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Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

Revue du Rhumatisme 75 (2008) 162–165

Myopathies toxiques et médicamenteuses (hors corticoïdeset hypolipémiants)

Myopathies due to toxic agents and drugs (corticosteroids andlipid-lowering drugs excepted)

Bernard BannwarthService de rhumatologie, Groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux et laboratoire de thérapeutique,

université Victor-Segalen, 33076 Bordeaux, France

Accepté le 21 novembre 2007

Disponible sur Internet le 27 décembre 2007

ots clés : Myopathies ; Effets indésirables ; Iatrogénie ; Myopathie toxique

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eywords: Myopathies; Adverse drug reactions; Iatrogenic; Toxic myopathies

Les myopathies médicamenteuses et toxiques ont une expres-ion polymorphe, allant de banales myalgies ou d’une simpleugmentation de la créatine kinase (CK) aux rhabdomyolysesiguës sévères qui engagent le pronostic vital [1]. Leur tableaunatomoclinique est susceptible de varier non seulement d’ungent causal à l’autre, mais aussi d’un patient à l’autre pour unême agent [1].Il importe de les reconnaître précocement parce que l’éviction

e la molécule responsable prévient l’évolution éventuelle versne forme plus grave et permet en règle générale la régressiones symptômes [1].

À côté des produits dûment répertoriés comme étant poten-iellement myotoxiques, il existe un nombre sans cesse croissante substances occasionnellement mises en cause dans la surve-ue de complications musculaires de sorte qu’il serait illusoire’en vouloir dresser l’inventaire [1]. Il s’ensuit qu’en pratique,’hypothèse iatrogène ou toxique doit être évoquée de principeans la discussion étiologique de toute myopathie [1].

. Myopathies

Les myalgies sont l’une des manifestations d’intoléranceédicamenteuse les plus communes, dont une part est associéedes arthralgies ou des douleurs osseuses, voire entre dans le

Adresse e-mail : bernard.bannwarth@u-bordeaux2.fr.

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169-8330/$ – see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.rhum.2007.11.006

adre de rhumatismes induits [2] – qui ne seront pas envisagésci.

Ailleurs, les myopathies induites correspondent à une entitéosographique mieux définie.

.1. Myopathies nécrosantes

Habituellement inaugurées par des myalgies spontanées’installation aiguë ou subaiguë, exacerbées par la pres-ion des masses musculaires, les myopathies nécrosantes’accompagnent d’une fatigabilité à l’effort ou d’une faiblesseusculaire [1]. Leur distribution est typiquement rhizomélique,

ouvant déborder sur les muscles du tronc [1]. Sur le planiologique, elles se caractérisent par une élévation de la CKérique [1]. La poursuite de l’exposition au produit responsableisque de conduire à la rhabdomyolyse aiguë (augmentation dea CK plasmatique au-delà de cinq fois la limite supérieure dea normale, et myoglobinurie) et ses possibles répercussionsardiaques (troubles du rythme par hyperkaliémie) et rénalesinsuffisance rénale) notamment [3]. À noter que l’augmentatione la CK est parfois asymptomatique ; il est alors conseillé deontrôler sa valeur et d’arrêter le traitement suspect quand laoncentration de CK sérique excède trois à cinq fois la limite

upérieure de la normale [1].

Si l’intoxication alcoolique et les hypolipémiants sont lesrincipaux pourvoyeurs de myopathies nécrosantes, la listees toxiques et médicaments incriminés est impressionnante

B. Bannwarth / Revue du Rhuma

Tableau 1Principaux toxiques et classes médicamenteuses incriminés dans la survenue derhabdomyolyses [1,3]

ToxiquesAlcool isopropylène ; éthylène glycol ; monoxyde de carbone ; poisons

organophosphorés, dont herbicides (tribufos. . .) ; et insecticides(malathion. . .) ; toluène

Agents toxicomanogèneAlcool (éthanol), amphétamines, cocaïne, ecstasy, héroïne, LSD

Toxines biologiquesToxines tétanique et staphylococcique ; venins, dont venin de serpents

(crotales, vipères. . .), d’hyménoptères (abeille, guêpe), diptères(mouches, moustiques), arachnidés (araignées, scorpions) ; huilesfrelatées

MédicamentsHypolipémiants : acide nicotinique ; ézétimibe ; fibrates ; statinesAnesthésiques généraux (kétamine, propofol, anesthésiques halogénés)

et curaresAntalgiques : AINS dont salicylés ; opioïdes ; paracétamolAntibiotiques (cotrimoxazole ; fluoroquinolones ; pyrazinamide) ;

antimycosiques (amphotéricine B, itraconazole) etantiviraux (didanosine ; ritonavir ; zidovudine)

