Myrbetriq(mirabegron)缓释片使用说明书2012年第一版

批准日期: 2012年6月28日；公司：Astellas Pharma

美国药物评价和研究中心药物评价III室主任Victoria Kusiak，M.D

说“估计美国有3千3百万患膀胱过度活动症(OAB)，是一种不舒适的，破坏和潜

在严重的，”“今天的批准为有这种失能情况患者提供一种新治疗选择“。

处方资料：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202611s000lb

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处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用MYRBETRIQTM所需所有资料。请参阅

下文为MYRBETRIQ的完整处方资料MYRBETRIQTM (mirabegron)，为口服使用

美国初次批准：2012

适应证和用途

Myrbetriq是一种β-

3肾上腺能激动剂适用于有急迫性尿失禁，急迫，和尿频症状膀胱过度活动症(OAB)的治疗(

1)

剂量和给药方法

（1）推荐起始剂量是25 mg每天1次，有或无食物。(2.1)

（2）25 mg是在8周内有效。根据个体疗效和耐受性，可增加剂量至50

mg每天1次。(2.1，14)

（3）与水完整吞咽，不要咀嚼，分开或压碎。(2.1)

（4）患者有严重肾受损或有中度肝受损患者，最大剂量为25

mg每天1次。(2.2，8.6，8.7，12.3)

（5）有终末肾病(ESRD)或患者有严重肝受损患者。不建议使用。(2.2，8.6，8.7，12.3)

剂量和规格

缓释片：25 mg和50 mg (3)

禁忌证

无(4)

警告和注意事项

（1）血压增加：Myrbetriq可增加血压。建议定期测定血压，特别在高血压患者。在严

重未控制高血压患者中建议不使用Myrbetriq。(5.1).

（2）有膀胱出口阻塞尿潴留患者和对膀胱过度活动症用抗胆碱药物患者：因为尿潴留风险

在这些患者中谨慎给药。(5.2).

（3）用被CYP2D6代谢药物的患者：Myrbetriq是一种CYP2D6中度抑制剂。建议适当监视和

对治疗指数狭窄的CYP2D6底物可能需要调整剂量。(5.3，7.1，12.3)

不良反应

报道的最常见不良反应(> 2%和> 安慰剂)是高血压，鼻咽炎，尿道感染和头痛。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Astellas Pharma美国，Inc. 公司电话1-800-727-

7003或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

（1）被CYP2D6代谢药物(如美托洛尔[Metoprolol]和地昔帕明[Desipramine]):

Mirabegron是CYP2D6抑制剂和当同时与被CYP2D6代谢药物使用时，特别治疗指数窄药物，

适当监视和可能需要调整这些药物的剂量。(5.3，7.1，12.3).

（2）地高辛[Digoxin]:

当开始Myrbetriq和地高辛联用时，处方用最低剂量的地高辛；监视血清地高辛浓度

点滴逐步调整地高辛剂量至需要的临床效应。(7.2，12.3).

特殊人群中使用

（1）妊娠：只有如对母亲的获益胜过对胎儿的潜在风险时才使用。(8.1) •

（2）哺乳母亲: Myrbetriq被预计在人乳汁中排泄和不建议哺乳母亲使用。(8.3)

（3）儿童使用: 尚未确定在儿童患者中 Myrbetriq的安全性和有效性。 (8.4) •

（4）老年人使用: 建议对老年患者建议不调整剂量。(8.5)

完整处方资料

1 适应证和用途

MyrbetriqTM是一种β-

3肾上腺能激动剂适用于治疗有急迫性尿失禁，急迫，和尿频的症状的膀胱过度活动症(OAB

)。

2 剂量和给药方法

2.1 给药信息

Myrbetriq起始推荐剂量是25 mg每天1次有或无食物。Myrbetriq 25

mg是在8周内有效。根据个体患者疗效和耐受性剂量可增加至50

mg每天1次[见临床研究(14)]。

Myrbetriq应与水服用，这个吞服和不应咀嚼，分割，或压碎。

2.2 特殊人群中调整剂量

Myrbetriq的每天剂量不应超过25 mg每天1次在以下人群：

（1）患者严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min或eGFR 15至29 mL/min/1.73

m2)[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

（2）患者有中度肝受损(Child-Pugh类别

B)[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)].

在患者有终末肾病(ESRD),或在患者有严重肝受损(Child-

Pugh类别C)建议不使用Myrbetriq[见特殊人群中使用(8.6，8.7)和临床药理学(12.3)].

