naspub chakti

1Chakti Ari Swastika, Irianiwati, Harijadi. 2012.Hubungan antara Invasi Tumor Limfovaskular (LVI) dengan Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor-C(VEGF-C) pada Karsinoma Duktal Invasif Payudara

THE CORRELATION BETWEEN LYMPATHIC VESSEL INVASION (LVI) AND EXPRESSION OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C (VEGF-C) IN DUCTAL INVASIVE BREAST CARCINOMA

Chakti Ari Swastika*, Irianiwati**, Harijadi***Undergraduate study

**Department of Anatomy Pathology, Faculty of Medicine, Gadjah Mada University

ABSTRACT

Background: The majority death due to breast carcinoma is caused by metastasis and the most frequent pathway for the metastasis is through the lymphatic system. Invasion of tumor cells to the lymphatic vessels is the precondition of the dissemination through the lymphatic system. Vascular Endothelial Growth-C (VEGF-C) plays an important role in lymphangiogenesis. The correlation between Lymphatic Vessel Invasion (LVI) and expression of VEGF-C in breast carcinoma is still unclear.

Objective: To know the correlation between Lymphatic Vessel Invasion (LVI) and expression of VEGF-C in ductal invasive breast carcinoma.

Methods: 46 paraffin blocks of ductal invasive breast carcinoma were immunohistochemistry stained with antibody anti-VEGF-C and D2-40 by using Streptavidin-Biotin method. The expression of VEGF-C is evaluated from the percentage of the tumor cell whose cytoplasm expressed the VEGF-C and the results were stated in score: <10%, 10-50%, and >50%. LVI is evaluated from the presence of tumor emboli inside the lymphatic vessels. Statistical analysis used Chi-Square.

Results: The frequency of positive LVI was 84,78% and negative LVI was 15,22%. The frequency of VEGF-C <10% : 4,34%, 10-50%: 65,22%, >50% : 30,44%. There was no correlation between Lympatic Vessel Invasion (LVI) and expression of VEGF-C (p=0,368). There was no correlation between the expression of VEGF-C with the tumor size (p=0,776), but it has correlation with histologic grade (p=037). There was no correlation between Lymphatic Vessel Invasion (LVI) and the tumor size (p=0,584), but it has correlation with histologic grade (p=0,009)

Conclusion: Lymphatic Vessel Invasion (LVI) was not correlated to the expression of VEGF-C. Expression of VEGF-C was not correlated with tumor size, but it has correlation with histologic grade. LVI was not correlated with tumor size, but it has correlation with histologic grade

Keywords: Lymphangiogenesis, LVI, VEGF-C, tumor size, histologic grade, Ductal Invasive Breast Carcinoma.


HUBUNGAN ANTARA INVASI TUMOR LIMFOVASKULAR (LVI) DENGAN EKSPRESI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-C

(VEGF-C) PADA KARSINOMA DUKTAL INVASIF

Chakti Ari Swastika*, Irianiwati**, Harijadi**

*Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada**Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Gadjah Mada

INTISARI

Latar Belakang: Sebagian besar kematian karsinoma payudara disebabkan oleh metastasis, dan jalur paling sering adalah melalui sistem limfatik. Penyebaran melalui sistem limfatik diawali dengan invasi sel tumor ke pembuluh limfatik. Vascular Endothelial Growth-C (VEGF-C) berperan penting pada pembentukan pembuluh limfatik baru. Hubungan antara invasi tumor limfovaskular (LVI) dengan VEGF-C pada karsinoma payudara masih belum jelas.

Tujuan: Mengetahui hubungan antara invasi tumor limfovaskular (LVI) dengan VEGF-C pada karsinoma duktal invasif payudara.

Metode: 46 blok parafin karsinoma duktal invasif payudara dicat immunohistokimia dengan antibodi anti VEGF-C dan D2-40 dengan metode Streptavidin-Biotin. Ekspresi VEGF-C dinilai dari persentase sel tumor yang sitoplasmanya mengekspresikan VEGF-C dan hasilnya dinyatakan dalam skor: <10%, 10-50%, dan >50%. LVI dinilai dari adanya emboli tumor di dalam pembuluh limfatik yang positif dengan D2-40. Hubungan antara LVI dengan VEGF-C dianalisis dengan Chi-Square.