Anticancéreux : cytarabine, mitotranxone, vincristinePsychotropes : neuroleptiques ; antidépresseurs ; benzodiazépinesImmunodépresseurs : ciclosporine ; azathioprine ; tacrolimus ; IL-2 ;

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Antihypertenseurs : � bloquants ; diurétiques ; inhibiteurs calciques ;inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Anti-inflammatoires d’action lente : chloroquine et hydroxychloroquine ;d-pénicillamine et tiopronine ; sulfasalazine

Médicaments endocriniens : carbimazole ; lypressine et vasopressine ;insuline

Antiépileptiques : acide valproïque ; phénytoïneDivers : amiodarone ; colchicine ; vitamine B3, B6 et rétinoïdes ;

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antihistaminiques H1 et antisécrétoires anti-H2 ; méthylxanthines(caféine, théophylline et thiazides) ; terbutaline

Tableau 1). Certaines formes méritent d’être individualisées,omme le syndrome malin des neuroleptiques – comportantne fièvre, une déshydratation et une hyperactivité musculaire –uquel s’apparente le syndrome sérotoninergique, attribué auxntidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, surtoutorsque qu’ils sont coprescrits avec le tramadol, un triptan, leithium, le tryptophane ou l’iproniazide, cette dernière asso-iation étant contre-indiquée [3–6]. Mentionnons également’existence de rhabdomyolyses métaboliques, en particulier paréplétion potassique consécutive à un usage abusif de diuré-iques, de laxatifs, d’amphotéricine B, de lithium ou d’acidelycyrrhizique, composant du réglisse [1,3].

On a de surcroît rapporté des lésions nécrotiques focalesvec augmentation de la CK sérique après des administra-ions intramusculaires d’anti-inflammatoires non stéroïdiensAINS), d’antibiotiques de la famille des �-lactamines, de dia-épam ou de chlorpromazine [1]. Outre le traumatisme de laiqûre, les propriétés irritantes de la solution favorisent cetteomplication – à laquelle contribueraient également une injec-

ion intra-artérielle accidentelle, les intramusculaires réitérées etes fortes concentrations du produit [1]. Certaines nécroses tissu-aires se surinfectent et aboutissent à un abcès, voire une fasciiteécrosante, à streptocoque A �-hémolytique le plus souvent [1].

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.2. Myopathies inflammatoires

Environ 1 % (0,5–1,2 %) des patients prenant de la d-énicillamine pour une polyarthrite rhumatoïde développentne polymyosite ou une dermatomyosite qui partagent lesraits sémiologiques, anatomopathologiques et parfois immu-ologiques (anticorps anti-Jo 1) de la maladie idiopathique [1].es formes induites s’en différencient en revanche par le terrainénétique et l’extinction progressive des signes après l’arrêt duédicament [1]. Au reste, cette affection, également imputéela tiopronine, est devenue exceptionnelle depuis que l’emploies dérivés thiolés est tombé en désuétude dans les rhumatismesnflammatoires [3].

Des cas semblables ont été attribués de facon anecdo-ique à des antithyroïdiens (carbimazole et propylthiouracile),es hypocholestérolémiants (fibrates, statines), des cytokinesinterféron �, interleukine-2), des antibiotiques (pénicil-ines, sulfamides, minocycline), des analogues de la GnRH,’alfuzosine, l’azathioprine, l’hydroxycarbamide, la cimétidinet des bronchodilatateurs �-2 stimulants [2]. . .

.3. Fasciites

Une épidémie de myalgies diffuses et invalidantes avec de laèvre, des arthralgies, des éruptions cutanées, des œdèmes, une

oux et une dyspnée, s’était déclarée vers la fin de la décennie980 chez des sujets ayant consommé des préparations à basee l-tryptophane [7]. L’existence d’une éosinophilie sanguineui valut l’appellation de « syndrome éosinophilie-myalgie ».’évolution vers un tableau chronique était possible, quandien même l’ingestion de l’acide aminé avait été interrom-ue ; des myalgies, une neuropathie périphérique et des lésionsclérodermiformes étaient alors au premier plan [7]. L’IRM etes biopsies ont montré que l’infiltrat inflammatoire concernaiturtout les fascias sous-cutanés [7,8]. Bien que l’origine du syn-rome n’ait pas été formellement identifiée, la suspicion s’étaitortée sur des contaminants d’autant que les enquêtes épidé-iologiques menèrent à une source unique, celle d’un fabricant

aponais [7].Il est à propos de signaler que la fasciite avec éosinophilie

ue au l-tryptophane est similaire au syndrome des huiles frela-ées espagnoles, qui avait défrayé la chronique quelques annéesuparavant [7].