3 剂量和规格

Myrbetriq缓释片 are supplied以两种不同规格如下供应：

（1）25 mg椭圆，棕色，薄膜衣片，凹有 (Astellas logo)和“325”

（2）50 mg椭圆，黄色，薄膜衣片，凹有 (Astellas logo)和“355”

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 血压增加

Myrbetriq可增加血压。建议定期测定血压，特别是高血压患者。建议有严重未控制高血压

患者(被定义为收缩压大于或等于180 mm Hg和/或舒张压大于或等于110 mm

Hg)不使用Myrbetriq [见临床药理学(12.2)]。

在两项，随机化，安慰剂-对照，健康志愿者研究，Myrbetriq伴随剂量-

相关仰卧血压增加。在这些研究中，在最大推荐剂量50

mg，收缩/舒张压平均最大增加约为3.5/1.5 mmHg大于安慰剂。

相反，在临床试验中膀胱过度活动症(OAB)患者，在最大推荐剂量50

mg收缩和舒张压平均增加约0.5 - 1

mmHg大于安慰剂。在Myrbetriq患者中不频繁报道已存在高血压的变坏。

5.2

膀胱出口阻塞患者和对膀胱过度活动症(OAB)服用抗胆碱药物患者中尿

潴留

在上市后经验中服用mirabegron患者，在膀胱出口阻塞(BOO)患者和用抗胆碱药物为膀胱过

度活动症(OAB)治疗患者中曾报道尿潴留。一项膀胱出口阻塞(BOO)患者对症临床安全性研

究未证实在Myrbetriq患者增加尿潴留；但是，对有临床意义的膀胱出口阻塞(BOO)患者应

谨慎给予Myrbetriq。用抗胆碱药物为膀胱过度活动症(OAB)治疗患者也应谨慎给予Myrbetr

iq[见临床药理学(12.2)]。

5.3 用被CYP2D6代谢药物患者

因为mirabegron是一种中度CYP2D6抑制剂，对CYP2D6底物当与mirabegron共同给药时全身

暴露增加，例如美托洛尔和地昔帕明。因此，适当监视和可能需要调整剂量，特别是治疗

指数窄的被CYP2D6代谢药物，例如甲硫达嗪[thioridazine]，氟卡尼[flecainide]，和普

罗帕酮[propafenone ][见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。

6 不良反应

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临

床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在膀胱过度活动症患者中的三项，12周，双盲，安慰剂-

对照，安全性和疗效研究(研究1，2，和3)，在2736例患者中评价Myrbetriq的安全性[见临

床研究(14)]。研究1还包括一个阳性对照。对合并研究1，2，和3，432例患者接受Myrbetr

iq 25 mg，1375例接受Myrbetriq 50 mg，和929例接受Myrbetriq 100 mg

每天1次。在这些研究中，患者的大多数是高加索人(94%)，和女性(72%)有平均年龄59岁(

范围18至95岁)。

在1632例患者接受Myrbetriq 50 mg 每天1次(n=812例患者)或Myrbetriq 100

mg(n=820例患者)中还评价Myrbetriq安全性。在有膀胱过度活动症患者的一项1年，随机化

，固定剂量，双盲，阳性对照，安全性研究(研究4)，这些患者中，731例在既往12周研究

接受Myrbetriq。在研究4中，1385例患者接受Myrbetriq

连续至少6个月，1311例患者接受Myrbetriq至少9个月，和564例患者接受Myrbetriq至少1

年。

在研究1，2和3中，对25 mg或50

mg剂量，最频繁不良事件(0.2%)导致终止是恶心，头痛，高血压，腹泻，便秘，眩晕和心

动过速。

心房颤动(0.2%)和前列腺癌(0.1%)被报道为严重不良事件多于1例患者和发生率大于安慰剂

。

表1列出不良反应，来自在研究1，2和3中报道所有不良事件，用Myrbetriq治疗患者25

mg或50 mg 每天1次

f直至12周，发生率大于安慰剂和在1%或更大。报道的最常见不良反应(Myrbetriq患者大于

2%和大于安慰剂) 是高血压，鼻咽炎，尿道感染和头痛。

在研究1，2，或3中报道的其它不良反应小于1%用Myrbetriq治疗患者包括：

心脏疾病：心悸，血压增加[见临床药理学(12.2)]

眼疾病： 青光眼[见临床药理学(12.2)]

胃肠道疾病： 消化不良，胃炎，腹胀

感染和虫染： 窦炎，鼻炎

调查：GGT增加，AST增加，ALT增加，LDH增加

肾和泌尿疾病：肾结石，膀胱痛

生殖系统和乳腺疾病：外阴瘙痒，阴道感染

皮肤和皮下组织疾病： 荨麻疹，白细胞脉管炎，皮疹，瘙痒，紫癜，唇水肿

表2列出在研究4中用Myrbetriq治疗患者50

mg直至52周报道的最常见不良反应率，来自所有不良事件。报道的最常见不良反应(Myrbet

riq患者>3%)是高血压，尿道感染，头痛，和鼻咽炎。

在研究4中，用Myrbetriq治疗患者50

mg每天1次，报道多于2例患者不良反应导致终止和发生率大于一个阳性对照包括：便秘(0.

