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Medizinische Klinik
O r g a n der Deutschen Gesellschaft für Innere M e d i z i n CO U r b a n & V o g e l 1993
N O . 4 APRIL 15, 1993 V O L U M E 88
Hans-Peter Schuster
T h e 99th Meeting of Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin
O r i g i n a l articles
Andreas Stallmach, Bernd von Lampe, Hans-Dieter Orzechowski, Ernst O. Riecken
Decreased fibronectin in receptor expression results in increased tumorigenicity of colonic epithelial cells
Armin Ε. Heufelder, Rebecca S. Bahn, Klaus P. Boergen, Peter C. Scriba
Detection, localization and modulation of hyaluronic a c i d / C D 4 4 receptor expression in patients with Graves' ophthalmopathy
Harald Matth es, Andreas Stallmach, Burkhard Matthes, Hermann Herbst, Detlef Schuppan, Ernst O. Riecken
Indications to different collagen metabolism in C r o h n ' disease and ulcerative colitis
Stephan M a r t i n , Jose M . Casanovas, Donald E. Staunton, T i m o t h y A . Springer
Prevention of rhinovirus infection in vitro by I C A M - 1 - i m m u n o g l o b u l i n chimeras
Christian Ole Feddersen, Peter Barth, Annette Puchner, Peter von Wiehert
N-acetylcysteine diminishes structural and functional lung injury in endotoxin treated rats
Philipp Wende, Manfred Strauch, Thomas Unger, Norbert Gretz, Peter Rohmeiss
Autoregulation of renal blood flow, glomerular filtration rate and plasma-renin activity in spontaneously hypertensive rats and normotensive Wistar rats
R e v i e w s
173 Wolfgang Christian Poller, Jakob-Peter Faber Molecular analysis o f pulmonary risk genes. Its relevance to clinical research, diagnosis and treatment 212
Werner Seeger Prevention of acute adult respiratory distress syndrome 231
175 Ines Kappstein Prevention o f nosocomial pneumonia 247
Karl Wagner, Anton Daul Prevention o f acute renal failure 251
Erwin Seifert
Prevention o f gastrointestinal stress 256
E d i t o r i a l
185 Hans-Peter Schuster
Prophylaxis in intensive care medicine 261
P o i n t o f v i e w
Gerhard Riecker T h e basis of medical decision-making 263
Case r e c o r d
Eberhard F. Lampeter, Michael Homberg, 1 Q ß Klaus Quabeck, Peter Werner, Friedrich Α. Gries, , V Ö Hubert Kolb
Accidental transfer of type I diabetes mellitus by transplantation of H L A - i d e n t i c a l bone marrow 272
News 275
207 Imprint 278
Medizinische Klinik
HH (1993) . I H 1 - 1 8 4 ( N r . 4) , © U r b a n & V o g e l , M ü n c h e n 181
Nachweis, Lokalisation und Modulation der Hyaluronsäure/CD44-Rezeptor-Expression bei Patienten mit
endokriner Orbitopathie
A r m i n E. Heufelder*, Rebecca S. Bahn** , Klaus P. Boergen*** , Peter C. Scriba*
Zusammenfassung
Die Akkumulation von Hyaluronsäure im Retrobulbärraum bildet ein patho-physiologisch charakteristisches Merkmal der endokrinen Orbitopathie. Über den Hyaluronsäurerezeptor (CD44) werden wichtige zelluläre Funktionen wie die Migration, Proliferation und A d häsion von Bindegewebs- und Entzündungszellen sowie der Hyaluronsäure-metabolismus reguliert. Bei der A k k u mulation von Hyaluronsäure sowie der Infiltration immunkompetenter Zellen im Rahmen der endokrinen Orbitopathie könnte der CD44-Rezeptor eine Rolle spielen. Nachweis und Lokalisation des Hyaluronsäure/CD44-Rezep-tors erfolgten immunhistochemisch an Kryostatschnitten von Biopsien des Re-troorbitalgewebes von Patienten mit schwerer endokriner Orbitopathie sowie an normalem Kontrollgewebe unter Verwendung monoklonaler Anti-CD44-Antikörper. Die Modulation von CD44 durch Zytokine und gereinigte IgG-Fraktionen von Patienten mit endokriner Orbitopathie wurde in Extrakten von in vitro stimulierten retroorbitalen Fibro-blastenmonolayern mittels SDS-Poly-acrylamidgelelektrophorese und Immun-oblotting untersucht und densitome-trisch quantifiziert. CD44 war in Biopsien von allen Patienten mit endokriner Orbitopathie (n = 7) nachweisbar und dabei vorwiegend in Fibroblasten des retroorbitalen Bindegewebes, im Bereich der extrazellulären Matrix sowie in mo-nonukleären Zellinfiltraten lokalisiert. Im Gegensatz hierzu war CD44 im Kontrollgewebe nur auf niedrigem Niveau und in vereinzelten Bindegewebszellen nachweisbar. IL-lOt, TNFOC, IGF-1 und Patienten-IgGs führten zu einer signifikanten Stimulation der Expression von CD44 (Bereich 168 bis 588%; alle ρ < 0,05). M i t EGF, IL-6, KontroU-IgGs oder 15% fötalem Kälberserum war hingegen keine wesentliche Veränderung
• M e d i z i n i s c h e K l i n i k der L u d w i g - M a x i m i l i a n s - U n i v e r s i t a t
M ü n c h e n ,
• • D i v i s i o n o f E n d o c r i n o l o g y . Depar tment o f Internal M e d i c i n e .
