NASHTratamiento actual

Terapias emergentesDr. Oscar Santos

Grupo de Hepatología y Trasplante Hepático

Hospital Pablo Tobón Uribe

Disclosure

• AbbVie ®

• Merck Sharp & Dohme ®

• Bristol-Myers Squibb ®

• Astellas ®

Enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)

• Es la principal causa de consulta a hepatología.

• Para el 2030 será la principal causa de cirrosis hepática y trasplante hepático (2020).

• Costos anuales: US 100 billones EEUU

NAFLD: Prevalencia

Younossi Z. Hepatology. 2018 Sep 4. In press

NAFLD: Historia natural

Diehl A. N Engl J Med 2017; 377: 2063-2672

NAFLD no es una patología benigna

Análisis de mortalidad por todas las causas en 6 estudios

No NAFLD Esteatosis simple NASH

Mo

rtal

idad

(%

)

40

20

0

80

60

100

Bril. Endocrinol Metab Clin North Am 2016; 45: 765

Hígado CardiovascularOtros

Mortalidad relacionada con fibrosis hepática

Dulai PS. Hepatology 2017, 65: 1557-1565

Alto riesgo de NASH y fibrosis

Konerman M. J hepatol 2018, 68: 362-375

NAFLD: Tratamiento actual

• Pérdida de peso

- Dieta

- Ejercicio

• Control estricto del síndrome metabólico

• Prevención y manejo de enfermedad cardiovascular

NAFLD: Tratamiento

Romero-Gomez M. J Hepatol 2017, 67: 829-846

NAFLD: Ejercicio

Romero-Gomez M. J Hepatol 2017, 67: 829-846

Porcentaje de pérdida de peso asociado con mejoría histológica en NAFLD

Pérdida de pesoResultado de pacientes

que logran la pérdida de peso

Pacientes con pérdida sostenida

de peso a 1 año

≥ 10% Regresiónde fibrosis

(45% de pacientes)

< 10%

≥ 7%Resolución de NASH

(64% a 90% de pacientes)18%

≥ 5%Balonamiento/Inflamación(41% a 100% de pacientes)

30%

≥ 3%Esteatosis

(35% a 100% de pacientes)No reportado

Vilar-Gomez. Gastroenterology. 2015;149:367Promrat. Hepatology. 2010;51:121.Harrison. Hepatology. 2009;49:80

Pac

ien

tes

con

me

jori

a (%

) 88

Esteatosis NASH Fibrosis AST ALT

100

80

60

40

20

0

59

30

62

Cirugía Bariátrica y NAFLD

Fakhry T. Surg Obes Relat Dis 2019; 000: 1–10

32

21 estudios: 2374 pacientes

Pac

ien

tes

con

me

jori

a (%

)

43

34 31 3135

44

21

Placebo (n = 83)Vitamina E 800 IU QD (n = 84)Pioglitazona 30 mg QD (n = 80)

Hallazgosde NASH

Esteatosis Fibrosis Inflamaciónlobular

Balonamiento Resoluciónde NASH

100

80

60

40

20

0

19

54

69

41 4436

5460

29

50 47

P = .04

P = .001P = .005

P = .004

P = .001P = .12

P = .24

P = .02 P = .01

P = .08

P = .05

P ≤ .001

Pivens: Pioglitazona y Vitamina E

Sanyal A. NEJM 2010; 362: 1675

LEAN: Liraglutide vs Placebo

en pacientes con sobrepeso y NASH

Mejoría Histológica

Re

solu

ció

n d

e N

ASH

sin

e

mp

eo

ram

ien

to d

e f

ibro

sis

(%)

39

9

p=0.019

Liraglutide 1.8 mg SC QDPlacebo

Cam

bio

en

el p

eso

Kg)

Peso

Cam

bio

en

ALT

(IU

/L)

ALT100

80

60

40

20

0

-5.5

-0.7

0

-2

-4

-6

-8

-10-26.6

-10.2

0

-5

-20

-30

-10

-15

-25

2/229/23

Armstrong M. Lancet 2016, 387: 679 – 690

p=0.003

Fármacos disponibles en NASHOff Label

Vitamina E (800 IU/day)

• Posible riesgomortalidad general > 800 IU/día

• Incremento de ECV hemorrágico

• Incremento cancer de próstata

Pioglitazona

• Edema, aumento de peso (2-4 kg).