9%)，头痛(0.6%)，眩晕(0.5%)，高血压(0.5%)，眼干(0.4%)，恶心(0.4%)，视力模糊(0.4

%)，和尿道感染(0.4%)。报道严重不良事件至少2例患者和超过阳性对照包括脑血管意外(0

.4%)和骨关节炎(0.2%)。服用Myrbetriq 50

mg有2例患者(0.3%)血清ALT/AST从基线增加大于10-

倍，和这些标记物随后返回至基线而两例患者都继续用Myrbetriq。

在研究4中，用Myrbetriq治疗患者50 mg，Myrbetriq 100

mg和阳性对照每天1次分别报道肿瘤严重不良事件0.1%，1.3%，和0.5%。2例用Myrbetriq治

疗患者100 mg报道的肿瘤包括乳癌，肺部恶性肿瘤和前列腺癌。

在日本分开的临床研究，在患者服用Myrbetriq 100 mg以及一个草药(Kyufu

Gold)报道单一病例为Stevens-Johnson综合征有增加血清ALT，AST和胆红素。

6.2 上市后经验

因为这些自发性报道事件是来自世界范围上市后经验，来自不确定大小人群，不能可靠地

确定事件的频数和mirabegron在其原因的作用。伴随mirabegron在世界范围上市使用后经

验曾报道以下事件：

泌尿：尿潴留[见警告和注意事项(5.2)]。

7 药物相互作用

进行药物相互作用研究研究共同给药药物对mirabegron的药代动力学的影响和mirabegron

对共同给药药物的药代动力学的影响(如，酮康唑，利福平，索非那新，坦索罗辛，和口服

避孕药)[见临床药理学(12.3)]。当这些药物与mirabegron共同给药时建议无需调整剂量。

建议监视以下药物相互作用：

7.1 被CYP2D6代谢药物

因为mirabegron是一种中度CYP2D6抑制剂，被CYP2D6代谢药物酶例如美托洛尔和地昔帕明

当与mirabegron共同给药时全身暴露增加。因此，当Myrbetriq与这些药物共同给药时适当

监视和可能需要剂量调整，特别与治疗指数窄的CYP2D6底物，例如甲硫达嗪，氟卡尼,和普

罗帕酮[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学(12.3)]。

7.2 地高辛

当联合给药时，mirabegron增加均数地高辛Cmax从1.01至1.3 ng/mL

(29%)和AUC从16.7至19.3 ng.h/mL

(27%)。因此，对mirabegron和地高辛开始联用患者，应初始考虑对地高辛最低剂量。应监

测血清地高辛浓度和点滴递增地高辛剂量得到理想临床效应[见临床药理学(12.3)]。

7.3华法林[Warfarin]