M a y o C l i n i c / F o u n d a t i o n , R o c h e s t e r . M N , U S A . u n d
• • • S e h s c h u l e der A u g e n k l i n i k der L u d w i g - M a x i m i l i a n s -
Univers i tä t M ü n c h e n .
E i n g a n g des Manuskripts : 3. 2. 1993.
der CD44-Expression zu beobachten. Unter IFNy ergaben sich neutrale bis schwach inhibitorische Effekte. Die hier untersuchte CD44-Standardmolekülvari-ante ist im Retrobulbärgewebe von Patienten mit endokriner Orbitopathie überexprimiert. Im Orbitagewebe bei endokriner Orbitopathie nachgewiesene Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IL - Ια, T N F a und IGF-1 sowie IgG-Fraktionen von Patienten mit endokriner Orbitopathie stimulieren die CD44-Ex-pression in kultivierten retroorbitalen Fibroblasten. Die lokale Stimulation des CD44-Rezeptors und die damit verbundenen metabolischen und immunologischen Funktionen könnten in der Pathogenese der endokrinen Orbitopathie eine Rolle spielen.
Summary
Detection, localization and modulation of hyaluronic acid/CD44 receptor expression in patients with Graves' ophthalmopathy
Accumulation of hyaluronic acid within the orbital tissues represents a histological hallmark of Graves' ophthalmopathy. The hyaluronic acid/CD44-receptor plays a key role in the binding and metabolism of hyaluronic acid, and affects numerous cellular functions of potential relevance to the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy, including cell proliferation, migration, and adhesive interactions between connective tissue components and immunocompetent cells. Using a highly sensitive immunoperoxidase technique and monoclonal antibodies d i rected against the standard CD44 molecule, we examined the expression and modulation of hyaluronic acid/CD44 receptors in cryostat sections of orbital b i opsy specimens derived from patients with severe Graves' ophthalmopathy and normal individuals. Modulation of CD44 by cytokines and affinity-purified IgGs derived from patients with Graves' ophthalmopathy was studied in extracts of fibroblast monolayers following stimulation in vitro, using SDS-polyacrylamid gel electrophoresis and immunoblotting. Strong immunoreactivity for CD44 was present in all specimens derived from pa
tients with Graves' ophthalmopathy and was detected in fibroblasts residing in retroorbital connective tissue, in extracellular matrix components and in mononuclear cell infiltrates. By contrast, in normal orbital specimens, CD44 i m munoreactivity was faint and present only in occasional connective tissue cells. Recombinant IL - Ια, T N F a , IGF-1 and GO-IgGs significantly stimulated CD44 expression in Graves' retroocular fibroblasts (range: 168 to 588%; all ρ < 0.05). By contrast, EGF, IL-6, control IgGs and 15% fetal calf serum failed to alter CD44 expression. Treatment of monolayers with IFNy resulted in weak inhibition of CD44 expression. In conclusion, the hyaluronic acid/CD44 receptor is expressed at elevated levels in Graves' orbital connective tissue in situ. Certain autocrine/paracrine factors, known to be present in the orbit in Graves' ophthalmopathy, as well as patients' IgGs, are capable of stimulating the expression of CD44 in Graves' retroocular fibroblasts in vitro. Local stimulation of the hyaluronic acid/CD44 receptor and the resulting metabolic and immunological consequences may play a role in the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy.