• Riesgo de osteoporosis en mujeres.

• Asociación con cancer de vejiga.

El uso de estos agentes debe ser personalizado para pacientesseleccionados con NASH (confirmación histológica) y cuidadosa

consideración riesgo/beneficio.

Miller. Ann Intern Med 2005; 142: 37Schurks. BMJ. 2010; 341: c 5702Klein. JAMA. 2011; 306: 1549

Bril. Diabetes Care. 2017; 40: 419Yau. Curr Diab Rep. 2013; 13: 329. Tuccori. BMJ. 2016; 352: i1541.

Liraglutide

• Pancreatitis.

• Asociación con cancer de tiroides –animales.

NASH: Nuevos Tratamientos

• Enfermedad metabólica sistémica Necesariamente se requiere un cambio del estilo de vida

• Múltiples vías y targets

• Cuales son los puntos finales de los estudios?

• Efecto placebo no despreciable (10 a 20%)

• Corto plazo: No existirán resultados extraordinarios

Konerman M. J hepatol 2018, 68: 362-375

NASH CirrosisNormal Esteatosis

Relacionados con resistencia a la

insulina/ metabolismo de

lipidos

Relacionados a lipotoxicidad y

estresoxidativo

Relacionados a inflamación y

activacióninmune

Relacionados a muerte celular(Apoptosis/nec

rosis)

Relacionados a fibrogénesis y recambio de

colágeno

PPARγ: Pioglitazone PPARα/∂: ElafibranorGLP-1: Liraglutide,

SemaglutideFXR: OCA, GS-9674

Tropifexor ACC: GS-0976 FGF19: NGM282SCD1: Aramchol Vitamin EFGF21: BMS-986036THR-β: MGL-3196, VK 2807

CCR2/5CenicrivirocTLR4: JKB-121

ASK1: Selonsertib Galectin: GR-MD-02

Blancos fisiopatológicos

Resolución NASH

• Resolución de NASH

Y

• Sin deterioro de fibrosis hepatica

Mejoría de Fibrosis

▪ Mejoría ≥ 1 en fibrosis hepática

Y

▪ Sin deterioro de NASH

Puntos finales histológicos para predecir beneficio clínico (FDA)

Puntos finales clínicos son a muy largo plazo

NASH: Fármacos en Estudios Fase III

NASH: Fármacos en Estudios Fase III

Agente Mx Acción Estudio N Punto Final Primario Tiempo

CenicrivirocAntagonistaCCR2/CCR5

AURORA 2000Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin

deterioro de NASH12 m

ElafibranorAgonistaPPARα/σ

RESOLVE-IT 2000Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis

72 sem

AcidoObeticólico

FXR agonista

REGENERATE 2370

Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin deterioro de NASH;

Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis

18 m

REVERSE 540Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin

deterioro de NASH12 m

SelonsertibInhibidor

ASK1

STELLAR 3808 Mejoría ≥ 1 de fibrosis sin

deterioro de NASH; Supervivencialibre de eventos

48 sem

STELLAR 4 883 NASH con cirrosis compensada 240 sem

Cenicriviroc: Inhibidor CCR2/CCR5

Friedman S. Hepatology. 2018; 67: 1754 – 1767

Inhibidor CCR2/CCR5 bloquea la unión de macrófagos con las células estrelladas

hepáticas

Macrófagos Células estrelladas

Respuesta inflamatoria a la

lesión de hepatocitos

Fibrogénesisx

CENTAUR: Cenicriviroc vs Placebo en pacientes con NASH a 1 y 2 años

• Internacional, aleatorizado, doble ciego, Fase IIb

• Pacientes con NASH, NAS ≥ 4 y fibrosis F1-F3 (N = 289)

Friedman S. Hepatology. 2018; 67: 1754 – 1767Ratziu V. EASL 2018. Abstr GS-002.