当多次给予100 mg mirabegron后给予单剂量25 mg，S-和R-

华法林的均数Cmax增加约4%和AUC约9%。单剂量给予25

mg华法林后，mirabegron对华法林药效动力学终点例如国际标准化比值(INR)和凝血酶原时

间无影响。但是，尚未充分研究mirabegron对多次给药华法林的影响和对华法林药效动力

学终点例如INR和凝血酶原时间的影响[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别C

在妊娠妇女中无用Myrbetriq适当和对照良好的研究。妊娠期间只有对患者潜在获益胜过对

患者和胎儿风险时才应使用Myrbetriq。鼓励Myrbetriq治疗时成为妊娠妇女联系其医生。

风险总结

根据动物数据，预计mirabegron有低概率增加不良发育结局的风险超过本底风险。可逆性

不良发育发现包括在大鼠中延迟骨化和波状肋骨和在兔中减低胎兔体重分别发生在暴露大

于或等于人最大推荐剂量(MRHD)的22和14倍。在母体毒性暴露时观察到减低大鼠胎鼠重量

和兔，和胎畜死亡，主动脉扩张，和在兔中报道心脏扩大。

动物数据

在大鼠胚胎/胎儿发育毒性研究中，妊娠大鼠接受每天口服剂量的mirabegron在0，10，30

，100,或300 mg/kg 从植入至胎儿硬腭关闭(怀孕第7至第17

天)。母体全身暴露是大于根据AUC为妇女治疗人人最大推荐剂量MRHD 50

mg暴露的约0，1，6，22，或96倍。大鼠暴露直至在人MRHD 50

mg时全身暴露6倍未观察到胚胎/胎儿毒性。在全身暴露等于或大于人MRHD全身暴露22倍时

，在胎儿中观察到延迟骨化和波状肋骨[wavy ribs] 发生率增加。这些发现是可逆的。

在兔胚胎/胎儿发育毒性研究中，妊娠兔接受每天口服剂量的mirabegron在 0，3，10,或30

mg/kg从植入至胎儿硬腭关闭(怀孕第6至第20天)。根据AUC在MRHD 50

mg被治疗妇女，母体全身暴露为0，1，14,或36倍。胚胎/胎儿无不良效应水平(NOAEL)与妇

女在MRHD暴露相似和确定在这个动物种属中根据在全身暴露较高于人在MRHD全身暴露14-

倍时观察到胎儿体重减低。在较高剂量时，其全身暴露是较高于人在MRHD暴露36-

倍，母体体重增量和食耗量减低，1/17只妊娠兔死亡，报道胎兔死亡，和胎兔发现主动脉

扩张和心脏扩大发生率增加。

在妊娠大鼠从怀孕第7天至出生后20天给予0，10，30,或100

mg/kg/day评估对围产期发育的影响。母体全身暴露根据AUC在MRHD妇女中暴露为0，1，6,

和22倍。在母体全身暴露为人MRHD

6倍时，大鼠幼崽在子宫中暴露于mirabegron和至哺乳21天没有可辨别的不利影响。但在暴

露为人MRHD的22倍时出生后第4天观察到轻，活存幼崽统计上显著减低(活存92.7%)与之比

较对照组(98.8%)，但是，在出生后第21天幼崽无影响。在出生天幼崽绝对体重无影响。但

是，在30 mg/kg剂量(比人在MHRD全身暴露较高22-

倍)从新生后第4至7天幼崽体重增量减低5%至13%但在剩余哺乳期不贯穿始终。在暴露至人M

RHD 22倍时子宫内和哺乳期暴露不影响子代行为或生育能力。

8.3 哺乳母亲

不知道Myrbetriq是否排泄至人乳汁中。发现大鼠乳汁中Mirabegron浓度为母体血浆水平两

倍。在哺乳幼崽肺，肝，和肾中发现Mirabegron。未进行研究评估Myrbetriq对人中乳汁生

成的影响，它存在人乳汁中，或它对哺乳喂养儿童的影响。因为预计Myrbetriq排泄至人乳

汁中和因为哺乳婴儿潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药

物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

尚未确定Myrbetriq在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

对老年人无需剂量调整。Myrbetriq的药代动力学不受年龄明显影响[见临床药理学(12.3)]

。在2和3期研究接受Myrbetriq的5648例患者中，2029例(35.9%)是65岁或以上，和557例(9

.9%)是75岁或以上。在这些研究中未观察到较65岁年轻和65岁或以上患者间安全性和有效

性总体差别。

8.6 肾受损

尚未在终末肾病(CLcr <15 mL/min或eGFR <15 mL/min/1.73 m2

或患者需要血液透析)患者中研究Myrbetriq，和，因此建议在这些患者群中不使用。

严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min或eGFR 15至29 mL/min/1.73

m2)患者中，Myrbetriq的每天剂量不应超过25 mg。在轻或中度肾受损患者(CLcr 30至89

mL/min或eGFR 30至89 mL/min/1.73 m2)无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损

尚未在有严重肝受损(Child-

Pugh类别C)患者中研究Myrbetriq，和因此建议不在这个患者群使用。

在有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，Myrbetriq的每天剂量不应超过25

mg。轻度肝受损(Child-Pugh类别A) 患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.8 性别

无需根据性别调整剂量。当校正体重，在女性中比较男性Myrbetriq全身暴露较高20%至30%

。

10 药物过量

曾给予Mirabegron至健康志愿者在单剂量直至400

mg。在这个剂量，报道不良事件包括心悸(1/6受试者)和增加脉率超过100

bpm(3/6受试者)。当给予健康志愿者多剂量mirabegron直至300

mg每天共10天显示脉率和收缩压增加。对药物过量治疗应是对症性和支持性。建议药物过

量事件中监视脉率，血压和ECG。

11 一般描述

Mirabegron是一种β-3肾上腺能激动剂。化学名是2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-[4-(2-

