos que reciben un AMG durante varios das
muestran trastorno renal siendo el dao proporcional a la duracin
del tratamiento, pudiendo incrementarse hasta en un 50% en el caso
de terapias prolongadas.Existen ciertos factores de riesgo que
favorecen la aparicin de nefrotoxicidad inducida por
aminoglucsidos. Dos de estos son bien conocidos: la frecuencia de
las dosis y las concentraciones ms altas del frmaco. Otros factores
de riesgo para la aparicin de toxicidad renal son: edad avanzada,
sexo femenino, enfermedad renal de base, duracin de terapia
antibitica por ms de 10 das, disminucin del volumen circulante
efectivo, enfermedad heptica o administracin simultanea de otros
medicamentos que causen disfuncin renal.Todos los AMG son capaces
de causar accin txica renal, si bien, existen diferencias
individuales entre los miembros de esta familia con respecto a su
potencial nefrotxico. La acumulacin del antibitico en el tejido
renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad.
GENTAMICINACon respecto a los aminoglucsidos la nefrotoxicidad
por gentamicina ha sido estudiada con mayor profanidad. Este
antibitico puede generar nefrotoxicidad subclnica en respuesta a
sepsis por gram negativos. Esto ocurre debido a que este frmaco
altera endotoxinas tales como los lipopolisacridos, generando un
aumento de los mismos, lo cual media el incremento del factor de
necrosis tumoral alfa por interacciones gnicas con el RNAm que est
implicado en su formacin. Segn estudios realizados, la gentamicina
induce el aumento tanto de los RNAm renales y hepticos del factor
de necrosis tumoral alfa, de la protena quimiotctica de monocitos 1
y de la Interleucina-10 (IL-10) mediados por lipopolisacridos. Lo
anterior culmina en una alteracin de mltiples genes renales
proinflamatorios y antiinflamatorios que terminan en un importante
dao renal.Desde el punto de vista clnico, los aminoglucsidos se
asocian a fracaso renal agudo no oligrico. La dosificacin inicial
de gentamicina y tobramicina para pacientes con insuficiencia
renal, debe ajustarse de la siguiente forma: 7 mg/kg IV cada 24
horas, si la depuracin de creatinina es mayor o igual a 60 ml/min;
7 mg/kg IV cada 36 horas, si la depuracin de creatinina est entre
40 y 59 ml/min; 7 mg/kg IV cada 48 horas, si la depuracin de
creatinina es de 20 a 39 ml/min. Cuando la depuracin de creatinina
es inferior a 20 ml/min, se considera que el uso de los
aminoglucsidos est contraindicado.2.2. FISIOPATOLGIA MECANISMOS
IMPLICADOS EN LA NEFROTOXICIDAD PRODUCIDA POR AMINOGLUCSIDOS
La primera sintomatologa de dao renal tras la administracin de
AMG se caracteriza por un aumento de la excrecin urinaria de varias
enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, -D-glucosamina y
fosfatasa alcalina), proteinuria e incremento en la excrecin de
2-microglobulina. Ms tarde, aparecen modificaciones en el sedimento
urinario (leucocituria y cilindruria), para finalmente disminuir la
filtracin glomerular, provocando un aumento del nitrgeno ureico
(BUN) y de la creatinina plasmtica. Constituyen las alteraciones
enzimticas marcadores precoces de los efectos renales11, siendo la
determinacin de la actividad de la
N-acetil-beta-D-glucosaminidasa(NAG) en orina la ms utilizada para
la deteccin temprana de los efectos txicos.
Los cambios histolgicos incluyen en una primera fase
alteraciones en los lisosomas, seguidos por alteraciones en el
borde en cepillo, retculo endoplasmtico, mitocondrias y citoplasma,
llegando finalmente, en casos de gran toxicidad, a la necrosis
celular
Son diversas las hiptesis que se han formulado en los ltimos aos
para intentar revelar los posibles mecanismos implicados en la
nefrotoxicidad producida por AMG, llegndose a la conclusin de que
no hay un slo mecanismo, sino que pudieran ser varios los
responsables del efecto txico. Algunas de las caractersticas
fisicoqumicas y farmacocinticas de estos compuestos, como son: un
rpido transporte, una gran acumulacin y una vida retencin durante
perodos prolongados, contribuyen definitivamente a la manifestacin
del dao renal.
El transporte de AMG se realiza principalmente a travs del
ribete en cepillo luminal de las clulas de los tbulos renales, e
incluye la unin inicial delAMG (con carga positiva) al
fosfatidilinositol con carga negativa dentro de la membrana. Se ha
correlacionado la afinidad del AMG por la membrana del borde en
cepillo con la nefrotoxicidad potencial del mismo. Otro de los
estudios realizados en este sentido, apunta a que un incremento de
los sitios de unin del AMG a las vesculas de la membrana del borde
en cepillo pudiera estar relacionado con un aumento de la
nefrotoxicidad, dicho incremento se favorecera con agentes que
inducen cambios de carga en la membrana y aumentan
cuantitativamente la unin del AMG.
Se considera que la internalizacin se realiza por pinocitosis,
formndose vesculas que luego coalescen con lisosomas, cuyo interior
cargado negativamente atrapa de forma efectiva el AMG. La extensa
acumulacin de estos compuestos est confinada a la corteza renal,
donde se pueden encontrar acumulaciones de 5-50 veces ms elevadas
que en el plasma. Dentro de la corteza renal, los AMG se localizan
exclusivamente en las clulas de los tbulos proximales.
Morfolgicamente causan una acumulacin de estructuras
multilamelillares dentro de los lisosomas, que se llaman cuerpos
mieloides.
Debido a la acumulacin de los AMG en los lisosomas, el dao
producido sobre ellos tiene importantes implicaciones funcionales,
entre ellas, la alteracin de la permeabilidad de la membrana y su
agregacin con las de los lisosomas adyacentes.
Algunos autores han apuntado que la nefrotoxicidad de
gentamicina se produce fundamentalmente por una fosfolipidosis
provocada por una inhibicin de enzimas responsables del metabolismo
de los lpidos (fosfolipasas lisosomales A1, A2 y C1), habindose
asociado tambin con una prdida de la actividad de la
esfingomielinasa. Considerando que hay un dao importante a nivel de
membrana, diversos trabajos han sugerido que la administracin de
fosfolpidos (constituyentes esenciales de las membranas) podra
reparar y acelerar la regeneracin de sta, en los casos en los que
se ha daado por agentes como la gentamicina. La fosfolipidosis
finalmente conllevara destruccin del orgnulo y subsecuentemente
necrosis celular.
Los AMG inhiben la fosfolipasa C especfica para
fosfatidilinositol citoslico, esta inhibicin es particularmente
importante, ya que esta enzima es responsable de un paso temprano y
crtico de la biosntesis de prostaglandinas y prostaciclinas. Un
efecto a este nivel, inhibe la produccin de prostaglandinas
vasodilatadoras, permitiendo la accin vasoconstrictora, lo que
lleva a una vasoconstriccin arteriolar y una disminucin en la
filtracin glomerular.
Tambin se ha relacionado la activacin de la fosfolipasa A2 con
la administracin de AMG. La fosfolipasa A2 cataliza a partir de
fosfolpidos de membrana, la formacin de cido araquidnico y factor
activador de plaquetas (PAF). El cido araquidnico por la va de la
ciclooxigenasa dara lugar a la sntesis de tromboxanos (TXA2) y
prostaglandinas (PGE). Papanikolau y cols, describieron como la
administracin de inhibidores de la sntesis de TXA2 ejerca una accin
protectora frente a gentamicina y Assael y cols.36, comprobaron que
la coadministracin de gentamicina y cido-acetil-saliclico
(inhibidor de PGE) ejerca igualmente un efecto beneficioso,
sugiriendo con ello, que el incremento en TXA y PGE, mediadores
vasoconstrictores, pudieran jugar un papel en la generacin del
fallo renal agudo producido por AMG.