Cenicriviroc 150 mgPlacebo

▪Punto final primario a 1 año

Mejoría ≥ 2 puntos de NAS y sin deterioro de

la fibrosis

Mejoría ≥ 2 de la fibrosis sin

deterioro de NASH

▪Punto final secundario a 2

años

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)

19 16

n =

11 3

P = .52P = .13

145 144 65 34 29 15

20

10

▪Mejoría de ≥ 1 de fibrosis sin deterioro de NASH

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)n =

P = .02

CENTAUR: Cenicriviroc Seguridad a 2 años

• Ninguna diferenciasignificativa en incidenciatotal de EA de Cenicriviroc vsplacebo.

• Mayoria EA leves a moderados.

• Ninguna muerte relacionadaal medicamento del estudio.

• EA ≥ grado 2 ocurrieron en 8.3% Cenicriviroc vs 5.0% placebo.

• Elevación severa de ALT no

fue mayor en Cenicriviroc vsplacebo.

Ratziu V. EASL 2018. Abstr GS-002

Elafibranor: Agonista PPAR α/δ

PPARα

▪ Oxidación de ácidos grasos▪ Disminución de triglicéridos▪ Aumento HDL▪ Inflamación

Hígado

PPARδ

▪ Metabolismo de lipoproteínas▪ Homeostasis de la glucosa▪ Metabolismo energético▪ Inflamación

Elafibranor

GOLDEN-505: Elafibranor vs Placebo

Internacional, aleatorizado, doble ciego, Fase II b en pacientesno cirróticos con NASH a 1 año (N = 276)

• Punto final primario: Resolución de NASH sin deterioro de la fibrosis

Elafibranor 80 mg (N = 93)Elafibranor 120 mg (N = 89)Placebo (N = 92)

Ratziu V. Gastroenterology. 2016; 150: 1147 - 1159

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)

Desaparición de esteatosis, balonamiento o inflamación

lobular

Desaparición del balonamiento y de la inflamación lobular

23 2117 19

n/N = 21 19 16 17 11

13 12

12

P = .045P = .28

Resultado primario por protocolo

Respuesta modificada

GOLDEN-505: Correlación en los hallazgos patología

• Enzimas hepáticas, lipidos, glucosa y marcadores de inflamación sistémica disminuyeron significativamente en Elafibranor 120 mg.

• Elafibranor fue bien tolerado, sin ganancia de peso ni eventos cardiacos.

• Leve y reversible incremento en creatinina (4.31 ± 1.19 mmol/L; P < .001)

• Cambios en balonamiento y inflamación lobular relacionados con cambios en fibrosis (P = .04 and P < .001)

Fisher test, P < .001N = 237

Mejoría fibrosis Empeoramiento fibrosis

Cambios en inflamación lobular + Balonamiento

Pac

ien

tes

(%)

100

80

60

40

20

0≤ -3 -2 -1 0 1 ≥ 2

Ratziu V. Gastroenterology. 2016; 150: 1147 - 1159

Acido obeticólico: Agonista del Receptor Farnesoide X

FXR: central en múltiples vías claves en modelos animales

Cariou. Diabetes Metab. 2008;34:685

Calkin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:213.

Verbeke. Hepatology. 2014;59:2286.

↑ Cholesterol

↓ Bile acids

CYP7a1

↓ Fibrosis

↓ Hepatic

triglycerides

↑ Glucose toleranceMultiple mechanisms

via ↓ SREPB-1C

RX

R

via ↑ β-oxidation

↓ stellate cell activation

via ↑ iNOS↓ Portal pressure

FXR agonista(Acido obeticólico)

FLINT: Acido Obeticólico vs Placebo en pacientes no cirróticos con NASH

• Doble ciego, aleatorizado, Fase II b • NASH confirmado por biopsia: NAS ≥ 4, sin cirrosis (N = 283)

Acido Obeticólico 25 mg díaPlacebo

Neuschwander-Tetri B. Lancet. 2015; 385: 956 – 965

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)

Mejoría en NAS ≥ 2 sin deterioro de la fibrosis

Mejoría de la fibrosis sin deterioro del NASH

45

21

n/N 50/110

23/109

19/98

35

19

36/102

P = .0002P = .004

Punto final primario Punto final secundario

40

21

P < .05

Analisis Post hoc de pacientes con fibrosis 2 o 3

70 76

100

80

60

40

20

0n/N

Mejoría de la fibrosis sin deterioro del NASH

FLINT: Seguridad/Tolerancia de Acido Obeticólico

• EA leves a moderados, sin grandes diferencias

• Prurito: 23% ácido obeticólico vs 6% placebo (P < .0001)

