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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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NANOPARTICLE-MACROPHAGE INTERACTION TOWARDS NEW IMMUNE-
CHEMOTHERAPEUTIC STRATEGIES
Eyad ALMOUAZEN
Maître de Conférence
UCBL, ISPB-Faculté de Pharmacie
LAGEPP CNRS UMR 5007
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GEPHARM : PHARMACEUTICAL ENGINEERING
FORUM du CLARA 24-5 avril 2019
New pharmaceutical dosage forms
• Design and development of drug delivery systems (nanoparticles, nanocapsules, nanoemulsions, liposomes etc..)
Development of manufacturing processes
• Nano and microencapsulation
• Conventional forms (tablets, capsules…)
Biopharmacy
• Oral, parenteral and topic (skin penetration and absorption control) administration
Diagnostic tools
• Particles functionalization and biomolecules association
Scale-up study
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POLYMERIC NANO-DELIVERY SYSTEM
• Interacting with immune cells
• Sustaining anticancer activity
• Reducing dose/frequency
• Exploring new mechanisms of action
Chemotherapy – Immunotherapy - Vaccine
• Nanoencapsulation of anticancer/ immunomodulating
agent with limited clinical use
• Evaluation of tumor-microenvironment contribution in
nanomedicine activity
• Introducing new administration form with enhanced
efficacy
FORUM du CLARA 34-5 avril 2019
Nanoprecipitation
(Fessi et al., 1986)
Nanocapsules
Stealthness
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NANO-DELIVERY SYSTEM OF CALCITRIOL• Poly(D,L-lactide) based nanocapsules (NP)
• NP were highly internalized by macrophages
FORUM du CLARA 44-5 avril 2019
In vitro In vivo
Macrophages internalized
and preserved NP over 10
days in co-culture model
NP sustained calcitriol
antiproliferative activity
on breast cancer cells
over 10 days in vitro
NP induced an indirect
longer cytotoxic activity
via the macrophages
DayALMOUAZEN et al., Int J Pharm 2012
Nicolas et al., Int J Pharm 2018
Nicolas et al., Cancers submittedAnticancer Antibodies team
Dr. Lars Petter Jordheim
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FUNDING PROGRAM
• ITMO Cancer
• INCA - Projets libres de Recherche
• La Ligue - Projet Pluri Equipes (PPE)
FORUM du CLARA 54-5 avril 2019
Conceptualization
• Anticancer agent
• Immunomodulateur
• New target
Delivery system
• Formulation
• Physicochemical characterization
• Biopharmaceutical studies
• Biological evaluation
Evaluation
• Mechanistic study
• Models
Industrial transfer
Eyad ALMOUAZEN
Anticancer Antibodies team
Dr. Lars Petter Jordheim
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Bâtiment Domilyon – 5ème étage321 avenue Jean Jaurès F69007 LYON
www.canceropole-clara.com04 37 90 17 10 - [email protected]
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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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SIGNETMEDICINE THROUGH NETWORK BIOLOGY
Project in maturation at SATT Linksium, supported by CNRS
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Apprehend cellular signalling
to understand pathologies and cure them
?
SigNet - Medicine through Network BiologyProject in maturation at SATT Linksium, supported by CNRS
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Sourcing- Manual
- Automatic mining
Signalling map- Drafted
- Consolidated (AI)
Targeting mapDrug overlay
Diseases mapPathology and tissu
specificity
Signalling Perturbation Models
+ +
Applications- Biomarker discovery & diagnostics,
- Side effects, Drug repurposing &
combinations,
- Patient clustering,
- Chronotherapeutics.
Benefits- Re-valorization of IP,
- Propose new therapies at lower cost,
- Improve relevance of biomarkers,
- Clinical trials: Personnalize, predict &
decrease risks.
=
Cellular Signalling maze
is poorly understood
? ?
?
?
?
?
??
?
Why ?Missing architecture
& hierarchy
SigNet - Medicine through Network BiologyProject in maturation at SATT Linksium, supported by CNRS
Our vision
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Sourcing- Manual
- Automatic mining
Signalling map- Drafted
- Consolidated (AI)
Targeting mapDrug overlay
Diseases mapPathology and tissu
specificity
Signalling Perturbation Models
+ +
Applications- Biomarker discovery & diagnostics,
- Side effects, Drug repurposing &
combinations,
- Patient clustering,
- Chronotherapeutics.