Hasil: Frekuensi LVI positif 84,78% dan LVI negatif 15,22%. Frekuensi VEGF-C skor 0-<10% : 4,34%, 10-50%: 65,22%, >50% : 30,44%. Tidak terdapat hubungan antara invasi tumor limfovaskular (LVI) dengan ekspresi VEGF-C (p=0,368); ekspresi VEGF-C tidak berhubungan dengan ukuran tumor (p=0,776), namun berhubungan dengan derajat histologis (p=0,037); LVI tidak berhubungan dengan ukuran tumor (p=0,584), namun berhubungan dengan derajat histologist (p=0,009).

Kesimpulan: Invasi tumor limfovaskular (LVI) tidak berhubungan dengan ekspresi VEGF-C. Ekspresi VEGF-C tidak berhubungan dengan ukuran tumor, namun berhubungan dengan derajat histologis. LVI tidak berhubungan dengan ukuran tumor, namun berhubungan dengan derajat histologis.

Kata kunci: Limfangiogenesis, LVI, VEGF-C, ukuran tumor, derajat histologis, karsinoma duktal invasif payudara


PENDAHULUAN

Karsinoma payudara merupakan salah satu keganasan yang paling sering

terjadi pada wanita dan menjadi penyebab utama kematian karena kanker. Angka

kejadian karsinoma payudara sekitar 33 per 100.000 orang dan angka mortalitas

sekitar 12,9 per 100.000 orang1. Di Indonesia, karsinoma payudara menduduki

peringkat kedua setelah karsinoma serviks uteri2.

Karsinoma payudara berasal dari epitel dari unit lobular duktus terminal.

Berdasarkan tipe histologisnya, karsinoma payudara terbanyak adalah tipe duktal

invasif3. Karsinoma duktal invasif ini dimulai dari duktus payudara, kemudian

menerobos dinding duktus, dan pada tahap ini dapat menyebar ke bagian lain4.

Stadium dan derajat histologis merupakan faktor prognosis dan terapi

karsinoma payudara. Stadium ditentukan berdasarkan TNM (ukuran tumor,

limfonodi dan metastasis). Derajat histologis buruk mempunyai prognosis lebih

buruk dibandingkan dengan derajat histologis baik dan sedang. Derajat histologis

dinilai dari formasi tubular, pleomorfisme nukleus dan aktivitas mitosis5.

Kematian karena karsinoma payudara terutama disebabkan karena

metastasis. Metastasis karsinoma payudara awalnya melalui sistem limfatik

selanjutnya ke limfonodi regional. Metastasis melalui limfonodi terjadi pada 40%

kanker3. Limfangiogenesis yang terjadi pada karsinoma payudara akan

meningkatkan metastasis tumor melalui sistem limfatik6,7. Invasi tumor

limfovaskular (LVI) merupakan fase awal dari metastasis limfonodi8.

Tumor dengan invasi tumor limfovaskular merupakan tumor dengan

karakteristik derajat histologis buruk yang mengandung bermacam-macam klonal


sel sehingga lebih agresif dan lebih invasif ke pembuluh limfatik. Sel tumor

melakukan invasi ke pembuluh limfatik lebih mudah daripada ke dalam pembuluh

darah9. Hal ini disebabkan perbedaan struktur, dimana pembuluh limfatik

memiliki dinding yang tipis, hanya dilapisis selapis endotel, membran basalis

tidak reguler, dan tidak dikelilingi oleh perisit an sel otot halus7. Invasi tumor

limfovaskular terjadi di pembuluh limfatik peritumor, sedangkan pembuluh

limfatik intratumor mengalami kolaps karena meningkatnya tekanan interstisial

dan stres fisik dari pertumbuhan tumor10.