Por su parte el PAF, produce disminucin en la tasa de filtracin
glomerular cuando se administra por va parenteral. Diversos
estudios han mostrado un incremento en la produccin de PAF en ratas
tratadas con gentamicina y una reversin parcial de los efectos de
la misma con antagonistas de los receptores de PAF, lo que sugiere
que este mediador local pudiera estar implicado en el mecanismo
txico a travs de un efecto vasoconstrictor que provocara un
descenso en la presin efectiva de ultrafiltracin y una disminucin
de la tasa de filtracin glomerular, efectos que se evidencian en
los tratamientos con AMG.
Otra de las enzimas que se ve afectada por la administracin de
AMG es la Na-K adenosina trifosfatasa (Na-K ATPasa) localizada en
la porcin basolateral de la membrana plasmtica. En homogenados
corticales de ratas tratadas crnicamente con gentamicina la
actividad de esta enzima disminuye. Estos cambios, as como la
prdida de integridad de la Na-K ATPasa, se han sealado como
responsables del efecto nefrotxico, ya que esta enzima regula el
transporte de electrolitos intracelulares y volumen celular.
A nivel mitocondrial los AMG: interfieren en la generacin de
ATP, alterando funciones de transporte celular dependientes del
mismo, produccin de energa y respiracin celular. Se ha evidenciado
necrosis celular tras la depleccin de ATP en modelos experimentales
de nefrotoxicidad. Se ha visto tambin, como en este orgnulo se
potencia la produccin de radicales libres en presencia de
gentamicina. La formacin de radicales libres de oxgeno es otro de
los mecanismos que se han relacionado con la nefrotoxicidad de
estos compuestos. Los radicales libres formados durante las
reacciones oxidativas por oxidasas asociadas al citocromo P-450 y
la xantinooxidasa, pueden generar molculas muy inestables que
reaccionan qumicamente con macromolculas celulares como protenas y
cidos nucleicos, produciendo dao celular por modificaciones
covalentes.El glutation (GSH) constituye un elemento esencial en la
defensa antioxidante, estructuralmente es un pequeo pptido
constituido por tres aminocidos: glutamina, cistena y glicina,
siendo el grupo sulfhidrilo (-SH) de la cistena el responsable de
la capacidad neutralizadora de radicales libres. La disminucin de
GSH conlleva a un desequilibrio en el sistema oxidante GSH/GSSH
(glutation reducido), cuyo resultado se expresa como un fallo en la
accin autoprotectora de la clula. Diversos estudios han evidenciado
una disminucin en la GSH por la administracin de gentamicina,
sugiriendo ste como un posible mecanismo nefrotxico. Partiendo de
esta hiptesis, otro trabajo estudi el efecto de la administracin
exgena de GSH a ratas tratadas con gentamicina, considerando que
esto podra ser til en la reduccin del dao renal. La administracin
de desferroxamina, un quelante de Fe, ejerci un efecto protector;
por una parte la formacin del quelato reducira los efectos
generadores de radicales libres inducidos por el anin ferroso
(Fe2+) y por otrala desferroxamina estara directamente implicada en
la produccin de xido ntrico (NO) por un aumento en la actividad de
la sintasa del xido ntrico inducible (NOSi). Como se detallar ms
adelante la accin vasodilatadora del NO ejerce un efecto
beneficioso frente a la nefrotoxicidad producida por
gentamicina.
Otros trabajos que apoyan el papel de los radicales libres en la
nefrotoxicidad son los realizados con la enzima superxido dismutasa
(SOD). Esta enzima es clave en el proceso fisiolgico de eliminacin
de radicales libres y se ha evidenciado que la actividad de la
misma est disminuida en los tratamientos con gentamicina, lo cual
justificara que el incremento en la produccin de radicales libres
contribuyera a los efectos txicos renales; de hecho la
administracin de la SOD revirti, al menos en parte, la
nefrotoxicidad. A pesar de la falta de acuerdo sobre este punto,
son numerosos los estudios en los cuales se evidencia que la
administracin de antioxidantes protege frente al dao renal
producido por AMG.
La implicacin de factores vasoconstrictores como causantes de la
disminucin del flujo sanguneo renal y posterior aparicin del
fracaso renal agudo en respuesta al tratamiento con AMG, ha sido
ampliamente documentada con estos compuestos. La gentamicina activa
el sistema renina-angiotensina, por lo que la administracin de
corticoides, inhibidores del sistema renina-angiotensina, atena la
nefropata producida por la misma, tambin se ha encontrado una
elevacin de la renina glomerular incluso una semana despus de
finalizar el tratamiento.
La liberacin de endotelina, otro mediador vasoconstrictor, podra
estar implicado en la nefrotoxicidad por administracin de AMG. Se
ha visto como la endotelina es liberada por las clulas endoteliales
en respuesta a una estimulacin de angiotensina II. El mecanismo por
el cual la angiotensina II induce un incremento de endotelina
parece estar relacionado con una movilizacin de calcio intracelular
y activacin de la protena kinasa C en clulas endoteliales. La
estimulacin de la sntesis y liberacin de PAF tambin se ha
relacionado con el dao renal como ya se ha indicado. Otro de los
efectos que esperara encontrarse como causantes de vasoconstriccin,
sera la inhibicin de factores vasoactivos como el xido ntrico, sin
embargo estudios hechos en laboratorio han demostrado el efecto
contrario, es decir, una produccin glomerular aumentada de NO en
ratas tratadas con gentamicina, cuya funcin renal se deterior
cuando se le administraba un inhibidor de la sntesis de NO
(L-NAME), estos resultados sugieren que el NO, cuya sntesis est
estimulada por gentamicina, podra tener la funcin de proteger al
rin de la vasoconstriccin e isquemia que produce este agente
nefrotxico.A nivel glomerular, los AMG inducen un descenso en la
tasa de filtracin glomerular (TFG), del flujo plasmtico renal (FPR)
y del coeficiente de ultrafiltracin (Kf), e incrementan la
resistencia glomerular aferente y eferente. Schor y cols, han
observado que la disminucin de la TFG inducida por estos
antibiticos es debida a un marcado descenso en el Kf, sugiriendo as
una nueva alternativa fisiopatolgica a la nefrotoxicidad inducida
por los mismos.Varios autores han relacionado la disminucin de Kf
con la contraccin de clulas mesangiales inducida por sustancias
vasoactivas. Se ha comprobado que el descenso del Kf es similar al
provocado por la infusin de angiotensina II y que la administracin
de un inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina I
(captopril) durante el perodo de administracin de los AMG, evita la
reduccin del Kf. Luft y cols, han demostrado el efecto beneficioso
del captopril en la insficiencia renal inducida por estos agentes,
pese a que el dao histolgico tubulares similar. Por tanto, la
reduccin de Kf parece ser secundaria a la generacin intrarrenal de
angiotensina II. Por otra parte, se ha visto que el efecto de los
AMG sobre la hemodinmica glomerular est mediado por la liberacin de
sustancias vasoactivas como el PAF, habindose podido comprobar que
sustancias antagonistas de PAF producen un aumento en el Kf.2.3.