Die Akkumulation hydrophiler Gly-kosaminoglykane, insbesondere
von Hyaluronsäure, sowie die Infiltrate immunkompetenter Zellen im orbitalen Binde- und Augenmuskelgewebe gehören zu den auffälligsten histologischen Veränderungen i m Rahmen der endokrinen Orbitopathie [3, 7, 17, 21, 27]. Als Folge dieser Veränderungen resultieren die typischen klinischen M a n i festationen der endokrinen Orbitopathie wie Proptosis, Diplopie, periorbitale Schwellung und Entzündung [4, 24, 26]. Zahlreiche Zytokine, Wachstumsfaktoren und Entzündungsmediatoren, die von infiltrierenden Lymphozyten, Makrophagen, Mastzellen sowie lokal i m Bindegewebe gebildet werden, modulieren zahlreiche zelluläre Prozesse i m Retroorbitalraum [3, 26], Z u den wichtigsten, durch parakrine und autokrine Mechanismen modulierten Funktionen
182 Α. H e u f e l d e r et al . :
H y a l u r o n s a ' u r e / C l ) 4 4 - K e z e p t o r bei e n d o k r i n e r O r b i t o p a t h i e
M e d . K l i n . 88 (1993) , 181-184 ( N r . 4)
Abbildung 1a Abbildung tb
Abbildungen 1a und ib. Immunperoxidasedetektion des Hyaluronsäure/CD44-Rezeptors (Standardmolekülvariante) an Kryostatschnit-ten von Retroorbitalgewebe unter Verwendung eines monoklonalen An ti-CD 4 4-Antikörpers. a) Gewebeprobe eines Patienten mit Morbus Basedow und endokriner Orbitopathie, b) normales Kontrollgewebe. Originalvergrößerungen 160fach.
gehören die Stimulation von Zellproli-feration [10] und Glykosaminoglykan-synthese [22, 24, 25] i m retroorbitalen Bindegewebe, die Expression von HLA-Klasse-II-Molekülen [13, 14, 27], Streßproteinen [15] und Adhäsionsrezeptoren [12, 13]. Neben der vermehrten Produktion von Hyaluronsäure könnten im Rahmen der endokrinen Orbitopathie auch Veränderungen im Bindungsverhalten und Metabolismus der Hyaluronsäure für die Akkumulation von Hyaluronsäure im Orbitagewebe von Bedeutung sein. Der mit dem Hyaluronsäurerezeptor als identisch identifizierte CD44-Rezeptor [2, 6] spielt nicht nur im Hinblick auf die Bindung und Metabolisierung von Hyaluronsäure und extrazellulärer M a trix eine zentrale Rolle [1 , 8], sondern moduliert weitere wichtige Zellfunktionen, die in der Pathogenese der endokrinen Orbitopathie von grundsätzlicher Relevanz sein könnten. Hierzu gehören unter anderem die Migration und Proliferation von Bindegewebsund Entzündungszellen sowie Signalmechanismen, die zur Adhäsion und Interaktion von Lymphozyten und A n -tigen-präsentierenden Zellen sowie Matrixkomponenten führen [9, 16, 22].
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit dem Nachweis und der zellulären Lokalisation des Hyaluronsäure/CD44-Rezeptors im Retroorbitalgewebe von Patienten mit endokriner Orbitopathie und von Normalpersonen. Der Einfluß ausgewählter Zytokine, Wachstumsfaktoren sowie aus Patientenseren isolierter Immunglobulin-G-Fraktionen auf die Expression des Hyaluronsäu-
re/CD44-Rezeptors wurde anhand kultivierter retroorbitaler Fibroblasten-monolayer untersucht, die von Patienten mit schwerer endokriner O r b i t o pathie stammten.