Vascular Endothelial Growth Factor-C (VEGF-C) merupakan faktor

limfangiogenik yang terbukti terlibat dalam pembentukan dan kelangsungan hidup

pembuluh limfatik. Ekspresi VEGF-C pada karsinoma payudara lebih banyak

ditemukan pada peritumor11. VEGF-C meningkatkan invasi sel tumor ke

pembuluh limfatik melalui tiga jalur: (a) direct paracrine signaling, dimana

VEGF-C berikatan dengan VEGFR-3 pada sel endotelial limfatik untuk

menginduksi limfangiogenesis, (b) indirect paracrine signaling, dimana VEGF-C

meningkatkan sekresi CCL21 (secondary lymphoid chemokine) dari sel endotelial

limfatik, sehingga meningkatkan kemoatraksi sel tumor disekitar pembuluh

limfatik, dan (c) direct autocrine signaling, dimana VEGF-C berikatan dengan

VEGFR-3, yang kemudian akan meningkatkan aktivitas proteolitik sel tumor,

sehingga memperkuat potensi migrasi12,13,14.

Penelitian Kinoshita et al. (2001)15, mendapatkan bahwa pada karsinoma

payudara, ekspresi VEGF-C berhubungan dengan invasi tumor limfovaskular.

Pada penelitian Watanabe et al. (2005)16, ekspresi VEGF-C tidak berbeda pada


tumor dengan ataupun tanpa invasi tumor limfovaskular. Perbedaan hasil tersebut

menunjukkan bahwa hubungan antara invasi tumor limfovaskular dengan ekspresi

VEGF-C masih belum jelas, sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut.

METODE PENELITIAN

Diteliti 46 spesimen karsinoma duktal invasif payudara dari Instalasi

Patologi Anatomi RSUP dr. Sardjito tahun 2009. Rancangan penelitian ini adalah

observasional analitik yang dilakukan secara cross sectional study.

Blok parafin spesimen dicat immunohistokimia dengan metode

Streptovidin-Biotin dengan antibodi monoklonal anti VEGF-C (clone EP

1176Y) dan D2-40 (clone D2-40) dengan kromogen DAB. Ekspresi VEGF-C

terlihat pada sitoplasma sel karsinoma dan LVI terlihat adanya emboli tumor

dalam pembuluh limfatik.

Ekspresi VEGF-C dihitung berdasarkan jumlah sel tumor yang

sitoplasmanya tercat positif, ditandai warna cokelat pada sitoplasma sel. Ekspresi

VEGF-C dikelompokkan menjadi skor 1: ekspresi negatif hingga kurang dari

10%, skor 2: ekspresi 10-50%, skor 3: ekspresi >50%17. Invasi tumor

limfovaskular (LVI) positif dinilai berdasarkan adanya emboli tumor dalam

pembuluh limfatik yang tercat warna cokelat oleh D2-409.

Pemeriksaan dilakukan oleh dua orang pemeriksa secara mandiri dan

blind. Hasil yang didapat merupakan kesepakatan antara dua pemeriksa tersebut

saat pemeriksaan dilakukan bersama-sama.


Derajat histologis dinilai berdasarkan formasi tubular, pleomorfisme

nukleus, dan aktivitas mitosis masing-masing dinilai dari 1 hingga 3. Jumlah nilai

dari ketiga parameter tersebut menunjukkan derajat histologis. Derajat histologis

baik yaitu nilai 3-7, derajat histologis buruk adalah nilai 8-95. Ukuran tumor

dinilai dengan mengukur diameter tumor dan dikelompokkan menjadi <2cm, 2-

5cm, dan >5cm10.

Hubungan antara invasi tumor limfovaskular dengan ekspresi VEGF-C

menggunakan analisis statistik Chi-Square. Hubungan antara ekspresi VEGF-C

dengan ukuran tumor dan derajat histologis menggunakan analisis statistik Chi-

Square. Hubungan antara invasi tumor limfovaskular dengan ukuran tumor

menggunakan analisis statistik Chi-Square, dan derajat histologis menggunakan

analisis statistik Fisher. Nilai p < 0.05 dianggap signifikan secara statistik.