MANIFESTACIONES CLNICASEntre un 10% y un 20% de los pacientes que
reciben aminoglucosidos desarrollan algn grado de afeccin renal. En
este grupo se incluyen, de mayor a menor nefrotoxicidad,
gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina, y son
responsables de un 7% de las causas de IRA intrahospitalaria. Las
primeras manifestaciones clnicas de su nefrotoxicidad son enzimuria
tipo N-acetil-b-glucosaminidasa (NAG), proteinuria tubular tipo
b2-microglobulina, glucosuria renal y aminoaciduria; todas ellas
pueden aparecer ya a las 24 h de la administracin del frmaco y son
expresin de su acmulo y toxicidad en las clulas tubulares
proximales y distales. Tambin pueden producir prdidas urinarias
elevadas de potasio y de magnesio causantes de hipopotasemia e
hipomagnesemia junto a poliuria, como expresin de una diabetes
inspida nefrognica. La IRA suele manifestarse a los 7-10 das de
tratamiento y es frecuente que se acompae de volmenes urinarios
normales (IRA con diuresis conservada) con una fraccin de excrecin
de sodio superior al 1%. La suspensin de los aminoglucsidos suele
mejorar total o parcialmente la funcin renal.Ciertos factores de
riesgo potencian la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos; destacan
la edad avanzada, la insuficiencia renal previa, la duracin y las
dosis del tratamiento, la administracin simultnea de otros frmacos
nefrotxicos, la hipovolemia y la hipopotasemia. Las dosis
fraccionadas en intervalos cortos suelen ser ms nefrotxicas que las
dosis nicas.2.4. COMPLICACIONESSu incidencia aumenta con la duracin
del tratamiento y, en los que superan los 14 das, llega al 50%. La
manifestacin clnica tpica es un fracaso renal agudo no oligrico,
con elevacin lenta de la creatinina srica (Crs), a veces cuando ha
terminado el tratamiento; el curso clnico presenta una lenta
recuperacin de la funcin renal de hasta 4-6 semanas. La IR se puede
acompaar de enzimuria, proteinuria, aminoaciduria, glucosuria y
alteraciones electrolticas (hipocalcemia, hipocaliemia e
hipomagnesemia). Vancomicina
La nefrotoxicidad se manifiesta por un aumento en las
concentraciones de BUN y creatinina srica, presencia de cilindros
hialinos y granulosos, albuminuria, uremia y nefritis intersticial
aguda. La nefrotoxicidad se hace evidente en pacientes que reciben
altas dosis de vancomicina, por terapia intravenosa prolongada o en
aquellos en que se administra concomitantemente frmacos
nefrotxicos.La nefrotoxicidad es usualmente asociada a
concentraciones sricas de vancomicina de 80 a 100 mcg/ml, pero ha
ocurrido en concentraciones tan bajas como de 25 mcg/ml o a
concentraciones mayores a 4g/da, con implicaciones de peso y
estimado del aclaramiento de creatinina.Caractersticas clnicas de
la toxicidad por aminoglicsidos
- Insuficiencia renal aguda no oligrica.
- Disfuncin tubular proximal (Enzimuria, glucosuria y
proteinuria de bajo grado)
- Hipomagnesemia, hipocalcemia y hipokalemia.
- Recuperacin de la funcin renal en las siguientes semanas.
Existen dos factores que favorecen la aparicin de nefrotoxicidad
por aminoglicsidos: la frecuencia de las dosis y las
concentraciones ms bajas del frmaco.
Riesgo elevado
Edad avanzada. Hepatopatia.
Sexo femenino. Disminucin del volumen circulante.
Enfermedad renal de base. Administracin simultnea de otros
nefrotoxicos: AINEs, ANFOTERICINA B, medios de contraste
Duracin de la terapia mayor de 10 dias. Administracin de
cisplatino, ciclospoina
2.5. TRATAMIENTOFACTORES DE RIESGO DE NEFROTOXICIDAD CON
AMINOGLUCSIDOS Duracin prolongada del tratamiento: es raro que
ocurra antes del 5-7 da Edad avanzada Comorbilidad Disminucin del
volumen intravascular Uso concomitante de otros nefrotxicos
Concentraciones plasmticas elevadas Tipo de aminoglucsido:
Nefrotoxicidad de gentamicina > tobramicina > amikacina >
estreptomicina Intervalo de administracin: mayor nefrotoxicidad con
intervalos cortos de administracinESTRATEGIAS PARA MINIZAR LA NEFRO
(Y OTOTOXICIDAD) DE LOS AMINOGLUCSIDOS Seleccin del AMG menos
txico, cuando sea posible: Nefrotoxicidad de gentamicina >
tobramicina > amikacina > estreptomicina Correccin de
hipopotasemia e hipomagnesemia previo a la administracin del
aminoglucsido. Evitar el uso de AMG en pacientes con disminucin del
volumen intravascular Limitar la duracin del tratamiento a 7-10 das
Minimizar el uso concomitante de otros nefrotxicos Utilizacin de un
rgimen consolidado (dosis elevada nica diaria) cuando sea posible
Monitorizacin de niveles plasmticos y de la evolucin de la funcin
renal/sntomas auditivos y vestibulares
III. NEFROTOXICIDAD POR CONTRASTE3.1. CLASIFICACION No existe
consenso en cuanto a la definicin de nefrotoxicidad inducida por
medios de contraste. La definicin ms comnmente aceptada es la
establecida por la Sociedad Europea de Radiologa Urogenital
mencionada en las guas de administracin de medios de contraste
radiodiagnstico, la cual define la nefrotoxicidad por medios de
contraste como la elevacin de la creatinina srica 0.5 mg /dL 25%
del valor previo en los siguientes 3 das de la inyeccin de medio de
contraste en la ausencia de otra causa que explique el deterioro en
la funcin renal.Medios de contrasteEn imagenologa mdica, la palabra
contraste hace referencia a la diferencia en la escala de grises de
la imagen, es decir, una imagen uniformemente gris no tiene
contraste, mientras que una imagen con muchas transiciones desde
blanco brillante a negro absoluto muestra un elevado contraste.Los
medios de contraste se clasifican como hipo, iso o hiperosmolares,
segn posean una osmolaridad menor, igual o mayor respectivamente en
relacin con la del plasma. De igual forma pueden clasificarse como
inico o no inicos con base en su potencial de disociacin. Dentro
del grupo de los medios de contraste inicos o de alta osmolaridad
(1500-800 mosmol/kg) se encuentran el meglumine (diatrizoato,
gadopentate, iodipamide, y el iothalamato), diatrizoato y el
iothalamato sdico. Los no inicos o de baja osmolaridad (600-850
mosmol/kg) incluyen el gadoteridol, iohexol, ioversol, metrizamide
y el iopamidol; en tanto que dentro del grupo de los isoosmolares
(290 mosmol/kg) se incluye el iodixanol.Los amidotrizoatos
(amidotrizoato de meglumina y amidotrizoato sdico) son compuestos
orgnicos monomricos inicos yodados. Dada su elevada osmolaridad y
las soluciones hipertnicas resultantes, se asocian a una elevada
incidencia de efectos adversos. La osmolaridad para una densidad
determinada se puede reducir con el uso de un medio dimrico inico
como el iotroxato de meglumina, que contiene el doble de tomos de
yodo en una molcula, o con la administracin de un medio no inico
como el iohexol. Los medios de baja osmolaridad (iohexol) como este
ltimo, se asocian a una menor incidencia de algunos efectos
adversos, pero generalmente son ms costosos. Otros agentes como el
cido iopanoico (un compuesto orgnico monomrico inico yodado),
permiten su aplicacin por va oral.Factores De Riesgo Mayores Se ha
podido determinar los factores de riesgo ms comnmente relacionados
con la NMC a los cuales se les ha llamado factores de riesgo mayor
que a continuacin se mencionan: -Insuficiencia cardiaca. -Exposicin
repetida a medios de contraste en menos de 72 horas. -Volumen de
medio de contraste usado (>200 mL.) -Diabetes Mellitus tipo I.
-Creatinina srica >1.5 mg/dL. -Edad > 70 aos. -Hipertensin
arterial.