.4. Myofasciite à macrophages

Caractérisée par en microscopie optique, la présence dans’épimysium, le périmysium et l’endomysium périfasciculaire,’agrégats macrophagiques à contenu granulaire, positif au Per-odic Acid Schiff (PAS) et en microspie électronique (ME) unspect spiculaire, la myofasciite à macrophages a été décritehez des patients se plaignant de myalgies chroniques diffusesommencant volontiers aux mollets, associées à une fatiga-

ilité au moindre effort, une asthénie intense, et souvent desrthralgies [9,10]. L’augmentation de la CK ou de la vitesse deédimentation et des tracés d’allure myogène à l’EMG y sontrès inconstants [9,10].

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mimlmrmsésenroulements membranaires pseudomyéliniques et des corps

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Dans la plupart des cas, on trouve la notion d’une vaccina-ion antérieure (dans un délai moyen de 15 mois), généralementontre l’hépatite B et le tétanos, avec une spécialité renfer-ant un adjuvant aluminique (essentiellement de l’hydroxyde,

omposant constituant les spicules mises en évidence en ME)10]. Sachant que la myofasciite à macrophages se limite au sitee l’injection vaccinale, un lien de causalité avec l’aluminium até démontré [10]. Aucune relation entre cette entité histopatho-ogique et un syndrome clinique spécifique n’a en revanche putre établie de sorte que le rapport bénéfice/risques des vaccinsoncernés n’a pas été remis en question [10].

.5. Myopathies mitochondriales

Des traitements prolongés par la zidovudine ou AZT peuventntraîner une myopathie réversible se traduisant par des douleurst une faiblesse musculaire proximale touchant préférentielle-ent la racine des membres supérieurs, cependant la CK sérique

st normale ou modérément augmentée [1]. L’implication’autres inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase,n particulier la lamivudine et la stativudine, plaide en faveur’un effet indésirable de classe [1]. L’analyse histochimiquest évocatrice d’une myopathie mitochondriale [1]. De fait, cesntirétroviraux provoqueraient une déplétion des myocytes enDN mitochondrial en inhibant l’ADN polymérase [2]. Mais cesyopathies procéderaient de mécanismes physiopathologiques

dditionnels. Ainsi les biopsies révèlent souvent une inflamma-ion – dont on ignore si elle est due aux médicaments ou au viruse l’immunodéficience humaine (VIH) [1].

Différents types de myopathies ont été rapportés chez desalades sous ciclosporine, notamment après une transplanta-

ion d’organe [11]. Elles se manifestent habituellement par desrampes, des myalgies, une faiblesse et parfois une atrophie mus-ulaires, avec ou sans augmentation de la CK sérique [11]. Dansa plupart des cas, la ciclosporine semblait intervenir commeofacteur puisqu’elle était associée à des médicaments répu-és myotoxiques, la colchicine et des statines principalement11]. Il est vrai que la ciclosporine, par le biais de son acti-ité inhibitrice enzymatique du cytochrome CYP3A4, majoree risque de rhabdomyolyse sous statines [1]. Mais la ciclospo-ine per se est également capable d’induire de rares myopathies,n perturbant les fonctions mitochondriales [11] ou en antago-isant l’action d’une protéine qui participe à la régénération desuscles squelettiques, la calcineurine [12]. Ce second méca-

isme sous-tendrait les exceptionnelles myopathies imputéesu tacrolimus [13]. Paradoxalement, ces deux immunosuppres-eurs ont été employés avec succès dans des polymyositesréfractaires » aux thérapeutiques usuelles [14].

.6. Syndrome fibromyalgique

En plus d’une sensibilisation périphérique et centrale auxtimulus sensitifs et nociceptifs, des anomalies musculaires,

istologiques ou biochimiques semblent jouer un rôle dans lahysiopathologie du syndrome fibromyalgique [15].

Plusieurs médicaments sont à l’origine d’un syndrome fibro-yalgique ou, du moins, de tableaux qui le simulent : la

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imétidine, les hypocholestérolémiants, les substances hypo-aliémiantes, en particulier les laxatifs et les diurétiques, lesnalogues de la GnRH [16,17]. Les arthromyalgies diffuses, laatigabilité musculaire, l’asthénie, la tendance dépressive, donte plaignent certains patients après une chimiothérapie antican-éreuse ou lors du sevrage d’une corticothérapie systémiquerolongée, peuvent également donner le change avec la fibro-yalgie [18,19]. M.F. Kahn s’est par ailleurs interrogé sur la

elation entre la fibromyalgie et la privation œstrogénique liée àa ménopause, l’arrêt d’un traitement hormonal substitutif ou larise d’inhibiteurs de l’aromatase pour un cancer du sein [20].