Patienten und Methoden
Biopsien aus dem retroorbitalen Bindegewebe wurden von sieben Patienten mit Morbus Basedow und endokriner Orbitopathie im Rahmen von orbitalen Dekompressions- oder Strabismus-operation en entnommen. Kontrollge-vvebe wurde im Rahmen von Schieloperationen (n = 4) oder rekonstruktiven Orbitaeingriffen (n = 3) gewonnen. Die Gewinnung und Subkultivie-rung von Fibroblastenprimärkulturen sowie deren phänotypische Charakterisierung erfolgten nach einem etablierten Schema |12, 15]. Der immunhisto-chemische Nachweis des CD44-Re-zeptors wurde an fixierten Kryostat-schnitten der Biopsate unter Verwendung monoklonaler A n t i - C D 4 4 - A n t i -körper sowie eines hochsensitiven Dreischritt-Immunoperoxidase-Detek-tionssystems durchgeführt [13, 15]. Für Studien zur Modulation des C D 4 4 -Rezeptors wurden Fibroblastenmono-layer (Medium 199 plus 1 % fötales Kälberserum) fur jeweils 72 Stunden mit Interleukin 1<X / I L - l C C ; 100 U/ml) , I n -terleukin 6 (IL-6; 100 U/ml) , T u m o r -Nekrose-Faktor (TNFa; 100 U/ml) , epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 1 ng/ml), insulinähnlichem Wachstumsfaktor ( IGF-1 ; 10 ng/ml) oder 15% fetalem Kälberserum inkubiert und die aufbereiteten Zellextrakte m i t
tels SDS-Polyacrylamidgelelektropho-rese aufgetrennt [12, 15]. Nachweis und Quantifizierung von C D 4 4 - I m m u n r e -aktivität erfolgten mittels Immunoblot -ting und Laserdensitometrie unter Berücksichtigung der aufgetragenen Proteinmengen [15]. Die Isolierung von IgG-Fraktionen aus Patientenseren mit hohen Konzentrationen TSH-Rezep-tor-stimulieren der I m m u η globu lin e so -wie aus Kontrollseren erfolgte mittels Protein - A - Affinitätschromatographie |12|. Die Zellmonolayer wurden mit den IgG-Fraktionen in einer Konzentration von 100 |Jg/ml über 72 Stunden inkubiert. Die vergleichende Analyse der CD44-Rezeptor-Expression anhand von Kryostatschnitten erfolgte semiquantitativ durch zwei unabhängige Beobachter nach einem etablierten Verfahren [14]. Die statistische Datenauswertung erfolgte mit dem t-Test. wobei ein p-Wert von 0,05 oder kleiner als signifikant gewertet wurde.
Ergebnisse
Immunreaktivität für den Hyaluronsäu-re/CD44-Rezeptor war in allen Biopsien aus Retroorbitalgewebe von Patienten mit endokriner Orbitopathie nachweisbar (Abbildungen 1a und 1b). Eine starke spezifische Anfärbung (+ + + ) war bei sechs der sieben untersuchten Patienten zu finden, ein Patient zeigte eine etwas schwächer ausgeprägte C D 44-Im-munreaktivität (++) . Die Hyaluron-säure/CD44-Rezeptor-Expression war vorwiegend in Fibroblasten des retro-okulären Bindegewebes, in endomysia-len Fibroblasten, extrazellulären Matrix-
H y ; ) l u r o i i s ä u r c / C I ) 4 4 - R c z c p t o r bei e n d o k r i n e r O r b i t o p a t h i e
M e d . K l i n . HK ( I W 3 ) . 1 8 1 - 1 8 4 ( N r . 4) 183
komponenten sowie mononukleären Zellinfiltraten lokalisiert. Im Kontrol l gewebe bei Normalpersonen war der Hyaluronsäure/CD44-Rezeptor demgegenüber auf niedrigem Niveau (zwei Patienten: negativ; vier Patienten: positiv) exprimiert und nur in vereinzelten Bin degewebszellen nachweisbar.
Primärkulturen retroorbitaler Fibroblasten von Patienten mit endokriner Orbitopathie wiesen i m Vergleich mi t Zellmonolayern aus Subpassagen ein signifikant höheres Basalniveau der i m munreaktiven Hyaluronsäure/CD44-Rezeptor-Expression auf (Abbildung 2; ρ < 0,01). Eine signifikante Stimulation der Hyaluronsäure/CD44-Re-zeptor-Expression in kultivierten F i -broblastenmonolayern war nach I n k u bation mit I L - l a (100 U / m l ; ρ < 0,0001), T N Fa (100 U / m l ; ρ < 0,05) und IGF-1 (10 ng/ml; ρ < 0,001) nachweisbar (Abbildung 3; Stimulationsbereich 168 bis 588%), während EGF (1 ng/ml), IL-6 (100 U/ml) und 15% fötales Kälberserum ohne signifikanten Effekt blieben. Nach Stimulation mit Patienten-IgGs über 72 Stunden zeigten von Patienten mit endokriner Orbitopathie gewonnene retro-orbitale Fibroblastenmonolayer einen signifikanten Anstieg der C D 4 4 - R e -zeptor-Expression (Abbildung 4; ρ < 0,0001), der nach vorangehender A b sorption des Inkubationsmediums mit Protein Α nicht mehr nachweisbar war. Im Gegensatz hierzu waren nach Behandlung der Fibroblastenmonolayer mit IgG-Fraktionen aus N o r malseren keine signifikanten Veränderungen an immunreaktivem C D 4 4 -Rezeptor festzustellen.