En lo referente a la cantidad de medio de contraste mximo ideal
a utilizar, se dise una frmula basados en la informacin obtenida en
el seguimiento de sus pacientes durante 10 aos, la cual resulta muy
til sobre todo en pacientes de alto riesgo: 3.2. FISIOPATOLOGIAEn
trminos generales el rin es un rgano susceptible de sufrir lesin
por agentes exgenos. Los aspectos fisiolgicos implicados en dicha
susceptilidad se relacionan con el alto volumen sanguneo del que es
tributario (lo que le expone por mayor tiempo al txico), la
excrecin renal y la subsiguiente concentracin tubular que permite
una mayor cantidad del agente, y finalmente el pH urinario que
favorece la precipitacin de algunas sustancias. Los medios de
contraste son agentes exgenos frecuentemente implicados en la
gnesis de injuria renal aguda. Son muchos los factores implicados
en la fisiopatologa de la nefropata por medios de contrastes. Dado
su carcter multifactorial los eventos fisiopatolgicos que la
expliquen no son conocidos con precisin. Probablemente una
combinacin de cambios en la hemodinmia renal, toxicidad directa y
efectos deletreos de la osmolaridad del medio, converjan para
producir injuria renal despus de la exposicin al medio de
contraste. Son tres los eventos claves que intervienen en la
fisiopatologa de la nefropata por contraste: primero un efecto
nefrotxico mediado de manera directa, segundo la presencia de
microembolizacin ateroemblica a nivel renal desencadenada durante
el procedimiento (presente hasta en 50% de los casos) y tercero
vasoconstriccin intrarrenal.Existen diferencias marcadas en la
oxigenacin entre la corteza y la mdula que hacen ms propensa a esta
ltima a sufrir los efectos de la isquemia. La presin parcial de
oxgeno a nivel cortical es de alrededor de 50 mm Hg., en tanto que
en la mdula es de 1020 mm Hg. En modelos animales, la inyeccin de
medios de contraste reduce el flujo sanguneo medular, disminuye el
contenido tisular de oxgeno e incrementa la agregabilidad de los
eritrocitos. La respuesta hemodinmica al contraste es bifsica, con
un incremento en el flujo sanguneo renal durante los primeros 20
minutos, seguido de una reduccin en la perfusin medular que puede
persistir por horas o incluso das. Estos modelos han permitido
observar cambios histolgicos secundarios a la exposicin del medio,
tales como necrosis epitelial (principalmente en la rama ascendente
gruesa del ASA de Henle y en la mdula) cuya intensidad est
directamente relacionada con el grado de compromiso en la funcin
renal.El imbalance entre sustancias biolgicamente activas,
vasoconstrictoras y vasodilatadoras, puede explicar el predominio
de la vasoconstriccin, sobre todo a nivel medular. Algunos estudios
han implicados alteraciones en el eje
renina-angiotensina-aldosterona, sntesis de xido ntrico,
metabolismo de adenosina, produccin de prostaciclina y endotelina
como parte del complejo fisiopatolgico. Las sustancias
vasoconstrictoras implicadas son la vasopresina, angiotensina II,
dopamina, adenosina y la endotelina, en tanto que las
vasodilatadoras, incluye el xido ntrico y la prostaciclina. Otros
factores implicados en la reduccin del flujo sanguneo renal son el
incremento en la viscosidad sangunea y de la agregacin
eritrocitaria inducidas por el contraste Los datos experimentales
revelan efectos hemodinmicos a nivel renal con el uso de sustancias
hiperosmolares, independiente de si son o no medios de contrastes.
La solucin salina hiperosmolar y el manitol pueden causar
vasoconstriccin renal, reduccin en el flujo sanguneo renal y
disminucin de la tasa de filtracin glomerular.Recientes estudios
descartan que el origen de la muerte celular sea exclusivamente
secundaria a hipoperfusin. Se han demostrado que las clulas muertas
por la exposicin al medio de contraste presentan caractersticamente
una apoptosis acelerada, las protenas de la familia Bcl-2 son
inhibidoras de la apoptosis a la vez que las protenas Bax la
estimulan, los medios de contraste crean un desequilibrio en las
concentraciones de ambos tipos de protenas en el cual las
condiciones en pro de la muerte celular predominan tanto por la
disminucin en la cantidad de protena Bcl-2 como por el incremento
en las protenas Bax.Por otro lado los medios de contraste ocasionan
un incremento en la produccin de radicales libres pero su mecanismo
no es bien conocido, sin embargo, estas molculas pueden tener un
efecto directo sobre la membrana basal y el mesangio, e indirecto
mediante la estimulacin de la quimiotaxis. Una posible explicacin a
la generacin de estas especies reactivas es la capacidad intrnseca
que tienen la molcula de yodo y el cido benzoico, constituyentes de
los medios de contraste, para inducir su produccin.La
nefrotoxicidad directa mediada por radiocontrastes ha sido
evidenciada por cambios histopatolgicos como la vacuolizacin
celular epitelial, inflamacin y necrosis celular. La apoptosis, la
reduccin de la maquinaria enzimtica antioxidante y la generacin de
especies reactivas de oxgeno, tambin han sido involucrados.3.3.
MANIFESTACIONES CLINICASEl potencial nefrotxico de los contrastes
yodados se atribuye tanto a mecanismos de toxicidad celular
directa, induccin de uricosuria y cristaluria obstructiva como a la
vasoconstriccin renal producida por la alteracin del balance
endotelina/oxido ntrico. El riesgo de desencadenar una IRA en la
poblacin normal se cifra en el 0,3%. Este porcentaje es superior al
50% de los casos en pacientes deshidratados, diabticos o con
insuficiencia renal previa. En general, la insuficiencia renal
aguda se inicia a las 12-24 h de administrar el contraste, es no
oligrica y la recuperacin se inicia a los 3-5 das. Frente a la
mayor nefrotoxicidad de los iniciales compuestos inicos e
hiperosmolares (diatrizoatos), los actuales compuestos no inicos y
menos hiperosmolares (iohexol, iodinoxanol) parecen ser menos
nefrotxicos. En las primeras horas tras la administracin del
radiocontraste las tiras reactivas urinarias pueden dar falsas
proteinurias que no deben considerarse como dao glomerular. Una
correcta hidratacin con bicarbonato desde horas antes hasta horas
despus de la prueba, un adecuado estado hemodinmico y posiblemente
la administracin de acetilcisteina (600 mg/12 h p.o. durante 2 das,
iniciada el da antes de la exploracin) constituyen la mejor
profilaxis disponible en los pacientes con riesgo elevado. El
ascenso de la creatinina srica suele iniciarse antes de las 24 h,
alcanza su pico mximo a los 2-4 das y vuelve a los valores basales
en 1 semana. El gadolinio, contraste paramagntico utilizado en las
exploraciones mediante RM, no es nefrotxico, pero cuando se
administra a pacientes con insuficiencia renal se ha relacionado
con el desarrollo de la dermopata fibrosante nefrognica con
eventual afeccin sistmica y evolucin fatal.3.4. COMPLICACIONESLa
nefropata por medio de contraste se define como la prdida de la
funcin renal que ocurre 48 horas despus de la administracin de un
agente de contraste, y que se manifiesta por un incremento en los
niveles sricos de Cr de por lo menos un 25% con respecto al valor
basal, en ausencia de otra causa identificable. Caractersticamente
los niveles de Cr srica tienen un pico mximo a los 3 5 das despus
de la administracin del agente, pero se puede presentar hasta en la
primera semana pos administracin. La incidencia de este tipo de
nefropata es muy variable, y los diferentes estudios han mostrado
un rango entre el 3 al 26%, y la explicacin para ello es que
depende del grupo de pacientes estudiados (pacientes con o sin
Diabetes Mellitus o ERC conocida), y si fueron utilizadas o no
medidas nefroprotectoras. Lo que est ampliamente demostrado es que
en pacientes sanos estas sustancias no producen o ejercen mnimos
efectos nefrotxicos, mientras que la incidencia de toxicidad
aumenta de forma proporcional al nmero de factores de riesgo
predisponentes.FACTORES DE RIESGO PARA NEFROPTIA POR MEDIOS DE
CONTRASTE
Relacionados con el pacienteNo relacionados con el paciente
* ERC preexistente.* Osmolaridad del medio de contraste
* Diabetes Mellitus.* Cantidad del medio de contraste (> 125
ml).