{[(2R)-2-hydroxy2-

phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide有经验式C21H24N4O2S和分子量396.51。Mira

begron的结构式为：

Mirabegron是一种白色粉末。它实际上不溶于水(0.082 mg/mL)。它溶于甲醇和二甲亚砜。

每个Myrbetriq缓释片，为口服给药含或25 mg或50

mg的mirabegron和下列无活性成分：氧化聚乙烯，聚乙二醇，羟丙基纤维素，二丁基羟基

甲苯，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，黄色氧化铁，和红色氧化铁(仅25 mg片)。

12 临床药理学

12.1 作用机制

通过体外实验室用克隆的人β-3 AR实验证实Mirabegron是一种人β-

3肾上腺能受体(AR)的激动剂。被β-3 AR激活增加膀胱容量尿膀胱填补-

空白周期的贮存期时Mirabegron松弛逼尿肌。尽管mirabegron对克隆的人β-1 AR和β-2

AR显示非常低内在活性，导致人表明在mirabegron剂量200 mg时存在β-1 AR刺激。

12.2 药效动力学

尿动力学

在包括200例有下尿道症状症状(LUTS)和膀胱出口阻塞(BOO)男性患者中尿动力学研究评估M

yrbetriq对最大尿流速和在大流速时逼尿肌压力的影响。在本研究中，给予Myrbetriq每天

1次共12周没有不良影响平均最大流速或在大流速时均数逼尿肌压力。尽管如此，对有临床

意义的膀胱出口阻塞(BOO)患者应谨慎给予Myrbetriq [见警告和注意事项(5.2)。

心电生理学

在352例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四-

治疗-组平行交叉研究中评价多次剂量Myrbetriq 50 mg，100 mg和200

mg每天1次对QTc间期的影响。在一项研究中显示检测小效应能力，根据个体校正方法(QTcI

)对最大安慰剂校正，基线-校正QTc单侧95%可信区间的上限是低于10 msec。对50 mg

Myrbetriq 剂量组(批准的最大剂量)，在给药后4-

5小时对QTcI间期与安慰剂差值均数为3.7 msec (95% CI上限为5.1 msec)。

对Myrbetriq 100 mg和200 mg剂量组(剂量大于最大被批准剂量和导致在50

mg预计最高水平大大倍数)，在给药后4-5小时与安慰剂QTcI间期差值均数分别为6.1

msec(95% CI 7.6 msec的上限)和8.1 msec (95% CI 9.8 msec的上限)，在 Myrbetriq 200

mg剂量，在女性，平均效应为10.4 msec (95% CI 13.4 msec的上限)。

在这个彻底的QT研究中，Myrbetriq以依赖剂量方式增加ECG上心率。从基线增加心率最大

均数对50 mg，100 mg，和200 mg剂量组与安慰剂比较分别是6.7 跳每分钟(bpm)，11

bpm，和17 bpm。在这个临床疗效和安全性研究中，从基线变化均数脉率对Myrbetriq 50

mg约1

bpm。在这个彻底的QT研究中，Myrbetriq也以依赖剂量方式增加血压(见对血压影响)。

对血压影响

在一项352例健康受试者研究评估多次每天剂量50 mg，100 mg，和200 mg

Myrbetriq共10天对QTc间期，在仰卧SBP/DBP增加最大均数的影响，在最大推荐剂量50

mg约为4.0/1.6 mmHg大于安慰剂。SBP 24-小时平均增加与安慰剂比较在Myrbetriq剂量50

mg，100 mg和200 mg分别为3.0，5.5，和9.7 mmHg。DBP增加也是剂量-

依赖性，但较小于SBP。

在另一项研究在96例健康受试者评估年龄对多次每天剂量50 mg，100 mg，200 mg，和300

mg Myrbetriq共10天对药代动力学的影响，SBP也以剂量-

依赖性方式增加。对Myrbetriq伴随剂量50 mg，100 mg，200 mg和300

mg暴露，SBP平均最大增加分别约为2.5，4.5，5.5和6.5 mmHg。

在三项，12-周，双盲，安慰剂-

对照，安全性和疗效研究(研究1，2和3)在膀胱过度活动症(OAB)患者接受Myrbetriq 25

mg，50 mg，或100 mg每天1次，观察到SBP/DBP均数增加与安慰剂比较约为0.5 - 1

mmHg。Myrbetriq 25 mg和Myrbetriq 50 mg患者，早晨SBP从基线增加分别至少15

mmHg安慰剂的5.3%，5.1%，和6.7%。Myrbetriq 25 mg,和Myrbetriq 50

mg患者，早晨DBP增加至少10

mmHg，分别为安慰剂的4.6%，4.1%和6.6%。终止治疗SBP和DBP二者的增加都是可逆的。