Diskussion
Die Akkumulation von Hyaluronsäure sowie die Infiltration von Entzündungszellen i m Retroorbitalgewebe sind typische histologische Befunde bei Patienten mit endokriner Orbitopathie [4, 7, 17, 21]. Zahlreiche Zytokine und Wachstumsfaktoren wie I L - l a , TNFa-, I F N y und IGF-1 werden i m retroorbitalen Bindegewebe gebildet und freigesetzt [11, 26]. Als Produkti onsorte dieser parakrin/autokrin w i r k samen Faktoren kommen in erster L i nie Lymphozyten/Makrophagen, aber auch Zellen des retroorbitalen Fett-und Bindegewebes i n Betracht [11, 13]. Z u den pathophysiologisch relevanten Wirkungen dieser Entzün-
Abbildung 2. Nachweis des Hyaluronsäure/CD44-Rezeptors in Primärkulturen und Subpassagen retroorbitaler Fibroblasten von Patienten mit endokriner Orbitopathie (n — 7). Zellextrakte wurden mittels SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese aufgetrennt und die CD44-lmmunreaktivität durch Immunoblotting mit monoklonalen Anti-CD44-Antikörpern nachgewiesen. Die Daten repräsentieren die korrigierten Mittelwerte ± Standardabweichung relativer Einheiten nach laserdensitometrischer Quantifizierung.
300
1
^•'""-^Vt
, v v ί
basal IL-1oc TNFa IGF-1 IFNy
Abbildung 3. Nachweis des Hyaluronsäure / CD 44-Kezeptors in retroorbitalen Fibrobla-stenmonolayern von Patienten mit endokriner Orbitopathie (n = 7). Nach Stimulation mit den angegebenen Zytokinen/Wachstumsfaktoren wurden die Zellextrakte mittels SDS-Polyacr)'lamidgelelektrophorese aufgetrennt. Die CD44-lmmunreaktivität wurde durch Immunoblotting unter Verwendung monoklonaler Anti-CD44-Antikörper nachgewiesen. Die Daten repräsentieren die korrigierten Mittelwerte ± Standardabweichung relativer Einheiten nach laserdensitometnscher Quantifizierung.
184 Hyaluronsäure /C ' . \>44-Kezeptor bei e n d o k r i n e r O r b i t o p a t h i e
M e d . K l i n . S S (1993) , 1 8 1 - 1 8 4 ( N r . 4)
dungsmediatoren und Wachstumsfaktoren gehören neben immunologi schen Effekten die Modulation der Fi -broblastenproliferation sowie die Beeinflussung metabolischer Prozesse, zum Beispiel die gesteigerte Bildung von hydrophilen Glykosaminoglyka-nen, speziell der Hyaluronsäure [10, 20, 24]. Ob darüber hinaus Störungen der Hyaluronsäurebindung, -aufnähme und -metabolisierung an der exzessiven Hyaluronsäureakkumulation i m O r b i talraum bei endokriner Orbitopathie beteiligt sind, ist bislang nicht geklärt.