* Disminucin del volumen circulatorio efectivo.*Administracin
simultanea de otros nefrotxicos
* Falla cardiaca, HTA, IAM
* Edad > 65 aos
* Uso de baln de contrapulsacin artica.
* Mieloma mltiple
Con respecto a la presentacin clnica se puede decir que es muy
variable; el 80% de los pacientes tienen un aumento de la Cr srica
en las primeras 24 horas despus de la administracin del agente
contrastado, con un pico de incremento tpico hacia el segundo o
tercer da pos administracin de la sustancia, retornando a las
cifras basales hacia la segunda semana. La insuficiencia renal
puede ser oligrica o no oligrica, siendo la segunda la ms frecuente
en los pacientes con funcin renal previa normal. La mayor parte de
los episodios de nefrotoxicidad inducida por contraste radiolgico
tienen una gravedad leve, caracterizada por un incremento
reversible de 1 3 mg/dl en el nivel srico de Cr; la dilisis no
suele ser necesaria, excepto que el paciente agudice una ERC de
base.
Existe una regla de prediccin para nefropata inducida por medios
de contraste, la cual se define como un incremento en el nivel de
creatinina srica de al menos 0,5 mg/dl o al menos del 25%. A ocho
factores clnicos de riesgo les fue asignada la siguiente puntuacin:
cinco puntos para hipotensin, falla cardiaca, y uso de baln intra
artico; cuatro puntos para edad mayor a 75 aos y nivel de
creatinina basal mayor a 1,5 mg/dl; tres puntos para anemia y
diabetes y un punto por 100 ml de volumen de medio de contraste
usado. En el estudio que dio lugar a la regla, se encontr riesgo de
nefropata de 7,5 a 8,4% en pacientes con puntajes de cinco o
menores, y de 55,9% a 57,3% en pacientes con puntajes de 16 o
superiores15.
3.5. TRATAMIENTOCONDUCTA A SEGUIR POR NEFROTOXICIDAD POR MEDIO
DE CONTRASTEEs necesario evaluar si es absolutamente necesario
llevar a cabo el procedimiento y no puede ser remplazado por otro
medio de diagnstico ms inocuo.Emplear medios de contraste de baja
osmolaridad o isoosmolares. Utilizar la menor cantidad posible de
medio de contraste para lograr una imagen adecuada y procurar que
no sean necesarias las repeticiones.Instruir al personal, al
paciente y a sus familiares de no suspender la ingesta de lquidos
hasta la hora del procedimiento, sobre todo en das de alta
temperatura.Determinar los factores de riesgo del enfermo,
interrogando con especial inters sobre la posibilidad de la ingesta
reciente de medicamentos potencialmente nefrotxicos.Conseguir que
el paciente est en las mejores condiciones de hidratacin y
estabilidad hemodinmica posibles.Tener en cuenta los esquemas de
hidratacin mencionados y medir la concentracin de creatinina srica
antes del procedimiento y a las 48-72 horas posteriores al
l.Recordar la posibilidad del empleo de la acetilcistena, del cido
ascrbico y eventualmente de la hemodilisis.Algunas de estas medidas
no pueden cumplirse en algunos casos, sobre todo en las urgencias,
pero se aconseja que si el examen es imprescindible para el
diagnstico y/o tratamiento, debe llevarse a cabo cualquiera sea el
nivel de riesgo del paciente, pues en la evolucin posterior de las
enfermedades de base que lo indican est demostrado que hacerlo es
menos riesgoso que dejar de hacerlo.IV. NEFROTOXICIDAD POR
AINES4.1. CLASIFICACIONA.-Funcionales: Se produce por una reduccin
del flujo sanguneo renal y una activacin de los mecanismos de
compensacin como son la secrecin de la hormona antidiurtica, la
retencin de agua y ClNa y la hiperpotasemia debido a un
hipoaldosteronismo hiporreninmico.B.-Necrosis tubular aguda
isqumica: En individuos sanos, los AINEs no producen alteraciones
hemodinmicas renales significativas, pero s pueden agravar la
situacin en determinados estados patolgicos que producen
hipoperfusin renal como son la insuficiencia cardaca congestiva, la
cirrosis con ascitis, la deshidratacin, la sepsis o la anestesia
general.C.-Nefritis tubulo-intersticial aguda: Este mecanismo es
mucho menos frecuente que los producidos por una hipoperfusin
renal. Los dos frmacos que desencadenan con mayor frecuencia este
proceso son el fenoprofeno y el meclofenamato. En muchas ocasiones
se asocia a un sndrome nefrtico.D.-Sndrome Nefrtico: Generalmente
aparece relacionado con la administracin de dos grupos de frmacos:
el cido propinico y el cido indolactico, a los cuales pertenecen:
ibuprofeno, naproxeno e indometacina. Se asocia frecuentemente a
NTIA, aunque se han descrito casos de sndrome nefrtico aislado con
sulindac, tolmetn e ibuprofeno.E.-Insuficiencia renal crnica: Se
produce generalmente por un uso prolongado de estos frmacos e
implica la existencia de una necrosis papilar.Como factores
predisponentes a la nefrotoxicidad, encontramos situaciones
similares a las descritas para otros agentes.El tipo de AINE
utilizado tiene escasa importancia porque, como hemos visto, se han
descrito efectos nefrotxicos con practicamente todos los grupos.
Tericamente, el efecto renal debera estar en funcin de la potencia
del frmaco y su capacidad de inhibicin de las prostaglandinas. En
este sentido, los salicilatos son los menos potentes.El ketorolaco,
un nuevo AINE muy utilizado en situaciones de urgencia y en
postoperatorios por sus potentes efectos analgsicos, similares a
los de los opiceos, sin llegar a inducir una depresin cerebral.
Tambin han sido descritos en numerosos trabajos casos de
insuficiencia renal aguda e hiperpotasemia con su uso. En un
reciente estudio controlado a doble ciego en 67 pacientes
postoperatorios, se ha comprobado que bajas dosis de ketorolaco (10
mgr / 4 h) tiene efectos analgsicos teraputicos sin producir
efectos renales adversos.
Tabla 8MECANISMOS DE LESIN RENAL RELACIONADOS CON EL USO DE
AINES.
A.- FuncionalesRetencin de cloro y sodio (ClNa). Retencin de
agua. Hiponatremia. Hiporreninismo. Hiperpotasemia. Flujo plasmtico
renal y filtrado glomerular.
B.- Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular.
C.- Nefritis tubulo-intersticial aguda.
D.- Sndrome nefrtico, lesiones glomerulares mnimas.
E.- Insuficiencia renal crnica. Necrosis papilar.
4.2. FISOPATOLOGIAFallo renal agudo mediado
hemodinmicamente:Aunque las prostaglandinas renales son
vasodilatadoras, juegan un rol menor en la regulacin de la
hemodinmica renal en sujetos normales, ya que la sntesis de
prostaglandinas es relativamente baja. En contraste, estas hormonas
(particularmente prostaciclina y prostaglandina E2) tienen una
sntesis aumentada cuando existe una enfermedad glomerular de base,
una insuficiencia renal, hipercalcemia, o aumento de sustancias
vasoconstrictoras como angiotensina II, y norepinefrina. Estas dos
ltimas, aumentan en situaciones de deplecin de volumen efectivo,
tal como en insuficiencia cardaca, cirrosis, o deplecin real de
volumen por prdidas a nivel gastrointestinal, o nefropatas
perdedoras de sal. En este contexto, las prostaglandinas
vasodilatadoras actan para preservar el flujo sanguneo renal y la
tasa de filtrado glomerular, a travs de la relajacin de la
resistencia preglomerular. Esto es particularmente importante en
los estados de deplecin de volumen efectivo, en los cuales las
prostaglandinas antagonizan el efecto vasoconstrictor de la
angiotensina II y de la norepinefrina. En la enfermedad glomerular,
sin embargo, el aumento de la produccin de prostaglandinas parece
mantener la tasa del filtrado glomerular en presencia de una
marcada reduccin de la permeabilidad capilar glomerular.