在健康受试者56天治疗后，Myrbetriq 100 mg每天1次不增加眼内压[Intraoccular

pressure,

IOP]。在一项310例健康受试者中1期研究评估Myrbetriq对用Goldmann压平眼压测量法[app

lanation tonometry]测量IOP的影响，对治疗的主要终点，从基线变化至第56天在受试者-

平均IOP中均数治疗差别；Myrbetriq 100 mg和安慰剂间治疗差别的双侧95%

CI的上限为0.3 mm Hg，Myrbetriq剂量100 mg不劣于[non-inferior]安慰剂。

12.3 药代动力学

吸收

在健康志愿者中口服给予mirabegron后，mirabegron被吸收在约3.5小时达到最大血浆浓度

(Cmax)。在剂量25 mg时绝对生物利用度增加从29%，在剂量50

mg至35%。均数Cmax和AUC增加大于剂量正比例。在剂量50

mg以上这种相互关系更明显。在男性和女性总体人群，剂量从50 mg增加至100 mg

mirabegron剂量增加2-倍，Cmax和AUCtau的增加分别约2.9-和2.6-倍，而剂量增加4-

倍，从50增加至200 mg mirabegron增加Cmax和AUCtau增加约8.4-和6.5-

倍。每天1次给予mirabegron后在7天内达到稳态浓度，在稳态时血浆mirabegron

暴露约为单剂量所见加倍。

食物的影响

50 mg片与一高脂肪餐共同给药mirabegron的Cmax和AUC分别减低45%和17%。低-

脂肪餐分别减低mirabegron

Cmax和AUC为75%和51%。在3期研究中，mirabegron被给予不管食物内容和摄入(即，有或无

食物)和证实安全性和疗效二者。因此，mirabegron可在推荐剂量有或无食物[见剂量和给

药方法(2.1)]。

分布

Mirabegron被广泛分布在机体。静脉给药后在稳态时分布容积(Vss)约1670

L。Mirabegron与人血浆蛋白结合(约71%)，和显示对白蛋白和α-

1酸性糖蛋白中度亲和力。Mirabegron分布至红细胞。根据体外研究14C-

mirabegron红细胞浓度较高于血浆约2-倍。

代谢

Mirabegron通过多通路被代谢涉及脱烷基作用，氧化作用，(直接)葡糖醛酸化，和酰胺水

解。单剂量14C-

mirabegron后Mirabegron是主要循环组分。人血浆中观察到两个主要代谢物和是2相2个葡

萄糖醛酸结合物分别代表总暴露的16%和11%。这些代谢物对于β-

3肾上腺能受体没有药理学活性。尽管体外研究提示对CYP2D6和CYP3A4在mirabegron的氧化

代谢作用，体外结果表明这些同工酶在总体消除作用有限。在健康受试者是CYP2D6的基因

型上弱代谢者，均数Cmax和AUCtau分别较高于CYP2D6的强代谢者约16%和17%。体外和体外

体内研究已显示mirabegron的代谢中除了CYP3A4和CYP2D6还涉及丁基胆碱酯酶[butylcholi

nesterase]，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)和可能乙醇脱氢酶。

排泄

静脉给药后从血浆总机体清除率(CLtot)是约57

L/h。末端消除半衰期(t1/2)是约50小时。肾清除率(CLR)约13

L/h，相当于接近CLtot的25%。Mirabegron的肾消除是主要通过肾小管主动分泌与肾小球过

滤。未变化mirabegron的尿消除是剂量-依赖性和范围从在每天剂量25

mg后约6.0%至在每天剂量100 mg后12.2%。给予健康志愿者160 mg 14C-

mirabegron溶液后，在尿中约回收55%的放射性剂量和在粪中34%。在尿中回收约25%的未变

化mirabegron和粪中0%。

特殊人群

老年患者

老年志愿者中(≥

65岁)多次口服给药后Mirabegron的Cmax和AUC与较年轻志愿者(18至45岁)相似。

儿童患者

尚未在儿童患者中评价mirabegron的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。

性别

在女性中Mirabegron的Cmax和AUCwere约较高于男性40%至50%。当校正体重差别后，女性中

mirabegron的全身暴露比男性较高20% - 30%。

种族

高加索人和非洲美国黑人间mirabegron的药代动力学有可比性。跨越研究比较显示日本受

试者中暴露是较高于北美受试者。但是，当Cmax和AUC被剂量和体重归一化，差别较小。

肾受损

单剂量给予100 mg mirabegron后在有轻度肾受损志愿者(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2