Enfin, des auteurs ont souligné l’analogie des symptômesécrits au cours de la myofasciite à macrophages et le syn-rome de fatigue chronique, qui tous deux émaillent parfois lesuites d’une vaccination, essentiellement contre l’hépatite B ete tétanos [21].

. Neuromyopathies

Des produits connus pour leur neurotoxicité périphériquevincristine, amiodarone) entraînent une authentique neuromyo-athie chez certains patients [1]. Pareillement, une neuropathieeut coexister avec la myopathie due à la ciclosporine ouux hypokaliémies iatrogènes [1]. Il est, à l’inverse, des cir-onstances où les manifestations musculaires et neurologiquesont généralement intriquées. Citons l’hypophosphatémieonsécutive à une ingestion excessive d’anti-acides à base’hydroxyde d’aluminium ou à des perfusions de solutionslucosées isotoniques au long cours [1]. De même, les anti-aludiques et la colchicine sont volontiers responsables deeuromyopathies.

.1. Antipaludiques

Les neuromyopathies provoquées par la chloroquine et, àn moindre degré, par l’hydroxychloroquine s’observent quasixclusivement quand ils sont prescrits à posologie élevée commeédicaments de fond lors de rhumatismes inflammatoires [1].eur incidence annuelle se situerait aux alentours de 1 % [22,23].récisons toutefois qu’elles ne se voient presque jamais avantix mois de traitement [2].

Les signes initiaux consistent habituellement en une faiblesseusculaire de la racine des membres inférieurs, d’installation

nsidieuse, que l’on risque d’imputer à tort à l’affection rhu-atismale sous-jacente. Ultérieurement, l’atteinte peut gagner

es membres supérieurs, le tronc et, plus exceptionnellement, leyocarde, les muscles oculomoteurs (diplopie) et pharyngola-

yngés (dysphagie, dysarthrie) [1]. La CK sérique est normale ouodérément augmentée. La découverte, fréquente, de troubles

ensitifs et d’une diminution des réflexes ostéotendineux estvocatrice du diagnostic – qui est assuré par l’examen ultra-tructural lorsqu’il montre des vacuoles autophagiques avec

urvilignes [1,22,23].Les symptômes s’amendent dans les trois à six mois suivant

’arrêt de l’antimalarique, mais leur résolution est quelquefoisncomplète [1].

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[23] Casado E, Gratacos J, Tolosa C, et al. Antimalarial myopathy: an under-

B. Bannwarth / Revue du R

.2. Colchicine

Classiquement révélées par une faiblesse musculaire proxi-ale indolore à début subaigu associée à des troubles

eurologiques distaux (paresthésies, diminution ou abolition deséflexes ostéotendineux et hypoesthésie), les neuromyopathies àa colchicine affectent préférentiellement des insuffisants rénauxraités pendant des durées allant de quelques semaines à plu-ieurs années, aux posologies recommandées en prophylaxiees accès goutteux [24]. Quelques cas ont été observés chezes patients sans altération rénale, prenant de la colchicine auong cours pour une maladie périodique [25] et des myalgies ontté occasionnellement signalées [24]. L’augmentation de la CKérique est très variable d’un sujet à l’autre [24]. À la biopsieusculaire, on note typiquement une accumulation de matérielembranaire au sein de vacuoles cytoplasmiques [24].Cette complication rare et réversible pourrait sans doute être

vitée si l’on ajustait la posologie de la colchicine à l’état rénal24].

. Conclusion

De ce survol nécessairement incomplet, on retiendra qu’unerigine médicamenteuse ou toxique doit faire partie des hypo-hèses étiologiques de toute myalgie, perturbation des enzymesusculaires ou myopathie. Il faut néanmoins se garder de

out excès qui consisterait à systématiquement entériner cetteypothèse au prétexte que le patient est exposé à un agent exo-ène réputé myotoxique. En d’autres termes, on n’écartera pasa possibilité d’une association fortuite et l’on vérifiera qu’il’y a pas une explication plus plausible aux symptômes duatient.

Il est cependant des situations difficiles à dénouer, en particu-ier quand une myopathie admet plusieurs causes éventuelles. Ilonvient alors de discuter l’indication d’une biopsie musculaire.

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