Analisa statistik dilakukan dengan SPSS Statistics version 17 (SPSS, Inc).

HASIL

Gambar 1. Invasi tumor limfovaskular (LVI) pada karsinoma duktal invasif

payudara


Gambar 2. Ekspresi VEGF-C pada sitoplasma sel karsinoma duktal invasif

payudara

Tabel 1. Karakteristik penderita karsinoma duktal invasif payudara

Jumlah Persentase (%)Rata-rata usia (tahun) 52,8 Jangkauan 34-74Usia (tahun) <50 20 43,8 ≥51 26 56,2Ukuran tumor (cm) <2 2 4,3 2-5 24 52,2 >5 20 43,5Keterlibatan limfonodi Negatif 15 32,6 1-3 20 43,5 4-9 11 23,9 >10 0 0Derajat Histologis Baik (1 dan 2) 23 50 Buruk (3) 23 50

Tabel 2. Frekuensi ekspresi VEGF-C dan invasi tumor limfovaskular pada karsinoma

payudara.

Variabel Jumlah spesimen

Ekspresi VEGF-C 1 : <10% 2 : 10% -50% 3 : >50%


2 (4,34%) 30 (65,22%) 14(30,44%)

Invasi Tumor

Limfovaskular(LVI)

Negatif Positif

7 (15,22%) 39 (84,78%)

Tabel 3. Hubungan Antara Invasi Tumor Limfovaskular (LVI) dengan Ekspresi VEGF-C

pada Karsinoma Duktal Invasif Payudara.

Variabel N LVI

Negatif Positif

Ekspresi

VEGF-C

<10% 2 1 (50%) 1(50%)

10%-50% 30 5 (16,7%) 25 (83,3%)

>50% 14 1 (15,2%) 13 (84,8%)

Pearson Chi-Square. Monte Carlo Sig. p=0,326

Keterangan : Tabel 3 menunjukkan tidak adanya hubungan antara invasi tumor

limfovaskular (LVI) dengan ekspresi VEGF-C p>0,05.

Tabel 4. Hubungan antara ekspresi VEGF-C dengan ukuran tumor dan derajat histologis

karsinoma duktal invasif payudara.

Variabel NEkspresi VEGFC

P<10% 10%-50% >50%

Ukuran tumor

<2cm 2 0 (0%) 2 (100%) 0 (0%) 0,776

2-5cm 22 1 (4,5%) 15 (68,2%) 6 (27,3%)


>5cm 22 1 (4,5%) 13 (59,1%) 8 (36,4%)

Derajat Histologis

Baik (1&2) 23 1 (4,4%) 19 (82,6%) 3 (13%) 0,037

Buruk (3) 23 1 (4,4%) 11 (47,8%) 11(47,8%)

Keterangan : Tabel 4 menunjukkan ekspresi VEGF-C tidak berhubungan dengan

ukuran tumor p>0,05, namun berhubungan dengan derajat histologi p<0,05.

Tabel 5. Hubungan antara invasi tumor limfovaskular (LVI) dengan ukuran tumor dan

derajat histologis karsinoma duktal invasif payudara.

Variabel NLVI P

Negatif Positif

Ukuran tumor

<2cm 2 1 (50%) 1 (50%) 0,584

2-5cm

>5cm

22

22

3 (13,6%)

3 (13,6%)

19 (86,4%)

19 (13,6%)

Derajat histologis

Baik (1&2) 23 7 (30,4%) 16 (69,6%) 0,009+

Buruk (3) 23 0 (0%) 23 (100%)

+Uji Fisher

Keterangan : Tabel 5 menunjukkan invasi tumor limfovaskular tidak berhubungan

dengan ukuran tumor p>0,05, namun berhubungan dengan derajat histologi

p<0,05.


