Upload
rachel-logan
View
19
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
NEM-GENOMIKUS SZTEROID RECEPTOR JELÁTVITELI ÚTVONALAK
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Glükokortikoid hatások
• A glükokortikoid kifejezés (glukóz + cortex + szteroid) a hormon szerepére utal a glukóz metabolizmus szabályozásában, a termelődésére a mellékvesekéregben és a szteránvázas szerkezetre.
• Glükokortikoid receptor minden gerinces sejtben megtalálható
DexamethasoneKortizol
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Alapok
• Bizonyos szteroid hormonhatások perceken belül mérhetőek, pl. iontöltés változások, membrán változások, foszforilációs változások
• Akut állapotok kezelése: asztma, allergia, sokk – magas szteroid koncentráció szükséges az azonnali hatáshoz
• Apoptózis-elindító képesség
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Glükokortikoid hatások
RE
Plazma membrán
Sejtmag
Más citoplazmatikus
jelátviteli fehérjék
Hormon
mReceptor
Mitokondrium
Gén expresszió
?
cReceptor
Citoplazma
HSP90
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
GR jelátviteli útvonalak
• Genomikus (“klasszikus”)• Direkt membrán hatások• Membrán GR• Kapcsolódás citoplazmatikus jelátviteli
fehérjékkel• Mitokondriális transzlokáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Genomikus szteroid hatások
GRE
Ezred-másodperc (?)
Másodpercek-percek (?)
Órák-napok
Ko-regulátorok
TF-ok
Sejtmag
Dimerizáció
Kötődés
Molekulák találkozása
?
?
Szabályozásszintjei
CBG kötésa vérben
MDR amembránban
Metabolizmus és anukleáris receptor
sorsa
Transzkripció GRE RE
RNS-ek
Fehérjék
TF-ok
G-fehérjekapcsolt receptor
Ion csatorna Ionotróp receptor
Ion pumpa
Sejtmag
MR/GRSzteroid G-fehérje Neurotranszmitter
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Genomikus és nem-genomikus GC hormon hatások
Lassú Közepes Gyors
Transzmembrán ionáramFoszforilációs eseményekKálciumszint változások
Plazma membrán
Citoplazma
Glükokortikoid
mGR
cGR
Specifikus cGRfüggő hatások
Specifikus mGRfüggő hatások Nem-specifikus GC
hatások
GRE
TF
nGRE pGRE
Transzrepreszió Transzaktiváció
Genomikus GC hatások Nem-genomikus GC hatások
IL-2 IkB
STATNFkB TCR
MAPK
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kísérleti bizonyítékok
• Glükokortikoszteroid kötődése a receptorhoz (GR) PIP3K és AKT proteinkináz aktivációt eredményez, amely eNOS aktivációhoz és vazorelaxációhoz vezet.
• Kimutatták, hogy a membrán asszociált GR összefügg a GC indukálta limfocita lízissel
• Ugyancsak kimutatták, hogy bizonyos glükokortikoidok rapid hatásként gátolják a gyulladásos prosztaglandin PGE2 felszabadulást
• A glükokortikoid receptorból, a Hsp90-ből valamint az LCK és FYN tirosin kinázból álló multi-protein komplex kötődik az antigén által aktivált T sejt receptorhoz (TCR). Ez a GR komplex is szükséges a TCR jelátvitelhez. Ha a GC hormon bekötődik a GR-hoz, ez a multiprotein komplex felbomlik, és így gátlódik a TCR jelátvitel.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Direkt membrán hatások
• Humán VVT• Nagydózisú szteroid-kezelés befolyásolja az emlőrák
sejtek membrán lipid mobilitását • LPS-sel kezelt B-limfocitáknál fokozódik a membrán lipid
mobilitás• Gátlódik a Na+ és Ca2+ membrán transzport és fokozódik a
H+ felvétel a mitokondriumba• Vese epitélsejteken a DX befolyásolja a tight junction
kialakulását • 20 perc kortisol kezelés alapvető változásokat okozott a
bazolaterális amygdala neuronok ingerelhetőségében
GC-ok nagy dózisban megváltoztatják a plazmamebrán fiziko-kémiai sajátságait lipidoldékony tulajdonságuk miatt.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Membrán glükokortikoid receptor (mGR)• Kimutatták: rágcsáló és humán lymphoid sejtvonalakon • Kétéltű agyon • Korreláció mutatható ki humán leukémia sejtvonalak
sejtciklus függő GC indukálta apoptózis érzékenysége és a mGR expresszió között
• A mGR jelenléte Sionov szerint korrelál a sejttípus GC-rezisztenciájával
• Humán prifériás vér monociták és B sejtek • mGR+ monocita előfordulása növekszik rheumatoid
arthritiszes, SLEs és ankylosis spondylitises betegekben
Milyen útvonalak aktiválódnak mGR hatására???
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Adatok mitokondriális GR-ra
• Ligand-kötés hatására a glükokortikoid receptor transzlokálódik a mitokondriumba limfoid és nem-limfoid sejtekben, ahol elindítja az apoptotikus kaszkádot
• Ligand-indukálta mitokondriális GR transzlokáció szoros korrelációt mutat számos sejtvonal GC-indukálta apoptózis érzékenységével
• CD4+CD8+ (DP) timocitákban a ligand-kötött GR a mag helyett a sejtek mitokondriumába transzlokálódik rövid idejű in vitro GC kezelés hatására, amely korrelál a sejtek nagyfokú apoptózis érzékenységével
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Mitokondriális GR hatások
A mitokondriumban a GR különböző mechanizmusokkal hathat:
• Mint mitokondriális transzkripciós faktor• Kapcsolódhat más mitokondriális transzkripciós
faktorokkal• Kapcsolódhat pro- és anti-apoptotikus fehérjékkel
(pl. Bcl-2 család fehérjéi)• Csökkenti a mitokondriális membrán potenciált
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Ligand-indukálta GR mitokondriális transzlokáció DP timocitákban
DICCD4CD8 GR
CMX-Ros
GR+CMX-Ros DIC
CD4CD8 GR
CMX-Ros
GR+CMX-Ros
Kontroll DX
Mitokondriális -GR kolokalizáció (pixelek)
*
0
100
200
300
400
500Ctrl
DX
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Mitokondriális GR transzlokáció
Mitokondrium
cReceptor
HSP90
Membránpotenciál ↓
DNS Bcl-2 család
Másfehérjék
APOPTÓZIS
Transzkripciósfaktorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Genomikus és nem-genomikus glükokortikoid hatások összefoglalása
RE
Plazma membrán
Sejtmag
Más citoplazmatikus jelátviteli fehérjék
Hormon
mReceptor
Mitokondrium
Gén expresszió
?
cReceptor
Citoplazma
HSP90