当用MDRD估算)，均数mirabegron

Cmax和AUC相对于志愿者有正常肾功能增加6%和31%。有中度肾受损志愿者中(eGFR 30 至59

mL/min/1.73 m2)，Cmax和AUC分别增加23%和66%。在有严重肾受损患者中(eGFR 15至29

mL/min/1.73

m2)，平均Cmax和AUC值与有正常肾功能健康受试者比较较高92%和118%。尚未在终末肾病-

ESRD(CLcr 小于5 mL/min或eGFR小于15 mL/min/1.73 m2

或接受血液透析患者)中研究Mirabegron。

肝受损

有轻度肝受损志愿者(Child-Pugh类别A)单剂量给予100 mg

mirabegron后，均数mirabegron

Cmax和AUC相对于正常肝功能志愿者增加9%和19%。在有中度肝受损志愿者(Child-

Pugh类别B)，平均Cmax和AUC值较高175%和65%。尚未在有严重肝受损(Child-

Pugh类别C)患者中研究Mirabegron。

药物相互作用研究

体外研究

其它药物对Mirabegron的影响

Mirabegron通过多条通路被转运和代谢。Mirabegron是CYP3A4，CYP2D6，丁酰胆碱酯酶，U

GT，流出转运蛋白P-糖蛋白(P-

gp)和流入有机阳离子转运蛋白(OCT)OCT1，OCT2，和OCT3的底物。磺酰脲类

降血糖药格列本脲[glibenclamide](一种CYP3A4底物)，格列齐特[gliclazide](一种CYP2C

9和CYP3A4底物)和甲苯磺丁脲[tolbutamide](一种CYP2C9底物)不影响mirabegron的体外代

谢。

Mirabegron对其它药物的影响

Mirabegron的研究用人肝微粒体和重组人CYP酶显示mirabegron是一种CYP2D6的中度和时间

-

依赖性抑制剂和CYP3A的弱抑制剂。Mirabegron可能不抑制被以下细胞色素P450酶：CYP1A2

，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2E1共同给药药物的代谢，因为mirabegron在临

床上相关浓度不抑制这些酶的活性。Mirabegron不诱导CYP1A2或CYP3A。在高浓度Mirabegr

on抑制P-gp-介导药物转运。Mirabegron预计不引起临床相关OCT-

介导药物转运的抑制作用。Mirabegron不影响格列本脲或甲苯磺丁脲的代谢。

体外研究

单次和多次给予mirabegron后研究共同给药药物对mirabegron的药代动力学的影响和mirab

egron对共同给药药物的药代动力学的影响。大多数药物-

药物相互作用(DDI)研究用mirabegron 100

mg缓释片。但是，mirabegron与美托洛尔和与二甲双胍相互作用的研究是用mirabegron

160 mg立即释放(IR)片。

在图1显示酮康唑[ketoconazole]，利福平[rifampicin],索非那新,坦索罗辛,和二甲双胍

对systemic mirabegron全身暴露的影响。

图2中显示mirabegron对美托洛尔，地昔帕明，组合口服避孕药-COC(炔雌醇-

EE，左炔诺孕酮[levonorgestrel]-

LNG)，索非那新，地高辛，华法林，坦索罗辛，和二甲双胍[metformin]的影响。

在这些研究中，在酮康唑DDI研究中在23例男性和女性健康受试者给予单剂量100 mg

mirabegron之前多次给予400

mg酮康唑共9天后见到最大增加mirabegron全身暴露。作为强CYP3A4抑制剂，酮康唑增加mi

rabegron Cmax为45%和mirabegron AUC为80%。

如同一个中度CYP2D6抑制剂，mirabegron增加对美托洛尔和地昔帕明的全身暴露：

（1）在12例健康男性受试者与mirabegron前和同时给药。Mirabegron增加美托洛尔的Cmax

90%和美托洛尔AUC 229%。多次剂量160 mg

mirabegron立即释放片每天1次共5天后和单剂量100 mg 美托洛尔片

（2）在28例男性和女性健康受试者中多次剂量给予100 mg mirabegron

每天1次共18天后和单剂量50

mg地昔帕明与mirabegron前和同时给药。Mirabegron增加地昔帕明的Cmax 79%和地昔帕明

AUC 241%。

如Myrbetriq与CYP2D6底物例如美托洛尔和地昔帕明共同给药建议谨慎,和特别治疗指数窄

药物，例如甲硫达嗪，氟卡尼,和普罗帕酮[见警告和注意事项(5.3)和药物相互作用(7.1)]

。

图1和2显示对药代动力学参数这些相互作用的大小和如有任何，对剂量调整的建议：

图1:共同给药药物对Myrbetriq的暴露的影响和剂量调整。

注释：

（1）尽管用索非那新[solifenacin]或坦索罗辛[tamsulosin]根据缺乏药代动力学相互作

用建议无需调整剂量，

对患者用抗胆碱药物对膀胱过度活动症(OAB)治疗和患者有临床意义的膀胱出口阻塞(BOO)

因为尿潴留的风险应谨慎给予Myrbetriq [见警告和注意事项(5.2)].