PEMBAHASAN

Pada penelitian ini, frekuensi karsinoma payudara dengan ekspresi VEGF-

C <10% : 4,34%, 10%-50% : 65,22%, dan >50% : 30,44%. Frekuensi karsinoma

payudara dengan invasi tumor limfovaskular (LVI) adalah 84,78% dan tanpa

invasi tumor limfovaskular 15,22% (tabel 2). Penelitian Kinoshita et al. (2001)15,

frekuensi karsinoma payudara dengan ekspresi VEGF-C <10% : 61,2% dan >10%

: 39,8%. Frekuensi karsinoma payudara dengan invasi tumor limfovaskular (LVI)

adalah 44,89% dan dengan invasi tumor limfovaskular (LVI) adalah 55,11%.

Pada penelitian ini, invasi tumor limfovaskular tidak menunjukkan

hubungan dengan ekspresi VEGF-C (tabel 3). Hasil ini sama didapatkan oleh

penelitian lainnya16,18. Pada penelitian ini, ekspresi tinggi VEFG-C (>50%) lebih

banyak dijumpai pada karsinoma payudara dengan invasi tumor limfovaskular

positif daripada karsinoma payudara tanpa invasi tumor limfovaskular (tabel 3).

Ekspresi rendah VEGF-C (<10%) lebih banyak ditemukan pada karsinoma

payudara tanpa invasi tumor limfovaskular. Hal ini menunjukkan bahwa semakin

tinggi ekspresi VEGF-C maka semakin besar kemungkinan karsinoma payudara

untuk invasi ke pembuluh limfatik. Penelitian lain mendapatkan bahwa ekspresi

VEGF-C pada karsinoma payudara dengan ataupun tanpa invasi tumor

limfovaskular adalah sama18.

Pada penelitian Kinoshita et al. (2001)15, mendapatkan hasil adanya

hubungan antara ekspresi VEGF-C dengan invasi tumor limfovaskular. Ekspresi

VEGF-C dinyatakan dalam bentuk positif dan negatif. Ekspresi positif >10% sel

neoplasma yang tercat positif, dan negatif jika <10% sel neoplasma yang tercat


positif. Pada penelitian ini, ekspresi VEGF-C dinilai menggunakan skor 1, 2 dan

3, sesuai persentase sel tumor yang mengekspresikan VEGF-C. Deteksi invasi

tumor limfovaskular (LVI) menggunakan pewarnaan hematoxylin-eosin (H&E).

Identifikasi invasi tumor limfovaskular menggunakan H&E dapat membuat bias

antara pembuluh limfatik yang benar dengan artefak yang lepas dari isolasi tumor

akibat jaringan yang menyusut saat fiksasi8,9,19. Perbedaan lainnya adalah

spesimen yang digunakan adalah semua tipe kanker payudara, sedangkan pada

penelitian ini menggunakan karsinoma duktal invasif payudara.

Faktor subyektifitas pengamat/peneliti tidak dapat dikesampingkan

mengingat metode penelitian ini dipengaruhi oleh persepsi pengamat / peneliti

dalam menilai skor ekspresi VEGF-C. Namun hal ini dapat diminimalisisr dengan

menggunakan dua orang pengamat yang independen, dan hasil yang didapat

merupakan hasil pengamatan langsung oleh dua pengamat secara bersamaan

setelah didapatkan hasil pengamatan secara independen.

Power pada penelitian ini adalah 28%. Hal ini menunjukkan power yang

rendah. Untuk mendapatkan power sebesar 80% dengan signifikansi yang sama

dibutuhkan sampel sebanyak 170. Kurangnya sampel dalam penelitian ini juga

berpengaruh terhadap hasil penelitian.