Die vorliegenden Daten zeigen eine starke Expression des Hyaluronsäure/ CD44-Rezeptors im Retroorbitalgewebe von Patienten mit endokriner Orbitopathie, die i m retroorbitalen Kontrollgewebe von Normalpersonen nicht nachzuweisen war. C D 4 4 - I m -munreaktivität war insbesondere in retroorbitalen Bindegewebszellen, in der umgebenden extrazellulären Matrix sowie in einem Tei l der infiltrierenden mononukleären Zellen lokalisiert. Von den untersuchten Zytokinen und Wachstumsfaktoren waren I L - l C t , T N FCC und IGF-1 in der Lage, die Hya-luronsäure/CD44-Rezeptor-Expressi-on in vitro zu stimulieren. Primärkul-
turen retroorbitaler Fibroblasten zeigten eine prominente Expression von CD44, die im Verlauf nachfolgender Zellpassagen auf niedrigerem Niveau nachzuweisen war. I m Gegensatz zu Kontroll-IgG-Fraktionen waren IgG-Fraktionen aus Seren von Patienten mit endokriner Orbitopathie und hohen Konzentrationen an TSH-Rezep-tor-stimulierenden Immunglobulinen ebenfalls in der Lage, die Expression des immunreaktiven CD44-Rezeptors in retroorbitalen Fibroblasten zu stimulieren. Diese Befunde weisen darauf hin, daß die Uberexpression von CD44 im Retroorbitalgewebe bei Patienten mit endokriner Orbitopathie Folge einer lokalen Stimulation durch parakrine/autokrine Faktoren sein könnte, die von aktivierten mononukleären Zellen und Fibroblasten produziert werden und durch die Reservoirfunktion der extrazellulären M a trix in hohen lokalen Konzentrationen vorliegen können.
Die funktionelle Bedeutung der gesteigerten Hyaluronsäure/CD44-Re-zeptor-Expression i m Retroorbitalgewebe bei endokriner Orbitopathie ist derzeit noch weitgehend unklar, u m faßt jedoch entsprechend der multifak-
Abbildung 4. Nachweis des Hyaluronsäure/CD44-Rezeptors in retroorbitalen Fibrobla-stenmonolayern von Patienten mit endokriner Orbitopathie (n — 7). Nach Stimulation mit IgG-Fraktionen (100 /Ig/ml) aus Seren von Patienten mit endokriner Orbitopathie und Kontrollpersonen wurden die Monolayer extrahiert und mittels SDS-Polyacrylamid-gelclektrophorese aufgetrennt. Die CD44-Immunreaktivität wurde durch Immunoblotting unter Verwendung monoklonaler Anti-CD44-Antikörper nachgewiesen. Die Daten repräsentieren die korrigierten Mittelwerte ± Standardabweichung relativer Einheiten nach laserdensitometrischer Quantifizierung.
toriellen Rolle des CD44-Rezeptors ein breites Spektrum möglicher metabolischer und immunologischer K o n sequenzen [8, 9]. Neben der Regulation des rezeptorvermittelten H y a -luronsäuremetabolismus kommen insbesondere Adhäsionsprozesse z w i schen immunkompetenten Zellen und extrazellulären Matrixkomponenten [7, 20] sowie Signaltransduktionsme-chanismen [5, 16, 19, 22] in Betracht, die bei der Interaktion von aktivierten T-Zel len mit antigenen Epitopen des Retroorbitalgewebes eine Rolle spielen.
D a n k s a g u n g : D i e A u t o r e n d a n k e n J i m G a r r i t y , M . D . . D e p a r t
ment o f O p h t h a l m o l o g y , M a y o C l i n i c / F o u n d a t i o n , fur die B e
reitstellung v o n G e w e b e m a t e r i a l . D i e vor l iegende A r b e i t erfolg
te mit U n t e r s t ü t z u n g der D e u t s c h e n Forschungsgemeinschaft
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m e m b r a n e h y a l u r o n a t e r e c e p t o r ( C D 4 4 ) : m u l t i p l e f u n
c t i o n s , m u l t i p l e f o r m s . C a n c e r cel ls 3 ( 1 9 9 1 ) , 3 4 7 - 3 5 0 .
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C D 4 4 - A m o l e c u l e i n v o l v e d i n l e u k o c y t e a d h e r e n c e
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t r o o r b i t a l f ibroblast p r o l i f e r a t i o n b y p a r a c r i n e / a u t o c r i n e
factors a n d its a n t a g o n i s m b y g l u c o c o r t i c o i d r e c e p t o r
antagonis ts . h o c . E n d o c r i n e S o c i e t y ( 1 9 9 2 ) , 5 3 .
1 I . H e u f e l d e r , A . E . , R . S . B a h n : D e t e c t i o n a n d l o c a l i z a t i
o n o f c y t o k i n e i m n u m o r e a c t i v i t y in r e t r o o c u l a r
c o n n e c t i v e tissue i n C r a v e s ' s o p h t h a l m o p a t h y . E u r o p . J .
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Fortsetzung auf Seite 277.
Für die Verfasser: Dr. Armin Ε. Heufelder, Forschergruppe Immunologie/Molekularbiologie der Schilddrüse, Medizinische Klinik der Universität, ZiemssenStraße 1, D-8000 München 2.