图 2：Myrbetriq对共同给药药物的暴露的影响

注释：

(1)

因为mirabegron是一种中度CYP2D6抑制剂，对CYP2D6底物当与mirabegron共同给药时例如

美托洛尔和地昔帕明全身暴露增加。因此，适当监视和可能需要调整剂量，特别是与治疗

指数窄的CYP2D6底物，例如甲硫达嗪，氟卡尼，和普罗帕酮[见警告和注意事项(5.3)和药

物相互作用(7.1)]。

(2)

对正在开始mirabegron和地高辛联用的患者，对地高辛最低剂量应初始地处方。应监测血

清地高辛浓度和使用点滴调整地高辛剂量得到理想临床效应[见药物相互作用(7.2)]。

(3) 华法林是被给予如单剂量25 mg剂量消旋混合物(R-华法林和S-

华法林的混合物)。根据这个单剂量研究，mirabegron对华法林药效动力学终点例如INR和

凝血酶原时间无影响。但是，the effect of

mirabegron对多剂量华法林和对华法林药效动力学终点例如INR和凝血酶原时间未充分研究

[见药物相互作用(7.3)]。

(4)

尽管用索非那新或坦索罗辛根据缺乏药代动力学相互作用，建议无需调整剂量。对患者用

抗胆碱药物治疗膀胱过度活动症(OAB)和在膀胱出口阻塞(BOO)因为尿潴留的风险，应谨慎

给予Myrbetriq [见警告和注意事项(5.2)]。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损

致癌性

在大鼠和小鼠中进行长期致癌性研究，口服mirabegron共两年。雄性大鼠给予0，12.5，25

，或50 mg/kg/day而雌性大鼠和两性小鼠都给予0，25，50，或100

mg/kg/day。Mirabegron显示无致癌性潜能在大鼠中全身暴露(AUC)高于人在50

mg剂量全身暴露的38至45-倍和小鼠中暴露较高21至38-倍。

突变发生

Mirabegron不是致突变性。在Ames细菌回复突变试验，不诱发在人外周血淋巴细胞染色体

畸变在浓度无细胞毒性，和在大鼠微核试验中不是染色体断裂。

生育能力受损

在大鼠中生育能力研究显示mirabegron对或雄性或雌性生育能力在非-致死性剂量直至100

mg/kg/day无影响。全身暴露(AUC) 在100 mg/kg

在雌性大鼠估计是在人妇女中最大推荐剂量MRHD的22倍 the in women和男性MRHD的93倍。

14 临床研究

在有急迫性尿失禁，急迫，和尿频症状膀胱过度活动症患者中的三项，12-

周，双盲，随机化，安慰剂-对照，平行组，多中心临床试验中评价Myrbetriq

(研究1，2,和3)。纳入标准要求患者有膀胱过度活动症的症状至少3

个月时间，尿频每天至少8次，和3天期间至少3次急迫发作有或无尿失禁。患者的大多数是

高加索人(94%)和女性(72%)平均年龄59岁(范围18 –

95岁)。人群包括未治疗过患者即既往未曾对膀胱多动症接受过抗胆碱药物治疗(48%)和既

往曾对膀胱多动症(膀胱过度活动症(OAB) )接受过抗胆碱药物治疗(52%).

在研究1中，患者被随机化至安慰剂，Myrbetriq 50 mg，Myrbetriq 100

mg，或一个阳性对照每天1次。在研究2中，患者被随机化至安慰剂，Myrbetriq 50

mg或Myrbetriq 100 mg每天1次，在研究3中，患者被随机化至安慰剂，Myrbetriq 25

mg或Myrbetriq 50 mg每天1次。

在所有三项试验中共-主要疗效终点是(1)

从基线变化至治疗终结(12周)每24小时尿失禁发作平均次数和(2)

从基线变化至治疗结束(12周)每24小时排尿平均次数，基于3-

天排尿每天。一项重要次要终点是从基线变化至治疗结束(12周)每次排尿排空平均容积。

表3中显示从研究1，2，和3 共-主要终点和每次排尿排空平均－容积结果。

在8周内Myrbetriq 25 mg是有效治疗膀胱过度活动症(OAB)症状，而Myrbetriq 50

mg是在4内有效治疗OAB的症状。25 mg和50 mg两者剂量的Myrbetriq的疗效均维持经过12-

周治疗期。

图3至图8显示在研究1，2和3中，共-

主要终点，每24小时尿失禁发作从基线随时间的平均变化(BL)和每24小时排尿次数从基线

随时间平均变化。

16 如何供应/贮存和处置

Myrbetriq是以椭圆，薄膜包衣缓释片供应，可以得到瓶装和跑装单位如下：

贮存在25oC (77oF) 外出时允许从15oC至30oC (59oF至86oF)。{见USP 控制室温}

17 患者咨询资料

见FDA-批准患者使用说明书(患者信息)

告知患者Myrbetriq可能增加血压。建议定期测定血压，特别在高血压患者。Myrbetriq曾

伴随不频繁尿道感染，迅速心跳，皮疹，和瘙痒。告知患者当mirabegron与抗胆碱药物联

用于膀胱过度活动症的治疗曾报道尿潴留。教导患者如用Myrbetriq经受这些效应时，与其

医生联系。

患者在开始用Myrbetriq治疗时应阅读题为“患者信息”的页单。