VEGF-C meningkatkan invasi sel tumor ke pembuluh limfatik melalui

tiga jalur: (a) direct paracrine signaling, dimana VEGF-C berikatan dengan

VEGFR-3 pada sel endotelial limfatik untuk menginduksi limfangiogenesis, (b)

indirect paracrine signaling, dimana VEGF-C meningkatkan sekresi CCL21

(secondary lymphoid chemokine) dari sel endotelial limfatik, sehingga


meningkatkan kemoatraksi sel tumor disekitar pembuluh limfatik, dan (c) direct

autocrine signaling, dimana VEGF-C berikatan dengan VEGFR-3, yang

kemudian akan meningkatkan aktivitas proteolitik sel tumor, sehingga

memperkuat potensi migrasi12,13,14. Pada penelitian ini, ekspresi VEGFR-3 dan

sekresi kemokin tidak diteliti, sehingga belum diketahui patogensi VEGF-C

terhadap invasi tumor ke pembuluh limfatik.

Pada penelitian ini, ekspresi VEGF-C tidak berhubungan dengan ukuran

tumor, namun berhubungan dengan derajat histologis. Penelitian lain

mendapatkan adanya hubungan antara ekspresi VEGF-C dengan ukuran tumor

dan derajat histologis20. Ekspresi VEGF-C lebih tinggi pada tumor dengan ukuran

kecil (<2cm) dan dengan derajat histologis baik. Metode penelitian Bando

menggunakan ELISA kuantitatif untuk deteksi antibodi VEGF-C. Penelitian lain

mendapatkan hasil tidak ada hubungan antara ekspresi VEGF-C dengan ukuran

tumor dan derajat histologis11,15,16. VEGF-C bertanggung jawab dalam tahap awal

metastasis limfatik, terutama pada karsinoma in situ15. Pada penelitian ini,

spesimen yang digunakan adalah karsinoma invasif yang berukuran relatif besar.

Pada penelitian ini, invasi tumor limfovaskular (LVI) tidak berhubungan

dengan ukuran tumor, namun berhubungan dengan derajat histologis. Penelitian

lain mendapatkan hasil adanya hubungan antara invasi tumor limfovaskular

dengan ukuran tumor21. Penelitian Gadjos et al. (1999)21, sampel yang digunakan

adalah karsinoma payudara invasif dengan ukuran tumor ≤2cm, sedangkan pada

penelitian ini, sampel yang digunakan adalah karsinoma payudara invasif yang

berukuran relatif besar. Semakin besar ukuran tumor, maka area tumor yang


diperiksa secara histologis akan lebih kecil. Hal ini menyebabkan area perifer

tumor, yang merupakan tempat paling relevan untuk adanya invasi tumor

limfovaskular, semakin tidak terekspos21.

Penelitian Scoppmann et al. (2004)22, mendapatkan hasil bahwa adanya

hubungan derajat histologis dengan invasi tumor limfovaskular. Hal ini

menunjukkan bahwa semakin tinggi derajat histologis tumor maka semakin besar

kemungkinan karsinoma payudara untuk invasi ke limfovaskular. Tumor dengan

derajat histologis buruk mengandung bermacam-macam klonal sel sehingga lebih

agresif dan lebih invasif ke pembuluh limfatik9,22.

KESIMPULAN

Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara

invasi tumor limfovaskular (LVI) dengan ekspresi VEGF-C pada karsinoma

duktal invasif payudara; ekspresi VEGF-C tidak berhubungan dengan ukuran

tumor, namun berhubungan dengan derajat histologis; invasi tumor limfovaskular

(LVI) tidak berhubungan dengan ukuran tumor, namun berhubungan dengan

derajat histologis.


DAFTAR PUSTAKA

1. Parkin M, Pisani P, Ferlay J. 2008. Global Cancer Statistic. CA: A Cancer J for Clin 49: 33–64

2. Tjindarbumi D, Mangunkusumo R. 2002. Cancer in Indonesia, Present and Future. Jpn Clin Oncol 32: 17-21

3. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. 2007. Robbins Basic Pathology 8th Edition. Saunders : Philadelphia

4. American Cancer Society, 2009. Breast Cancer Facts and Figures 2009-2010. Atlanta : American Cancer Society, Inc

5. Harris JR, Lippman ME, Morrow M. 2010. Disease of the Breast, fourth edition. Lippincott Williams and Wilkins

6. Beasley NJ, Prevo R, Banerji S, Leek RD, Moore J, van Trappen P, Cox G, Harris AL, Jackson DG. 2002. Intratumoral lymphangiogenesis and lymph node metastasis in head and neck cancer. Cancer Res 62: 1315–1320