La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por los AINES en
estas situaciones, puede producir una isquemia renal reversible,
una declinacin en la presin hidrulica glomerular (la mayor
responsable del filtrado glomerular), y fallo renal agudo.El
aumento de la creatinina plasmtica se observa en los primeros 3 a 7
das de la terapia, que es el tiempo requerido para lograr niveles
estables de la droga, y por lo tanto, mximo efecto inhibidor de la
sntesis de prostaglandinas.La insuficiencia renal aguda ocurre con
cualquier AINE, y este se ha visto con los del grupo no selectivo
de AINES diferentes del naproxeno, con el naproxeno, y tambin con
rofecoxib y celecoxib. Ha habido preocupacin acerca de la mayor
nefrotoxicidad de ketorolaco respecto de otros AINES, pero en los
trabajos no se ha podido documentar tal apreciacin.Hay evidencia
sugestiva de que algunos AINES no selectivos tienen menor efecto
nefrotxico que otros. Por ejemplo bajas dosis de aspirina, o de
ibuprofeno y quizs sulindac parecen ser ms seguros que otros; el
mecanismo propuesto es que estas drogas, a esas dosis, respetaran
la sntesis renal de prostaglandinas. Con la aspirina, la inhibicin
de la ciclooxigenasa glomerular puede ser slo parcial y
transitoria, en contraste con la acetilacin irreversible en las
plaquetas. Sin embargo, an bajas dosis de aspirina en pacientes
ancianos o aspirina usada en combinacin con indometacina (y
posiblemente otros AINES), puede conducir a la declinacin de la
funcin renal.Bajas dosis de ibuprofeno son seguras en la mayora de
los pacientes. Sin embargo, an pueden reducir la tasa de filtrado
glomerular en pacientes con perfusin renal reducida.El mecanismo
por el cual sulindac puede respetar la sntesis renal de
prostaglandinas es desconocida. Se ha invocado tanto a un menor
grado de inhibicin de ciclooxigenasa, como a un ms rpido
metabolismo renal (lo cual resulta en escasa o nula eliminacin de
droga libre en orina).Nefritis intersticial aguda y sndrome
nefrtico:La segunda forma de fallo renal agudo por AINES puede
tener dos manifestaciones. Una o ambas pueden darse en un mismo
paciente: la nefritis intersticial aguda, con un infiltrado
intersticial compuesto principalmente por linfocitos T, y un
sndrome nefrtico debido a una enfermedad por cambios mnimos. Este
ltimo, puede ser debido a liberacin de linfoquinas por las clulas T
activadas. Estas formas clnicas de toxicidad por AINES ocurren ms
comnmente con fenoprofen, pero probablemente pueda ser inducido por
cualquier AINE no selectivo, y hay evidencia que los inhibidores
selectivos de la COX-2 tambin pueden producir este tipo de
injuria.No se sabe por qu mecanismo los AINES pueden producir
nefritis intersticial aguda y sndrome nefrtico; es posible que la
inhibicin de la ciclooxigenasa resulte en una conversin
preferencial del cido araquidnico a leukotrienos, que puede activar
las clulas T. Los pacientes afectados se presentan tpicamente con
hematuria, piuria, cilindros leucocitarios, proteinuria, y aumento
agudo de la concentracin de creatinina en suero. El cuadro clnico
completo de una reaccin alrgica (fiebre, rash, eosinofilia, y
eosinofiluria) est tpicamente ausente, aunque uno o ms hallazgos
pueden presentarse. La recuperacin espontnea generalmente ocurre
dentro de semanas a pocos meses despus de que la terapia ha sido
discontinuada. Deben interrumpirse an las formas farmacuticas
tpicas de AINES, ya que estas pueden absorberse.No hay evidencias
definitivas de que la terapia con corticosteroides sea beneficiosa
en este contexto. Sin embargo, un curso de prednisona puede ser
considerado en pacientes cuyo fallo renal persiste ms de 1 a 2
semanas despus de discontinuado el AINE.Estos pacientes deben
evitar futuras exposiciones a AINES ya que las recidivas pueden
ocurrir con la reexposicin.
4.3. MANIFESTACIONES CLINICASLas alteraciones renales inducidas
por estos frmacos son fundamentalmente de dos tipos. La ms
frecuente esta en relacin con el desarrollo de una IRA funcional y
reversible como consecuencia de alteraciones hemodinmicas
intrarrenales; con mucha menor frecuencia causan nefritis
intersticial aguda por hipersensibilidad. La capacidad de provocar
una IRA se debe a la propiedad de estos frmacos de inhibir la
sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras renales. Entre los
diversos AINE e inhibidores de la COX-2, el sulindaco parece tener
menor potencial para inducir IRA. La insuficiencia renal inducida
por estos frmacos, con oliguria o sin ella, suele ser reversible a
las 8-48 h de la supresin del frmaco. Los pacientes pueden
presentar hiperpotasemia de magnitud desproporcionada con el grado
de insuficiencia renal, debido a la inhibicin de la secrecin de
renina. En personas de edad ms avanzada se ha descrito la aparicin
de sindrome nefrtico e IRA simultneos en casos en los que
histolgicamente coexisten una nefritis intersticial aguda
(clnicamente poco expresiva) con una glomerulopata por cambios
mnimos y que aparece tras una latencia de hasta varios
meses.Finalmente, los AINE administrados de forma crnica, al
aumentar la retencin de agua y sal, favorecen una mayor incidencia
de hipertensin arterial.
4.4. COMPLICACIONESLas alteraciones renales inducidas por estos
frmacos son fundamentalmente de dos tipos. La ms frecuente est en
relacin con el desarrollo de una IRA funcional y reversible como
consecuencia de alteraciones hemodinmicas intrarrenales; con mucha
menor frecuencia causan nefritis intersticial aguda por
hipersensibilidad. La capacidad de provocar una IRA se debe a la
propiedad de estos frmacos de inhibir la sntesis de prostaglandinas
vasodilatadoras renales. La insuficiencia renal inducida por estos
frmacos, con oliguria o sin ella, suele ser reversible a las 8-48
horas de la supresin del frmaco. Los pacientes pueden presentar
hiperpotasemia de magnitud desproporcionada con el grado de
insuficiencia renal, debido a la inhibicin de la secrecin de
renina. En personas de edad ms avanzada se ha descrito la aparicin
de sndrome nefrtico e IRA simultneos en casos en los que
histolgicamente coexisten una nefritis intersticial aguda
(clnicamente poco expresiva) con una glomerulopata por cambios
mnimos y que aparece tras una latencia de hasta varios
meses.Finalmente, los AINE administrados de forma crnica, al
aumentar la retencin de agua y sal, favorecen una mayor incidencia
de hipertensin arterial.
4.5. TRATAMIENTOMEDIDAS PREVENTIVAS DE NEFROTOXICIDAD POR
AINES1.- Buscar alternativas analgsicas con opioides o paracetamol.