Benefits- Re-valorization of IP,
- Propose new therapies at lower cost,
- Improve relevance of biomarkers,
- Clinical trials: Personnalize, predict &
decrease risks.
=
Signalling perturbation
SigNet - Medicine through Network [email protected]
Our vision
Time lapse
Prediction of signalling
outcomes
Robles, M., Boyault, C. et al., Science (2010); Lande-Diner, L., Boyault, C., et al., PNAS (2013); Petropoulos et al., J. Cell Science (2016); Lisowska et al.,
J.Cell.Science (2017); Vargas et al., Oncogene (2018); In preparation : Aureille et al.,; Kerjouan et al.,; Mrkonijc et al.,;
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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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COMBOREIN,MODÈLE PRÉCLINIQUE POUR LE CANCER
DU REIN
Odile FILHOL, Inserm U1036, UGA, CEA
Poster #54
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• INTRODUCTION
→ 45%
Métastases
Traitements
cliniques actuels:
• Opération
• TKI (Sunitib,
Temsirolimus,…)
• Immunothérapie
Peu d’effets des
métastases:
➔ Pas de biomarqueur
prédictif
➔ Résistance
➔ Efficacité dans 20%
des cas
Recherche de nouvelles
thérapies ciblées:
Thérapie combinatoire
➔ PCT/EP2016/072458 US patent
ATM
CK2
Ku60019
CX-4945
0
10
20
30
40
50
60
% C
ell
gro
wth
inhib
itio
n
786-O VHL-
**Synergie
Ku Cx Ku+Cx
Ku+CxCTRL
2D
3D
Criblage sur cellules 786-O :
• RESULTATS
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Partnaire 2
CHUGA
Urologie
J-L Descotes
Partnaire 1
INSERM U1036
CEA Grenoble
O Filhol
Données cliniques du patient
Tumeur Rénale
Répondeurs / non-répondeur
COMBOREINNCT03571438
Etude préclinique
sur 100 tumeurs
rénales
2017-2023
CTRL Thérapie
actuelle
KU + CX
3 jours
Test de viabilité
Traitement à la carte
Culture organotypique
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STADE DE DÉVELOPPEMENT, DE VALIDATION• Brevet PCT/EP2016/072458 US patent
• validation ex vivo sur 30 tumeurs humaines,
• Organoïdes tumoraux
• Valider la méthode ex vivo / in vivo( PDX)
• D’autres tests compagnons (RNAseq, Biomarkers,…)
• D’autres tumeurs solides 14
Test de viabilité
et quantification
Culture et
traitement des coupes D
MS
O
PA
ZO
SU
N
TE
M
KU
CX
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
Y L 0 2 4 B
De
ad
ce
lls
(%
)
Traitement des
souris
Taille des tumeurs
CX4945 KU60019
combinaison
Test de viabilité
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Oncostarter?
Valider,repositionner
cette méthode
Proposer le modèle pré-
clinique à des start-up
Approcher des big-Pharmas pour
tester de nouvelles molécules
??
PARTENARIATS RECHERCHÉS
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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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BORON-10 VECTORIZATION IN TUMOR CELLS: FOR NEUTRON CAPTURE THERAPY
Ghadir KALOT
Dr. Lucie SANCEY, Dr. Jean-Luc COLL
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BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY: PRINCIPLE
FORUM du CLARA 174-5 avril 2019
Alpha particle
7Li recoil nucleus
10B -nucleus
4-5 µm
210 keV/µm
9-10 µm
163 keV/µm
Neutron
Epithermal
Thermal
IV
infusion
Boron accumulation
in the tumor
1) Boron-10 vectorization in tumor 2) Neutron exposition
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INNOVATIVE BORON-BASED NANOCOMPOUNDS
FORUM du CLARA 184-5 avril 2019
• Current limitations of boron-neutron capture therapy
Weak tumor accumulation Poor number of Boron-atom
• Objectives Develop and evaluate the efficacy of innovative boron-
containing nanocompounds for efficient BNCT
Hyaluronic Acid(HA)
T
Thermosensible co-polymer
Crosslinking
Encapsulation
HA-nanogel
Boron
containing
compounds
i.
ii.
iii.