7. Tobler NE, Detmar M. 2006. Tumor and Lymph Node Lymphangiogenesis – Impact on Cancer Metastasis. J Leukocyte Biol 80: 691-696

8. Ito M, Moriya T, Ishida T, Usami S, Kasajima A, Sasano H, Ohuchi N. 2007. Significance of Pathological Evaluation for Lymphatic Vessel Invasion in Invasive Breast Cancer. Breast Cancer 14(2): 381-387

9. Marinho VF, Metze K, Sanches F, Rocha G, Gobbi H. 2008. Lymph Vascular Invasion in Invasive Mammary Carcinomas Identified by Endothelial Lymphatic Marker D2-40 is Assosiated with Other Indicators of Poor Prognosis. BMC Center 8:64

10. Vleugel MM, Bos R, van der Groep P, Greijer AE, Shvarts A, Stel HV, van der Wall E, van Diest PJ. 2004. Lack of lymphangiogenesis during breast carcinogenesis. J Clin Pathol 57(7):746-751

11. Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yang Q, Tsukiyama A, Imabun S, et al. 2003. Clinicopathological Significance of Vascular Endothelial Growth Factor-C in Breast Carcinoma with Long-Term Follow-Up. Mod Pathol 16(4):309-314

12. Issa A, Le TX, Shoushtari AN, Shields JD, Swartz MA. 2009. Vascular Endothelial Growth Factor-C and C-C Chemokine Receptor 7 in Tumor Cell – Lymphatic Cross talk Promote Invasive Phenotype. Cancer Res, 69(1):349-357.

13. Karpanen T, Alitalo K. 2008. Molecular Biology and Pathology of Lymphangiogenesis. Ann Rev of Path : Mechanism of disease 3:367-397

14. Nathanson D. 2003. Insights into the Mechanisms of Lymph Node Metastasis. Am Cancer Soc 98(2) : 413-423


15. Kinoshita J, Kitamura K, Kabashima A, Saeki H, Tanaka S, Sugimachi K. 2001. Clinical significance of vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) in breast cancer. Breast Cancer Res & Treat 66: 159–164

16. Watanabe O, Kinoshita J, Shimizu T, Imamura H, Hirano A, Okabe T, et al. 2005. Expression of a CD44 variant and VEGF-C and the implications for lymphatic metastasis and long-term prognosis of human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 24(1):75–82

17. Filho AL, Martins A, Costa SMA, Schmitt FC. 2005. VEFR3 and VEGFC expression in breast cancer tissue is not restricted to lymphatic vessels. Pathol-Res Practice 201:93-99

18. Koyama Y, Kaneko K, Akazawa K, Kanbayashi C, Kanda T, Hatakeyama K. 2003. Vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor-d messenger RNA expression in breast cancer: association with lymph node metastasis. Clin Breast Cancer 4(5): 354–360

19. Arnaout-Alkarain A, Kahn HJ, Narod SA, Sun PA, Marks AN. 2007. Significance of lymph vessel invasion identified by the endothelial lymphatic marker D2-40 in node negative breast cancer. Mod Pathol 20:183-191

20. Bando H, Weich HA, Horiguchi S, Funata N, Ogawa T, Toi M. 2006. The association between VEGF-C, its corresponding receptor, VEGFR-3, and prognosis in primary breast cancer: A study with 193 cases. Oncol Reports 15:653-659

21. Gadjos C, Tartter P, Bleiwess IJ. 1999. Lymphatic invasion, tumor size and age are independent predictors of axillary lymph node metastasisin women with T1 breast cancer. Ann Surg 230(5):692-696

22. Schoppmann SF, Bayer G, Aumayr K, Taucher S, Geleff S, Rudas M, et al. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. 2004. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer. Ann Surg 240:306-312

Documents

naspub chakti