• Llevo al uso de medicamentos para prurito y retiro de tratamiento en algunos pacientes

• Enzimas hepaticas, peso corporal y presión arterial mejoraron significativamente en grupo de ácido obeticólico

• Aumento del colesterol total, LDL y disminucion de HDL en grupo de ácido obeticólico

Neuschwander-Tetri B. Lancet. 2015; 385: 956 – 965

Selonsertib: Inhibidor ASK1

Célula estrellada ↑ Activación↑ Producción de colágeno

Macrófago↑ Secreción citoquinas↑ Inflamación

Hepatocito↑ Apoptosis/necrosis↑ ROS Mitocondrial

ROS

Oxidado

ASK1

Trx

JNK

p38

Estrés oxidativo

P

P

P

ASK1

Trx

ASK1: Kinasareguladora de la señal

de apoptosis

• Activada por estrésoxidativo.

• Promueve la muertecelular, inflamación yfibrosis vía JNK y MAPKp 38.

• ASK1-/- en ratones esprotectora en modelosde lesion hepática yfibrosis.

Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569

• Abierto, fase II en pacientes con NASH probado con biopsia, NAS ≥ 5, fibrosis F2-F3 (N = 72)

• Mejoría en la fibrosis asociado con:• Reducción en rigidez hepática por MRE.

• Reducción en contenido colágeno y inflamación lobular en biopsia hepática.

• Mejoría en biomarcadores séricos de apoptosis y necrosis.

Selonsertib: Inhibidor ASK1 en pacientes con NASH a 24 sem

Mejoría de ≥ 1 en fibrosis

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)

Selonsertib 18 mg día ±Simtuzumab

(n = 30)

Selonsertib 6 mg día ±

Simtuzumab (n = 27)

Simtuzumabconsiderado

Placebo (n = 10)

Peor Sin cambio Mejoría

43%

50%

7%

30%

56%

15%

20%

40%

40%

Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569

Selonsertib: Seguridad y tolerancia

Efectos adversos comunes

EA, n (%)

Selonsertib 18 mg

Simtuzumab(n = 32)

Selonsertib 6 mg

Simtuzumab(n = 30)

Simtuzumab (n = 10)

Cefalea 9 (28) 4 (13) 0

Nauseas 6 (19) 4 (13) 0

Sinusitis 4 (13) 3 (10) 1 (10)

Nasofaringitis 3 (9) 4 (13) 0

Dolor abdominal 5 (16) 1 (3) 0

Fatiga 5 (16) 1 (3) 0

Mayoría EA leves a moderados

- 3 pacientes descontinuaron en ambos brazos de Selonsertib(deterioro de esquizofrenia, adormecimiento de extremidadessuperiores/cara, aumento enzimashepáticas).

- 5 pacientes con EA serios querecibieron Selonsertib.

Loomba R. Hepatology. 2018; 67: 549 – 569

NAFLD Estudios Fase II AASLD 2018

Agente Mx Acción N Población del estudio

GS-9674 Agonista FXR 140 NASH

AcidoObeticólico

Agonista FXR 84 NASH, fibrosis

Tropifexor Agonista FXR 198 NASH

NGM282 Análogo FGF1938, 85

NASH

MGL-3196 Agonista THR-β 125 NASH, fraccion grasa hepática ≥ 10%

VK2809 Agonista THR-β 35NAFLD, grasa hepática > 8%, elevado

LDL y TGD

GS-0976 Inhibidor ACC 75 NASH, sin cirrosis

Aramchol Inhibidor SCD1 247NASH, sobrepeso o obesidad,

prediabetes o diabetes

SemaglutideAgonista

receptor GLP-1957 Obesidad, sin diabetes

Conclusiones

• NAFLD tiene alta prevalencia en el mundo y en Latinoamérica.

• Se debe clasificar en forma apropiada la enfermedad (Fibrosis hepática).

• Cambios favorables del estilo de vida y pérdida de peso son el pilar fundamental del tratamiento.

• En los próximos años tendremos varias opciones farmacológicas para NASH y fibrosis hepática.