Cuando un paciente de moderado o alto riesgo requiere analgesia, se
debe iniciar el tratamiento con paracetamol u opioides en un lugar
controlado.2.- Iniciar tratamiento con AINEs de baja potencia. Si
el tratamiento con AINEs es necesario en situaciones de
hipoperfusin renal, se debe empezar con bajas dosis de frmacos de
vida media corta que producen menos inhibicin de las
prostaglandinas como los salicilatos: cido acetil-saliclico,
diflunisal, etc.3.- Monitorizar niveles de creatinina srica e
iones. Independientemente del AINE utilizado, se debe realizar un
estudio basal de creatinina srica e iones y, en pacientes de
riesgo, vigilar estos parmetros durante, al menos, los primeros 5-7
das. 4.- Evitar asociar otros frmacos vasoactivos renales. Se debe
evitar la administracin conjunta con otros agentes con efectos
sobre la perfusin renal como los diurticos o inhibidores de la
angiotensina II. 5.- Retirar el frmaco y corregir los trastornos
hidroelectrolticos si se produce insuficiencia renal. Interrumpir
el tratamiento si se detectan signos de FRA y corregir, si hay
hipovolemia o trastornos metablicos. TRATAMIENTO DE LA
NEFROTOXICIDAD POR AINESEl pronstico de la toxicidad renal por
estos frmacos suele ser favorable, requiriendo, en muy pocas
ocasiones, soporte dialtico con recuperacin en la Funcin renal tras
la suspensin del medicamento.Para prevenir los efectos txicos por
AINEs se pueden implementar varias estrategias como clasificar al
paciente de alto riesgo o no, y si el tratamiento con AINE es
necesario en un paciente con hipoperfusin renal se deben utilizar
las menores dosis, de vida media corta y por el menor tiempo
posible. Independiente del AINE a utilizar se debe conocer la
funcin renal basal y realizar como mnimo una Cr srica y potasio en
los cinco primeros das de su utilizacin; evitar igualmente la
administracin conjunta con otros frmacos nefrotxicos e interrumpir
su administracin si se detectan signos de IRA, hipovolemia o
trastornos metablicos.Entre los diversos AINE (ibuprofeno,
indometacina, fenilbutazona, piroxicam), el sulindaco parece tener
el menor potencial para inducir IRA, debido a su menor efecto
especfico sobre la inhibicin de la PGE2 renal. La insuficiencia
renal inducida por estos frmacos, con oliguria o sin ella, suele
ser reversible a las 8-48 h de suspender el frmaco y rara vez
requiere dilisis.V. NEFROTOXICIDAD POR ANTINEOPLASICOS
5.1. CLASIFICACIONCisplatino. Es el agente quimioterpico ms
asociado al fracaso renal dado que se acumula en el tbulo. La
terapia con cisplatino debe estar asociada con una hidratacin
importante para reducir la incidencia de nefrotoxicidad.
Ciclofosfamida. Esta sustancia est considerada como ms nefrotxica
que el cisplatino. Los efectos txicos suelen aparecer a las 12
horas de su administracin. En la orina aparecen metabolitos txicos.
Methotrexate. Dosis de > a 200 mg/m2 de superficie corporal
pueden estar asociadas a nefrotoxicidad por precipitacin de
cristales que obstruyen la nefrona. Alternativamente se evidencia
toxicidad tubular directa disminuyendo el ratio de filtracin
glomerular por la posible constriccin de las arteriolas aferentes.
5-Fluorouracil. La asociacin de este antimetabolito con mitomicina
causa nefrotoxicidad. Se pueden describir dos cuadros clnicos: a)
Sndrome hemoltico-urmico con trombocitopenia de IRA. b)
Cronificacin lenta y progresiva del primer cuadro sin estar
asociado el sndrome hemoltico. Nitrosoureas. BCNU, CCNU y
estreptozocina, son escasamente neurotxicas y se relacionan con una
nefritis intersticial crnica. Sndrome de lisis tumoral. Este trmino
se aplica a un grupo de complicaciones metablicas que se presentan
despus del tratamiento quimioterpico de ciertas neoplasias,
leucemias y linfoma de Burkitt. Sus manifestaciones incluyen
hiperfosfatemia, hipocalcemia (debido a la precipitacin de fosfato
clcico), hiperpotasemia, hiperuricemia extrema e IRA. Dado el papel
fundamental de la hiperuricemia en el desarrollo de la IRA, la
profilaxis con alopurinol y una adecuada hidratacin y
alcalinizacion reducen la incidencia. Mas recientemente, la
perfusion i.v. de uricasa recombinante (rasburicasa 0,2 mg/kg de
peso y dia durante 5 dias) de 4 a 24 h antes de la quimioterapia ha
demostrado su eficacia para prevenir este sindrome.Bisfosfonatos.
Estos compuestos pueden producir insuficiencia renal un tiempo
despus de su administracin. El pamidronato puede ocasionar una
glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante con sndrome
nefrtico. El zoledronato causa lesiones tubulares.
5.2. FISIOPATOLOGIACisplatino:Es el agente quimioterpico ms
asociado al fracaso renal dado que se acumula en el tbulo. La
terapia con cisplatino debe estar asociada con una hidratacin
importante para reducir la incidencia de
nefrotoxicidad.Ciclofosfamida:Esta sustancia est considerada como
ms nefrotxica que el cisplatino. Los efectos txicos suelen aparecer
a las 12 horas de su administracin. En la orina aparecen
metabolitos txicos.Methotrexate:Dosis de > a 200 mg/m2 de
superficie corporal pueden estar asociadas a nefrotoxicidad por
precipitacin de cristales que obstruyen la nefrona.
Alternativamente se evidencia toxicidad tubular directa
disminuyendo el ratio de filtracin glomerular por la posible
constriccin de las arteriolas aferentes.5-Fluorouracil:La asociacin
de este antimetabolito con mitomicina causa nefrotoxicidad. Se
pueden describir dos cuadros clnicos: a) Sndrome hemoltico-urmico
con trombocitopenia de IRA. b) Cronificacin lenta y progresiva del
primer cuadro sin estar asociado el sndrome hemoltico.
5.3. MANIFESTACIONES CLINICASa. CiclofosfamidaEl efecto de la
ciclofosfamida en las vas urinarias se manifiesta en forma de
cistitis hemorrgica provocada por su metabolito, la acrolena. Su
profilaxis consiste en mantener una abundante diuresis mediante
perfusiones salinas junto a la administracin de mesna
(mercaptoetanosulfonato), detoxicante de este metabolito. La
ciclofosfamida puede inducir hiponatremia a travs de su efecto
antidiurtico independiente de la ADH. La ifosfamida puede provocar
alteraciones tubulares en forma de acidosis tubular, hipopotasemia,
hipofosfatemia y poliuria.b. CisplatinoSu nefrotoxicidad es
dependiente de la dosis. Una dosis nica de 2 mg/kg produce
elevaciones transitorias del BUN en casi la mitad de los pacientes
al cabo de 1-2 semanas del tratamiento. En general, la IRA suele
ser reversible y est relacionada con una necrosis tubular en la que
desempean un papel importante fenmenos de vasoconstriccin e
isquemia renal junto a un efecto proinflamatorio. No obstante, la
administracin repetida puede conducir a una fibrosis intersticial
crnica. Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con
cisplatino desarrolla hipomagnesemia por perdidas urinarias de
magnesio.Esta alteracin puede persistir meses despus de cesar la
administracin de cisplatino y suele asociarse a insuficiencia
renal. Es frecuente el desarrollo de hipocalcemia e hipopotasemia
intensas, secundarias a la hipomagnesemia. La administracin
asociada a bleomicina puede facilitar un cuadro de microangiopata
trombtica. Para reducir al mnimo los efectos nefrotxicos del
cisplatino se han propuesto varias medidas: a) evitar su
administracin junto a otros agentes potencialmente nefrotxicos y en
presencia de insuficiencia renal (filtrado glomerular inferior a 50
mL/min), y b) prevenir la hipovolemia mediante hidratacin del
paciente con suero salino desde 12 h antes de la perfusin del
cisplatino hasta 12 h despus. La administracin simultnea de
tiosulfato sdico reduce la nefrotoxicidad del cisplatino. Los
nuevos compuestos de platino, como el carboplatino, son
significativamente menos nefrotxicos.c. MetotrexatoEl efecto
nefrotxico del metotrexato se manifiesta en forma de IRA y se debe
a la precipitacin intratubular de 7-hidroximetotrexato, un
metabolito muy poco soluble. Una hidratacin adecuada puede
disminuir la nefrotoxicidad.d. Mitomicina CLa nefrotoxicidad de
este frmaco se produce en el 4%-10% de los pacientes tratados y
tiene una relacin significativa con la dosis administrada.La mayora
de los casos se han descrito cuando el frmaco se administra en
asociacin con 5-fluorouracilo. Se manifiesta en forma de
insuficiencia renal, anemia hemoltica microangioptica y
trombopenia.e. NitrosoureasLas nitrosoureas, BCNU, CCNU y
estreptozocina, son escasamente nefrotxicas y se relacionan con una
nefritis intersticial crnica.f. Sindrome de lisis tumoralEste
trmino se aplica a un grupo de complicaciones metablicas que se
presentan despus del tratamiento quimioterpico de ciertas
neoplasias, leucemias y linfoma de Burkitt. Sus manifestaciones
incluyen hiperfosfatemia, hipocalcemia (debido a la precipitacin de
fosfato clcico), hiperpotasemia, hiperuricemia extrema e IRA. Dado
el papel fundamental de la hiperuricemia en el desarrollo de la
IRA, la profilaxis con alopurinol y una adecuada hidratacin y
alcalinizacin reducen la incidencia. Ms recientemente, la perfusin
i.v. de uricasa recombinante (rasburicasa 0,2 mg/kg de peso y da
durante 5 das) de 4 a 24 h antes de la quimioterapia ha demostrado
su eficacia para prevenir este sindrome.g. BisfosfonatosEstos
compuestos pueden producir insuficiencia renal un tiempo despus de
su administracin. El pamidronato puede ocasionar una
glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante con sndrome
nefrtico. El zoledronato causa lesiones tubulares.5.4.