Prof. R. Auzély18
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HA-BSH
FORUM du CLARA 194-5 avril 2019
Distribution
A375
BNCT efficacy
Efficient cell internalization and tumor uptake
BNCT efficacy under neutron exposure
without any 10B enrichment
HA
A375 tumor-bearing mice
Ctl T°
Neu
V122 + N
eu
V123 + N
eu0
20
40
60
80
100
Data 1
Tum
or w
eigh
t (m
g)
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IN PROGRESS: THERANOSTIC BORON NANOCOMPOUNDS
FORUM du CLARA 204-5 avril 2019
Under development:
Neutron session
June-July 2019
U87MGBODIPY
HA
Thermosensible co-polymer
HA-nanogel
T Crosslinking
Encapsulation
i.ii.
iii.
HA-nanogel
T Crosslinking
Encapsulation
BODIPY-10B-BSH
complex
i.ii.
iii.
HA
Thermosensible co-polymer
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FORUM du CLARA 21
IAB GrenobleJean-Luc COLL
Lucie SANCEY
Benoit BUSSER
Malika DAKIR
Ghadir KALOT
Veronique JOSSERAND
Rachel AUZELY-VELTY
Vanina COSENZA
Simon CONINX
Christine GOZE
Ewen GODIO
Amélie GODARD
Ulli KÖSTER
Torsten SOLDNER
Grants ANR-11-INBS-0006 (FLI)
Interdisciplinary CNRS (ISOTOP) programs
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L'INNOVATION AU SERVICE DE LA LUTTE CONTRE LE CANCER
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ENDOSWIR: IDENTIFICATION PAR IMAGERIE SWIR DES MARGES TUMORALES DANS LES
CANCERS DES VOIES AÉRIENNES DIGESTIVES SUPÉRIEURES (VADS)
Patricia LE COUPANEC, CEA-LETI
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FORUM du CLARA 234-5 avril 2019
LE BUT DU PROJET EST…
Contexte :▪ Cancers VADS, 6eme mondial en terme de fréquence
▪ Chirurgie et analyse marges d’exérèse par examen histopathologique extemporané
▪ Délai de chirurgie, manque de sensibilité et possibilité de résection insuffisante
Objectif :Développer un prototype portable d’aide au
chirurgien par imagerie pour identifier les
limites de résections des tumeurs
Solution / Originalité :➢ Imagerie multispectrale en SWIR
➢ Accès à la composition des tissus (eau, lipides, protéines)
➢ Pas d’agents de contraste exogènes
➢ Caméra SNAKE de SOFRADIR non refroidie et compacte
->> Evolution pour endoscopie bi-modale lumière blanche/SWIR
Source
Illumination
Caméra SWIR
SNAKE
PC
contrôles
traitements
affichage
Echantillon
BANC OPTIQUE PORTABLE
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LE PROJET RÉUNIT LES PARTENAIRES SUIVANTS
FORUM du CLARA 244-5 avril 2019
Développement de systèmes optiques d’imagerie
et de mesures pour l’analyse des tissus
Leader mondial en design et fabrication
de senseurs matriciels infrarouges
Biologistes, chimistes et chirurgiens
Modèles souris orthotopiques
Plateforme imagerie in vivo du petit animal
Centre de référence REFCOR et coordinateur
des RCP pour cancers Tête et Cou
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STADE DE DÉVELOPPEMENT, DE VALIDATION
FORUM du CLARA 254-5 avril 2019
Tumour
Skin
Blood
vessel
Normal
tissue
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PARTENARIAT RECHERCHÉ
FORUM du CLARA 264-5 avril 2019
➢ Identifier des équipementiers médicaux et experts:
▪ pour implémenter l’imagerie SWIR en endoscopie visible
▪ pour applications à d’autres cibles de cancers
➢ Trouver des relais de financement:
▪ pour poursuivre développement et valorisation de notre imagerie SWIR
▪ Dépôt H2020 – ICT05 RIA: projet ARTIST