COMPLICACIONES
CiclofosfamidaEl efecto de la ciclofosfamida en las vias
urinarias se manifiesta en forma de cistitis hemorrgica provocada
por su metabolito, la acroleina.Su profilaxis consiste en mantener
una abundante diuresis mediante perfusiones salinas junto a la
administracin de mesna (mercaptoetanosulfonato), detoxicante de
este metabolito. La ciclofosfamida puede inducir hiponatremia a
travs de su efecto antidiurtico independiente de la ADH. La
ifosfamida puede provocar alteraciones tubulares en forma de
acidosis tubular, hipopotasemia, hipofosfatemia y poliuria.
CisplatinoSu nefrotoxicidad es dependiente de la dosis. Una
dosis nica de 2 mg/kg produce elevaciones transitorias del BUN en
casi la mitad de los pacientes al cabo de 1-2 semanas del
tratamiento. En general, la IRA suele ser reversible y est
relacionada con una necrosis tubular en la que desempean un papel
importante fenmenos de vasoconstriccin e isquemia renal junto a un
efecto proinflamatorio. No obstante, la administracin repetida
puede conducir a una fibrosis intersticial crnica. Aproximadamente
la mitad de los pacientes tratados con cisplatino desarrolla
hipomagnesemia por perdidas urinarias de magnesio.Esta alteracin
puede persistir meses despus de cesar la administracin de
cisplatino y suele asociarse a insuficiencia renal. Es frecuente el
desarrollo de hipocalcemia e hipopotasemia intensas, secundarias a
la hipomagnesemia. La administracin asociada a bleomicina puede
facilitar un cuadro de microangiopata trombtica. Para reducir al
mnimo los efectos neurotxicos del cisplatino se han propuesto
varias medidas: a) evitar su administracin junto a otros agentes
potencialmente nefrotxicos y en presencia de insuficiencia renal
(filtrado glomerular inferior a 50 mL/min), y b) prevenir la
hipovolemia mediante hidratacin del paciente con suero salino desde
12 h antes de la perfusin del cisplatino hasta 12 h despus. La
administracin simultnea de tiosulfato sdico reduce la
nefrotoxicidad del cisplatino. Los nuevos compuestos de platino,
como el carboplatino, son significativamente menos nefrotxicos.
MetotrexatoEl efecto nefrotxico del metotrexato se manifiesta en
forma de IRA y se debe a la precipitacion intratubular de
7-hidroximetotrexato, un metabolito muy poco soluble. Una
hidratacin adecuada puede disminuir la nefrotoxicidad.
Mitomicina CLa nefrotoxicidad de este frmaco se produce en el
4%-10% de los pacientes tratados y tiene una relacin significativa
con la dosis administrada.La mayora de los casos se han descrito
cuando el farmaco se administra en asociacin con 5-fluorouracilo.
Se manifiesta en forma de insuficiencia renal, anemia hemoltica
microangioptica y trombopenia. NitrosoureasLas nitrosoureas, BCNU,
CCNU y estreptozocina, son escasamente nefrotxicas y se relacionan
con una nefritis intersticial crnica.
Sndrome de lisis tumoralEste trmino se aplica a un grupo de
complicaciones metablicas que se presentan despus del tratamiento
quimioterpico de ciertas neoplasias, leucemias y linfoma de
Burkitt. Sus manifestaciones incluyen hiperfosfatemia, hipocalcemia
(debido a la precipitacin de fosfato clcico), hiperpotasemia,
hiperuricemia extrema e IRA. Dado el papel fundamental de la
hiperuricemia en el desarrollo de la IRA, la profilaxis con
alopurinol y una adecuada hidratacin y alcalinizacion reducen la
incidencia.
BisfosfonatosEstos compuestos pueden producir insuficiencia
renal un tiempo despus de su administracin. El pamidronato puede
ocasionar una glomerulosclerosis segmentaria y focal colapsante con
sndrome nefrtico. El zoledronato causa lesiones tubulares.5.5.
TRATAMIENTO
A. CISPLATINO : Evitar su administracin junto a otros agentes
potencialmente nefrotoxicos, evitar la hipovolemia hidratando al
paciente con suero salino, administrar diurticos tipo furosemida
(40mg) o manitol (12,5g) intravenoso.B. METOTREXATO :La
nefrotoxicidad se reduce con la alcalinizacin de la orina (pH:
superior a 7) y con una hidratacin adecuada del paciente (3L/dia)
que incluyan 60 mEq/L de bicarbonato sdico desde 12h antes a 48h
despus de la administracin de metotrexato.C. INTERLEUCINA-2 :
Estudios demuestran que dopamina a bajas dosis (2-2.5 mg) puede
disminuir la toxicidad renal.
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA
Lardies Poza F, Cisterne Ballesta D. NEFROTOXICIDAD. AGENTES Y
SUSTANCIAS NEFROTXICAS, H. Universitario General Trias i Pujol.
Badalona. 2010 Jos Carlos Fernndez. Nefropata inducida por medios
de contraste. Artculo de Actualizacin. Disponible en:
http://www.nefrologiaargentina.org.ar/numeros/2008/2008_2/6_actualizacion.pdf
AGUIRRE CAICEDO, Marcelo. Nefropata por medios de contraste.Acta
Med Colomb[online]. 2007, vol.32, n.2, pp. 68-79. ISSN 0120-2448.
Disponible en:
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-24482007000200005
Jack Camacho Fonseca. NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR MEDIOS DE
CONTRASTE: DESAFO AL AVANCE DE LA CIENCIA. Disponible en:
http://www.binasss.sa.cr/revistas/farmacos/v19n1-2/art1.pdf Mario
Osorio Valero. Nefropata inducida por medio de contraste endovenoso
yodado. Anales de Radiologa Mxico 2011; 1:21-26. Disponible en:
http://www.medigraphic.com/pdfs/anaradmex/arm-2011/arm111d.pdf.
Molina J, Cordero E, Palomino J, Pachn J.Aminoglucsidos y
polimixinas. Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27(3):178-188
Fernndez J. Nefropata inducida por medios de contraste Artculo de
Actualizacin. Volumen 6 - Nmero 2 - Ao 2008
Pgina 3
